专利名称：：腹膜透析液的制作方法
技术领域：
：本发明涉^Ji于肾不全患者等使用的腹膜透析液，更*^,涉及一种具有良好生物适应性的含有一种或两种以Jii逸自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-^ifi酸2-葡萄糖苷的糖的^J^透冲/M背景狀MM透析是肾不全患者用来维持生命的重要方法，该方法通过向患者雌内^Ai^析a交换或除去患者J^M的毛细血管内的废弃物和7jc^。与肾不全的另一个^4性疗法血^ii才/沐比，由于其具有不一定需要大型装置"i更^^和医生护士帮助的优点，受到希望回归社会生活的患者;sj^离医疗设备访问困难的患者的广泛接變。然而，^M透析疗法具有以下列举的数种缺点。首先，贿市售的几乎全部透枰液#^有葡萄辦为渗妙剂，这导致产生多种问题。例如，由于患者体内^p及收葡萄糖，导致产生j6ii^tJi升、月旨质代谢异常、JIM硬化引起的ft7K不良等问题。Jtb^卜，ii^在调节透析液pH的关联问l在现在的^j^透析液中，为了维持高压蒸气灭菌时透析液中的葡萄糖的稳定性，必须将透析液调成it^性的，但是向内频繁注射酸性液体，将对^t^^间皮细胞产生不良影响。jth^卜，已知在4f^有葡萄糖的透析液调成酸性的情况中，经过高压蒸U菌或长刺W^将在^^透析液中产生对人^"害的葡萄糖分,5-羟曱^醛(例如，参见特开平8-71146号专利公报)。因此，一直以来研究者研究了如何较少产生葡萄糖分解物的方法。例如，除去透析液中的上述分解物的方法、灭菌方法及灭菌条件的改变等。然而，作为主要的渗透压剂，只要透析液中存在葡萄糖，透析液中就不可能完全不含有葡萄糖分解产物。j^卜，含有葡萄糖的透析^WJ!t内给药后，一旦长时间没有交换透析液，葡萄糖将被吸4^'j毛细血管内，随时间4N多产生m^m生能低下的^泉。因此，提出了^^葡萄糖以外的辦为^*￡剂。例如，^^t及多糖类、3^J^SJ定粉加水分解物的葡萄糖聚合物等(例如，参J^开平10-94598号专利公报、特开平8-85701号专利公报)。然而，这些渗透压剂條非常高，并且，没有充分确认其在长期^^的生物"^4Ht，并且由于易分解。由于这些原因，这些渗逸!i剂i^殳有在产业中实际应用。j^卜，还提出了含有^ILiJ瞎、L-抗坏血酸的物质作为渗it^剂(例如，参M开平11-71273号专利公报)，这些物质在^M透析液的^f^急定性方面具有加压灭菌等时候分解、与，成分U^等、会产生褐变物质等的问题。因iH^望开发一种^M的渗i^剂的雌透析液。
发明内容本发明要解决的技术问^liH种生物适应性高、具有良好的^^脉^^急定性的JTOt:冲个液。本发明人为了解决上述技术问题，锐意研究，在电解质和渗妙剂为主要成分的^M透析紗面，意夕卜赋现^^I一种或两种以Ji^自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-^fi酸2-葡萄糖苷的糖作为^i压剂可配制出生物适应性高、具有良好的脱7joit^^^急定性的腹J^透析液，由此完成了本发明。^4t本发明的细成可得到生物适应性高、具有良好的脱水1^M^II定性的腹膜透析液。也tt^说，能够实Wt水量的增加和脱水时间的延长。并且，能抑制以葡萄糖为^^的成分的分解及褐变物质等的生成，因而得到较少对生物有害的物质、具有良好^m急定性的^^透析液。j^卜，得到对生物^l^膜间皮细^JM兌损害较少的腹膜透析液。而且，本发明的腹膜透析液由于不含有葡萄糖作为必须成分，可以适当地调整其中含有的葡萄糖的量，使患有糖尿病等疾病的患者負腿当地利用。