含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物的制作方法

专利名称：含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物的制作方法
含有水溶性维生素衍生物的低共熔共混物 发明背景本发明涉及含有脂溶性维生素的水溶性衍生物的低共溶混合物或共混物，更具体地涉及水溶性生育衍生物(tocopheryl derivative)的低共熔混合物。目前，有#^多医学上有用的化合物可通过处方或非处方(over-the -counter)向公众销售，而且还有很多每年发现的化合物。然而，这些 化合物或药物的临床使用只有当用于输送该药物的手段可供利用时才 有可能。对于全身性作用来说，药物可以经口给药然后在胃肠道中吸 收。进而，在该药物的输送系统开发和4吏用之后，熟练的医药配制者往 往会改善或重新设计该药物输送方法，以达到优化该药物输送的目的。有效药物经口剂型的往往受到溶解度关注驱动。医药配方，即有效 医药化合物连同其它非活性化合物和组分的组合，会影响该医药化合物 在某一给定时期进程中到达有效部位的数量或浓度。该医药配方的组成 直接影响该医药化合物在胃肠道中的溶解作用，随后影响该有效医药化 合物吸收到血流中的程度和速率。此外， 一种药物的治疗^介值也受到该 输送系统本身释放药物剂量的速率影响，后者又影响该有效化合物在胃 肠道中在吸收前溶解的速率和程度。溶解度非常不良或有限的医药化合物称为"亲脂的，，、"疏水的"， 或呈其最困难形式，即"两疏的"。这些类別中治疗性物质的少数实例 是布洛芬、地西泮、灰黄霉素、环孢多肽、可的+>、 proleukm、依托泊 苷和paditaxel。为了提高这样的化合物的溶解度和因而提高该药物的医 疗有效性，熟练的配制者使用了助溶剂、表面活性剂或润湿剂来降低该 有效药物要溶解的胃液液体环境的表面张力。这些剂更快地润湿该有效 药物，4吏得该药物中更多地在4支短的时间内暴露于胃液，/人而可以增强 其溶解作用。可以使用的表面活性剂和助溶剂的常用类型包括阳离子 型、阴离子型和非离子型，以及聚乙二醇等这样的助溶剂。种类繁多的亲脂治疗剂通常用油/水乳状液系统配制。亲脂医药化合 物的乳状液和乳化是医疗行业内众所周知的。这些惯常乳状液利用了亲 脂剂在甘油三酸酯等油类中的溶解提高的优点。呈其最简单的形式的水
包油型乳状液含有在油相中增溶的治疗剂，该油相借助于 一种表面活性 剂分散于水相中。最近的进展是利用a-生育酚及其它生育酚、生育三 烯醇或这些化合物的衍生物作为溶剂来以足以达到治疗上有用的高浓 度溶解某些药物。已经有人使用Vitamm E 1000 TPGSTM或琥珀酸d - a -生育酚聚乙 二醇1000酯作为复合药物配方中的很多赋形剂之一，通常为乳状液或 微乳状液，其中该有效医药化合物是不良溶于水中的。Vitamm E TPGS 是维生素E的一种水溶性衍生物，其中聚乙二醇片断是由琥珀酸二酯附 着在维生素E分子的环羟基上的。公认的是，VitammETPGS是一种非 离子型表面活性剂(HLB-16-18),有类似于两亲物的双重性质，即 亲水性和亲油性。也相信，Vitamm E TPGSTM应与 一些亲油性药物共给药时能提高生 物有效度。VitammETPGSTM可混溶于水中，并与水形成浓度可高达约 20wt。/。的溶液。随着水中VitammETPGSTM浓度的提高，更复杂的液晶 相就例如/人同位素球形月交束演变成同位素圆柱状胶束以及六方形、六方 形、混合六方形和逆六方形、逆球形力交束，并演变成层状相。它有约38 °C ~41°C ( 100°F~ 106°F)的熔点。它也有相对高结晶度、高降解温度、 和良好热稳定性。其公开文书列为本文参考文献的美国专利 No.2,680，749中更详细地描述了 Vitamm E的一种水溶性衍生物的制造 方法。1999年4月6日颁发给Myers的美国专利No.5，891,845公开了一种 有50 ~ 99.9 wt% Vitamm E TPGS和0.1 ~ 50 wt。/。一种亲油药物成分的固 体医药组合物。Myers的专利认为，其系统的优点是，本发明的固体 Vitamm E TPGS/医药组合物不需要^吏用表面活性剂或不蒸发助溶剂例 如乙醇，因为环孢多肽或其它有效医药成分是通过使该医药熔融而直接 溶入Vitamm E TPGS中、然后令其冷却和硬—化，形成一种真正分子固体 溶液。2001年2月27日颁发给Sonne的美国专利No.6,193,985公开了一 种乳状液组合物，包含一个有 一种可少量溶于水中的活性剂的生育酚系 相，有20 ~ 95 wt。/。一种足以使该活性剂溶解于该生育酚系相中的生育酚 盐酸盐、亚油酸盐、烟酸盐或半琥珀酸盐衍生物；和一个包含VitammE TPGSTM作为乳化剂的第二相。
2002年10月1日颁发给Lambert等的美国专利No.6,458,373公开 一种有一个油相和一个水相的乳状液或微乳状液形式的医药组合物，包 含一种化学治疗剂、 一种生育酚、 一种生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙 二醇、 一种表面活性剂和一个水相。Lambert等教导，该医药组合物典 型地是通过将该治疗剂溶解于乙醇中形成一种治疗剂溶液而生成的。然 后将a -生育酚添加到该治疗剂溶液中，形成一种a -生育酚和治疗剂溶 液。其次，将该乙醇从该溶液中脱除，并掺合或不掺合一个掺入表面活 性剂的水相以形成一种预乳状液。为了经口输送，该预乳液典型地以胶 嚢封装。通过将治疗剂配制成液体形式然后灌装到硬壳胶嚢或软壳胶嚢中 可以得到的 一个优点是提供胃肠道对该治疗剂的更快速摄入，因为该胶 嚢在体内的崩解时间短。1987年9月1日颁发给Lohner等的美国专利No.4,690，823公开了 软胶嚢剂，含有15~30重量份呈游离酸形式的布洛芬(2- (4-异丁 基苯基)丙酸)在70~85重量份聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物中或在30 ~ 76重量份聚亚烷基二醇和7~40重量份一种表面活性剂的混合物中的 溶液。Lohner进一步7>开，可以添加可多达3 1，2 -丙二醇而不^吏该 布洛芬的性能恶化。使用1，2 -丙二醇可以使加工更容易，而且可以提 高溶解度。2001年6月26日颁发给Gullapalli的美国专利No.6，25,426公开了 一种液态软凝胶配方，包含>30 wt。/o在溶液中呈游离酸形式的布洛芬； 约30 ~约60 wt。/。聚乙二醇；和约10 ~约30 wt。/。聚乙烯基吡咯烷酮。该 液体软凝胶组合物的制备是将〉30 wt。/。布洛芬溶解于聚乙二醇和至少 10 wt。/o平均分子量为约2,000 ~约54,000的聚乙烯基吡咯烷酮中。任选 地，该配方也可以包括1 ~约10 wt"/o—种表面活性剂，以4是高该布洛芬 的生物有效度。适用的表面活性剂包括d - ot -生育基的酯，例如Eastman 化学公司销售的琥珀酸d-a-生育基聚乙二醇1000酯。虽然乳化的和液体的组合物可以用以上方法制备，^旦这些溶剂和/ 或乳化剂中一种或多种可能在一段时间内有害地影响胶嚢、尤其软凝胶 胶嚢。因此，目前仍然需要一种在一段时间内不有害地影响软凝胶胶 嚢、有有效量的医药上可接受活性剂的液体软凝胶配方。
