用于治疗皮肤病的皮肤病组合物及其盐的制作方法

专利名称：：用于治疗皮肤病的皮肤病组合物及其盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及适合在治疗皮肤病特别是湿渗中局部施用嗜、丙。秦或其紧密相关化合物的皮肤病组合物的药理学和药物制剂。
背景技术：
：现已发现，迄今已被认可作为非类固醇抗炎药(NSAID)的噁丙嗪以药理学相关的剂量可有效抑制酶蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV),并且有效地减少接触性皮炎的动物^t型的症状和炎症。一般公认地，术语"非类固醇抗炎药物"用于描述具有基于取代的苯酚或苯环的分子式的化合物，并且药理作用主要涉及抑制环氧合酶-1(Cox-l)，在某种程度上还涉及环氧合酶-2(Cox-2)的抑制(参见GreavesMW,非类固醇抗炎药在治疗皮肤病方面的药理学及其意义(Pharmacologyandsignificanceofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofskindiseases),JAmAcadDermatol,1987年，4月，16(4):751-64)。在皮肤中不能产生Cox-l衍生化的前列腺素，而cox-2酶在炎症部位产生前列腺素，因此过去药理学抗炎治疗目的一直是抑制Cox-2衍生化的前列腺素。但是，正如本发明人所发现的，与其他已知的NSAID相比，噁丙嗪有非常不同的药效学和安全性。酶蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中的每种的酶活性是抗炎过程的关键步骤，与环氧合酶途径相比，在更高级别的水平上进行。因此，嗜.丙嗪在炎症的连串过程中干扰多条关键路径，使该药在抗炎药候选者，特别是关于炎症皮肤病如湿疹的治疗中比前面预期的更有前景。蛋白酪氨酸激酶Syk和ZAP-70是一类催化磷酸基团从ATP向位于蛋白底物的酪氨酸残基转移的酶。它们调控对肥大细胞、T细胞和B细胞的激活导致多重级耳关炎症前反应的炎症过程最早的可^f企测信号响应。蛋白酪氨酸激酶Syk涉及炎性细胞中细胞的脱颗粒响应、脂质中间体合成和细胞因子生产，可以预料蛋白酪氨酸激酶Syk通过控制肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞的功能参加过敏或炎症反应。蛋白酪氨酸激酶ZAP-70需要T细胞发育和T细胞原受体功能。PDE-IV酶属于对细胞内环腺苷单磷酸和环鸟苷单磷酸(分别为cAMP和cGMP)的水解响应的磷酸二酯酶(PDE)家族。IV型磷酸二酯酶是位于气道平滑肌以及免疫与炎性细胞的cAMP-特异性酶。IV型酶是肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞和淋巴细胞中的cAMP水解的关键酶。此外，除了被本发明人认识到的酶系统以外，嗜、丙溱抑制神经元中的花生四稀酸乙醇胺(anandamide)水解酶(脂肪酰胺水解酶)和炎性细胞中的NF-kappaB活化。噁丙噪亦以剂量依赖的方式诱导活化单核细胞的脱噬作用(Dallegri、Franco,抗炎药噁丙漆新情况综述(Areviewoftheemergingprofileoftheanti-inflammatorydrugoxprozin)(ExpertOpinPharmacother,2005年,5月；6(5):777-85)。显然，本发明人已认识到嗜'丙嗪非常巨大的药理学潜力，至少在治疗皮肤病方面，因为该单一化合物就能够调控几种活有机体内免疫响应的关键和主要的途径，这通常需要服用几种化合物才能获得同样的效应。虽然噁丙,和NSAID用于全身炎性疾病像骨关节和炎类风湿性关节炎的治疗已有很长时间，但是嗜、.丙。秦在炎性皮肤病例如湿瘆治疗中的用途在以前未曾强调或证实。已提出并建立一些用于特异性皮肤病的NSAID。要提及的是已用于治疗皮肤病很长时间的乙酰水杨酸、茚曱新、丁氧基羟基苯乙酰胺(以皮炎灵⑧上市)。乙酰水杨酸已在异位性湿渗中用于瘙痒症的治疗；茚曱新已用于晒伤皮肤的治疗；丁氧基羟基苯乙酰胺已用于湿疹、皮炎和肛门周围瘙痒的治疗(GreavesMW，非类固醇抗炎药物在皮肤病治疗中的药理学和意义(Pharmacologyandsignificanceofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofskindiseases)，JAmAcadDermatol,1987年，4月；16(4):751-64)。水杨酸已经被用于治疗牛皮癣(GoingSM、GuyerBM、JarvieDR、HunterJA,用于头皮瘙痒的7K才穷酉交)疑月交(Salicylicacidgelforscalppsoriasis)，ClinExpDermatol,1986年,5月；11(3):260-2)和用于瘙痒症(JhomsenJS、SimonsenL、BenfeldtE、JensenSB、SerupJ，局部应用水杨酸化合物对5-羟色胺诱导无毛大鼠擾抓行为的治疗效果(Theeffectoftopicallyappliedsalicyliccompoundsonserotonin-inducedscratchingbehaviourinhairlessrats),ExpDermatol，2002年，8月；ll(4):370-5)。已经显示出局部应用茚甲新在接触性皮炎动物模型的反应(LoweNJ、VirgadamoF、StoughtonRB,前列腺素抗体、皮质类固醇和茚曱新在试验性接角虫性皮炎的抗炎性质(Anti-inflammatorypropertiesofaprostaglandinantagonist,acorticosteroidandindomethacininexperimentalcontactdermatitis),BrJDermatol,1977年，4月；96(4):433-8)和氟比洛芬局部应用减少人体皮肤炎症(BlackAK、HensbyCN、GreavesMW,氟比洛芬的局部应用对人体皮肤炎症的作用[会议录](Theeffectoftopicalflurbiprofenonhumanskininflammation[proceedings]),BrJClinPharmacol,1980年，2月；9(1):125P)。但是，一些NSAID未能显示出治疗确定的皮肤病的炎症的任何明确的能症的红斑和水肿作用很差。相比而言，局部应用类固醇、丙酸氯倍米松证实有作用(HumphreysF、SpiroJ，局部应用茚曱新和丙酸氯倍米+〉对冷冻疗法后炎症的作用(Theeffectsoftopicalindomethacinandclobetasolpropionateonpost匿cryotherapyinflammation),BrJDermatol,1995年,5月；132(5):762-5)。Green和Shuster证实局部应用1%茚曱新对人体试-睑'f曼性稳定斑块状银屑病无作用(GreenCA、ShusterS,局部应用茚曱新对牛皮癣无作用(Lackofeffectoftopicalindomethacinonpsoriasis)，BrJClinPharmacol,1987年，9月；24(3):381-4)。不幸的是，各种NSAID的局部使用伴随着显著的皮肤副反应。例如，丁氧基羟基苯乙酰胺上市用于瘙痒症与接触性变态反应的治疗，但据报道化合物本身可引起接触性变态反应。再者，据报道阿司匹林和茚曱新可诱导荨麻疹反应，而吡罗昔康可导致光毒性或光变应性皮炎。酮洛芬和丁氧基羟基苯乙酰胺被认可作为主要的接触性变应原(GebhardtM和WollinaU，非类固醇激素抗炎药(NSAID)物的皮肤副作用(Cutaneousside-effectsofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAID)),ZRheumatol,1995年，11月；54(6):405-12)。双氯芬酸是另一个局部应用在刺激物引起接触性皮炎中伴随发生皮肤副作用的NSAID(RiversJK和McLeanDI,局部应用3%双氯芬酸的2.5%透明质酸凝胶用于光化性角化病治疗的有效性与安全性评价的开放试验(An叩enstudytoassesstheefficacyandsafetyoftopical3%diclofenacina2.5%hyaluronicacidgeforthetreatmentofactinickeratoses)，ArchDermatol,1997年，11月；133(10):1239-42)。因此，本发明人的发现是十分令人惊讶的，因为不象其他使用的NSAIDs，发现噁丙嗪在治疗皮肤病非常有效且安全。考虑到本发明和在皮肤发炎组织的治疗中，嗜、.丙,不再视为典型的NSAID,因为其与发炎皮肤相关的主要药效学性质不包括对环氧合酶(Cox-l/Cox-2)的抑制作用。事实上，唾.丙溱是一个有较差Cox-2抑制活性和Cox-2抑制作用选4奪性的NSAIDs(KawaiS,环氧合酶选择性和各种非类固醇抗炎药的胃肠并发症(Cyclooxygenaseselectivityandtheriskofgastrointestinalcomplicationsofvariousnon-steroidalanti-inflammatorydrugs),Aclinicalconsideration.InInflamma.Res.Supplement2(1998年)S102-S106)。因此，本发明人相信噶.丙。秦不属于Cox-2抑制剂类。根据新的发现，有将鳴丙。秦在处理皮肤病中的安全和有效的局部应用的需要。但是，噪丙嗪本身在水中有较差的溶解度。因此，仍然需要提供可以在皮肤的最外层(表皮)呈现充分渗透作用的含噍丙。秦的皮肤病组合物，以便实现嗜.丙。秦在皮肤内的充分释放以达到对皮肤病的最佳局部治疗。许多涉及NSAIDs皮肤病组合物的专利应用，但这些引用没有认识到局部应用噁丙溱的问题或对问题提供任何解决方案。US2005014729A1和WO05009342A2(PharmaciaCorporation)描述了环氧化酶2抑制剂局部用組合物的一般事项。4艮据US2005014729Al和WO05009342A2,可任选地以可药用盐形式提供Cox-2抑制剂。尽管应用涉及。恭丙。秦作为Cox-2抑制剂的实例，但应用未清楚地公开和教导含鳴丙。秦的皮肤病组合物。进而，本发明人的主张是噁丙嗪事实上不是Cox-2抑制剂。WO05027977A2(AGISINDUSTRIES(1983)LTD)的主要目的涉及皮肤用凝胶制剂，其基本上不含分子量在150，000750,000道尔顿之间的透明质酸，目的是治疗光化性角化病。建议在凝胶组合物中可应用包含。恶.丙嗪的其他NSAID。几个涉及其他NSAID皮肤病组合物引文，但它们都未强调应用以盐形式的NSAID。JP7316075A2(POLACHEMINDINC)涉及预期通过局部施与NSAID,优选皮炎灵、茚曱新、布洛芬或替诺昔康与10-20%的防水剂治疗干燥皮肤的皮肤病组合物(乳膏制剂)。WO0059475A1(Lipocine)涉及含可解离NSAID和含能够解离NSAID(建议2-氨基乙醇)化合物的载体、表面活性剂和甘油三酯的皮肤病组合物。WO02074290(AGISINDUSTRIES(1983)LTD)涉及NSAID的局部使用组合物(特别是吡罗昔康、替诺昔康、托美汀、双氯芬酸和痛力克)与次要治疗成分例如抗生素、抗菌素、抗病毒药、麻醉剂、止痛剂、抗变应性药、皮质类固醇、类维生素A、抗组胺药、免疫抑制剂和抗增殖药及其混合物的组方。US2005232957A1(KatzK)涉及通过施与特异性或非特异性cox抑制剂用于干燥皮肤治疗的皮肤病组合物。也有提出眼用制剂(W09531968和W00205815)。再者，许多专利申请涉及噍.丙嗪与其他治疗活性成分合用的皮肤病组合物，例如麻醉剂(WO9709973)、水杨酸(US5804572)、金合欢醇(WO0062743)、抗病毒剂(WO0069255和WO04056349)、黄嘌呤(WO0069406)、阿魏酸、咖啡酸或鞣酸(WO02069963)、选择性cox-2抑制剂如塞来考昔(WO02096435)、抗病毒剂(WO03059347)、抗生素(WO03061704)、视黄醇(WO03105806),吲哚(EP1424325)、EP-3抗体(EP1426059)、辣椒辣素(WO04056305)和内酰胺(WO04093796)。WO9810742中提出了。恶,丙溱的无水皮肤病组合物，而发明US20030157138涉及通过在皮肤病组合物中加入1-25%的凝固剂和75-99%的本发明人亦发现嗜.丙溱的称作胆胺盐的特殊盐，当应用在皮肤用制剂中时提供了优异的性能。值得注意地是，以上提及的专利或专利申请中没有任何一个在皮肤病组合物中强调使用这种盐。嗜丙嗪的盐在US2005014729A1和WO05009342A2中(PharmaciaCorporation)的一般项中早有描述。专利申请WO9744022涉及嗜'.丙。秦的钾、钠或Tris盐用于口服组合物中，US4,465,838涉及噍.丙嗪的钩盐用于口服。胆胺是化学上特指的2-氨基乙醇(乙醇胺)的生物胺。胺是哺乳动物细胞膜中存在的某些磷脂的天然碱，它可用于各种工业目的。相当令人惊讶的，因为很长时间来使用NSAID用于治疗皮肤病方面曾作过许多努力，但是至今成功仍十分有限，因为效应太低且有显著的皮肤刺激作用。