M实施方式4^发明使用的环黑曲霉^t基黑曲霉^t是同申"^人的国际/iHfWO02/10361号等公开的具有环6}-oc-D"他喃葡萄糖基-(1—4)-a-1)~他喃葡萄糖基-(1—6)-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—4)-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—)结构的職四糖(以下在4^本说明书中称为环黑曲霉糖基黑曲霉糖Cyclonigerosylnigerose，缩写为"CNN")。同时，^^发明^f吏用的环麦芽3^基麦芽^t是同申"^人的2005-95148号专利公报等^Hf的具有环{—6}-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—4)-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—6)-oc-D"败喃葡萄糖基-(1—4)-oc-D-'比喃葡萄糖基-(1—)结构的环状四糖(以下在全部本说明书中称为环麦芽糖基麦芽糖Cyclo咖ltosylmaltose，缩写为"CMM")。jtb^卜，这两种环状四糖^^称为"环状四糖"。这些环状四糖的任意一种均可以iMl发酵法、酶法、>^成法等方法配制得到。假如考虑经济上的问题，例如可以^M1上述专利等公开的方法，M用环状四糖生成i^t理淀,分加7jc分解物的方法。依^据it种方法，可以自廉价材料淀粉中获得高收率的环状四糖。J^t，依据本发明，环状四糖不一定要高度精制也可以，可以a与配制过程中产生的其它糖或环状四糖衍生物共存的未分离组^形态;也可以^^将这些';^^部M制或高度精制得到的物质。jtt^卜，还可^^将配制i^呈中共存的ii^l^t加氢，使4l^化，醇后得到的物质。然而，考虑^要内给药，因jtb^MA98质*%以上的高^1物质、特别希n99质:T/。以上的高纯度物质。jH^卜，i^r^l^itJ余菌^Jt热原处理的物质。本发明使用的L-抗胖i酸2-葡萄糖苷可用发酵法、酶法、合成'^多种方法制得。假如考虑到经济上的问题，例如，可以采用同申请人提出的特开平3-135992号专利公报等z4的方法，^^U糖^^多酶来处理L-:^ii酸和淀粉部分加水分解物的混合溶液。^l据这个方法，可^i^t料淀IHp分分解物和L-抗坏xjk酸中获得高收率的L-抗ifjk酸2-葡萄糖香。jH^卜，还可以任意iiMM市售的L-抗坏i酸2-葡萄糖苦(^^^i^原生物化学研究所出售，商品名"AA2G")经除菌舰热原处g的产品。假4崎虑到肯fe^得本发明的^^透析液的^，本发明使用的L-抗坏血酸2-葡萄糖苷的^并无限制，但是考虑到要内给药，因jH^^A98质堂/。以上的高^l物质，特别希^^99质*%以上的高纯^yl物质。jtb^卜，*望该种物质^迎余菌和脱热原处理的。本发明是含有一种或两种以Ji^自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏血酸2-葡萄糖苷的糖质作为渗透压剂的腹膜透析液。依据上述组成，能够廉价地调节渗its。jtb^卜，^^据添加的渗逸a剂的种类;sjf]量，可改变^I节lt7j^生育沐^7K时间。在该透析液不^^生命体itA重度伤害并^^挥脱水lt能的范風内，本发明的M透析液的渗妙没有特别的P艮制。