口腔卫生组合物的制作方法

专利名称：口腔卫生组合物的制作方法
口腔卫生组合物 发明领域
本发明涉及含硅的口腔卫生组合物。本发明也涉及使用这些组 合物的治疗方法和它们的制备方法。
背景技术：
熟知口腔卫生组合物适合用作洁齿剂组合物例如牙膏和漱口 剂。为了控制牙齿的机械清洁和抛光，现代洁齿剂常包含磨料，和 任选许多其它的普通成分，包4舌湿润剂、粘合剂、调味剂、着色剂、 治疗成分或活性成分，例如氟化物源、流变控制剂、防腐剂和发泡 剂或清洁剂。
在这样的洁牙制剂中磨料的主要作用是帮助从牙齿表面去除各 种沉淀物，包括薄膜。薄膜紧密地粘附到牙齿，常包含有色物，造 成不美观。
有效的洁牙制剂应该寻求最多地去除各种沉淀物，包括薄膜。 优选磨料用于这样的制剂中，以便不损害齿龈，也不通过磨损硬牙 组织或去除硬牙组织的矿物质而损害牙齿的硬组织。在牙膏中的磨 料例如二氧化硅、磷酸钙、氧化铝或其它的固体颗粒，机械地从牙 齿去除沉淀物和薄膜，从而导致牙膏的磨损性。
继续需要用于洁牙制剂例如牙膏的替代磨料，该磨料提供必需 的清洁要求，包括去除薄膜和/或抑制牙垢，以及具有可接受的或改 善的磨损性水平。至今已经证明要达到这个平衡具有挑战性。
本发明基于发现硅，特别是多孔硅可被用作口腔卫生组合物中 的研磨剂，该口腔卫生组合物包括适合用作洁齿剂组合物的那些组 合物。
发明概述
在本发明的第 一方面，提供含微粒硅研磨剂的口腔卫生组合物， 例如洁齿剂组合物。
任选硅研磨剂可负载一种或多种向牙齿和/或其它口腔表面控释 的活性剂和/或非活性剂。
依照本发明的另 一方面，4是供依照本发明第 一方面的所迷口腔 卫生组合物的制备方法，该方法包括将所述微粒硅研磨剂和口腔卫 生组合物的其它组分共混。
依照本发明的另 一 方面，，提供减少染色和/或牙菌斑和/或齿龈炎 的方法，该方法包括将安全和有效量的依照本发明第 一方面的组合 物施用至牙齿和其它口腔表面。
依照本发明的另 一方面，4是供依照本发明第 一 方面的组合物在 制备药用口腔卫生组合物例如洁齿剂组合物中的用途，该药用口腔
卫生组合物用于减少牙菌斑和/或减少或抑制齿龈炎。
依照本发明的另一方面，提供减少染色的化妆方法，该方法包 括将安全和有效量的依照本发明第一方面的组合物施用至牙齿和其 它口腔表面。
依照本发明的另 一方面，提供依照本发明第 一方面的组合物， 该组合物用于治疗和/或预防牙菌斑和/或齿龈炎。
发明详述
丝
当用于本文时，除非另作i兌明，术语"硅"是指元素硅。元素硅通 常被描述为黑灰色。为免除疑问，和除非另作说明，元素硅不包括 含硅的化合物如二氧化硅、硅酸盐或聚硅氧烷，尽管元素硅可与这 些材料组合使用。
特别是，适用于本发明的硅研磨剂可选自非晶硅、单晶硅和多
晶硅(包括纳米结晶硅，其粒度通常为1至1 OOnm)和包括它们的组合。
优选可被称为"pSi"的多孔硅，和适用于本发明的任何上述类型的硅 可多孔化。例如使用染色蚀刻方法可将硅表面多孔化，或例如使用 阳极化技术将硅更充分地多孔化。
最优选，硅是可吸收性的。所述硅可作为研磨剂和/或用于活性 剂和/或非活性剂的控释而存在。硅研磨剂可包含生物活性硅。
硅研磨剂的纯度可为约95-99.99999%,例如约96-99.9%。优选所 谓的冶金级硅，该冶金级硅的纯度通常为约98-99.5%。