本发明是一种实质上流体4氐共熔组合物，该组合物有10~90 Wt% 第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-Ch)芳基化合物，其中 该芳基片断包括至少一种选自d- Cu烷基、d- C!2烷氧基、羟基、d -C6烷酰氧基、C广C!2羧基、有羧基取代的C广(312烷基及其混合物 和异构体的直链或支化取代基或片断，和10~90 Wt。/。第二成分，包含一 种脂溶性维生素的水溶性制剂，较好是通过用聚乙二醇使生育酸酯化制 备的 一种水溶性生育酚酯衍生物，其中第 一成分和第二成分的重量百分率等于100%。本发明的另 一个方面是本发明的低共熔组合物的制备方法。该方法包含下列步骤在一种适当容器中合并第一预定量的第一成分与第二预 定量的第二成分以形成一种混合物，和使这些成分混合以形成一种〗氐共 熔掺合物。在一种较好的实施方案中，该方法进一步包括将这些成分中 至少 一种加热到足以4吏这些成分中至少 一种熔融的温度和时间和^吏该 共熔掺合物冷却的步骤。有利地，本发明的低共熔组合物在室温即77。F (25°C )以上的温度 下处于实质上流体状态，这使得便于操作和灌装软凝胶胶嚢。发明详细描述本发明涉及通常为固体化合物的 一种低共熔组合物。本文中使用的 "低共熔组合物"或"低共熔混合物"这些术语是互换使用的，而且意 味着该混合物的熔点低于包含该混合物的各成分的熔点，较好该低共熔 混合物是一种在室温下24小时后、较好48小时后包含>15 wt。/o流体组 成且使用 一 台可购自TA仪器公司的Advanced Rheometer AR 2000在25 。C的温度测定的粘度为IOOO厘泊(cP) ~2000 cP的组合物。理想地， 该低共熔混合物可以用于含有高浓度医药上可接受化合物的软凝胶灌 装配方。按照本发明，该低共熔组合物的第一成分包含一种有取代C6-C10 芳基化合物，其中该芳基片断包括至少一个选自d-Cu烷基、d-C12 烷氧基、羟基、C2-C6烷酰氧基、d-Cu羧基、有羧基取代的d-Cu 烷基、及其混合物和异构体的直链或支化取代基或片断。较好，该有取 代的芳基化合物包括可多达4个独立选择的上述直链或支化片断。更
好，该芳基化合物是有独立地选自d- Q烷基、C广C6烷氧基、C2-C3烷酰氧基、羟基、羧基、有一羧基取代的d- Q烷基、有二羧基取 代的C广Cs烷基、及其混合物的直链或支化片断二取代或三取代的。 在较好的实施方案中，有二取代的芳基化合物包括至少 一个选自直链或支化的d - Q羧基、有象基取代的d - C6烷基、d - c6酸酯或c2 - c3烷酰氧基的片断，而有三取代的芳基化合物包括至少一个选自羟基、羧基、或有羧基取代的C广C6烷基。最好，该第一成分是2- (4-异丁 基苯基)丙酸(布洛芬)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、乙酰水杨酸(阿 司匹林)、或其混合物。该低共熔组合物包括一种第二成分，该第二成分包含一种脂溶性维 生素的水溶性制剂。脂溶性维生素的较好水溶性制剂是众所周知的维生 素E活性生育酚的水溶性书f生物，例如美国专利No.2,680,749中7>开的 那些，其公开文书全文列为本文参考文献。 一般，该水溶性生育酚衍生 物是通过用聚乙二醇使一种生育酸酯酯化制备的。该聚氧乙烯二醇片断 的分子量为200 ~ 20,000、较好400 ~ 2000、更好400 ~ 1500且最好脂溶 性维生素的水溶性制剂是可购自Eastman化学公司的维生素E聚乙二醇 1000琥珀酸酯，其商品名为Vitamm E 1000 TPGSTM。 Vitamm E 1000 TPGSTM是非常稳定的，而且在通常条件下不水解。本发明的低共熔混合物有10 wt% ~ 90 wt。/。第一成分和卯wt% ~ 10 wt。/。第二成分，较好20~70 wt。/。第一成分和80 ~ 30 wt。/。第二成分，更 好30 wt%~50 wt。/。第一成分和50 wt%~70 wt。/。第二成分，最好40 wt% ~ 50 wt。/o第 一成分和50 wt% ~ 60 wt。/o第二成分，其中以上百分率是 以第一成分和第二成分的总重量为基准的且各百分率的合计或总和是 100%。尽管以上配方导致一种实质上流体的组合物，4旦业内技术人员要理 总重量为基准的o.i wt%~ io wty。其它组分。这样的其它组分的非限定性实例包括假麻黄碱盐酸盐；苯海拉明盐酸盐；溶剂，例如分子量范 围为200~2,000、较好300 ~630的聚乙二醇和聚丙二醇；表面活性剂， 例如有35~65个环氧乙烷单元的聚氧乙歸甘油三羟基硬脂酸酯、有 15~25个环氧乙烷单元的C12-ds聚氧乙烯脂肽醇醚，有15-45个环 氧乙烷单元的聚氧乙烯硬脂酸酯，有15 ~ 25个环氧乙烷单元的C12 - C18 聚氧乙烯脱水山梨糖醇一脂肪酸酯，d-Ot-生育基、和聚氧乙烯蓖麻油 衍生物。已经发现，低共熔组合物可以有利地只使用以上所述2种成分和以 各自的重量百分率制备。令人惊讶和意外地发现的是，在有烷基取代的芳基化合物是处于游离酸状态的布洛芬的情况下，>10 wt。/。第二成分的存在并不导致呈游离酸状态的布洛芬数量减少。已知美国专利No.6,251,426的教i每，业内技术人员会期待该游离酸由于该酸与聚乙二 醇之间的预期酯化反应而减少。这是十分有利的，因为充分认识到水溶 性生育酚衍生物有健康优点而且可以与业内^支术人员已知的其它医药 上可接受药剂一起利用。