通常，^t适当调节这种透析液中选自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏i酸2-葡萄糖苷的一种或两种以上的糖质、电解质及其他成分的组合用量，将该渗透压调节至282mOsm/L-820mOsm/L，特别^4调节至282mOsm/L-400mOsm/L。fei^将本发明的腹^it才个液的PH调节至3-9，特别^i^将^M^才个液的pH调节至5.0-7.5。通过调节腹膜透析液的pHJJi述范围，将对JtJ^L^间皮细胞产生较少损伤。还可适当的选择生理学上允许的物质作为緩沖剂，例如，乳酸钠、^!L钠等。本发明的腹膜透析液可通过在水中溶解一种或两种以Ji^自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏i酸2-葡萄糖普的糖质作为'^￡剂，并Ji^解生理学上允许的可与腹膜透析';^且^f吏用的成分而制得。jH^卜，本发明的MI透析';te可以通it^7^的腹膜透析液中添加一种或两种以Ji^自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏m6l酸2-葡萄糖苷的糖质作为渗"逸玉剂而制得，还可以用一种或两种以Jiii自环黑曲霉^t基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏i酸2-葡萄糖苷的糖质替换公知的腹膜透枰液的渗透压剂的一^分或^来制得。这种情况下环水四#/或L-^Ti酸2-葡萄糖苷在^^透析液中的添加量是能#^有电解质(无水盐类成分)、B成分的透冲个液的渗it^调节JJi述范围的量；通常使用范围为按无7j^^换^i十0.iy。(W/V)至35。/。(W/V)，舰0.5"/。(W/V)至25。"W/V)(以下，在本说明书中没有特别限定时，7。(W/V)"记为"%，，)。jtb^卜，在不妨碍本发明的^M透析液的作用的范围内，出于调节透析液的脱水f生能以及改善^lg定性、补充营养、预防和治疗肾病;SJt:析产生的临床症^^#症等目的，本发明的JtM透析液可添加任意一种或两种以上的^t电解质，*^是葡萄糖、緣、專Ut、蔗糖、cx，oc-脊藻糖、oc，P-海藻糖、P，P-海藻糖、乳蔗糖、麦芽寸^t、环4月精、水饴(日语)、麦芽糖糊精絲类；甘露醇、山梨糖醇、^4t醇、麦芽糖醇为代表的糖醇类；葡萄糖胺、乙酰葡萄糖胺、半專1^*#^;麦芽^^月精的加l^及^"内含有ot，oc-海藻糖结构的糊精为代耒的非还原性^^l及多糖类；支銜定粉、角叉a、减酸软骨素;SJi:明质酸等粘多糖体及其盐；天然,类；以羧甲M维素为4化的合成高衬聚合物、胶原、胶、多肽等7條性高分子.jH^卜，上迷电解质的添加用量希望接ii^体液的离子M，通常将^ti^几盐组^iM十算，希望在钠离子120mEq-150mEq、钟离子0mEq-10mEq、钾离子3mEq-5mEq、镁离子0mEq-3mEq、氯离子100mEq-120mEq、碳^M^艮离子25mEq-40mEq的范围内。此夕卜，可^些离子中添加磷酸离子，进一步^ii^、锌等微量元素的离子。同时，在本发明的Jt^透析液中，如果必要的话，还可有利^kr^有任意一种或两种以上的抗炎剂、抗菌剂、旨瘤剂、利尿剂、解热剂、镇痛剂、免疫激活剂、细J!^L活剂、生理活性物质等医药成分，4^!^化剂；以乳酸、柠#^、葡萄糖醛^M化的有M;專l/f匕剂；芦丁、橙皮苷、柚*维生素P类、维生素B,、维生素B2、维生素B"维生素Bu、1^tifi酸、维生素E、或这些维生素类的衍生物等维生素类；含有"HJ^或N-乙酰^M等"liJ^衍生物的M酸类；CoQlO(辅酶QIO)、oc-硫辛酸、L-肉碱、腺苷及其乇c層、双c鍵或三c層等絲等成分。