发明内容令人惊讶地，本发明人已发现噁丙。秦不像其他NSAID,其在治疗皮肤病方面有很强的治疗潜力，其对皮肤中的蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和4f酸二酯酶IV(PDE-IV)的至少一种酶的抑制作用将使皮肤病的炎症症状减轻、抑制或去除。这些皮肤病尤其认为包括各种形式的湿渗，例如接触性皮炎、异位性皮炎和手部湿瘆。再者，这种抑制作用亦将去除、緩解或降低这些疾病的主要症状即瘙痒，以及例如红斑和水肿的其他症状。完全緩解(参见实施例2(刺激性接触性皮炎和异位性皮炎)、3(昆虫咬伤炎症)、4(牛皮癣)和5(嗜,唑酮诱导的小鼠中的接触性皮炎)。此处所示的人体数据清楚地证实了遭受接触性皮炎、异位性皮炎和牛皮癬的患者显著的迅速、完全的緩解。另外，皮肤的红斑和鱼鳞化亦在治疗的第l-2周得到改善，表明了其在不明确的疾病导致牛皮裤方面的效果。鳴丙。秦显示了以临床意义的剂量，很强的抑制作用，至少比得上强甾体激素倍他米松-17戊酸酯。本发明人提出假设，观察到的嗜丙嗪的令人信服的作用是伴随着噶丙嗪优异的药理学性质，即以微摩尔浓度的蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶中的一种或多种酶有抑制作用。这种微摩尔浓度的鳴.丙。秦可期望在局部使用后的皮肤细胞中存在，但亦预期在全身给药后存在药理活性剂量。与现有的用于治疗炎性皮肤病例如湿疹的成分相反，依照本发明的治疗有不会伴随任何严重的副反应的优点，嗜丙嗪已显示以药理意义的剂量使用对生物组织安全和易于耐受。例如，嗜、.丙溱(以乙醇胺盐的形式)不会产生敏化、光毒性反应或急性皮肤刺激作用的形式的任何皮肤副作用。另外，本发明的皮肤用制剂甚至当以5%的浓度连续施与28天时仍显示良好的皮肤耐受性。不幸的是，口恶.丙嗪的物理化学性质使得该分子难于满意地制成为皮肤局部治疗目的的皮肤病组合物。必须在皮肤表面实现高浓度以获得充足的量穿入包括表皮和真皮的皮肤的相关层。困难的主要原因是源于嗜丙嗪杂皮肤病组合物的水相和脂相中溶解度均差。溶解度较差的问题可以通过加入各种增溶剂，例如乙醇、异丙醇或二甘醇单乙醚至皮肤病组合物中改善嗜丙口秦溶解度。不幸的是，这些增溶剂是可能恶化病况的皮肤刺激剂，经常给组合物本身增加令人讨厌的性质，例如，组合物降低的耐受性。再者，化合物本身因其低pH值可引起皮肤的耐受性问题。本发明人已惊异地发现噍丙嗓及紧密相关化合物的问题已通过提供噁丙。秦或其紧密相关化合物的水溶性盐的方式得到解决，至少部分解决。这些组合物为疾病状态的皮肤提供足够量的噍丙嗪，因为组合物可包含甚至高浓度的噁丙口秦，不需制备噁丙嗪的饱和溶液而引入嚙丙嗪结晶增长的危险。另外，就皮肤的pH性质而言得到生理相容的盐，因为盐有相应于嗜'丙嗪的碱性基团的pH值。另外，惊异地发现尽管解离形。恶.丙嗪对于穿过皮肤上层、角质层有较差的亲和力，因为其是解离型，发现。恶丙嗪的解离型当用于正常状态下具有低pH值的皮肤时将恢复至非解离型原形。原形将与角质层有更好的亲和力。因此，唾丙嗪甚至在局部应用解离型噁丙。秦时亦能实现足够的皮肤吸收。相应地，本发明的第一方面涉及包含嚙丙嗪或紧密相关化合物的水溶性盐形式的皮肤病组合物，例如25。C水中溶解度至少5mg/ml，例如至少10mg/ml，例如至少20、25、30、50mg/ml,并且赋形剂(vehicle)包含一种或多种皮肤可4妾受的成分或载体(carrier)。这种组合物的优点是物理和化学稳定，它们不会引起皮肤的耐受性问题，例如红斑和皮肤裂口，并且它们可有效地治疗炎性皮肤病，特别是湿疹。本发明人还认识到2-氨基乙醇是噁丙嗪十分有趣的反离子，因为它平衡亲水性和疏水性的特性，这使得对皮肤角质层具有亲合力，意味着该特定化合物易于通过角质层扩散从皮肤上层移去。相反地，更亲水的反离子倾向于聚集于皮肤表面，因为它们不易于穿过角质层，这将导致在其反离子是亲水特性的情况下嗜,丙n秦扩散较差。一般认为这些反离子包括K+、Na+、Ca"和TRIS(三羟曱基氨基曱烷盐)，这些是选作口服快速释放的组合物。因此，发明人提供了有良好物化性质的且具有良好皮肤通透性的盐。因此，本发明人发现嚙.丙嗪或紧密相关衍生物的乙醇胺盐，至少就噁丙嗪局部应用及耐受性而言具有优异的性能。因此，本发明的第二方面涉及噶.丙。秦或紧密相关化合物的2-氨基乙醇盐，其中2-氨基乙醇阳离子与嚙.丙嗪阴离子结合。另外一方面，本发明涉及本发明中的皮肤用药物组合物的用途，其可用于制备治疗炎性皮肤病、特别是湿渗的药物。者(subject)施与发明的皮肤病组合物。在发明的各个方面，炎性皮肤病的治疗或预防包括湿渗的治疗；皮肤中的超敏性反应的治疗；皮肤中IV型过敏的治疗；皮肤I型过敏的治疗；接触性皮炎的治疗或预防；过敏性接触性皮炎的治疗或预防；刺激性接触性皮炎的治疗或预防；异位性皮炎的治疗；手部湿渗的治疗；或在炎性皮肤病受治者中的一种或多种以下皮肤症状的緩解、消除或预防，所述并附症状选自以下组成的组瘙痒、水肿、红斑和鱼鳞皮(scaling)。此处提及的皮肤病相关或引起的瘙痒、或与系统性给药相关或引起的瘙痒、与水接触相关或引起的瘙痒或与系统性疾病相关或引起的瘙痒的治疗药物的用途。因此，本发明还涉及治疗需要其的受治者的皮肤瘙痒的方法。具体实施例方式本发明人已认识到适合于。恶.丙溱或紧密相关化合物局部使用的皮肤病制剂的需要，优选用于疾病皮肤，特别是例如有湿疹受治者的皮肤。重要的是，这样的组合物应当递送足够高的、溶解嗜,丙嗪的局部浓度至真皮，并且无需加入增溶剂至皮肤病组合物中。重要的是，本发明的皮肤病组合物应当适合施加于患皮肤病的皮肤，例如伴随或由于过敏性反应，I型和IV型过敏性反应的皮肤病如湿渗。本发明人不像从前的噁丙嗪或其他NSAIDs的皮肤病组合物，本发明人重点强调提供p恶.丙。秦的水溶性盐形式的需要。另外，发明人强调需要施用水基质的皮肤病组合物，有助于获得所需效果。例如，其皮肤病组合物本身(即赋形剂)可调节角质层以便获得。恶.丙嗪或紧密相关化合物所需穿透速率或足量的递送至正常或疾病状态的皮肤。因此，赋形剂可改变本发明的噁丙嗪或紧密相关化合物在角质层中的溶解度和/或扩散性。在最佳制剂中，噁丙嗪或紧密相关化合物的递送将导致嗜丙嗪或相关化合物在皮肤细胞中的高局部浓度。因此，在一方面，本发明提供了包含以下成分的皮肤病制剂i)以水溶性盐形式的鳴丙口秦或紧密相关化合物；ii)包含一种或多种皮肤可接受的成分或载体的赋形剂。皮肤病组合物目的是为了局部施与皮肤，用于需要其的受治者皮肤上表面的局部治疗。因此，眼用制剂和经皮石膏剂不必是本发明的范畴，可能在某些实施方式中被认为此处所提及的皮肤病组合物的排除实施方式。术语"皮肤，，意指包括全身的皮肤，具体包括头皮、前额、头、臂、腿、胸、肛门周围区域等等。术语"皮肤"还指包括皮肤的不同层，例如角质层、表皮和真皮。术语"水溶"意思是定义噁丙嗪或紧密相关化合物以得到比噁丙嗪更高的水溶解度的方式改性，例如比比噁丙嗪的水溶解度高5、10、20、25、40、50、75、100、200、250、400和500倍或更高。噁丙嗪在25。C水中的溶解度为约1.7mg/ml。因此，噁丙。秦或紧密相关化合物的水溶性改性意思是指得到修饰的噁丙嗪在25。C水中溶解度至少是5,10,20,25,30和50mg/ml，例如优选是75,100，150,200,250或甚至至少300mg/ml的改性。术语"赋形剂"是定义为由皮肤可接受的辅料或载体组成的液体、固体或半固体基质，噁丙溱或其紧密相关化合物的水溶形式溶解或混悬于其中，优选溶解于其中。这里使用的术语"皮肤学上可接受"意思是这样描述的成分、载体或赋形剂适用于与人体角质组织接触，特别是用于湿瘆性皮肤而不会产生毒性、不相容性、不稳定性、过敏性响应及相似的情况。短语"在皮肤中盐的局部存在"是包括盐的局部施用于皮肤，假定盐的全身吸收是有限的或为零。局部施用是指重量少于50%，例如局部施用的盐的少于40%，30%，25%，20%,15%或5。/。的重量可能进入血管或从尿与粪便中回收。受治者皮肤炎症或皮肤刺激性部位的局部治疗方法包括组合物施用于受治者的皮肤表面，优选处于或邻近炎症和/或刺激性的部位。且将组合物置于该部位一段时间，以允许其递送活性成分的局部治疗量。术语"疾病皮肤，，在本申请文件中是指患皮肤病的皮肤，例如特别是湿疹。发明人发现，本发明的皮肤病组合物的先决条件是噁丙嗪以水溶性形式应用，以便至少当其认为亦可实现良好耐受性和低皮肤刺激性时在皮肤中实现高剂量水平成为可能。嗜.丙嗪或其紧密相关化合物的水溶修饰可以通过几种方法得到，例如通过将鳴,丙溱或其紧密相关化合物微粉化成微米范围的粒子，例如多于80%的粒子粒径小于30iam或甚至更小可以是一种方法；通过提供噫丙溱或其紧密相关化合物的分子分散体，例如，其中噁丙嗪溶解在适当的溶剂中，然后在干粉结构下加至高表面积的硅胶中；复合物的形成，例如环糊精包合物，以及通过水溶性盐的形成方法。已经发现，噁丙嗪或其紧密相关化合物的水溶性盐可通过嚙.丙嗪游离酸基团或有适合碱基的紧密相关化合物的R侧链的简单反应形成药物可接受盐，例如加入碱的盐。盐的类型依赖于要治疗的特定疾病及制剂的特定类型。因此，可以应用过量的石咸加成盐。无机碱加成盐的例子包括Na、K、Ca、Mg、Cu、Zn和Mn盐。一般地，用于制备碱加成盐的有机碱是伯胺、仲胺或叔胺，其包括烷基苯胺、氨、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基吡啶、精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜碱、咖啡因、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、甘氨醇(glycinol)、哈胺青霉素(hydrabamine)、咪唑、异丙胺、曱葡胺、曱基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、吡咯烷、可可碱、硫胺、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三曱醇氨基曱烷、亚精胺等。另外，碱加成盐可通过天然氨基酸反应衍生得到，例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、曱硫氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸及非天然氨基酸例如D-异构体或取代氨基酸；胍和取代胍，其中^l代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基、铵或取代铵盐及铝盐。以下是相关盐的非限制性例子金属盐，其中阳离子一般地选自Li+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+和Mn2+;一i丙溱或其紧密相关化合物的游离酸与伯胺、仲胺或叔胺反应形成的胺盐，所述伯胺、仲胺或叔胺包括烷基苯胺、氨、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基吡咬、精氨酸、苯乙节胺、笨乍生、甜菜碱、咖啡因、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、甘氨醇、哈胺青霉素、咪唑、异丙胺、曱葡胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、噤呤、吡咯烷、可可碱、硫胺、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三曱醇氨基曱烷、亚精胺等；一通过噁丙。秦或其紧密相关化合物的游离酸与天然氨基酸的反应所形成的胺盐，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、曱硫氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸及非天然氨基酸例如D-异构体或取代氨基酸；胍和取代的胍，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基、铵或取代铵盐、以及铝盐。应当理解，任何碱可用于水溶性盐的形成，只要其在25。C的水中溶解度大于5、10、20、25、30、40或50mg/ml,例如优选大于75、100、150和200mg/ml。另夕卜，为了获得在水中pH范围在6-8的水溶性盐，优选用pKa范围在8-12，优选8.5-11的范围的碱。也就是说，水溶性盐可由氨基基团有在8-12范围的pKa的有机胺制备，优选的范围为8.5-11,更优选的8.5-10.5,例如范围为8.5-10。本发明目前重要的实施方式中，噁丙。秦或其紧密相关化合物的盐主要是用不太亲水的反离子制备的，它们将易于穿透皮肤，移至皮肤的上表面，借此避免堵塞皮肤细胞，否则可能出现更亲水的反离子。这样的不太亲水的反离子被认为包括乙醇胺及其他logP值与乙醇胺在相同数量级或分子量在相同数量级的有机反离子。这种反离子认为包括有机胺或氨基酸，例如至少包括乙二胺、二乙醇胺、胆碱、赖氨酸和葡糖胺。乙醇胺和2-氨基乙醇这里是可互换使用的术语。根据本发明不太稳定的反离子包括无机反离子，像Li+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+和某些些亲水有机胺如TRIS。乙醇胺的logP值约为1-3，且分子量约为61.1道尔顿。因此，可使用其他反离子选自logP值在0以下的有机胺，优选在-0.5以下。实际上，这些胺的logP值在0至-10之间，优选在0至-5之间，更优选在0至-3之间，例如在0至-2.5之间。皮肤病组合物可以是物理、化学和生物稳定的，至少从赋形剂中递送至角质层很大程度上，可不妨碍是本发明的盐。本皮肤科方面的发明要遇到的一个问题是不同乳化剂中的盐的含量(电解质的含量)对导致去乳化和乳剂的油相与水相分离的电解质的含量是敏感的。另外，皮肤病组合物必需全身吸收是有限的，甚至在应用到疾病状态的皮肤上以后。因此，皮肤病组合物必需作相应设计。有许多参数必须在设计皮肤病组合物时考虑；1)水溶性盐的浓度；2)如果含有亲脂相，则水相与亲脂相的比例；3)粘度；4)渗透促进剂的含量；5)油相成分的选择，例如磷脂、乳化剂、辅助乳化剂和表面活性剂与6)pH。这些参数都将影响嗜、.丙嗪盐穿过角质层的速率，或影响在表皮和/或上表皮内保留的水溶性盐的量。术语亲水相意思是指水溶液，水和像水样的物质，即通常电极化的且能与水分子形成价4建的物质，它能使其在水中比在油中或其他"非极性"溶剂中更易溶解。亲水相一般地包含50%-100°/。的水。特别是80%-100%的水。亲水相可进一步包含其他液体亲水成分和在水相中溶解或悬浮的成分，例如抗氧剂、极性溶剂、表面活性剂、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、颜料和香料。亲脂相意思是指含有如下所述的一种或多种脂状和油性成分油/脂相，任选地由乳化剂、表面活性剂、软化剂、抗氧剂、防腐剂、颜料和香料组合而成。一般说来，皮肤病组合物可以数种设计提供，例如包括微乳和脂质体制剂、凝胶、溶液、擦剂、软膏、泡沫剂、喷雾剂、气雾剂、微型海绵剂、贴剂或粉剂的乳剂形式。满意的递送至真皮层时，组合物应适应这样的状况。疾病状态的皮肤，例如被这里定义的皮肤病特别是湿渗感染的皮肤，通常表面有裂口，且角质层不太完整。