本发明的低共熔组合物可以制备如下在适当容器中形成第 一成分 与第二成分的混合物，在足以使这些成分中至少 一种实质上熔融或流态 化的时间内将该混合物加热到预定温度，和充分混合该混合物以形成一 种实质上流态的低共熔掺合物。较好，该第二成分熔融得足以使第一成 分分散、较好足以使其增溶。理想地，该混合物在1分钟~24小时的时 间内加热到40°C~95°C、较好50°C ~ 8(TC的温度。加热之后，使用业 内技术人员已知的技术和装置使各成分充分混合，形成一种实质上流体 的低共熔掺合物。混合之后，可以使该低共熔掺合物冷却到室温。若希 望掺入任选的成分例如表面活性剂、溶剂或其它药剂，则这样的任选成 分可以在加热之前添加到混合物中或可以在加热之后 <旦较好在冷却之 前添加到该流体J氐共熔纟参合物中。替而代之，本发明的低共熔组合物可以制备如下将预定量的第二 成分加热到预定温度和足以使该第二成分实质上熔融或流态化的一段 时间。然后将笫一成分添加到熔融的第二成分中，并充分混合得足以形 成一种实质上流体的低共熔融掺合物。若希望任选的成分例如表面活性 剂、溶剂或其它药剂，则这样的任选成分可以在第一成分添加到熔融的 第二成分中之前、同时、或之后添加到熔融的第二成分中。然后，将该混合物充分搅拌得足以形成一种实质上流体低共熔掺合物。混合之后， 将该低共熔掺合物冷却到室温。然后，该低共熔掺合物可以以一种已知 方式4参入软明胶胶嚢中。此，将该低共熔组合物封装到一种一件式明胶鞘或壳中。可以使用业内 已知的各种鞘配方来封装本发明的低共熔配方。例如，适用的鞘配方可以包括35 ~ 50 wt。/o明胶；至少20 wt%、较好可多达40 wt。/。一种增塑剂； 和25 ~ 50 wt。/。水。这些配方当成形为月交嚢并干燥时将导致其组成为45 ~ 75wt。/。明胶、20 40wt。/。增塑剂、和5~ 15 wt。/。水的胶嚢鞘。该鞘配方也可以含有其它组分，例如味觉改性剂、着色剂、和保湿 剂。味觉改性剂包括该鞘组合物的可多达5 wt。/。的非还原糖例如木糖醇 或甘露糖醇。适用的保湿剂包括纤维素、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍 生物、植物性胶、非吸湿性单糖、二糖和低聚糖、和二氧化硅。也可以 使用各种FD&C着色剂以赋予该胶嚢以所希望的颜色。该软凝胶胶嚢可以以一种已知方式生产，例如4吏用 一种旋转沖莫头方 法，其中将一种明胶鞘配方的熔融物料从一个贮槽进料到转鼓上，形成 呈半熔融状态的明胶的2枚间隔的片材或带材。这些带材绕辊进料，并 以一个收敛角汇合到一对辊模的间隙中，该辊模包括相反的模腔。将要 封装的灌装配方进料到这些带材的楔形接合部。让这些明胶带材在该模 头之间连续传送，并使该灌装配方的某些部分截留在该模腔内的片材之 间。然后把这些片材压在一起，并围绕每个模分离，使得这些片材的相 反边缘一起流动，从而在所截留的药剂周围形成一个连续明胶鞘。然 后，收集从形成该胶嚢的各片段上分离出来的该明胶片材的部分用于再 循环，并使该软胶嚢干燥。为了可为消费者所接受，该软凝胶胶囊应当有容易吞咽的尺寸。一 般来说，该胶嚢的灌装量会小于600 mg、较好500 mg或更小，以期使 该胶嚢有可接受的小尺寸。该活性剂例如布洛芬的有效剂量通常会是至 少100 mg 175 mg、较好200 mg。有利地， 一种能自由流动的低共熔 混合物可以只从第 一成分和第二成分制备，使得该组合物没有水及其它 会增加灌装体积的组分。以下陈述的具体实施例更详细地说明本发明。要理解的是，这些实 施例是说明性实施方案，且无意限定本发明，但更确切地说，是要在所 附权利要求书的范围和内容之内予以广泛理解。实施例中的份和百分率 全都以重量计，除非另有说明。实施例1制备样品时，向一个PYREX⑧Media瓶中称量9.8 g水溶性形式的 D - 1000 NF，可购自Eastman化学公司，田 纳西州Kingsport),然后称0.2 g 丁基化羟基茴香醚(BHA,可购自 Eastman化学公司，田纳西州Kmgsport)。将该瓶密封、然后置于烘箱 中。烘箱温度设定在8(TC。 6小时后，将该样取出，用一台Mini Vortexer MVl (可购自IKA Works公司，北卡罗来纳州Wilmington)以2200 rpm 的速度混合1分钟。将该样品放回烘箱中。18小时后，将烘箱关闭。让样品冷却到室温、 然后取出。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。实施例2遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量9.6 g Eastman Vitamm E TPGS D — 1000 NF,然后将0.4 g BHA添加到该瓶中。将该瓶密封，然后置于烘箱中。该掺合物在室温下是一 种白色蜡状固体。实施例3遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑤Media 瓶中称量9.4 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后将0.6 g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。实施例4遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量9.2 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后将0.8 g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。实施例5遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量9.0 g Eastman Vitamin E TPGS D — 1000 NF ，然后将1.0 g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是一种白色蜡状固体。实施例6遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX③Media