本发明的Jt^透析液的制备是将树成分^f、料阶段变成制品阶段的适当的制备过程，或对e^制品进行的对例:Mf释、絲、干燥、it^虑、离心分离、齡、鹏、溶解、融解、棘、絲、難、浸渍、魏、散布、涂布、涂覆、固化、粉^一种或两种以上的方法适当^ki且合的itf呈。jH^卜，将这样制得的腹膜透析液密封入絲乙烯及乙烯基乙酸聚乙烯等软质塑料制成的袋子及玻璃容器等内，必要的话，通妙压蒸汽灭菌、热水灭菌、膜it)虑等方法进行灭菌处理。并且，^^且^f吏用了存^^急定性较差的成分及与^成分在长时间^^状态时易ic^分解、变性的情况中，^^可分别制备2种以上的^L^A分，到^^1时辆其^^。jth^卜，^i^MM时，用灭菌蒸愤水^#释本发明的^^透析M^^^^^J^其高^l7jC^。本发明的;M透析液的使用方法没有特别的限制，可^^已知的JtM透析疗法的方法i^f亍。jt^卜，本发明的JtM透析液的用量也没有^^的P艮制，可根据治疗对象患者的状态、治疗目的、'^几能的丧失禾i^等;5Mi布l:当的调整。通常是，一次1L-2L的量，1日一:^JJt次向tt内注射，一定时间后即可体外排出，如此即可交换除去体内蓄积的7jC分絲弃物。这一系列的辦，例如将导管保留在腹腔内，可以通过患者自身或护士的手利用重力及泵等在自己家、^&室、旅行之前等进行；或者可进行间歇的^^透析法;M/l械自动化的连续的循环环流法。jH^卜，本发明的腹膜透析液可用作血^ii:析的透析液、脏器4M液、、胸腔、脏器清'^^等。atl^卜，由于W^四糖及L-^f、血酸2-葡萄糖苷具有强烈的抑制自由基生成的作用，将对给药本发明的^^析;^引起的鹏.横膈膜及消化系器的炎症、细胞障碍、导管插入部位的伤口发生恶化、炎症等之类的与自由基的产生有关的伤害以;sji些伤害的扩大有抑制的^，因此，本发明的腹膜透析液具有良圩的生物适应性。以下，##实验来详细说明本发明。同时，在以下实验中，^^i才娘下述制^^，J1的方法制备的环黑曲霉糖基繁曲霉糖(CNN)5含7jC结晶，以及才娥下述制备例2的方法制备的环麦芽糖基麦芽糖(CMM)5含7jC结晶作为环状四糖。<实验1:环水四糖或L-抗坏i酸2-葡萄糖苷对Wlit冲个液褐变的影响〉才M^表1示出的纟J成，制名^"有C丽5含水结晶粉末、CMM5含7JC结晶粉末或L-抗i^k酸2-葡萄糖苷(^^^i^原生物化学研究所出售的、试剂级)的^M透析液。将这些^M透^^^^V^玻^中，密封，121X:灭菌40^^中，肉目M!l^";^变，并将284nm的piUtl的增加作为指标，判断有无生成5-雍甲絲醛，表1示出结果。同时，表H^D含有葡萄糖的^t析液作为对照。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Ml可看出，含有,四糖、L-抗ifjfc^2—葡萄糖苷以及四#L一抗坏血酸2-葡萄糖香的任意的腹膜透析液在灭菌后均无产生褐变，并JU殳有生成5-羟曱，醛。与W目对的，对照的含有葡萄糖的腹膜透析液在灭菌后，膝到了褐变，并且生成了对生物体有害的5-羟曱J4l醛。这个结^4明含有环水四#/或L-^Tnj&j酸2-葡萄糖苷的腹J^:枰液较含有葡萄糖的腹Mii:析液具有更好的稳定寸沐*^性。〈实验2:环状四糖对^^透枰;w^ii能的影响(i)>用透析管进行以下的环状四糖对透朴;^性能的影响的研究实验。即根据表2示出的成^L^，制^^有葡萄糖或CNN的透才个液。