因此，皮肤病组合物易于涂布于疾病状态的皮肤，特别是皮肤的较大部分，且这导致噁丙。秦盐通过疾病状态的皮肤不均匀地涂布是必需的。这些组合物认为包括乳剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、泡沫剂和气雾剂，优选是软且易于涂布于疾病状态的皮肤的乳剂。本发明的皮肤病组合物优选是水基质的。亲水相的含量对适当的渗透情形、在疾病状态皮肤的细胞中的足够的保留(如果需要)可能是关键的。这里使用的水基质的皮肤病组合物意思是指包含多于赋形剂重量的40%的亲水相。所述赋形剂优选包含多于45%、47%、50%、55%或60%直至多于75°/。诸如90%、85%或90%的亲水相。因此，这样的软膏剂因其倾向于无水，不必是发明的实施方式。因此，在一些实施方式中，软膏剂不在本发明的范畴中。也就是说发明的皮肤病组合物赋形剂中包含不少于5wt%,例如少于10wt%,例如少于15wt。/。的水。本发明的有趣的实施方式包括赋形剂，所述赋形剂进一步包含脂类成分或油类成分，它们可能构成高达该赋形剂的20-70wt%，例如优选为该赋形剂重量的30-50wt%。也就是说，仅由亲水成分组成的凝胶组合物不在这种实施方式中。嚙.丙。秦或其紧密相关化合物的水溶性盐浓度应根据所需渗透速率调整。可能需要过低的浓度以便实现充分的治疗响应，最低浓度应至少是赋形剂重量的约0.005wt%,例如至少是0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.5、0.7或lwt%。浓度上限可以是约等于在赋形剂亲水相中水溶性盐的饱和浓度。一般地，盐浓度可以高达赋形剂重量的25wt。/。。一般地，浓度范围在约赋形剂重量的0.002wt%~20wt%，更优选为0.01wt%-10wt%，进一步优选为0.1wt%-5wt%。一般地，皮肤病组合物应包含至少0.5wt。/。的嗜,丙口秦或其紧密相关化合物的盐，更优选为lwt%，进一步优选为至少1.5wt%,进一步优选为至少2wt%,例如约2.5wt%,约3wt%，约3.5wt%，约4wt%,约4.5wt%,约5wt%，约5.5wt%,约6wt。/。或约7wt%。尽管噁丙溱或其紧密相关化合物在皮肤中易于耐受，可以认为施予确保安全治疗的活性成分的量。因此，皮肤病组合物应包含嚙丙溱或其紧密相关化合物的盐量应少于7wt%,更优选少于6.5wt。/。，进一步优选少于5wt。/。，例如小于4.5wt%,例如小于4wt%，例如小于3.5wt%。相应地，本发明优选的实施方式应该包括噍.丙口秦或其紧密相关化合物的盐的量在0.5-10wt。/。之间，例如在0.5-8wto/。之间，优选在0.5-7wt。/。之间，例如0.5-6wt%，0.5-5.5wt%，0.5-5wt%,0.5-4.5wt%，0.5-4wt%，0.5-3.5wt%,例如0.5-3wt°/。。本发明更加优选的实施方式包括。恶.丙。秦或其紧密相关化合物的盐，该盐的量在1-7wt。/o范围内，优选在l-6.5wt。/。范围内，例如l-6wt%，l-5.5wt%，l-5wt%,l-4.5wt%,l-4wt%，l-3.5wt%。例如l-3wt%。本发明更加优选的实施方式包括嗜.丙噪或其紧密相关化合物的盐，该盐的量在1.5-7wt%,优选在1.5-6.5wt。/。之间，例如在1.5-6wt%,l,5-5.5wt%，1.5-5wt%,1.5-4.5wt%,1.5-4wt%,1.5-3.5wt%，例如1.5-3wty。之间。在本发明目前中亚的实施方式中，所述皮肤病组合物包括嚙.丙嗪或其紧密相关化合物，其量为约lwt。/。，约1.5wt%，约2wt。/。，约2.5wt。/。，约3wt。/0，约3.5wt%，约4wt%，约4.5wt%,约5wt。/。或约6wt%，优选为2.5wt%、3wt%、3.5wt。/o或4wt%。赋形剂中所需要盐的浓度以可用盐在亲水相中的饱和溶解度的函数表示。饱和溶解度意思是指盐在亲水相中能够溶解的最大浓度。因此，盐在亲水相中的浓度可能是饱和溶解度的0.01直至100%，优选是饱和溶解度的0.1至20%。如果需要，亲水相的pH可以通过加入可接受的酸或碱例如二乙醇胺、枸橼酸、乳酸、三乙醇胺、氬氧化钠、盐酸和磷酸钠调节。皮肤病组合物的亲水相的pH值可以在3-8范围内，但优选pH在5-8范围内，更优选在约6,5-7.8范围内。在本发明目前重要的实施方式中，亲水相的pH值在6.8-7.5之间，例如7.0-7.5之间，例如约7.2、7.3或7.4。发现这样的pH值构成了本发明的改进实施方式，在较低pH值是不想要的，因为嗯丙嗪盐有沉淀的危险，且较高的pH值因为皮肤刺激性也是不想要的。一般地，本发明的皮肤组合物可以是下面形式中的一种油包水乳剂。恶丙。秦可以加入到包含疏水相的连续相和水相的乳剂中，所述水相包括水和任选的一种或多种极性亲水性载体和盐。这些乳剂可以包括油溶性或油溶胀的聚合物以及一种或多种可使乳剂稳定的乳化剂。嚙.丙。秦盐优选加至水相中。水包油乳剂嗜:丙。秦可以被乳化加入乳剂中，所述乳剂包括疏水相的不连续相和含水的连续相，所述含水连续相包括水和任选的一种或多种极性亲水性载体及其盐、表面活性剂、乳化剂及其他成分。这些乳剂可以包括水溶性或水溶胀性的聚合物子以及一种或多种有利于乳剂稳定的乳化剂。疏水软膏嗜.丙。秦盐可以配制成疏水相(通过将嗜丙溱加入凡士林、增稠或凝胶化的水、不溶性油、三甘油酯、卡必醇等中)，任选地用使嚙.丙嗪保持溶解的少量水溶性相。增稠的水凝胶嗜、丙。秦盐可以配制成含水相，该水相已经被增稠以获得高粘度。增稠可以通过加入以下描述的适当的天然、修饰的天然或人工高聚物来实现。另外，增稠的水凝胶可以使用适当的可有效增稠组合物以及其他非离子、阳离子或阴离子乳化剂系统的聚乙氧基化烷基链表面活性剂来增稠。优选地，可选择非离子乳化剂系统，因为离子型乳化剂倾向于对盐的含量敏感。非离子性乳化剂系统的例子是乳化蜡Polawax、乳化蜡Cosmowax、和季戊四醇硬脂酸酯(Crothix)乳化系统。亲水性凝胶嗯丙噪盐可以配制成连续相，该连续相包括至少一种非水的水溶性亲水成分。该制剂可包括最高达约70-99wt%,例如80-95wt。/o的水。较低水平可能适于一些组合物。适当的亲水性成分包括多元醇类例如甘油、丙二醇、丁二醇等，聚乙二醇(PEG)、环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物、每分子具有一个或多个疏水部分的聚烷氧基表面活性剂、硅酮共聚物及其组合等。泡沫剂鳴.丙。秦盐可以配制成泡沫剂，其典型地包括赋形剂水、亲脂性溶剂、表面活性剂、乳化剂和特异性凝胶成分。当这些载体置于气雾剂容器中，并与液化气体抛射剂组合使用时，它们产生半透明的、在预配状态下稳定的oAv乳剂。液化气体抛射剂以约总的组合物重量的3-18wt。/o加至载体中。当从气雾剂容器中释放时，载体形成可破碎的泡沫产物，适于局部给药。可用于皮肤病组合物的各种成分一般地是一油类成分，是各种皮肤病组合物形式的疏水相成分，且组成以下皮肤可接受成分的一种或两种或更多种的混合物杏仁油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉花籽油、亚麻油、橄榄油、棕榈油、花生油、婴栗子油、菜籽油、芝麻油、大豆油、葵花子油和茶籽油)、矿物油、脂肪油、液体石蜡、矿物油、异丙基豆蔻酸酯、蜂蜡、棉花籽油、十六醇十八醇混合物(cetosterarylalcohol)、羊毛脂、白软石蜡、黄软石蜡、卡诺拉油(canolaoil)、十六醇、花生油、油酸、棕榈酸异丙酯、蓖麻油、硬脂醇、霍霍巴油、硬脂酸和硅油。一脂类成分，是各种皮肤病组合物形式的疏水相成分，可用于组合使用或替换油相，一般地包括一种或多种选自蜂蜡、石蜡、凡士林、三甘油酯、鯨蜡醇十六醇酯、植物油、脂肪酸脱水山梨糖醇酯(Span)、聚乙二醇(PEG)及脂肪酸的脱水山梨糖醇酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween)。典型的脂类成分可选自包含凡士林、石蜡、植物油、动物脂肪、合成甘油酯、蜡、羊毛脂和液体聚烷基硅烷的基团。一般地脂类成分是但不限于固体聚乙二醇(PEG)。_水相，组成亲水相且主要由水、亲水性溶剂、表面活性剂、乳化剂、防腐剂、pH调节剂、香料、颜料及其他亲水性成分组成。—可加至水相中的亲水溶剂，例如在水形式中的极性溶剂、丙二醇、甘油、山梨醇、乙醇、工业用曱醇化酒精、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯及三乙酸甘油酯一可加至亲脂相中的亲脂性溶剂，例如在异丙醇和中链三甘油酯(MCT)形式中的非极性溶剂一软化剂，例如脂肪酸单、二或三甘油酯，和脂肪酸酯、十二烷、角鲨烷、胆固醇、异己基十二烷(isohexadecane)、异壬基异壬酯、PPG醚、凡士林、红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕榈仁油、花生油、大豆油、多元醇羧酸酯及其衍生物和其混合物。一乳化剂，可加至水相或油相。本发明的组合物可包含一种或多种乳化剂用于乳化组合物。这里使用的术语"乳化剂"意思是指有可共价结合的极性和非极性区并能降低水表面张力和水与不混溶液体之间界面张力的两亲性分子。术语包括皂类、去污剂、乳化剂、表面活性剂等。乳化剂可以是阳离子型、阴离子型、非离子型或酸碱兼性。这包括宽范围的传统乳化剂；非离子型乳化剂。可作例子的非离子型乳化剂包括但不限于多元醇酯包括甘醇类(例如乙二醇、二甘醇、乙二醇硬脂酸酯和脂肪酸丙二醇单酯(1,2-丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇油酸酯或丙二醇硬脂酰甘油酯))和甘油酯(例如，硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、甘油单月桂酸酯、甘油蓖麻油酸酯、甘油单辛酸酯)；脱水山梨酯衍生物，是山梨醇与脂肪酸(C12-C18)的脱水环合形成的酯。脱水山梨酯衍生物可分为两类。i)脂肪酸的山梨醇酯(例如，山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单硬脂酸酯)。(SPAN60),山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇倍半油酸酯、山梨醇三油酸酯或山梨醇三硬脂酸酯)和ii)聚氧乙烯山梨醇三硬脂酸酯TWEEN65TM、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(TWEEN80)、聚乙二醇酯(亦称作macrogol酯)是聚乙二醇(PEG)的单或二脂肪酸酯(从C,至Cl8)酯，例如，PEG的硬脂酸酯(PEG-40、PEG-50和PEG-55)、月桂酸酯、油酸酯和PEG的肉豆蔻酸酯酯；聚氧乙烯醚是聚乙二醇和脂肪醇的醚，例如以下醇的醚硬脂醇(steareth乳化剂)、十六醇十八醇混合物(ceteareth乳化剂)和油醇(oleth乳化剂);具有聚氧乙烯基团的聚氧乙烯-聚氧丙烯衍生物的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆-188);乙氧基化的壬基苯酚的壬基苯基醚(壬苯聚醇)；丙二醇二乙酯；聚乙烯醇；烷醇酰胺由脂肪酸与乙醇胺或二乙醇胺反应制备的；脂肪醇(例如，鯨蜡醇和硬脂醇)；烷基多聚葡萄糖苷；聚羟基脂肪酸酰胺；蔗糖酯；脂肪酸烷醇酰胺；乙氧基化脂肪酸，乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪醇(例如，辛基苯氧基聚(乙烯氧)基乙醇，其商标名为NONIDETP-40,均出自Sigma，St.Louis，MO);乙氧基化和/或丙氧基化脂肪醇；乙氧基化甘油酯；乙氧基丙氧基嵌段共聚物例如出自BASF公司的PLURONIC和TETRONIC表面活性剂。阳离子乳化剂。可作为实例的阳离子乳化剂包括但不限于可任选为聚氧乙烯化伯胺、仲胺或叔胺的盐，例如四烷基铵，烷基胺烷基三烷基铵，三烷基节基铵，三烷基羟基烷基铵，或烷基吡啶卣化物(优选为氯或溴)以及其他阴离子反离子，例如但不限于烷基硫酸盐，例如但不限于甲氧硫酸盐和乙氧硫酸盐、咪唑啉衍生物；阳离子属性的氨基氧化物(例如，在酸性pH下)。氨基氧乳化剂的实例包括月桂二甲基胺氧化物，月桂氨基丙基二曱胺氧化物，和十六烷基氨基氧化物，阴离子乳化剂。可作为实例的阴离子乳化剂包括但不限于肌氨酸盐、谷氨酸盐、烷基硫酸盐、烷基醇硫酸铵、aureth-n-硫酸铵、羟乙基磺酸盐、甘油醚磺酸盐、磺基丁二酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、烷基磷酸盐、芳烷基磷酸盐、烷基磷酸盐。这些阴离子乳化剂可乙由金属或有机胺的反离子。两性离子乳化剂。两性离子型乳化剂包括可以质子化的、具有叔胺基团的乳化剂以及含两性离子乳化剂的季铵。这种两性乳化剂的实例包括但不限于某些内铵盐例如可可甜菜碱和椰油酰胺丙基甜菜碱；单醋酸盐例如月桂酰两性基乙酸钠；二乙酸盐，例如，月桂酰两性基二乙钠；氨基和烷基氨基丙酸盐例如月桂氨基丙酸。磺酸铵两性表面活性剂。这类两性乳化剂是指"烷基磺基甜菜碱(sultaines)，，或"硫代甜菜碱(sulfobetaines)，，，例如，椰油酰胺丙基羟磺基甜菜石威。优选的乳化剂是有HLB(即亲水亲油平衡值)至少为4或优选至少为6的那些物质。进一步优选的乳化剂是HLB的范围在820的亲水乳化剂，例如在1020的范围内。最优选的乳化剂具有至少12的HLB值，例如至少15。本发明的组合物可以在适当水平下使用一种或多种乳化剂产生想要的结果。在优选的实施方式中，基于立即使用的组合物的总重，一种或多种乳化剂至少为0.1wt%，更优选的至少为0.5wt%,且更优选的至少为1.0wt%。为了避免优选的实施方式中的乳化剂的刺激作用，基于马上要使用的组合物的总重，乳化剂的量不大于总量10wt%，更优选不大于5wt。/。，进一步优选不大于3wt。/。，甚至更优选不大于2wt。/。。一可加至亲水相的高分子增稠剂；例如，阿拉伯胶、海藻酸盐、鹿角菜胶、脱乙酰壳多糖、胶原、西黄蓍胶和黄原胶的胶类；纤维素，例如羧曱基的、羟甲基的、羟丙基的、和羟丙甲基的纤维素钠；丙烯酸，例如，卡波姆和聚卡波非；胶态固体例如硅胶、粘土和微晶纤维素；水凝胶例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮；热可逆高聚物例如泊洛沙姆。