瓶中称量8.0 g Eastman Vitamin E TPGS D — 1000 NF ，然后将2.0 g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动的，无显著光雾或浑浊，有黄色外 观。48小时后该样品开始结晶。实施例7遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量7.5 gEastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后将2.5 gBHA 添加到该jf瓦中。该纟参合物是自由流动、透明、有黄色外，见的。48小时后 该样品开始结晶。实施例8遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 并瓦中称量7.0 g Eastman Vitamm E TPGS D — 1000 NF,然后将3.0 g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的、27个月后 该样品是稳定和自由流动的。实施例9遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量6.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后将4.0 g BHA 添加到该瓶中。该摻合物是自由流动、透明、有黄色外观的、27个月后 该才羊品是稳定和自由流动的。实施例10遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX③Media 并瓦中称量5.0 g Eastman Vitamm E TPGS D — 1000 NF,然后将5.0 g BHA 添加到该并瓦中。该4参合物是自由流动、透明、有黄色外XC的、27个月后 该样品是稳定和自由流动的。实施例11遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量4.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后将6.0 g BHA 添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后 该样品开始结晶。实施例12遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 并瓦中称量3.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后将7.0 g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后 该样品开始结晶。实施例13遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量2.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后将8.0 g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后 该样品开始结晶。实施例14遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量1.5 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000NF,然后将8.5 g BHA添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。24小时后 该样品开始结晶。27个月后，该样品的顶部25%是液体，底部75%是固体。实施例15遵照以上实施例1的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 并瓦中称量1.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后将9.0 g BHA 添加到该瓶中。该掺合物是自由流动、透明、有黄色外观的。72小时后 该样品开始结晶。实施例16遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量0.8 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后将9.2 g BHA添加到该瓶中。该4参合物在室温下是白色固体。
实施例17遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 瓶中称量0.6 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后将9.4 g BHA添加到该并瓦中。该掺合物在室温下是白色固体。实施例18遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX⑧Media 并瓦中称量0.2 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后将9.8 g BHA添加到该瓶中。该掺合物在室温下是白色固体。实施例19遵照以上实施例1的程序，除以下不同外向 一个PYREX Media 瓶中称量9.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向该并瓦中添 加1.0g布洛芬。该纟参合物在冷却到室温后结晶。实施例20遵照以上实施例1的程序，除以下不同外向 一个PYREX Media 瓶中称量8.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后向该并瓦中添 加2.0 g布洛芬。12小时后该摻合物开始结晶。实施例21遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量7.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向该瓶中添 力口 3.0 g布洛芬。该纟参合物是自由流动、透明、有樣i黄色外)C的。在室 温下48小时后该样品开始结晶。实施例22遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 并瓦中称量6.