将1.5mL这些透析液的^—种^Ait:析管(衬量区分度15000、直径16咖、长70咖)中，用夕k^少密封，将透析管置于^Mt制水中分别加xa化钠和葡彩瞎(和光纯药工il^MC^f土出售、衬量60000-90000)使^J:分别为9g/L和6g/L制备而成的1L夕(^液体，进行透析。测定透析开始1小时后至14小时后的透析管的质量，计算管内透析液的液量。用3^t析管进行1种透析液的实验。以透析前透析管内透析液的液量为100，将3只透析管的结果平均，计^^t多JL^的透析液^^t^液條渍时液量随时间的变化的相对值。表3示出了管内透才个^J:的增加率。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>从表3可以看出，向透析管中装入含有7.5%、15。/n和30。/。CNN的透析液(透析液3、透析液4、透析液5)并用1L夕l^p液^ii行透析时，与向透析管中紅含有3.86°/葡萄糖的透冲个液(对照2)进行透析的情;;U目比，在透析开始1小时后，透析管内的液量有较大比例的增加。在^^含有2.27%葡萄糖的透朴液(对照1)的透析管与絮人含有3%CNN的透析液(透析液2)的透析管中，装Ait;析液2的透析管内液量的增加^^高；^X含有1%CNN的透析液(透析液1)的透析管与对照1相比几乎没有增加率。jH^卜，tbi^V含有CNN透析液的透析管内的液量，透析管内的液量的增加率I^"透析液中环状四糖的含量的增高而增高。与含有3.86°/。葡萄糖的透析液(对照2对目比，装入较<^^透压的含有7.5%CNN的透析液(透析液3)、^v与对照2的it冲个液;Ut才目同^a的^^有15°/。CNN的透析液(透析液4)时，比含有3.86°/。葡萄糖的透析液(对照2)的透析管内的液量增加率更高，表明c丽较葡萄糖具有更优的ll7W生能。jH^卜，用按照下述制备例2的方法制备的CMM来代替表2示出的CNNi^ff^目同的实验，得到与使用CNN的情况大致相同的结果，因jtb^表2示出使用CNN时的结果。〈实验3:环水四糖对^M透析W67W生能的影响(2)>W""，^穴郷。首先，錄2记载的狄的电解质絲中絲CNN、CMM或抗坏Mk酸2-葡萄糖苷，制备含有7.5%CNN的透析液(透析液1)、含有7.5%CMM的透析液(透析液2)及含有6.7。/。L-抗坏血酸2-葡萄糖苦的透析液(透枰液3)(任一种^JL都是换算成无7緣的)。作为对照的，^目同的电解g液中^W算^L7J^含量为3.86%的葡萄糖，制备^it析液(对照)。其次，将禁食4小时的7-8周大的CD(SD)IGF大鼠(日本f々一》义卩〃'>"^^^土出售，雄性，体重256g-317g)乙醚pAAj^f，用带21号注射针头的10mL注射||#上述^-"种透析液10mL劇控内给药。给药2小时、4小时、6小时、14小时后，用乙醚^Mf致死大鼠后，用带19号注射针头的10mL^P、注射器回^lia^内的贮留液，测定液量。以这些测定值为1^出，将对照的透幹;^jte内给药后立即^yjM内回收的液量作为100,求其相对值，计算^A^内的透析液的液量的增加率，结果如表4所示。同时，^#透#"絲各测定时间用3只大鼠;JM^行实验。jth^卜，在4fit析^M内给药后立即回收的透析液的液量的平均M9.4mL。表4透析开始后的时间(小时)^AJtl^内的透才;f^^量的增加率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>萄糖苷的透析液(透朴液l、透朴液2、透析液3)自内给药的的情况中，自内的驻留液量在给药后4小时分别达到最大的增加率(198。