一可加至亲水相中的pH调节剂(緩冲剂)，例如二乙醇胺、乳酸、乙醇胺、三乙醇胺、氬氧化钠、磷酸钠、枸橼酸、酒石酸、磷酸氬盐、磷酸盐和二乙胺。一渗透促进剂，可加至亲水相或亲油相，以便增加嗯丙。秦在角质层内的渗透。一防腐剂，例如抗均剂像苯曱烃铵氯化物、苄基醇、氯己定、咪唑烷基脲、笨酚、山梨酸钟、苯曱酸、溴硝丙二醇、氯曱酚、对羟苯曱酸、苯氧基乙醇和山梨酸一保湿剂，例如，甘油，甘油、丙二醇、山梨醇。一螯合剂，例如枸橼酸和依地酸。一抗氧剂，例如a-生育酚、抗坏血酸、抗坏血基棕榈酸酯、丁羟基茴香醚、丁羟曱苯、抗坏血酸钠、焦亚碌b酸钠。一可选自纤维素和纤维素衍生物的助悬剂，例如，羧曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、角叉菜胶、金合欢胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶和它们的混合物。—成凝胶剂(增稠剂)。适当的凝胶基质和增加粘度的成分(增稠剂)可选自液体石蜡、聚乙烯、脂肪油、胶态二氧化硅或铝、锌皂、甘油、聚乙二醇、西黄蓍胶、羧乙烯聚合物、硅酸镁铝、Carbopol、亲水高聚物例如淀粉、或纤维素衍生物例如羧曱基纤维素、羟乙基纤维素及其他纤维素衍生物，例如水溶胀水胶体、角叉菜胶、透明质酸(例如任选地汉氯化钠的透明质酸凝胶)、以及包含聚乙二醇海藻酸的海藻酸类。还有其他实例是高分子量的多糖胶，例如黄原月交。在本发明的实施方式中，起中。恶.丙嗪的水溶性盐存在稳定性问题，例如由于乳剂中的亲脂相和亲水相分离，重要的是选择对电解质不太敏感的乳化剂。因此，在一些优选的实施方式中，非离子型乳化剂包括但不限于多元醇酯包括乙二醇和甘油酯；脱水山梨糖醇衍生物包括脂肪酸山梨醇酯和聚氧乙烯山梨醇酯；聚氧乙烯酯；聚氧乙烯醚；泊洛沙姆；壬烷基酚聚乙二醇醚。优选的是脂肪酸山梨醇酯和聚氧乙烯山梨醇酯。物理稳定性可通过7见察在乳剂应对物理应变的"f兆战后相分离的倾向。例如，乳剂可暴露于多个周期的"冻融"，例如6次，接着再离心。或者，在乳剂贮存于25°C、40。C或6(TC下1个月、3个月、6个月、12个月的延长贮存后，观察其相分离情况，任选地可在皮肤病组合物离心之后。在本发明的一些实施方式中，皮肤病组合物是o/w乳剂，例如，以乳膏或软膏的形式提供。调整亲水相和亲油相的比例，以适应水溶性盐在角质层内的扩散/溶解。典型的亲水相与亲油相比的范围在5:1至l:l(w)之间，优选在4:1至l:4(w)之间。以乳剂形式提供皮肤病组合物的实施方式中的典型实例，例如o/w型乳剂包括含以下物质的那些—0.5wt。/。-7.5wt。/。的。恶丙唤或其紧密相关化合物的盐，优选为l-5wt%,其中所述盐存在于亲水相中，并且赋形剂包含一种或多种皮肤学上可接受的成分；—30wt%-80wt%，优选50-70wt。/。的亲水相，所述亲水相包含水、任选的亲水溶剂(例如，甘油和/或丙二醇)和增稠剂(例如，黄原胶或Carbopol2020);以及一20wt%70wt%,优选30wt%50wt%的疏水相，所述疏水相包含脂类成分、乳化剂或乳化剂的混合物、任选的一种或多种油类成分和任选的一种或多种亲脂溶剂，条件是所有成分构成为100wt。/。的组合物量。在发明的某一种实施方式中，所述皮肤病组合物是乳剂，例如水包油型乳剂，该乳剂包含—0.5wt°/。-7.5wt%，优选l-5wt。/。的噍丙嗪或其紧密相关化合物的盐，其中所述盐存在于亲水相中；并且赋形剂包含一种或多种皮肤可接受成分；—30wt%-80wt°/。，优选50-70wt。/。的亲水相，所述亲水相包括80-95wt%的水、任选的亲水溶剂(例如，甘油和/或丙二醇)和增稠剂(例如，黄原胶或Carbopol2020TM);以及—20wt%-70wt%,优选30wt。/。-50wt。/。的疏水相，所述疏水相包含脂类成分、非离子型乳化剂或非离子型乳化剂的混合物、任选一种或多种油类成分和任选一种或多种亲脂性溶剂，条件是所有成分构成100wt。/。的组合物量。更具体地，这种组合物包括—0.5wt%-7.5wt%,优选l-5wt。/。的噁丙。秦或其紧密相关化合物的盐，所述盐存在于亲水相中；所述赋形剂包括一种或多种皮肤学上可接受的成分；—30wt%-80wt%,优选50-70wt。/。的亲水相，所述亲水相包含80-95wt%的水、亲水溶剂(例如选自丙二醇、甘油、山梨醇、乙醇、工业型曱醇化酒精、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯和三甘油酯)和增稠剂(例如，选自淀粉、纤维素衍生物(例如羧曱基纤维素、羟乙基纤维素和其他纤维素衍生物)、水溶胀水性胶体、角叉菜胶、透明质酸(例如任选含氯化钠的透明质酸)、海藻酸酯(包括聚乙二醇海藻酸酯)和高分子量的多糖胶(例如黄素胶)和交联聚乳酸共聚物(例如Carbopo12020，).，和_20wt%-80wt%，优选30wt。/。-50wt。/o的疏水相，其包含脂类成分(例如选自动物脂肪、合成甘油酯。蜡、羊毛脂、凡士林、聚烷基硅烷和固体聚乙二醇)、非离子型乳化剂或非离子型乳化剂的混合物(例如选自泊洛沙姆、脂肪酸山梨醇酯和聚乙二醇山梨醇单硬脂酸酯及其混合物)、任选一种或多种油类成分，和任选一种或多种亲脂性溶剂，前提是所有成分组成组合物重量的100%。在当前有兴趣的实施方式中，皮肤病组合物是乳剂，例如o/w乳剂，其包括；一1-5wt°/W々嗜-.丙。秦或其紧密相关化合物的盐，其中所述盐存在于亲水相和一种或多种皮肤可接受成分的赋形剂中；一50wt-70wtQ/。的水相，该水相包括80-95wt。/。的水、选自甘油和丙二醇的亲水溶剂)以及选自高分子量的多糖胶(例如黄素胶)和交联聚乳酸共聚物(例如Carbopol202()TM)的增稠剂；以及—20wt°/。-50wt%，优选30wt。/。-50wto/。的疏水相，该疏水相包括脂类成分(例如选自动物脂肪、合成甘油酯、蜡、羊毛脂、凡士林、聚烷基硅烷和固体聚乙二醇)、非离子型乳化剂或非离子型乳化剂的混合物(例如选自泊洛沙姆、脂肪酸山梨醇酯和聚乙二醇山梨醇单硬脂酸酯及其混合物)、任选一种或多种油类成分、和任选一种或多种亲脂性溶剂，前提是所有成分构成组合物重量的100%。在本发明的另一个实施方式中，皮肤病组合物实质上是无水的或含少于20wt。/。的水，优选少于15，例如15-10wt。/。或5wt%的水。典型地，这种实施方式包括0.5wt%-7.5wt%，优选1-5wt%的噁丙嗪或其紧密相关化合物的盐，以及包括增溶剂如卡必醇和油类成分、任选的脂类成分、油类成分和亲水溶剂。更进一步的实施例是可根据药剂科学领域的熟练人员配制成溶液剂、喷雾剂、泡沫剂和气雾剂。在需要施用本发明的盐到直肠，所述皮肤病组合物可以是栓剂、乳膏剂、凝胶剂和灌肠剂的形式。如果需要将本发明的盐施用于阴道处，所述皮肤病组合物可以是阴道栓剂、模制阴道栓剂、阴道胶嚢、阴道片等。进一步可使用的皮肤病组合物包括香波、凝胶剂、皂类、棒剂、30粉剂、膜剂、垫剂、海绵剂、敷料、药液(drench)、绷带和硬膏剂，这可以根据药剂科学熟练人员的知识来制备。适当的粉末成分可选自由海藻酸、胶原、胶原蛋白、乳糖、粉剂，这些当施于伤口处时可稳定地形成凝胶的形式(吸收液体/伤口渗出物)。在本发明更优选的实施方式中，皮肤病组合物时实质上由无水的嗜.丙嗪或其紧密相关化合物的盐和一种或多种皮肤可接受成分或载体组成的。这里使用的"实质上由......组成"意思是指皮肤病组合物可能包含除。恶丙嗪或气紧密相关化合物的水溶性盐以外的成分，但仅当另外成分本质上不会改变鳴.丙嗪或其紧密相关化合物治疗作用的基本和新的特性。因此，在一些实施方式中，嗜丙。秦或其紧密相关化合物是皮肤病组合物中唯一的治疗活性成分。应当理解的是，在本发明优选的实施方式中，水溶性盐是由噁丙嗪的非衍生化形式组成的。但是，可以应用有相同的基本分子结构的紧密相关化合物治疗皮肤病，且水溶性盐形式更佳。因此，发明包括设计的4,5-二苯基-2-噁唑-丙酸，且有以下化学结构式在专利文献中描述了有抗炎作用的嗯丙。秦的几种衍生物。一般衍生物及其生产方法描述于US3,578,671。特定衍生物描述于US5,380,738(4-氟苯基和4-曱基磺酰基苯基)、US4,659,728(羟基取代衍生物)、US6,090,834(磺酰基衍生物)、US3,506679(4,5-二芳基噻唑衍生物)。这里使用的术语"紧密相关化合物，，包括通式I的化合物及其电子等排物。这些化合物包括各种长度的R链，意思是嘬丙溱分子的丙酸可被乙酸或丁酸取代。另外，R链和两个苯环的一个或多个氬原子可被这里定义的取代基取代。最后，这些化合物亦包括。恶唑环被硫取代得到的噻唑环的电子等排物。电子等排物亦可将羧酸基团被硫代酸(COSH)取代。正如此处所使用的，基团R主要定义为含2个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂肪石灰链。因此，可以预期正丙酸、异丙酸和正丙酸。在紧密相关实施方式中，基团R定义为含1或3个碳原子的直链或直链、饱和或不饱和脂肪基。因此，乙酸、丙烯酸和丁酸亦是预期的。因此，R可选自Q.3烷基、Cw烯基、Cw炔基。基团R可以:故衍生，包括一个氲原子被氰基(CN)、卣素(Br、Cl、F、1)、羟基(OH)、氨基(顺2)和硝基(N02)所取代。术语R1、R2、W和114是指定义为式1的苯环的取代基，以定义未取代的、单取代或二取代的苯环，其中R1、R2、113和W可以是相同的或不同的。短语"单取代和二取代苯基"定义为在一个苯环上用Ri和/或I^取代每个苯环上的一个或两个氢原子，并且独立地用112和/或Rl又代第二个苯环上的一个或两个氢原子。R"和R"虫立地定义为选自氢、Cw烷基、C^烯基、C2-6炔基、cl6烷氧基、羰基(CO)、醛基(CHO)、羧酸及其衍生物(COR5)、卤素(Br、Cl、F、1)、羟基(OH)、羟基衍生物(OR1)、氨基(NH2)、伯胺基(NHR')、仲胺基(NR'R〃)、硝基(N02)、磺酰基(HS02)和磺酰基衍生物(R7-S02),R7是指选自C卜6烷基、芳基、NH2、NHR'、NR'R〃的取代基。W和W独立地表示选自以下的基团氢、Cw烷基、C2—6链烯基、C2-6炔基、C卜6烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、COR5、CN、卤素、OH、OR1、NH2,NHR'、NR'R〃和N02。在优选的实施方式中，R3和R4独立地表示选自氢、C,—6烷基、C2-6蜂基的基团。在更加优选的实施方式中，W和R"均是氢。正如此处所定义的，RS表示选自以下的基团羟基(OH)、羟基衍生物(OR6)NH2、NHR'、NR'R"、SH或SR6。W表示为选自d-6烷基、C2—6链烯基和芳基的基团。R'和R〃表示为选自烷基和C2-6烯基的相同或不同取代基。R7表示为选自Cw烷基、芳基、NH2、NHR'、NR'R〃的取代基。术语"芳基"意思是苯基、单取代或二取代苯基，其中一个或两个氢原子被选自Cl6坑基、<:2.6链烯基、(22.6炔基、Cw烷氧基、羰基(CO)、羰基衍生物(COR')、醛基(CHO)、羧基(COOH)、羧基衍生物(COOR')、氰基(CN)、卣素(Br、Cl、F、1)、羟基(OH)、氨基(NH2)、伯胺基(NHR')、仲胺基(NR'R")和硝基(N02)的取代基取代。优选，术语"芳基"是指苯基或其中一个氢原子被选自C卜6烷基、Cw链烯基、C卜6烷氧基、CO、CHO、CN、卣素、OH、NH2和N02的取代基取代的单取代苯基。在本文的上下文中，C,.3烷基定义为有1至3个碳原子的直链或支链，且其中碳链位于。恶唑环和COOR5基团之间，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CHr包括其异构体。相似地，C2.3链烯基和C2.3炔基意指未取代的含2或3个碳原子的脂肪族碳链，例如-CHCH-，-CC-、-CHCHCH2-、-CCCH2-，包括其异构体。Cw烷基定义为含所指碳原子数的饱和、直链或支链烷基，例如，"1-6"意思是从曱基直到己基的基团包括其异构体。例如，异丁烯基。如果可以应用，烷基可以是环形，例如环己基。C2-6烯基定义为包含碳原子数为指定的不饱和直链或支链链烯基，例如，1-或2-丙烯基，l-，2-或3-丁烯基及类似物和其异构体。C2-3炔基定义为含有所表示的碳原子数的不饱和或支链炔基基团，如乙炔基、l-或l-丙基、l-、2-或3-丁炔基等以及它们的异构体。CL6烷氧基意为包含碳原子数最多为6、且优选最多为4的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。基团d-6烷基、C,、9烷基、C2-6链烯基、C2-9链烯基、C2-6炔基和C2-9炔基可任选地被CN、CO、CHO、COR5、卣素、OHOR/NH2、NHR'、NR'R〃和硝基单取代，其中R5、R6、R'和R〃如上之定义。术语卣素定义为溴、氯、氟和碘。术语"氢"定义为单个氢原子(H)。本发明的化合物可包含不对称碳原子，且因此，本发明亦可包含单个光学活性形式和消旋体，本领域技术人员公知的方法制备或分离。正如所提及的，在本发明优选的实施方式中，用嚙.丙溱制备了乙醇胺盐。在其他有趣的实施方式中，嚙.丙嗪是以根据式I的衍生物的形式提供的。在一组指定A的实施方式中，R是-CH2-。在另一组指定为B的实施方式中，R选自CV烷基、CV链烯基和C2—炔基，例如-012012-、-CHCH-、隱CC-。在另一组实施方式中(指定为C)，R选自C3-烷基、C3-链烯基和C3-炔基，例如-CH2CH2CHr、-CHCHCH-、-CCC-和其几何与立体异构体。在所有这些实施方式中(A、B和C)，R的一个氢原子可以被CN、卣素、OH、NH2、N02取代，优选被OH取代。另外，在这些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定义。在A、B和C(指定为AA、BA、CA)更有兴趣的实施方式中，W和R4独立地选自氢、Cw烷基、卣素、OH和OR'的基团，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定义。在A、B和C(设定为AB、BB、CB)其他更有兴趣的实施方式中，R2和R4是氢，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定义。