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向该并瓦中添 加4.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。27个 月后该样品是稳定和自由流动的。 实施例23遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量5.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后向该瓶中添 加5.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。27个 月后该样品是稳定和自由流动的。实施例24遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 弁瓦中称量4.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后向该并瓦中添 加6.0g布洛芬。该纟参合物是自由流动、透明、有樣i黄色外^L的。48小 时后该样品开始结晶。实施例25遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量3.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向该瓶中添 加7.0g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有农i黄色外，见的。48小 时后该样品开始结晶。实施例26遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 并瓦中称量2.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向该并瓦中添 加8.0g布洛芬。该纟参合物是自由流动、透明、有樣i黄色外》见的。48小 时后该样品开始结晶。实施例27遵照以上实施例l的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量1.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后向该并瓦中添 加9.0g布洛芬。该4参合物是自由流动、透明、有樣i黄色外)^见的。48小 时后该样品开始结晶。实施例28以下实施例说明水对本发明的低共熔掺合物的影响。遵照以上实施 例1的程序，除以下不同外向 一 个PYREX Media瓶中称量9 g Eastman Vitamin E TPGS D- 1000，然后向该瓶中添加1 g纳米纯水。冷却时该 掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。此时，向该瓶中添加0.25 g布洛芬。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80。C。 6小 时后，将该样品取出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中， 18小时将该烘箱关闭。让该样品冷却到室温，然后取出。该掺合物是自 由流动、透明、有微黄色外观的。实施例29在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8.75 g Eastman VitammETPGSD- 1000 NF,然后向该瓶中添加0.25 g布洛芬。将该瓶 密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于8(TC。 1小时后将该样品取出、 用一台涡旋器充分混合。此时，将1 g纳米纯水添加到该瓶中。将该样 品放回烘箱中，6小时，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品 ;故回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该 掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。实施例30遵照以上实施例29的程序，除以下不同外向一个PYREX Media 瓶中称量8.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000,然后向该瓶中添加1.0 g布洛芬。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外〗见的。实施例31在制品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量9.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后向该瓶中添加1.0 g纳米纯水。将该 瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80。C。 6小时后，将样品取 出、用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关 闭。让样品冷却到室温、然后取出。该样品在室温下是固体。此时，向 该样品中添加1.0 g布洛芬。重复加热和混合程序。让该才羊品卩令却到室 温、然后取出。该掺合物是自由流动、透明、有微黄色外观的。29个月 后该样品是稳定和自由流动的。