/。、197%、195%)，第6小时的时候仍能维，加率，14小时候分别减少至162%、163%或159%。与此对应的，在#^有葡萄糖的对照的透析^内给药的情况中，内贮留液量*药后4小时时与;)f^有CNN、CMM或L-抗坏血酸2-葡萄糖苷的透幹液(透析液l、透析液2、透析液3)te内给药的情;;U目同，增加率上升，但它的增加率^it析液1至透析液3低，并且，第6小时的时候增加率反而转为减少(166%),第14小时的时候斷^ij131%。这些实验结果示出含有环水四糖或L-抗坏i酸2-葡萄糖苷的透析液较含有葡萄糖的透析液，在皿内给药的情况中，不仅仅具有增加M^K量的优点，还比含有葡萄糖的透析液具有延"W7K时间絲的优点。实验1至实验3的结U明了含有环水四#/或L-抗坏Mk酸2-葡萄糖苷的透析液与含有葡萄糖的透析';^目比更稳定，并且具有更优的M^jO性能、可实J膽加M^K量和^/W7jc时间，食t够被有利iik^^。〈制4^'J1:制备环黑曲霉糖基黑曲霉糖>在玉米淀粉^约20%的淀粉乳中加入0.1%^^4丐，调节pH至6.5，加入质量相当于淀粉克数0.3%的0(-淀##(/水社出售，商品名"夕一fS—A60L")，95匸^15^4中，！^tl20。C高压蒸汽灭菌20^t，船急速冷冻至35。C，获得DE值(dextroseequivalent)约4的液4^y^，^ii^中加A^目当于淀粉克数0.2mL的含有国际y^WO02/10361号/^的来自细菌i^菌素(/口匕'^沐。》;^)C9(FERMBP-7143)的cx-异麦芽糖基葡萄糖生^S^a-异麦芽糖l■##酶的酶液，进一步^PA^目当于淀粉固形物克数10#^立的环麦芽糖糊精夕V"力乂卜，》^7工，一廿'(林式^ib^原生物化学研究所制造)，在pH6.0温度35t:时反应48小时。将该^液在95'C保持30分钟，调节至pH5.0、S^5(TC，加A^目当于固形物克数10:^立的ct-葡萄糖苷斷，H天辦'j药;^M(^^土出售，商品名"卜，》只夕V"3v夕一ifl(:r^乂)")，M24小时，进一步^目当于固形物克数30#的葡萄糖淀*剂(大^七生化学工錄式^^土出售，商品名"/》3f—厶")，17小时，将该M液加热至95。C保持30分钟，冷却，过滤，将得到的滤液才娥常规方法用活性^JL色，用H型及OH型离子交换树脂脱盐，精制，进一步絲，得到以固形物计算的含有34.2%葡萄糖、62.7%CNN、3.1°/。其^|质的CNN的含有i^L为60%的糖浆。将这种含有CNN的糖^Ji强酸性阳离子交换树脂(才》力V^M^^土，商品名":T》,《一，>f卜CR-1310(Na型))柱进行分离。在内径为5.4cm带有外壳的4才^辦冈制的柱子中填^#脂，笔Jl^tE时树脂^艮20m(各柱的树脂层长5m)。将柱内温度维持在60'C，加A^目当于树脂5v/v。/n的糖浆，用60X:的温水以SVO.13流动，用HPLC来监控溶出液的^ia成，截取含有较多CNN的部分，精制，得到以固形物计^^有约98。/。的CNN的CNN含有液。将该^ii!l缩到^/^约70%后，^f多A^晶罐中，加A^目当于固形物约2M的CNN^^水结晶作晶种助其结晶，iW冷却，得到结晶率约45%的寸^*';/卜。用干燥塔的，觜在150kg/ctf高压下对T义少:y卜进4付雾。同时，在干燥塔上部用M1C的热m风，收集设计在底部的移动用的金属网传送带上的结晶粉末，在传送带下i^45匸的温风，将该粉^^l^f多动出干^^外，取出。