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有兴趣的实施方式中，在各组实施方式下，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定义，但术语"芳基"意思是指苯基或单取代苯基，其中一个氢原子被选自d—6烷基、。2.6链烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、CN、CO、CHO、COOH、卤素、OH、NH2、NHR'、NR'R〃和N02的取代基取代。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有兴趣的实施方式中，在各组实施方式下，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定义，但术语"芳基"意思是指苯基或单取代苯基，其中一个氢原子被选自C"烷基、d-6烷氧基、CN、CHO、COOH、卣素、OH、NH2、和N02的取代基取代。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有兴趣的实施方式中，基团R2和R4独立地定义为选自氲、C,-6烷基、Cw烷氧基、CN、COOH、卤素、OH、NH2、NHR'、NR'R〃、N02、HS02、117陽802的基团，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃在各自实施方式下如其所定义。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有兴趣的实施方式中，Cw烷基、d.9烷基、C2-6链烯基、(2-9链烯基、C2.6炔基和C2.9炔基可任选地被CN、卣素、OH、OR/NH2、NHR'、NR'R"和硝基单取代，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃在各自实施方式下如其所定义。在这些实施方式中，术语"芳基，，意思是指苯基或单取代苯基，其中一个氢原子被选自Cl6坑基、d-6烷氧基、CN、CHO、COOH、卤素、OH、NH2、和NCb的耳又代基取代。应当理解在以上所有提及的更有兴趣的实施方式中，R是-CH2-或C2-烷基或CV链烯基。如上所定义的嗜丙。秦或其紧密相关化合物的乙醇胺盐可以可药用的溶剂化物的形式提供，可以是水合物(每摩尔盐中含半摩尔H20直至10摩尔H20)或含有其他结晶溶剂例如醇。.噁丙"秦相关化合物的典型实例是4,5-二苯基瘗唑-2-基-丙酸；4,5-二苯基嗜唑-2-基-丙烯酸；4,5-二苯基。悉唑-2-基-乙酸；4,5-二-(4'-氯苯基K恶.唑-2-基-丙酸；4-(4'-溴苯基)-5_苯基嗜唑-2-基-丙酸；4-(4'-鞋基苯基)-5-苯基-2-嚙峻-丙酸；4-(4'-氟苯基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-嗜.唑丙酸；4-(4'-氟苯基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-嗜.唑乙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-。恶唑丁酸；]-2-嗜唑乙酸；-2-鳴唑乙酸；-2-鳴.唑乙酸；-2-艰唑乙酸；-2-p恶,唑丁酸；-2-嚙.唑丙酸；-2-噍唑乙酸；-2-噪唑乙酸；-2-噁唑丁醇酸；[4-(4-曱基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。恶唑丙醇酸；4-[(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-嗜、唑基]-a-溴乙酸；5_(4-硝基苯基)-4-苯基-2-嚙.嗤-2-基丙酸；5-(4'-氟苯基)-4-苯基噁唑-2-基-丙酸；5-(4-羟基苯基)-4-苯基-2-嚙唑丙醇酸；5-(4-氟苯基)-4-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-嚙.唑丙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-艰哇乙酸；-2-P恶.唑乙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噶.唑丁酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑丙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噶.唑丙酸。概括地说，术语"嗜丙嗪或其紧密相关化合物"意思包括根据式l的化合物，其如上所定义包括鳴.丙嗪的代谢物、其生物电子等排物和其衍生物。噁丙噪的代谢物实例是羟基取代的嗜.丙溱，如US4659728中描述的，叫做5-(4-羟基苯基)-4-苯基-2-嗜'.唑丙酸，4-(4-羟基苯基)-5-苯基-2-嗜.唑丙酸和4-(4-羟基苯基)_5-(4-羟基苯基)-2-嗜.唑丙酸。应当理解的是，本发明的一项有趣的实施方式包括皮肤病组合物，其包含i)嗜、丙嗪或其紧密相关化合物的乙醇胺盐；和ii)如上提及的包含一种或多种皮肤可接受的配料或载体的赋形剂。根据乙醇胺盐的优点，发明的进一步方面涉及嗜丙。秦或紧密相关化合物的乙醇胺盐。本发明的嗜.丙溱乙醇胺盐可通过本质上已知的方法获得。本发明一方面涉及制备发明的盐的有利方法，包括在两者均可溶解其中的溶剂或混和溶剂中溶解口恶.丙溱及乙醇胺，混合各化合物溶剂，接着任选地通过挥去溶剂或任选地通过冷却溶液的方法沉淀该盐。本方法得到的收率非常高，且易于处理，使得生产成本低，用于本发明的生产方法的合适溶剂包括醇类，例如低级醇，如乙醇，醚例如二低级烷基醚，例如二乙醚，环醚，例如二氧烷或四氳吹喃，酮类例如二低级烷基酮，例如，丙酮，羧酸酯例如低级烷基羧酸酯，例如乙酸乙酯，酰胺例如N,N-二低级烷酰胺，例如N，N-二曱基曱酰胺，亚^l类例如二低级烷基亚砜类，例如，二曱基亚砜，或其混合物，或其与水的混合。用途与方法根据本发明，本发明的皮肤病组合物能够用于炎性皮肤病的治疗，蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中的优选至少一种，优选至少两种酶起到调节炎性皮肤的作用。通常预期这种皮肤病是由于最初的皮肤过敏反应引起的，例如皮肤的I型过敏或IV型过敏反应。相应地，本发明的另一方面涉及皮肤病，优选为炎性皮肤病的治疗，且发明提供了用于治疗炎性皮肤病特别是湿疹的方法，包含在受治者的皮肤处局部施与本发明的皮肤病组合物。另一方面涉及发明的皮肤病组合物用于局部涂布于皮肤的药物制备的用途，例如用于皮肤病的炎症治疗，特别是湿渗的治疗。根据本发明，要治疗的炎性皮肤病包括蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中的至少一种起到调控炎性皮肤病作用的那些。一般期望这种炎性皮肤病是由于I型过敏或IV型过敏反应。因此，发明的再一方面涉及选自蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV中的一种或多种酶的抑制方法，包括局部施用本发明的皮肤病组合物于所述受治者皮肤。诊断为炎性皮肤病的受治者的炎性皮肤细胞中选自蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中的一种或多种酶抑制的药物制备的用途。根据发明的下面的药理原理，皮肤病组合物施用于皮肤有效地緩解、去除的受治者的过敏反应。例如，瘙痒是多数炎性疾病的主导和令人最不愉快的症状。因此，发明的重要方面涉及瘙痒和任选的伴随炎性皮肤病或由之引起的其他显著症状，例如特别是湿渗。相应地，本发明提供了用于緩解、去除或预防有炎性皮肤病的受治者，例如特别是有湿療的受治者的选自瘙痒、红斑和/或鱼鳞皮中的一种或多种症状。方法包括局部施用发明的皮肤病组合物于受治者的皮肤。肤病，例如特别是有湿渗的受治者的选自瘙痒、红斑和/或鱼鳞皮的一种或多种症状的缓解、去除或预防的药物的制备的用途。本发明的上下文中，术语"炎性皮肤病，，是指其中选自由蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶组成的一组中的至少一种或多种酶在皮肤病中起到调控作用的皮肤病。术语"其中选自由蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶组成的一组中的至少一种酶在皮肤病中起到调控作用"是限定这些酶过度表达或过多的量起作用的各种皮肤病。以下皮肤病是这样的皮肤病的非限制性实例普通粉刺、成人湿渗、壳发症、过敏性接触性皮炎、变应性皮炎、变应性皮炎、过敏性接触性湿渗、干性湿瘆、异位性湿渗、手部湿渗、异位性皮炎、癌、儿童湿渗、手或脚的慢性皮炎、接触性皮炎、接触性湿渗、盘形湿渗、昆虫叮咬性发炎、药物诱导性皮肤反应、疱渗样皮炎、盘状红斑狼疮、湿疹、大疱性表皮松解症、红皮症、结节性红斑、多形性红斑、手部湿渗、手和脚皮炎、寻常鱼鳞病、婴儿湿疹、圆锥形角膜、毛发角化病、毛虫皮炎、扁平苔癣、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗皮炎、天疱疮、类天疱疮、光照性皮肤病、玟瑰糠疹、坏疽性脓皮症、汗疱、牛皮癣、结节性痒疹、红斑痤疮、济疮、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格伦氏病、停滞性皮炎、亚急性皮肤红斑、晒伤、全身性红斑狼疮的皮肤表现、白癜风和荨麻瘆。术语"皮肤病炎症的治疗"是要限定这里描述的治疗减少、去除或预防伴随皮肤病的或由之引起的炎症。皮肤病中炎症的特性征象是水肿、红斑和鱼鳞皮，本发明可减少、去除或预防。术语"制成用于局部施于皮肤的制剂"和局部施用是要定义的可互换的术语，包括本发明的活性成分。恶丙嗪或其紧密相关化合物)的制剂制成可施用于受治者皮肤的剂型，且可导致活性成分在皮肤局部存在。术语"活性成分在皮肤上的局部存在"是包括活性成分局部施用于皮肤，假设活性成分的全身吸收很有限或没有。因此，预期局部施用的活性成分的少于25%的重量，例如少于20%的重量，例如少于15%的重量，例如少于10%、8%、5%和3%的重量，进入血流或在尿中和粪便中回收。局部应用于皮肤的剂型一般地包括乳剂(乳膏)、软膏、凝胶剂、搽剂、粉剂和溶液剂。术语"皮肤细胞，，是指包括角质层、真皮和表皮中存在的细胞。当考虑炎性皮肤病时，这些细胞可包括组成皮肤炎症的细胞，例如T细胞、巨噬细胞、月巴大细胞、朗氏细胞和中性粒细胞。术语"皮肤"是指包括整个皮肤，具体包括头皮、前额、头、臂、腿、胸等等。术语"皮肤"也包括皮肤的各层，例如角质层、表皮与真皮。术语为了治疗目的的"受治者"包括任何受治者，但优选，需要治疗炎性皮肤病的受治者。为了预防目的的受治者，受治者是任何受治者，及优选是有危险的受治者，或易被感染并发展为炎性皮肤病。受治者是典型的动物，并更一般地是哺乳动物。这里使用的"哺乳动物"是指可分类为哺乳动物的任何动物，包括人体、家养的和农场动物，动物园、运动场或宠物动物，例如狗、马、猫、牛等等。优选，哺乳动物是人。一般地，受治者是诊断为或遭受各种形式的湿渗，例如接触性皮炎、异位性皮炎和手部湿渗。在优选的实施方式中，受治者是人、狗、猫或马。这里使用的术语"治疗"(动词)、"治疗"(动名词)和"治疗"(名词)是包括緩解或消除炎性皮肤病或其伴随的症状，并緩解或去除病因本身。这里使用的术语"预防"(动词)、"预防"(动名词)和"预防"(名词)是指延迟或预先排除炎性皮肤病症状的发生，例如预防炎症或瘙痒的复发。在当前发明的有兴趣的实施方式中，炎性皮肤病的治疗或预防包括抑制所述受治者的炎症细胞中蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶中的一种或多种。正如本发明人认识的，炎性皮肤病的治疗可通过抑制多个靶标而不止是一个靶标而得到改善，为此原因，发明的改进的实施方式优选涉及皮肤病的治疗，其中以上提及的起作用的酶至少两种，例如蛋白酪氨酸激酶SyK和蛋白酪氨酸激酶ZAP-70，蛋白酪氨酸激酶SyK和PDE-IV酶，蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶。为了提供用于皮肤病，例如湿疹的一般治疗原理，能抑制以上提及的酶的所有酶更为有利。本发明的这样有趣的实施方式涉及炎性皮肤病的治疗，其过敏反应是其病理的一部分，例如特别是IV型或I型过敏反应。这些皮肤病的当前有兴趣的实例是湿渗和皮炎，例如接触性皮炎、异位性皮炎和手部湿渗。词"湿渗"的意义是描述以上炎性变化的一些的"flowingover"。使用词汇湿渗和皮炎某种意义上可互换使用，因为两种病况皮肤上发生的是相似的炎症反应。湿渗是指共有皮肤表面变化模式的几种情况。湿疹发生为皮肤炎症，可能出现皮肤瘙痒、鱼鳞皮和红斑。当其发展为长期病状时(慢性湿疹)，其可导致皮肤增厚、鱼鳞化、脱皮、干燥和颜色变化。根据疹子的病因、形状和位置分为许多类型的湿疹。大多数涉及过敏或与刺激性化学物质接触。一些伴随或由以下引起腿部体液潴留的医学病况引起。术语"皮炎"是定义影响表皮和表面的真皮的炎症，且其特征是特征的皮肤红色且皮肤变热。一些时候，皮炎进一步特征为产生皮内小嚢泡的水肿；体液渗出至表面、结痂、鱼鳞化和龟裂。湿瘆可分为内源性湿渗和外源性湿渗。内源性湿渗包括至少异位性皮炎，包括其各种形式(婴儿湿渗、儿童湿渗、成人湿渗、毛发角化病、寻常鳞癣)，汗疱、盘形湿渗和钱币状湿渗。外源性湿渗至少包括过敏性接触性皮炎、刺激性基础性皮炎、手部湿渗。另外，术语"湿瘆"亦可包括停滞性皮炎、干性湿渗、慢性单纯苔癣、牛皮癣、脂溢性皮炎和皮脂溢。因此，本发明的当前有趣的实施方式中，皮肤病是指各种类型的湿渗，至少包括以下疾病异位性皮炎、手部湿渗、婴儿湿疹、儿童手部湿疹、成人湿渗、毛发角化病、寻常鳞癣、手和脚部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘形湿疹、钱币状湿渗、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、过度治疗性皮炎、干性湿渗、停滞性皮炎、慢性单纯苔癣、结节性痒渗、脂溢性皮炎、皮脂溢和牛皮癣。