实施例32在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8.7 g Eastman Vitamin E TPGS D- 1000,然后向该瓶中添加0.3 g PEG 1000。然后添 加1 g纳米纯水。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、 18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物是自由 流动、透明、有微黄色外观的。额外掺入PEG 1000对样品粘度的降低 没有任何影响。实施例33在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向该瓶中添加2 g纳米纯水。将该瓶密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该样品在室温下是一种凝胶。此时向该 瓶中添加1.0 g对羟基苯曱酸甲酯。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘 箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。 将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室溫、然后取 出。该样品在室温下是一种凝胶。对羟基苯曱酸曱酯的后添加不影响样 品粘度的降低。实施例34在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向该瓶中添加2 g纳米纯水。将该瓶密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向 该瓶中添加l.O g蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB,可购自Eastman化学公 司)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后， 将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将 烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝 胶。SAIB的后添加不影响样品粘度的降低。
实施例35在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000，然后向该弁瓦中添加2 g纳米纯水。^!等该弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向 该瓶中添加1.0 g辛酸/癸酸甘油三酸酯(商品名Captex 300,可购自 ABITEC公司,威斯康星州Janesville)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。 烘箱温度设定于80。C。 6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。 将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取 出。该4参合物在室温下是一种凝胶。Captex 300的后添加没有立即影响 该掺合物粘度的降低。27个月后该样品是浑浊、流动、高粘性的。实施例36在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向该弁瓦中添加2 g纳米纯水。将该弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向 该瓶中添加l.Og丁基化鞋基甲苯(BHT,可购自Eastman化学公司)。 将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于8(TC。 6小时后，将样 品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱 关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。 BHT的后添加没有影响该掺合物粘度的降低。实施例37在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000,然后向该并瓦中添加2 g纳米纯7Jc。将该弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向
该瓶中添加l.Og叔丁基氲醌(TBHQ,可购自Eastman化学公司)。将 该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80。C。 6小时后，将样品 取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关 闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶，且 表观上是暗红色的。TBHQ的后添加没有立即影响该样品粘度的降低。 27个月后该掺合物是自由流动的。实施例38在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向该瓶中添加2 g纳米纯水。将该jf瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向 该瓶中添加l.Og邻苯二甲酸二乙酯(DEP,可购自Eastman化学公司)。 将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于8(TC。 6小时后，将样 品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱 关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。 DEP的后添加没有立即影响该样品粘度的降低。27个月后该样品是浑 浊、流动和高粘性的。实施例39在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000,然后向该瓶中添加2 g纳米纯水。将该瓶密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向 该瓶中添加l.Og灰黄霉素(可购自Sigma Aldrich公司)。将该瓶密封、 然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80。C。 6小时后，将样品取出、用一 台涡旋器充分混合。将样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品 冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。灰黄霉素的后 添加不影响该样品粘度的降低。 