将结晶粉末填^熟成塔中，送AJ显风，熟成10小时后，完成干燥和结晶，得到純度98。/。以上的CNN5含水结晶粉末。本品由于不^^内的酶所分解，较使用葡萄糖、伯^t^"作为:^逸玉剂的^^it冲斤^^具有较小的^^i^变^f匕，可有利地用作MI透析液的〈制备例2:制备环麦芽糖基麦芽糖(CMM)>在1.5。/。淀,分分解物(松谷化学工业^Ma会〖土出售，商品名VW^于'少夕^#4")、0.5%酵母提*(日本制药#^^#出售，商品名"水卩《，卜》，，)、0.1%酵母提絲(日本制药株式^^土出售，商品名"酶工扦^S")、0.1%磷酸二钾、0.06%#酸钠27KM、0.05%>5爐镁77jO^#、0.3%^钾財制得的培养基中糾开2005-95148号专利公才Ui记载的7Vl^口"'夕夕一'夂口匕*水》《》M6(FERMBP-8448),27'C、230rpm时旋转振荡培养120小时。培养后，将培养液离心分离(8000rpm、20^t)除菌，得到的培养的上清作为酶液，向其加入含有2。/。可溶^定粉和2mM氯化铸的50mM的醋酸緩冲液，40。C反应24小时后，约IOO'C热处理10分钟^A^停止。然后，用盐酸^lf^iWI整至pH5.0后，添加对应于固形物1克4000#的ot-葡萄糖苷酶剂(天野工》厶#^会土出售，商品名"卜，^只/A3v夕一廿'L(7T乂尸)以;5^应于固形物1克250#^立的葡萄糖淀#1|(大^七生化学工ik^Mc会〖土出售)，在50。c时反应16小时。反应后，约ioox:热处理10分钟，佳^L停止。随后，向反应液中添加氢氧^^)调节pH至12，98。C^#1小时，分解^^、糖。i^虑除去不絲，用离子交换树脂(三菱化学絲^#制造，商品名"夂4才》SK-1B"和"义4才^WA30")和阴离子交换树脂(才/l^V林式^it制造，商品名"IRA411")脱色、脱盐、精密过滤后，用蒸发器浓缩，真空干燥，得到純度98y。以上的CMM5含7jc结晶粉末。本品由于不初ute内的酶所分解，较用葡萄糖、低^t^作为渗逸压剂的^M透析^iMX^ii^变化小，可有利地用作Mit析液的渗i^剂。以下将根梧实施例更详细地说明本发明。本发明并不受到实施例的限制。实施例1在蒸馏水中i^,'j备例1的方法制备的CNN5含水结晶粉末9.5g、氯4糊0.567g、乳酸钠3.92g、氯^/i丐0.294g和t^淡0.103g，用0.294g氩氧4，调节pH至约7.5后，加蒸馏7jc至总量1000mL。用0.2jam的膜滤器i^虑上iiill液，填^^^11乙*^#脂(PVC)制的袋子中，121匸加压蒸汽灭菌20^H中。目-林品，寻找变色的地方，没有发现变色，同时，测定284nm处的piUt度，与加压蒸汽灭菌前进行t嫩，没有发现^Utl增加，因J^角i/J殳有生成5-羟甲mwi:。本品是mu^^^急定'脉生物适应性的mi透朴液。jW^卜，本发明可用作血^it析用的透析液。并且，可用^^冲剂(如碳^H钠等)来代替上述的乳酸钠。实施例2在蒸镏水中溶糾,'^^J2的方法制备的CMM5含7jc结晶粉末9.5g、葡萄糖O.lg、t/f^#|0.567g、乳酸钠3.92g、氯^4丐0.294g和氯^^0.103g，用0.294g氢氧^^I调节pH至约7.5后，加蒸镏水至总量1000mL。用0.2ym的膜滤器过滤上iii^t，填^/vpvc制的袋子中，121x:加压蒸汽灭菌20分钟。目视本品，寻找变色的地方，没有发现变色，同时，测定284nm处的级jt度，与加压蒸汽灭菌前进行比较，没有发现pAit变的增加，因Mi^殳有生成5-羟曱m醛类。