例如在PCT/GB96/01863中描述了半导体硅在生物应用中的用 途，该专利的内容通过引用而整体结合到本文中。如其中所描述， 通过在氢氟酸基溶液中部分电化学解离可使块晶硅多孔，如美国专 利5,348，618所描述，该专利的内容通过引用而整体结合到本文中。 该蚀刻方法产生的硅结构保留结晶度和初始块料的结晶方向。因此， 所形成的多孔硅为结晶硅形式。广泛地讲，该方法涉及阳极化，例 如电化学电池中的重硼掺杂的CZ硅晶片，该电化学电池包含含10% 氢氟酸乙醇溶液的电解质。在强度为约50mA cm^的阳极化电流通过 之后，产生多孔硅层，通过短时间内增加电流强度可将该多孔硅层 与晶片分开。该效应为在多孔区和块晶区之间的界面上将硅溶解。 PCT/GB02/03493和其中的参考文献也描述了制备硅颗粒的方法，所 述方法适合制备用于本发明的硅，PCT/GB02/03493和其参考文献的 内容通过引用而整体结合到本文中。
在多孔硅形成之后，可将多孔硅干燥。例如，可将多孔硅进行 超临界干燥，如Canham在Nature,第368巻，笫133-135页，(1994年)
中所描述。另外，可使用表面张力比水低的液体如乙醇或戊烷将多 孔硅冻干或风干，如Bellet和Canham在Adv. Mater, 10，第487-490页， (1998年)中所描述。
为了产生适用于口腔卫生组合物的微粒形式的硅，可使硅经过 粉碎。例如，可通过碾磨减少粒度，如Kerkar等，J. Am. Cemm. Soc， 第73巻，第2879-2885页，(1990年)所描述。PCT/GB01/03633描述了
制备微粒硅的其它方法，其中^P圭经过离心方法，或通过研磨硅粉末 制备硅颗粒，该专利的内容通过引用而整体结合到本文中。可在结 晶硅晶片之间研磨多孔硅粉末。因为多孔硅的硬度比块晶硅低，和 结晶硅晶片具有超纯的、超光滑的表面，所以硅晶片/多孔硅粉末/硅 晶片夹层是从例如通过阳极化得到的大得多的多孔硅颗粒中，荻得
例如I-IO ium粒度的便利方法。
4吏用Malvern Instruments的Mastersizer型Malven4立度分才斤4义，来 测定硅颗粒的平均粒度(d5(Aim)。穿过透明元件(cell)发射氦氖气体激 光光束，该元件包含悬浮在水溶液中的硅颗粒。撞到颗粒的光线以 与粒度成反比的角度散射。光电探测器阵列在几个预定角度测量光 的量。电信号与测量到的光通量值成比例，然后，对照由样品和水 性分散体的折射率所定义的理论颗粒预测的散射图，通过微型计算 机系统处理电信号，以测定硅的粒度分布。
优选微粒硅研磨剂的平均粗度，以使洁齿剂组合物的磨料和清 洁特征平衡尽可能合理地有效，而不引起牙齿和/或齿龈的损害。通 常dso处于l至100 pm范围内，优选处于10至50 pm范围内。例如，d50 为约30 |Lim。
当硅研磨剂包含多孔硅时，例如为了改善口腔卫生组合物中的 多孔硅的稳定性，多孔硅的表面可适当改性。特别是，可将多孔硅 的表面改性以使硅在碱性条件下更稳定。多孔硅的表面可包括由多 孔硅的孔形成的外表面和/或内表面。因此可将多孔硅的表面改性以 提供硅烷表面；硅氧化物表面，其中通常可将多孔硅描述为被部 分氧化；或可具有Si-0-C键和/或Si-C键的衍生化表面。