实施例40在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量8 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000,然后向该瓶中添加2 g纳米纯水。将该弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于80°C。 6小时后，将样品取出、 用一台涡旋器充分混合。将该样品放回烘箱中、18小时后将烘箱关闭。 让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物在室温下是一种凝胶。此时向 该瓶中添加1.0 g可购自Eastman化学公司的Vitamm E聚乙二醇400琥 珀酸酯(TPGS 400)。将该瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱温度设定于 80°C。 6小时后，将样品取出、用一台涡旋器充分混合。将样品放回烘 箱中、18小时后将烘箱关闭。让样品冷却到室温、然后取出。该掺合物 在室温下是一种凝月交。Vitamm E TPGS 400的后添加没有影响该样品粘 度的降低。实施例41在样品制备时，向一个PYREX Media瓶中称量9 g Vitamm E TPGS D- 1000,然后向该瓶中添加1 g TPGS 400。将该瓶密封、然后置于烘 箱中。烘箱温度设定于80。C。 6小时后将样品取出、用一台涡旋器充分 混合。将样品放回烘箱中。18小时后将烘箱关闭、让样品冷却到室温。 该样品在室温下是一种白色蜡状固体。以下实施例说明，本发明的低共熔混合物不仅在长时间内实质上保 持液相状态，而且令人惊讶地不影响呈其游离酸形式的布洛芬数量。实施例4236个月后，评估实施例31的组合物以确定该样品中存在的呈其游 离酸形式的布洛芬数量。布洛芬分析是4吏用一台Agilent HP 1100、用逆 相HPLC法以紫外才企测进行的。这种方法利用一种有C18柱的梯度系 统。样品中布洛芬的数量实测为10.0 wt%。实施例4336个月后，评估实施例30的组合物以确定该样品中存在的呈其游 离酸形式的布洛芬数量。遵照以上实施例42的分析程序，样品中布洛 芬的凄t量实测为10.3 wt%。
实施例44在样品制备中，向一个容器中称量50 g Vitamin E TPGS D- 1000NF、置于一台烘箱中并加热到60°C。在TPGS变成液体后，将其混合以 确保均匀性。向一个PYREX Media瓶中称量10 g乙酰水杨酸。然后向 该瓶中添加10g加热的液体TPGS。将该瓶密封并置于一台烘箱中。烘 箱温度设定于100°C。 6小时后取出样品。该瓶中有2层。底层是白色 的，它似乎是乙酰水杨酸。顶层是呈液体形式的TPGS。将该样品放回 烘箱中并将烘箱温度提高到150°C。该样品再加热6小时，然后将烘箱 关闭。冷却到室温后该样品仍是自由流动的。实施例45在样品制备时，将50 g Vitamm E TPGS D - 1000 NF置于烘箱中并 加热到60°C。 一旦变成液体，就搅拌该TPGS以确4呆均匀性。向一个 PYREX Media弁瓦中称量10 g对乙酰氨基酚。然后向该瓶中添加10 g 液体TPGS。将该瓶密封并置于烘箱中。烘箱温度设定于100°C。 6小时 后将样品取出，该瓶中有2层。底层是白色的，它显然是对乙酰氨基酚。 顶层是呈其液体形式的TPGS。将该样品放回烘箱中并将烘箱温度提高 到150°C。将该样品加热5小时、然后将烘箱关闭。冷却到室温后该样 品是一种固体。实施例46在样品制备时，将50 g Vitamm E TPGS D - 1000 NF置于烘箱中并 加热到60°C。 一旦变成液体，就搅拌该TPGS以确保均匀性。向一个 PYREX⑧Media瓶中称量4g对乙酰氨基酚。然后向该瓶中添加16 g液 体TPGS。将该瓶密封并置于烘箱中。烘箱温度设定于14(TC。 6小时后 将样品取出，该瓶中有2层。底层是白色的，它显然是对乙酰氨基酚。 顶层是呈其液体形式的TPGS。冷却到室温后该样品是一种固体。
权利要求
1.一种组合物，包含a.10～＜90wt％一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中该芳基片断包括一种选自下列一组的直链或支化片断C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C2-C6烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代的C1-C12烷基，及其混合物和异构体，和b.＞10～90wt％一种第二成分，包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准的且该组合物是一种低共熔组合物。
2. 权利要求1的组合物，其中该直链或支化片断选自下列一组 C!-C6烷基，d-C6烷氧基，C2-C:、烷酰氧基，羟基，羧基，有一羧 基取代的Ci - Cf,烷基，有二羧基的取代的d - Q烷基及其混合物。
3. 权利要求2的组合物，其中有取代C6-do芳基化合物包括可多 达4个独立地选自下列一组的直链或支化片断d-Cf,烷基，d-C6 烷氧基，C2-Q烷酰氧基，羟基，羧基，有一羧基取代的d - Q烷基， 有二羧基的取代的C, - C6烷基及其混合物。
4. 权利要求2的组合物，其中有取代C6-Qo芳基化合物包括可多 达3个独立地选自下列一组的直链或支化片断C「C6烷基，Ci-Cf, 烷氧基，C2-Cs烷酰氧基，鞋基，羧基，有一羧基取代的d-Cf、烷基， 有二羧基的取代的Q - Q烷基及其混合物。
5. 权利要求1的组合物 丙酉吏。
6. 权利要求1的组合物
7. 权利要求1的组合物
8. 权利要求1的组合物 是80~30wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准 的。
9. 权利要求l的组合物，其中第一成分是30 50 wt。/。而第二成分 是50~70 wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准 的。
10. 权利要求1的组合物，其中第一成分是40 50wt。/。而第二成分 是60 ~ 50 wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准,其中第一成分是2- (4-异丁基苯基)，其中第一成分是丁基化羟基茴香醚。,其中笫一成分是乙酰水杨酸。,其中笫一成分是20 70城％而第二成分 的。