本品是具有良好4^惑定',生物适应性的腹膜透析液。此外，本发明可用作血';fet析用的透析液、脏器的清洗液、g液等。并且，可用^^沖剂(如^lL钠等)来代替上述的乳酸钠。实施例3在蒸镏水中溶解市售的L-抗坏i酸2-葡萄糖脊(#^^±^原生物化学研究所出售，试剂级)经活性i^tS^,用0.2jam的膜滤器it)虑，除去热原和微生物后得到的产品4g、氯化钠0.567g、乳酸钠3.92g、氯化钩0.294g和氯^#0.103g,用适量氢氧^4内调节pH至约6.5后，加蒸馏水至总量1000mL。用0.2Mm的膜滤器过滤上^i^液，填MPVC制的袋子中，121TC加压蒸汽灭菌20线本品是具有良好^m急定'^^生物适应性的^^透析液。j^卜，本发明可用作jk^it4斤用的it冲斤液。实施例4在蒸馏水中溶糾,'M^'J1的方法制备的CNN5含水结晶粉末4.6g、实施例3中制备的除去了热原^^i物得到的L-抗坏i酸2-葡萄糖苷2.lg、氯化钠0.567g、乳^钠3.92g、氯4匕纟丐0.294g和氯4乜镁0.103g，用達〕量IL^^^调节pH至约7.5后，加蒸镏7JC至总量1000mL。用0.2ium的膜滤器过滤上i^i^，填^^絲乙烯树脂(PVC)制的袋子中，12ln加压蒸汽灭菌20分钟。本品是具有^^^t定'f^生物适应性的^^透析液。j^卜，本品可用作血'^it析用的透析液。并且，可用^m冲剂(如碳^H钠等)来代替上述的乳酸钠。产业上利用的可能性才娥以上说明，本发明K全基于独立的JW的含有选自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖及L-^fi酸2-葡萄糖苦的一种或两种以上糖质的^^透析液，具有良好的船M生能、较高的生物适应性以及訣的^f^急定性和絲的作用。jtl^卜，本发明的舰透析;^殳有严重的副作用，是可简便快捷使用的人的腹膜透析液。本发明是具有絲作用效果的发明，对本研究领域做出很大贡献，是非常有意义的发明。权利要求1.一种腹膜透析液，其特征在于在液体中含有一种或两种以上选自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏血酸2-葡萄糖苷的糖。2.:ftwM'J要求1所述的腹膜透析液，其含有一种或两种以上其他的糖。3.4^M'涹求1或^'漆求2所述的^^透才个液，^##于葡萄糖含有的一种或两种以Ji^自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏血酸2-葡萄糖苷的糖的含量为按无7玲换齡计0.1%(W/V)至35%(W/V)。4.力wM'J要求1至3任一项所述的^^i^ft液，其'^t压为282mOsm/L至82緣m/L。5.:MWJ要求1至4任一项所述的腹膜透析液，其pH被调节至3-9。6.用于:NWJ要求1至5^i-项所述的^it:析夜的^^时进行，的粉絲朋时淑沐液，7.:H5U'漆求1至6^^项所述的^it析液，其作为血'^it冲斤的i^4斤液。全文摘要本发明要解决的技术问题是提供一种脱水性良好、生物适应性高和存储稳定性好的腹膜透析液。该技术问题通过提供含有一种或两种以上选自环黑曲霉糖基黑曲霉糖、环麦芽糖基麦芽糖以及L-抗坏血酸2-葡萄糖苷的腹膜透析液得到解决。文档编号A61P7/08GK101257908SQ200680013078公开日2008年9月3日申请日期2006年4月13日优先权日2005年4月20日发明者三宅俊雄,三轮尚克,太田人水,福田惠温,花谷利春申请人:株式会社林原生物化学研究所