例如可通过染色蚀刻方法或阳极化方法，使用氢氟酸基溶液产 生硅烷表面。可通过使硅颗粒经过化学氧化、光化学氧化或热氧化 产生硅氧化物表面，例如在Properties of Porous Silicon (多孔硅的特性) (L.T. Canham编著，IEE 1997年)的5.3章中所描迷。PCT/GB02/03731 描述了多孔硅如何以多孔硅样品保留 一些未氧化状态的多孔硅这样
的方式被部分氧化，该专利的全部内容通过引用结合到本文中。例
如，PCT/GB02/03731描述了如何在20。/() HF乙醇溶液中阳极化之后， 在50(TC时，在空气中通过热处理将阳极化的样品部分氧化以产生部 分氧化的多孔硅样品。
在部分氧化之后，可将硅颗粒部分氧化，以具有相当于在约单 层氧和厚度小于或等于约4.5nm的总氧化物之间，覆盖整个硅骨架的 氧化物含量。多孔硅的氧与硅原子比在约0.04和2.0之间，和优选在0.60 和1.5之间。氧化可发生在硅的孔内和/或外表面上。
衍生化多孔硅是至少在部分表面上具有共价键合单层的多孔 硅。所述单层通常包含一种或多种有机基团，该有机基团通过氢硅 烷化结合到多孔硅的至少部分表面。在PCT/GB00/01450中描述了衍 生化多孔硅，该专利的内容通过引用而整体结合到本文中。 PCT/GB00/01450描述了在Lewis酸存在时，使用例如氬硅烷化的方法 使硅表面衍生化。在那种情况下，为了阻碍在表面的硅原子氧化进 行衍生化，因此使硅稳定化。制备衍生化多孔硅的方法为技术人员 已知，和例如由J. H. Song和M.J. Sailor在Inorg. Chem.，第21巻，第l-3期，第69-84页，1999年(Chemical Modification of Crystalline Porous Silicon Surfaces (结晶多孔硅表面的化学改性》描述。当需要增加硅的 疏水性，因此降低它的润湿性时，可期望硅的衍生化。用一种或多 种炔烃基团改性优选的衍生化表面。用乙炔气处理可荻得炔烃衍生 化的硅，如J. Salonen等，在Phys Stat. Solidi (a), 182,第123-126页， (2000年)"热碳化多孔珪表面的研究"和S.T. Lakshmikumar等，在Curr. Appl. Phys. 3,第185-189页(20O3年)中"通过乙炔低温光催化反应使多 孔硅表面稳定化"所描述。
依照多孔硅的孔隙率性质可将多孔硅细分。微孔硅包含直径'J、 于2nm的孔；中孔硅包含直径为2至50nm的孔；和大孔硅包含直径大 于50nm的孔。依照本发明的硅研磨剂可包含微孔的或中孔的多孔硅。
获得期望硬度的硅研磨剂的 一种便利方法是控制硅的孔隙率。熟知控制多孔硅孔隙率的方法。微孔硅和中孔硅可用于本发明的口 腔卫生组合物。选择使用哪种多孔硅，在某种程度上取决于是否期 望使用多孔硅作为活性剂或非活性剂的控释载体。通常依照本发明
的多孔硅研磨剂的BET表面积可为100至700m2/g ,例如200至 500m2/g。通过BET氮吸附方法测定BET表面积，如Bmnauer等，J. Am. Chem. Soc, 60, 309, 1938年所描述。使用加速的表面积和孔隙率测定 分析仪(ASAP 2400)(可得自Micromeritics Instrument7〉司，Norcross, 乔治亚30093)进行BET测量。在测量之前，在35(TC时将样品在真空 下脱气最少2小时。 