在本发明的更优选的实施方式中，皮肤病是指异位性皮炎、手部湿疹、婴儿湿瘆、儿童湿渗、成人湿渗、毛发角化病、寻常鳞癣、手和脚部皮炎、圓锥形角膜、汗疱、盘形湿疹、钱币状湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、过度治疗性皮炎和手部湿渗。根据本发明下面的药理学原理，发明的方法和用途包括被诊断有或遭受或有危险发生为炎性皮肤病的受治者的炎性皮肤细胞中的选自蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶组成的一组酶中的一种或多种的抑制。根据本发明，亦可^f吏用皮肤病组合物制备用于治疗皮肤瘙症的药物的。也就是说，发明亦具体为用于治疗皮肤瘙痒的方法，包括给需要其的受治者皮肤施用本发明的皮肤病组合物。术语"瘙痒，，("pruritus")与术语"发痒"("itch")是可以互换的，且定义为人所共知的伴随着想要去抓的感觉状态。与瘙痒伴随的感觉状态与疼痛不同，尽管瘙痒和疼痛可由各种化学、机械、热或电刺激产生。痒和疼痛的不同在于(1)痒，不像疼痛，可仅由皮肤表层、粘膜和结膜引起，且(2)痒和疼痛通常不会在相同的皮肤区域同时发生。例如，将组胺涂布于皮肤产生痒而非痛。另外，痒和疼痛使用不同的药理原理进行治疗，痒似乎对阿片和非类固醇抗炎药(NSAID)的治疗不敏感，但它们对疼痛治疗有效。最后，痒仅发生在皮肤，疼痛是由深部结构引起，且痒可局部发生于各种良好限定的皮肤区域，例如踝部、腕部、口唇部、手部、胸部皮肤及类似的，或者广泛瘙痒不局限于皮肤的个别部位。瘙痒通常是以上提及湿疹的主要症状，且本发明人已证实对遭受以上提及的各种类型的湿渗的受治者的这一症状可完全消除，特别是接触性皮炎和异位性皮炎。另外，伴随昆虫叮咬的瘙痒在局部涂布皮肤病组合物后也可以完全緩解。不论它们的属性、炎症和过敏反应的程度如何，一般所说的瘙痒可伴随着一系列皮肤病，是病理的一部分。这些皮肤病的非限制性实例是普通粉刺、成人湿渗、脱毛症、过敏性接触性皮炎、变应性皮炎、过敏性接触性湿渗、干性湿渗、异位性湿渗、手部湿渗、异位性皮炎、癌、儿童湿渗、慢性手或足部皮炎、接触性皮炎、接触性湿渗、盘形湿渗、昆虫叮咬性炎症、药物诱导性皮肤反应、疱渗样皮炎、盘状红斑狼疮、湿渗、大疱性表皮松解症、红皮症、结节性红斑、多形性红斑、手部湿疹、手和脚部湿疹、寻常鱼鳞病、婴儿湿疹、圆锥形角膜、毛发角化病、慢性单纯菩癣、扁平苔癣、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗性皮炎、天疱疮、类天疱疮、光照性皮肤病、玫瑰糠渗、坏疽性脓皮症、汗疱、牛皮癣、结节性痒疹、红斑痤疮、疥疮、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶^f各伦氏病、停滞性皮炎、亚急性皮肤红斑、晒伤、全身性红斑狼疮的表皮表现、白癜风和荨麻瘆。瘙痒的皮肤学病因通常涉及皮肤过敏反应或变应性反应，皮肤的I型或IV型变应性反应。因此，瘙痒可伴随着异位性皮炎及其各种类型(异位性皮炎、手部湿渗、婴儿湿渗、儿童湿渗、成人湿珍、毛发角化病、寻常鱼鳞病、手和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘形湿渗、钱币状湿疹和过敏性接触性反应，例如接触性皮炎及其各种类型(过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和过度治疗性皮炎)。一般地，瘙痒是昆虫叮咬、大疱性类天疱疮、皮肤T淋巴细胞瘤、疱渗样皮炎、毛嚢炎、扁平苔癣、慢性单纯苔癣、虱病(虱侵染)、结节性痒疹、牛皮癣、济疮、晒伤、荨麻渗和干性湿瘆的不愉快症状。因此，在本发明的一项优选的实施方式中，皮肤瘙痒的治疗伴随或由以下情况引起昆虫咬伤(例如昆虫咬伤炎症)、昆虫叮、大疱性类天疱疮、皮肤T淋巴细胞瘤、疱渗样皮炎、毛嚢炎、扁平苔癣、慢性单纯苔癣、虱病(虱侵染)、结节性痒渗、济疮、晒伤、和荨麻疹。其他实施方式指湿瘆和皮炎的治疗或预防，非典型性地涉及过敏反应，例如包括瘙痒的干性湿瘆、停滞性皮炎、牛皮癣、脂溢性皮炎和皮脂溢。在本发明的另一项实施方式中，湿疹的症状如下1)暴露于热，例如导致胆碱能性荨麻渗(对热水澡、发烧和锻炼的响应)和红粟渗(热雍子)；2)职业性暴露，例如玻璃纤维、甘油单巯基乙酸酯、曱基丙烯酸曱酯(例如，树脂玻璃)、水泥和染料中的重铬酸钾、胶粘剂和橡胶中的水泥和染料、胶粘剂和橡胶中的松香或环氧树脂。3)全身用药例如像氟康唑(Diflucan),伊曲康唑(Sporanox)、酮康唑(Nizoral)这样的抗菌药、阿司匹林、维生素B包括烟酰胺。对利福平(Rifadin)、万古霉素(Vancocin)、硝酸盐(食品防腐剂)、奎尼丁和麻醉剂(引起脸部、颈部和胸上部的瘙痒)的药物过敏反应；4)暴露于水，例如导致水源性瘙痒症(伴随真性红细胞增多、与任何水接触15min内瘙痒)、胆碱能性荨麻渗(对热水的响应)、真性红细胞增多、游泳者瘙痒(淡水游泳后7天出疹)。因此，在本发明的其他相关实施方式中，瘙痒伴随者或由全身用药和暴露于水引起。另外，瘙痒可由以下全身疾病引起。宽范围的全身疾病无特征的皮肤裂伤可引起泛发性瘙痒症。因此，本发明具体化地治疗伴随或由选自糖尿病、甲状腺功能亢进、曱状腺功能减退、曱状旁腺疾病、类癌瘤综合征、肝病、怀孕、肝内胆汁淤积、梗阻性黄疰(在胆道或肝外)、原发性胆汁性肝硬变、药物诱导的胆汁郁积、慢性肾衰竭、尿毒症、红细胞增多症、铁缺乏症、何杰金氏病、蕈样霉菌病、淋巴肉瘤、十曼性白血病、myleomatosis、、病变蛋白血症、月巴大细月包病、HIV、赛杂瑞氏综合症(T细胞淋巴瘤)、白血病、多发性骨髓瘤、沃尔登施特艾姆氏巨球蛋白血症、蕈样霉菌病、良性y-球蛋白病、全身性肥大细胞增多症、血液学和淋巴组织增生障碍、癌扩散、各种器官的腺癌和鳞状上皮细胞癌、脑瘤、多发性硬化症和脑瘤全身疾病的治疗《1起的瘙痒的治疗。另夕卜，本发明提供了包含用以改进噁丙。秦或紧密相关化合物效果的皮肤病治疗药的皮肤病组合物。皮肤病治疗药的典型实例是抗组胺剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗瘙痒剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、甾体激素抗炎药、非类固醇激素抗炎药、麻醉剂、角质层分离剂、抗自由基药、金属螯合剂、去头屑药、抗寻常粉剌药、P物质或缓激肽或O-合酶抑制剂。本发明进一步通过实施例描述。实施例1描述了噁丙溱的水溶性盐(乙醇胺盐)形式的皮肤病组合物的典型制剂和噍丙。秦水溶性盐的形成过程。实施例2、3和4证实了局部应用嗜.丙溱(以水溶性盐的形式)在治疗分别伴随接触性皮炎、异位性皮炎、昆虫咬伤发炎和牛皮癣的瘙痒中的有益作用。实施例5证实了。恭丙。秦新的药理学性质，仅抑制PDE-IV酶的丁氧基羟基苯乙酰胺则不能证实有这些性质。实施例6证实了以剂量相关方式给予吸丙嗪在预防和治疗试验性接触性皮炎中的显著作用，且比在倍他米松17-戊酸酯观察到作用的更强。实施例7证实了噁,丙。秦能够抑制试验性接触性皮炎模型中的水肿形成，但丁氧基羟基苯乙酰胺则未观察到这一作用。实施例8证实噁丙嗪在局部应用于皮肤时是安全的，且当使用高剂量时不会引起敏化反应、光毒性或急性皮肤刺激性。实施例9证实嚙.丙。秦的乳剂(实施例1)甚至当以5%的浓度连续应用28天仍有良好的皮肤耐受性。实施例10和11涉及噪丙溱在分别治疗手部湿疹和接触性皮炎中作用的临床评价。实施例实施例1嗜、,丙溱的乙醇胺盐是根据以下便利的方法制备的。将10.0g嗜丙嗪在轻微加热下溶解于230ml乙酸乙酯中。2.3g的乙醇胺溶解于30ml乙酸乙酯中，并在搅拌下加至嗜丙溱溶液中。数秒后，观察到显著的沉淀。溶液冷却60min，过滤收集盐并干燥。根据本发明的局部用药物组合物是将2.5%或5.0%的噁丙嗪乙醇胺盐溶解于有以下组成(w/w)的局部用乳剂的水相中制备而成的疏水相Tween80TM(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)Span60(脱水山梨糖醇酯型乳化剂)中等链长的三甘油酯(MCT)白凡士林轻质石蜡油亲水相嗜.丙溱乙醇胺盐水黄原胶甘油丙二醇苯曱醇1%2%20%10%10%4%2.5%42.5%0.5%2%2%0.5%制备乳剂时首先将亲脂相和部分亲水相(黄原胶和水)加热至70°C,混合。将剩余部分的亲水相加热至50。C并加入，接着在搅拌下冷却。实施例271岁的老年男性受治者一直遭受刺激性接触性皮炎困扰5年多。皮炎通常位于腿部。皮炎的症状是红斑、鱼鳞皮和显著的瘙痒。在过去的5年里，该受治者一直用强大的局部甾体激素治疗，对红斑有相对好的治疗效果，但对瘙痒无短期作用。在伴随强烈瘙痒的皮炎病情加剧期间，受治者开始用实施例1所述的含5.0%鳴.丙。秦的乙醇胺盐乳剂治疗。受治者在应用实施例1的乳剂20min后瘙痒就立即并完全緩解。为了维持疗效，受治者在第一天每天应用乳剂3次，在之后的2周每天应用2次，红斑和鱼鳞皮逐步减少。在治疗的14天后，红斑仍未再出现。这表明不仅针对瘙痒，还对不明疾病有令人惊异的良好疗效。三岁半的女性罹患异位性皮炎已至少2年。在面部和多于30%的身体有皮炎，特征是红斑和广泛瘙痒。受治者周期地用氢化可的松软膏或吡美莫司乳膏治疗，这些治疗对红斑有一定的疗效，但对瘙痒无短期效果。在皮炎伴随广泛瘙痒加剧期间，受治者用实施例1所述的含2.5%的噁丙。秦乙醇胺盐乳剂治疗。应用乳剂15min后，受治者的瘙痒即完全緩解，持续8h。在下一周的时间里，当需要时重复治疗，每天l-3次，每次观察到瘙痒完全恢复。在治疗的一周期间，亦观察到红斑显著改善，表明不仅对搔痒还对不明疾病有令人惊异的良好疗效。实施例337岁的女性，前面曾遭昆虫咬伤发炎，皮肤瘙痒、水肿是主要症状，在蚊子叮咬后用实施例1所述的含2.5%。恶丙嗪乙醇胺盐的乳剂治疗。该治疗在应用乳剂20min后瘙痒完全緩解，且隔夜水肿消失。相反地，前面在蚊子叮咬后用氢化可的松软膏治疗不能满意地减少瘙痒和水肿。实施例432岁的男性受治者遭受斑块状银屑病2年多。病情在肘部明显，有红斑、鱼鳞皮和显著瘙痒。在受治者症状加剧期间，开始了为时一周的治疗，应用权利要求1所述的含5.0%的嗜丙嗪乙醇胺盐的乳剂每日两次。受治者在第一次治疗后瘙痒得到立即和显著的缓解。整个一周的治疗均维持这一水平的效果。另外，观察到红斑和鱼鳞皮有显著减轻。这又表明不仅对瘙痒、还对不明疾病有令人惊异的良好疗效。实施例5通过评价。恶.丙嗪对磷酸二酯酶PDEIV、蛋白酪氨酸激酶SYK和蛋白酪氨酸激酶ZA70(ZAP-70)的抑制作用来测定嚙丙嗪的抗炎潜力。酶测定是在MSDPharmaServices进行的。以下为对下列酶的抑制作用为50%的鳴.丙嗪(以乙醇胺盐的形式)的浓度(IC50):酶MSDPharmaServices服务编号IC5。磷酸二酯酶PDEIV15400022juM蛋白酪氨酸激酶SYK15576128juM蛋白酪氨酸激酶ZA70(ZAP-7015598738nM相比而言，丁氧基羟基苯乙酰胺仅显示对PDE-IV酶的抑制作用。实施例6。恶.唑酮诱导小鼠耳水肺的抗炎作用筛选测定艰丙。秦的抗炎活性通过局部施用噁丙。秦于用噁唑酮诱导耳部发炎的小鼠进行评价。筛选方法是通常使用的用于抗炎药物筛选与评价的方法，特别是关于接触性皮炎中见到的炎症。倍他米松-17戊酸酯用作阳性对照药。。恶.丙。桊以乙醇胺盐的形式用丙酮稀释至250-1000iag/耳的量局部施用。倍他米松以20lag/耳的用量局部施用。倍他米松是以市售的0.1%倍他米松戊酸酉旨(Celestonvalerate)应用的。测定步骤第0天所有小组均使用20jul的1.6%浓度的噁唑酮乙醇(96%(w/v)溶液在左耳和右耳上。第7天用电表测量所有小鼠在第7天时左侧和右侧的耳厚度。所有小组均用20jul的1.6%浓度的噁唑酮乙醇(96%(w/v)溶液激发左耳和右耳。在噁唑酮激发前和20min后施用赋形剂(丙酮)或受试物溶液。第8天在噁唑酮激发后的24h，用电表测量所有小鼠耳厚。组别、剂量和动物编号如下<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>结论发明的鳴丙溱乙醇胺盐显示了量效关系及对耳胀的十分显著的抑制作用。在最高剂量观察到的抑制作用显著地强于临床使用剂量水平的倍他米松17-戊酸酯得到的抑制作用。该数据表明本发明的。恶丙。秦乙醇胺盐对接触性皮炎有强抑制作用。实施例7鳴.丙溱和丁氧基羟基苯乙酰胺对噁唑酮诱导的小鼠耳水胂试验的比较。喝.丙嗪的抗炎活性与丁氧基羟基苯乙酰胺对比，使用与实施例6中所述相同的试验方法进行评价。两种受试物均以500jug/耳的剂量且溶于96%的乙醇中施用。倍他米松作为阳性对照一般地以20yg/耳的用量施用。结果。恶.丙。秦对耳水肺的形成显示了统计学显著的抑制作用，但丁氧基轻基苯乙酰胺未对耳水肿的形成没有任何抑制作用。实施例8急性皮肤刺激性用水将噁丙。秦样品以乙醇胺盐的形式稀释制成两个浓度(2.5%和5%,以重量计)，并测试其急性皮肤刺激性。方法鳴.丙。秦以0.5ml的剂量施用于每只动物的右腹未损伤的皮肤区域。为确保贴剂在原位，用手术胶带缠住。以未处理的左腹区域作为对照。根据以下分级量表，评价lh后和去除贴剂后的24、48及72h的皮肤反应。分级量表-.红斑(O:无红斑，1:轻^:红斑(几乎刚刚能识别)，2:明确的红斑，3:中度至重度红斑，4:有焦痂形成(深度损伤)的重度红斑(紫色)，红斑不能分级)。水肿(O:无水肿，1:非常轻微(几乎刚刚能识别)水肿，2'.轻度水肿(轮廓可清楚地定义)，3:中度水肿(厚度)，4:严重水肿(厚度大于lmm,表面积超过施用区域)结果嗜、.丙溱(2.5%重量)在每个观察时间里未观察到皮肤反应(红斑和水肿)。。恶.丙。秦(5%重量)仅在lh时在处理区域观察到轻微水肿。反应在试验的第二天和第三天之间全部逆转。光毒性进行了光毒性试验来评价豚鼠暴露于紫外照射下的皮肤反应。方法将嚙丙。秦(以乙醇胺盐提供)用水稀释制备成含嗜、.丙唤盐2.5%或5%重量的溶液。溶液以0.5ml的剂量施用于每只豚鼠的右爪侧。处理30min后，对动物进行紫外照射(首先UV-B,然后紫外-A)。动物用照射源VLX3W(Biotronic，VilbertLourmat)以最大的非红斑剂量(M.N.E.D)UV-A7000J/cm2和UV-B150mJ/cm2进行照射。结果皮肤反应(红斑和水肿)在照射后的24h和48h进行宏观评价。与参照部位(8-甲氧补骨酯素阳性对照，产品本身为阴性对照)观察的反应相比，未观察到缘于光毒性的宏观皮肤反应。因此，噁丙。秦不是光毒性的。