11. 权利要求l的组合物，进一步包含以该低共熔组合物的总重量为基准的0.1 ~<10 wt。/。一种选自下列一组的成分苯海拉明盐酸盐，伪麻黄碱盐酸盐，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧乙烯甘油三(羟基硬脂酸酯)，C12- C!8聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯硬脂酸酯，C12- ds聚氧乙烯脱水山梨糖醇一脂肪酸酯，d-a-生育酚，或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
12. 权利要求l的组合物，其中第二成分是一种用聚乙二醇酯化的 生育酸，且其中聚乙二醇的分子量为200 ~20，000。
13. 权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的分子量为400 ~ 1500。
14. 权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的分子量为1000。
15. —种重要组合物，包含a. 30~ 50 wt。/。一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6 -Cw芳基化合物，其中该芳基片断包括可多达4个独立地选自下列一 组的直链或支化片断C广C6烷基，C广Q烷氧基，C2-C3烷酰氧基， 羟基，羧基，有羧基取代d-Qs烷基及其混合物和异构体；和b. 70 ~ 50 wt。/。一种第二成分，包含一种用聚乙二醇酯化的生育 酸，且其中聚乙二醇的分子量为400 ~ 1500,其中各百分率是以第一成 分和笫二成分的总重量为基准的，且该组合物是一种低共熔组合物。
16. 权利要求15的组合物，其中第一成分是2- (4-异丁基苯基) 丙酸。
17. 权利要求15的组合物，其中第一成分是丁基化羟基茴香醚。
18. 权利要求5的组合物，其中第一成分是乙酰水杨酸。
19. 权利要求15的组合物，其中第一成分是40- 50 wt。/。而第二成 分是60 - 50 wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基 准的。
20. 权利要求15的组合物，其中第二成分是维生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯。
21. —种液体软凝胶配方，包含a. 30~ 50 wt。/。一种第一成分，包含一种医药上可接受的有取代C6 -C^芳基化合物，其中该芳基片断包括可多达3个选自下列一组的直 链或支化片断Q-Q烷基，C广C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羟基， 羧基，有羧基取代C! - C6烷基及其混合物和异构体；和 b. 70 - 50 wt。/o—种第二成分，包含一种用聚乙二醇酯化的生育 酸，且其中聚乙二醇的分子量为400- 1500,其中各百分率是以第一成 分和第二成分的总重量为基准的，且该组合物是一种低共熔组合物。
22. 权利要求21的组合物，其中第一成分选自下列一组2- (4 -异丁基苯基)丙酸，丁基化羟基茴香醚，乙酰水杨酸及其混合物。
23. 权利要求21的组合物，其中第二成分是维生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯。
24. —种低共熔组合物制备方法，包含a. 形成一种混合物，包含i) 10~<90 wt。/。一种第一成分，包含一 种医药上可接受的有取代C6-do芳基化合物，其中该芳基片断包括一 种选自下列一组的直链或支化片断C,-C!2烷基，C广Cu烷氧基，C2 -Qs烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代的G - Cu烷基，及其混合物 和异构体，和n) 10~90 wt。/。一种第二成分，包含一种脂溶性维生素的 水溶性制剂，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重量为基准 的；b. 在 一段足以卩吏这些成分中至少 一种实质上熔融或流态化的时间 内将该混合物加热到预定温度；和c. 使该混合物充分混合，形成一种实质上流体的低共熔掺合物。
25. 权利要求24的方法，其中该温度是40°C ~95°C,该时间是1 分钟~24小时。
26. 权利要求24的方法，其中该温度是50°C ~ 8CTC。
27. 权利要求24的方法，其中该混合物包含40 50 wt。/。第一成分 和60 ~ 50 wt。/。第二成分，其中各百分率是以第一成分和第二成分的总重 量为基准的。
28. 权利要求24的方法，其中第一成分选自下列一组2- (4 -异丁基苯基)丙酸，丁基化羟基茴香醚，乙酰水杨酸及其混合物。
29. 权利要求24的方法，其中第二成分是维生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯。
30. 权利要求24的方法，进一步包含使该低共熔掺合物冷却。
全文摘要
一种有(10)～(90)wt％第一成分的低共熔组合物，该第一成分包含一种医药上可接受的有取代C₆-C₁₀芳基化合物，其中该芳基片断包括一种选自下列组成的一组的直链或支化片断C₁-C₁₂烷基，C₁-C₁₂烷氧基，C₂-C₆烷酰氧基，羟基，羧基，有羧基取代的C₁-C₁₂烷基，及其混合物和异构体。该组合物也包括(10)～(90)wt％第二成分，该第二成分包含一种脂溶性维生素的水溶性制剂。也公开的是本发明低共熔组合物的制备方法。该方法包括如下步骤形成预定量第一成分与预定量第二成分的一种混合物，加热该混合物以使其中至少一种成分熔融，和使这些成分混合以形成一种低共熔共混物。在一种较好实施方案中，该方法进一步包括使该低共熔共混物冷却的步骤。
文档编号A61K31/185GK101160122SQ200680012724
公开日2008年4月9日 申请日期2006年4月4日 优先权日2005年4月26日
发明者A·H·辛莱顿 申请人:伊斯曼化学公司