皮肤致敏作用按照Magnusson和Kligman法(J.Invest.Dermatol.1969.52,268-276)并遵照1992年7月17日0.E.C.D.指导原则N0406及96/54E.E.C指导中B.6的试验方法，进行皮肤致敏作用试验。方法将。恶、丙溱(以乙醇胺盐提供)用水稀释制备成含噁丙嗪盐2.5%重量的溶液。Dunkin-Hartley种系的白化豚鼠在至少5天的环境适应期后暴露于受试物。通过皮内注射用生理盐水稀释而成的2.5%,1.25%,0.625%,0.3125%，0.1562%及0.078%来测定最大未坏死浓度(M.N.N.C.):通过在封闭敷料下24h施用生理盐水稀释而成的2.5%,1.25%，0.625%,0.3125%系列浓度的受试物来测定预-最大非刺激性浓度(pre-M.N.N.C.)。最大非刺激性浓度(M.N.N.C.)是通过最初建立的皮内注射生理盐水的诱导期，并在18天的恢复期后局部施用蒸馏水来测定的。在受试物在封闭敷料下24h的激发期中，受试物以用生理盐水稀释的2.5%,1.25%,0.625%，0.3125%系列浓度施用于白化豚鼠的皮肤上。结果在治疗组的动物去除封闭敷料(挑战期)的观察期间，未记录到缘于过敏的宏观皮趺反应。阴性对照组动物未记录到皮肤不耐受反应。因此，未见噁丙,乙醇胺盐引起致敏反应。实施例9在家兔的未损伤区域每天每只动物施用剂量2ml连续28天，分别测定含2.5°/。和5%重量噁丙。秦(乙醇胺盐的形式)的乳剂(实施例1)的皮肤耐受性。在28天期间内，每天刚刚施用完乳剂后检查宏观皮肤情况。评价皮肤红斑、水肿、干燥、弹性和皮肤褶厚度。得到的结果显示在处理的一些天后有轻微红斑和水肿，但分别在第19天和第10天全部逆转。在处理开始时还注意到皮肤干燥，且亦观察到轻微的皮肤褶增厚。研究者得出结论，在乳剂以2.5%和5%浓度28天反复施用后，呈现出良好的皮肤耐受性。实施例10在2个有慢性手部湿渗的治疗组中以盲法用受试制剂或赋形剂每天两次进行4周的试验，测定p恶.丙嗪或其相关化合物在治疗和预防手部湿渗的效果。半数患者将用2.5%浓度的嚙.丙嗪例如鳴丙嗪乙醇胺盐的乳膏制剂处理，而另一半用乳膏基质处理。在第一次处理前1天(基线)和处理后的第1、2、3和4周进行临床评价。另外患者将回答有关皮肤科生活质量指数的问题，对患者进行全面的评价。施用的剂量每天约为25mg,总剂量约为700mg。按照客观和精确地评价手部湿渗严重性的HECSI打分系统进行临床评价。同时考虑疾病的范围和强度。每只手分为5个区域(指尖、手指(除尖部外)、手掌、手背部和手腕)。这些区域的每部分用4分制对红斑、浸润/形成丘渗、小水泡、龟裂、鱼鳞皮和水肿等临床征象进行打分。0=无皮肤变化，1=轻微，2=中度,3=重度每个位置(两只手总体)给出临床征象的范围即感染面积的百分数0=0%，1=1-25%,2=26-50%，3=51-75%,4=76-100%最终给出的每个位置范围的分数与每个临床特征的强度相乘，(红斑(E)、浸润/形成丘瘆(1)、小水泡(V)、龟裂(F)、鱼鳞皮(S)和水肿(0)。实施例11喁.丙噢或其相关化合物用于治疗和预防接触性皮炎的效果，可以在随机、对照双盲法试验中使用具有著名的镍过敏症和健康皮肤的受试人群进行临床评价。按照标准步骤，每个受试人员指定位于背部的健康皮肤的至少3个区域，施用硫酸镍n凡士林刺激造成这一区域的过敏，并施用受试药检验效果。受试药可以是浓度为2.5%或5%的。恶.丙嗪例如噪丙嗪乙醇胺的乳膏，每天分别在试验区域分别施用15mg和40mg。阳性对照可使用0.1%倍他米松17-戊S臾酯乳膏，施用日剂量为约0.6mg倍他米松/天。另外，亦用无活性成分的基质处理。在第l天，受试药、阳性对照和基质均施用每个试验制剂约200^1于各受试区域(=预处理)，例如通过使用特殊试验室((FinnChambers,EpitestLtd.Oy，Finland,内径18mm。在随后的日子里，用2种浓度的硫酸镍II凡士林处理预处理试验区域来诱导过敏反应或用凡士林处理lh。使用较小试验室例如FinnChambers(R)，EpitestLtd.Oy,Finland,12mm内径，在限定的预处理试验区域的中部较小区域进行不同浓度的疏酸镍n凡士林处理。使用约30(ii硫酸镍n凡士林或凡士林。在此诱导后，将对用受试制剂进行预防处理的效果进行评价。在试验的第4天和第7天，试验区域将用第i天描述的方法用受试制剂每天处理i次，以评价对接触性皮炎的治疗效果。用TEWL测量表皮屏障损伤的程度，用色度测定测量皮肤的红色，且测定打分评价的临床皮肤状况。另外拍照片存档。按照以下打分进行临床评价。0=无反应，1=红斑但无硬结，2=红斑、硬结、可能有不连续的丘疹，3=红斑、硬结、丘瘆、小水泡，4=红斑、硬结、融合的水泡。经表皮水份丢失(蒸发测定法)是广泛使用的评价皮肤损伤的非损伤方法。健康完整皮肤的表皮是可使外部水分丟失最小化的障碍层。这一障碍层的任何损伤会导致水渗透性的增加，导致相应的TEWL的增加。在而酸镍II凡士林处理而诱导的过敏反应受治者的损伤试验区域，可预期其TEWL值增加。权利要求1.一种皮肤病组合物，其包括以水溶性盐的形式所提供的丙嗪或密切相关的化合物以及ii)含有一种或多种皮肤病学上可接受的成分或载体的赋形剂，其中，所述密切相关的化合物由通式I定义id="icf0001"file="S2006800109385C00011.gif"wi="53"he="50"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R选自C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，R任选地通过用CN、卤素、OH、NH2、和NO2取代一个氢原子而被衍生；R1和R2独立地表示选自以下的基团氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、卤素、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′R″、NO2、HSO2和R7-SO2；R3和R4独立地表示选自氢、C1-6烷基和C2-6烯基的基团；R5表示选自OH、OR6、NH2、NHR′、NR′R″、SH和SR6的基团；R6表示选自C1-6烷基、C2-6烯基和芳基的基团；R7表示选自C1-6烷基、芳基、NH2、NHR′和NR′R″的基团；R′和R″表示选自C1-6烷基、C2-6烯基的相同或不同的基团；以及“芳基”是指苯基、或者其中一个氢原子被选自以下的取代基取代的单取代苯基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、CO、CHO、CN、卤素、OH、NH2和NO2；以及其中唑环中的氧任选地被硫(S)取代以提供噻唑环。2.根据权利要求l所述的组合物，其中，所述盐是选自以下的碱加成盐Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、Cu+、Zn+、Mn+、烷基苯胺、氨、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基吡啶、精氨酸、苯乙千胺、苯乍生、甜菜碱、咖啡因、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、甘氨醇、哈胺青霉素、咪唑、异丙胺、曱葡胺、曱基葡葡糖胺、吗啉、哌。秦、哌啶、普鲁卡因、噤呤、吡咯烷、可可碱、硫胺、三乙S享胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三曱醇氨基曱烷、亚精胺、甘氨酸、丙氨酸、缬胺酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和胍盐。3.根据权利要求l所述的组合物，其中，所述盐是形成的碱加成盐，其中所述碱是pKa在8~12范围内的有机胺。4.根据权利要求l所述的组合物，其中，所述盐是。恶丙嗪或紧密相关的化合物的2-氨基乙醇盐。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，嗜丙。秦或紧密相关的化合物的所述水溶性盐的量在该组合物重量的0.5wt。/。10wt。/。范围内。6.根据权利要求l4中任一项所述的组合物，其中，嗜.丙溱或紧密相关的化合物的所述水溶性盐的量为大约2.5wt。/c)。7.根据权利要求14的任一项所述的组合物，其中，鳴丙n秦或紧密相关的化合物的所述水溶性盐的量为大约5wt。/0。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，pH值在6.5-7.8的范围内。9.根据权利要求l7中任一项所述的组合物，其中，亲水相的pH值在6.5~7.8范围内。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述赋形剂进一步包括至少30wt。/。的含有脂类成分和/或油类成分的疏水相。11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述脂类成分选自以下组成的组蜂蜡、石蜡、凡士林、甘油三酯、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯、固体聚乙二醇、以及脂肪酸的脱水山梨糖醇酯与环氧乙烷的缩合产物。12.根据权利要求10所述的组合物，其中，油类成分选自以下组成的组杏仁油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻仁油、橄榄油、棕榈油、花生油、巽栗籽油、菜籽油、芝麻油、大豆油、葵花油和茶籽油、矿物油、脂肪油、液体石蜡、矿物油、肉豆蔻酸异丙酯、蜂蜡、棉籽油、十六醇十八醇混合物、羊毛脂、白软石蜡、黄软石蜡、卡诺拉油、鲸蜡醇(十六醇)、花生油、油酸、棕榈酸异丙酯、蓖麻油、硬脂醇、霍霍巴油、硬脂酸和硅油。13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物被制成乳剂、凝胶、溶液、搽剂、软膏、喷雾剂、气雾剂或粉剂。14.根据权利要求l~12中任一项所述的组合物，其中，所述赋形剂是乳剂。15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述乳剂包括非离子乳化剂。16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述非离子乳化剂选自以下组成的组多元醇酯，包括乙二醇和丙三醇的酯；脱水山梨糖醇的衍生物，包括脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯酯；聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、壬基苯基醚。17.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述非离子乳化剂选自脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯所组成的组。18.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述赋形剂包括30wt。/。-80wt。/。的亲水相和20wt。/o-70wt。/。的疏水相，所述亲水相包括8095wt。/。的水、增稠剂、以及任选的亲水性溶剂；所述疏水相包括脂类成分、非离子乳化剂或非离子乳化剂的混合物、任选的一种或多种油类成分、以及任选的一种或多种亲脂性溶剂。19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述紧密相关的化合物选自下组化合物及其药物上可接受的盐4,5-二苯基蓬唑-2-基-丙酸；4,5-二苯基嗜、唑-2-基-丙烯酸；4,5-二苯基嚙.唑-2-基-乙酸；4，5-二-(4'-氯苯基)-鳴.唑-2-基-丙酸；4-(4'-溴苯基)-5-苯基噪唑-2-基-丙酸；4-(4-羟基苯基)-5-苯基-2-嗜唑丙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-2-嚙唑丙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-2-鳴.唑乙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4_(曱磺酰基)苯基]-2_嗜'.哇丁酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，4-二氯苯基)]-2-口恶.峻乙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)]-2-嗜.唑乙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)]-2-。恶唑乙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)]-2-嗜、唑乙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-笨基]-2-鳴唑丁酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。恶唑丙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，4-二氟苯基)]-2-吸峻乙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。恶唑乙酸；[4-(4-甲基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜唑丁酸；[4-(4-曱基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嚙.唑丙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-2-噁唑基]-(1-溴乙酸；5-(4-硝基苯基)-4-苯基-2-。恶唑-2-基丙酸；5-(4'-氟苯基)-4-苯基。恶唑-2-基-丙酸；5-(4-羟基苯基)-4-苯基-2-嚙.唑丙酸；5-(4-氟苯基)-4-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-。恶唑丙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-嗜,唑乙酸；0(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噫唑乙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙.唑丁酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噁,唑丙酸；[5-(4_氛基磺酰基苯基)_4_苯基]_2_^唑丙酸。20.2-氨基乙醇与嚙,丙。秦或其衍生物的盐，其中，所述其衍生物由权利要求1中的通式I来定义，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R"、"芳基"及其生物电子等排物是如权利要求l所定义的。21.如权利要求l~19中任一项所定义的皮肤病用组合物用于制备治疗受治者中的炎性皮肤病的药物的应用。22.根据权利要求21所述的应用，其中，所述炎性皮肤病与皮肤中的过敏反应相关，或者由皮肤中的过敏反应引起。23.根据权利要求21所述的应用，其中，所述炎性皮肤病与皮肤中的I型过敏或IV型过敏反应相关，或者由皮肤中的I型过敏或IV型过敏反应引起。24.根据权利要求21所述的应用，其中，所述炎性皮肤病选自以下组成的组普通粉刺、成人湿渗、脱毛症、过敏性接触性皮炎、变应性皮炎、过敏性接触性湿渗、干性湿渗、异位性湿疹、手部湿疹、异位性皮炎、癌、儿童湿渗、手或脚的慢性皮炎、接触性皮炎、接触性湿渗、盘形湿渗、昆虫叮咬炎症、药物诱导的皮肤反应、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、湿疹、大疱性表皮松解、红皮症、结节性红斑、多形性红斑、手部湿渗、手和脚部皮炎、寻常鳞癣、婴儿湿渗、圓锥形角膜、毛发角化病、慢性单纯苔癣、扁平苔癣、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗性皮炎、天疱疮、类天疱掩、光照性皮肤病、玫瑰糠疹、坏疽性脓皮症、汗疱、牛皮裤、结节性痒渗、红斑痤疮、疥疮、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格伦氏病、停滞性皮炎、亚急性皮肤红斑、晒伤、全身性红斑狼掩的皮肤表现、白癜风和荨麻渗。25.根据权利要求21所述的应用，其中，所述炎性皮肤病是湿疹。26.根据权利要求25所述的应用，其中，湿渗选自以下组成的组异位性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鳞癣、手和足部皮炎、圓锥形角膜、汗疱、盘形湿疹、钱币状湿渗、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、过度治疗性皮炎、手部湿疹、干性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯苔裤、脂溢性皮炎、皮脂溢和牛皮癬。27.如权利要求l-19中任一项所限定的皮肤病用组合物用于制备治疗受治者皮肤中的瘙痒的药物的应用。28.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与皮肤病相关，或者由皮肤病引起。29.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与皮肤中的超敏反应相关，或者由皮肤超敏反应引起。30.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与皮肤中的IV型或I型过敏反应相关，或者由皮肤中的IV型或I型过敏反应引起。31.根据权利要求27的应用，其中，瘙痒与皮肤病相关或者由皮肤病引起，所述皮肤病选自以下组成的组普通粉刺、成人湿渗、脱毛症、过敏性接触性皮炎、变应性皮炎、过敏性接触性湿瘆、干性湿渗、异位性湿渗、手部湿渗、异位性皮炎、癌、儿童湿渗、手或脚的慢性皮炎、接触性皮炎、接触性湿疹、盘形湿渗、昆虫叮咬炎症、药物诱导的皮肤反应、疱渗样皮炎、盘状红斑狼疮、湿渗、大疱性表皮松解、红皮症、结节性红斑、多形性红斑、手部湿疹、手和脚部皮炎、寻常鳞癣、婴儿湿疹、圓锥形角膜、毛发角化病、慢性单纯苔癣、扁平苔癣、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗性皮炎、天疱疮、类天疱疮、光照性皮肤病、玫^i康渗、坏疽性脓皮症、汗疱、牛皮癣、结节性痒疹、红斑痤疮、齊疮、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格伦氏病、停滞性皮炎、亚急性皮肤红斑、晒伤、全身性红斑狼疮的皮肤表现、白癜风和荨麻渗。32.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与湿瘆相关，或者由湿瘆引起。33.根据权利要求32所述的应用，其中，湿渗选自以下组成的组异位性皮炎、手部湿渗、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鳞癣、手和足部皮炎、圓锥形角膜、汗疱、盘形湿渗、钱币状湿渗、过敏性接触性皮炎、刺激性过敏性皮炎、过度治疗性皮炎。34.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与干性湿渗、老年瘙痒、停滞性皮炎、牛皮癣、脂溢性皮炎和皮脂溢相关或者由它们引起。35.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与皮肤病相关或者由皮肤病引起，所述皮肤病选自以下组成的组昆虫叮咬炎症、大疱性类天疱疮、皮肤T淋巴细胞瘤、疱渗样皮炎、毛嚢炎、扁平苔癣、慢性单纯苔癣、虱病、结节性痒渗、桥掩、晒伤和荨麻渗。36.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与系统性药疗法相关，或者由系统性药疗法引起。37.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与暴露于水相关或者由暴露于水引起。38.根据权利要求27所述的应用，其中，瘙痒与系统性疾病相关或者由系统性疾病引起，所述系统性疾病选自以下组成的组糖尿病、甲状腺功能亢进症、曱状腺功能减退症、曱状旁腺失调、类癌瘤综合症、肝病、妊娠、肝内胆汁淤积、梗阻性黄疰(在胆道中或肝外)、原发性胆汁性肝硬变、药物诱导的胆汁郁积、慢性肾功能衰竭、尿毒症、红细胞增多症、铁缺乏症、何杰金氏病、蕈样霉菌病、淋巴肉瘤、十曼性白血病、myleomatosis、病变蛋白血症、月巴大细胞病、fflV、赛杂瑞氏综合症(T细胞淋巴瘤)、白血病、多发性骨髓瘤、沃尔登施特艾姆氏巨球蛋白血症、蕈样霉菌病、良性y-球蛋白病、系统性肥大细胞增多症、血液和淋巴组织增生障碍、癌扩散、各种器官的腺癌和鳞状上皮细胞癌、脑部肿瘤、多发性硬化症和脑瘤。39.根据权利要求2138中任一项所述的应用，其中，所述受治者是人、狗、猫或马。40.用于治疗炎性皮肤病的方法，其中，该方法包括将如权利要求119中任一项所限定的皮肤病组合物给药于需要该组合物的受治者的皮肤。41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮肤病与皮肤中的超敏性反应相关，或者由皮肤中的超敏性反应引起。42.根据权利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮肤病与皮肤中的I型或IV型过敏反应相关，或者由皮肤中的I型或IV型过敏反应引起。43.根据权利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮肤病选自以下组成的组普通粉刺、成人湿渗、脱毛症、过敏性接触性皮炎、变应性皮炎、过敏性接触性湿渗、干性湿渗、异位性湿疹、手部湿疹、异位性皮炎、癌、儿童湿疹、手或脚的慢性皮炎、接触性皮炎、接触性湿渗、盘形湿疹、昆虫叮咬发炎、药物诱导的皮肤反应、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、湿疹、大疱性表皮松解、红皮症、结节性红斑、多形性红斑、手部湿渗、手和脚部皮炎、寻常鳞癣、婴儿湿渗、圓锥形角膜、毛发角化病、慢性单纯苔癣、扁平苔癣、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗性皮炎、天疱疮、类天疱疮、光照性皮肤病、玫瑰糠疹、坏疽性脓皮病、汗疱、牛皮癣、结节性痒疹、红斑痤疮、疥疮、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格伦氏病、停滞性皮炎、亚急性皮肤红斑、晒伤、全身性红斑狼掩的皮肤表现、白癜风和荨麻渗。44.根据权利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮肤病是湿疹。45.根据权利要求44所述的方法，其中，湿疹选自以下所组成的阻异位性皮炎、手部湿瘆、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鳞癬、手和足部皮炎、圆锥形角膜、汗疱、盘形湿疹、钱币状湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、过度治疗性皮炎、手部湿渗、干性湿疹、停滞性皮炎、慢性单纯苔癣、脂溢性皮炎、皮脂溢和牛皮癣。46.用于治疗皮肤中的瘙痒的方法，其中，该方法包括将如权利要求l~19中任一项所限定的皮肤病用组合物给药于需要该组合物的受治者的皮肤。47.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与皮肤病相关或由皮肤病引起。48.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与皮肤过敏反应相关或由皮肤过敏反应引起。49.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒伴与皮肤中的I型或IV型过敏反应相关，或者由皮肤中的I型或IV型过敏反应引起。50.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与皮肤病相关或由皮肤病引起，所述皮肤病选自以下组成的阻普通粉刺、成人湿疹、脱毛症、过敏性接触性皮炎、变应性皮炎、过敏性接触性湿疹、干性湿疹、异位性湿疹、手部湿渗、异位性皮炎、癌、儿童湿渗、手或脚的慢性皮炎、接触性皮炎、接触性湿渗、盘形湿渗、昆虫叮咬发炎、药物诱导的皮肤反应、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、湿渗、大疱性表皮松解、红皮症、结节性红斑、多形性红斑、手部湿疹、手和脚部皮炎、寻常鳞癣、婴儿湿疹、圓锥形角膜、毛发角化病、慢性单纯苔癣、扁平苔癣、钱币状皮炎、黑素瘤、过度治疗性皮炎、天疱疮、类天疱疮、光照性皮肤病、玫瑰糠疹、坏疽性脓皮病、汗疱、牛皮癣、结节性痒疹、红斑痤疮、疥疮、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格伦氏病、停滞性皮炎、亚急性皮肤红斑、晒伤、全身性红斑狼疮的皮肤表现、白癜风和荨麻疹。51.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与湿疹相关或者由湿疹引起。52.根据权利要求51所述的方法，其中，湿疹选自以下组成的组异位性皮炎、手部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹、成人湿疹、毛发角化病、寻常鳞癣、手和足部皮炎、圓锥形角膜、汗疱、盘形湿疹、钱币状湿渗、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、过度治疗性皮炎。53.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与干性湿疹、老年性瘙痒、停滞性皮炎、牛皮癣、脂溢性皮炎和皮脂溢相关，或者由它们引起。54.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与皮肤病相关或者由皮肤病引起，所述皮肤病选自以下组成的组昆虫叮咬炎症、大疱性类天疱疮、皮肤t细胞淋巴瘤、疱療样皮炎、毛囊炎、扁平苔癣、慢性单纯苔癣、虱病、结节性痒渗、济疮、晒伤和荨麻渗。55.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与系统性药疗法相关或者由系统性药疗法引起。56.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与暴露于水相关或者由暴露于水引起。57.根据权利要求46所述的方法，其中，瘙痒与系统性疾病相关，所述系统性疾病选自以下组成的组糖尿病、曱状腺功能亢进症、曱状腺功能减退症、曱状旁腺失调、类癌瘤综合征、肝病、妊娠、肝内胆汁淤积、梗阻性黄疸(在胆道或肝外)、原发性胆汁性肝硬变、药物诱导的胆汁郁积、慢性肾衰竭、尿毒症、红细胞增多症、铁缺乏症、何杰金氏病、蕈样霉菌病、淋巴肉瘤、慢性白血病、myleomatosis、病变蛋白血症、肥大细胞病、HIV、赛杂瑞氏综合症(t细胞淋巴瘤)、白血病、多发性骨髓瘤、沃尔登施特艾姆氏巨球蛋白血症、蕈样霉菌病、良性y-球蛋白病、系统性肥大细胞增多症、血液学和淋巴组织增生障碍、癌扩散、各种器官的腺癌和鳞状上皮细胞癌、脑部肿瘤、多发性硬化症和脑瘤。58.才艮据权利要求40或46所述的方法，其中，所述受治者是人、狗、猫或马。全文摘要本发明涉及适合于治疗皮肤病的丙嗪或其紧密相关化合物的皮肤病组合物，其中，选自蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中的至少两种酶在调控皮肤病中起作用。本发明还包括用于治疗瘙瘁的皮肤病组合物。文档编号A61K31/421GK101189009SQ200680010938公开日2008年5月28日申请日期2006年3月30日优先权日2005年3月30日发明者莫滕·斯洛斯·韦德纳申请人:艾升制药公司