一般孔隙率为至少约30%体积，例如至少约40% 体积，例如至少约50%体积，例如至少约70%体积，例如至少约75% 体积，例如约80%体积，和高达约85%体积或90%体积。对于主要用 作磨料，孔隙率通常为约30-70°/。体积，优选约50-70%体积。也可以 共混一部分具有不同孔隙率范围的多孔硅。例如，为了提供组合物， 该组合物除提供可接受的磨料特性之外也控制调味剂的释放速率， 那么一部分多孔硅颗粒可具有显著不同的孔隙率。例如，在需要调 味剂初始突释的情况下，那么显著比例的硅颗粒的孔隙率可最好为 至少约75%体积，例如至少约80%体积，和高达约85%体积或90%体 积。通常较高孔隙率的硅的比例将处于约5-60%体积的范围内。
用于本发明的硅的Mohs硬度通常等于或大于约2，和可小于或等 于约5。优选Mohs硬度为3至4。熟知对应于Mohs硬度标度的试验，
其中石更度定义为该材料对另一种材料施加刮擦的能力。该标度为从l 至10,数字较高表明硬度增加。
测定硬度的另 一种熟知的方法是Vickers硬度试验。该试验通过 从金字塔形金刚石压头的载荷下，产生的压痕尺寸计算而测定材料 的硬度。Vickers试验采用的压头为其对侧面在顶部成136°角的正方 形基金字塔。以最高达约120kg-力的载荷将金刚石压入材料表面，借 助于校准的显微镜例如游丝显微镜测定压痕的尺寸(通常不大于 0.5mm)。用以下公式计算Vickers数(HV):
HV= 1.854 (F/D2)
其中F为施加的载荷(kg-力)，D2为压痕的面积(mm2)。用于本发 明的硅的Vickers硬度为例如通常大于l GPa,例如I至4GPa。优选， Vickers硬度小于4GPa或3GPa，例如l至2GPa。
一些类型的硅，特别是中孔硅是可吸收性的。可吸收性硅是当 浸入模拟体液溶液例如小肠液时，过一段时间会溶解的硅。在体内， 可吸收性硅的副产物为硅酸。用于依照本发明的口腔卫生制剂的硅 磨料是可吸收性的，可负载一种或多种释放到牙齿和其它口腔表面 的活性剂和/或非活性剂。例如，使用这种方法以可控的方式可释放 任何一种或多种防牙垢剂、调味剂、消毒剂或氟化物。特别优选消 毒剂例如氯己定的释放。可设计多孔硅以控制活性剂和/或非活性剂 的释放动力学。可通过控制孔径尺寸、孔隙率水平和硅颗粒粒度中 的一个或多个参数来获得这种控释。
可以多种方式将要释放的试剂负载到硅上。例如，可将一种或 多种试剂沉淀到硅颗粒的表面上、掺入多孔硅的孔中或与硅的表面
结合或締合。
可将要释放的试剂溶解或悬浮在合适的溶剂中，在产生的溶液
中将硅颗粒温育一段合适的时间。去除溶剂会导致试剂沉淀到硅颗 粒的表面上。然而，如果颗粒包含多孔硅，活性剂或非活性剂的溶 液将通过毛细管作用渗入多孔硅的孔，在去除溶剂之后，试剂会存 在于孔中。
在粉碎(例如研磨)、加工之前和/或之后，可将要释放的试剂负 载到硅上。
存在于P腔卫生组合物，更特别是依照本发明的洁齿剂组合物
中的磨料总量为约5-50%重量，优选为约20-40%重量。当洁齿剂组合 物为牙粉时，那么磨料的量可高于和多达95%重量。磨料可包含除了 依照本发明的硅研磨剂以外的磨料，或在洁齿剂组合物中硅研磨剂 可组成所有的或基本上所有的磨料。 在依照本发明的口腔卫生组合物中使用硅也可赋予口腔卫生组 合物以视觉上吸引人的外观，该视觉上吸引人的外观可包括闪光或
闪烁外观。例如，PCT/GB01/03633描述了包含多层的镜(mirror)在皮 肤病用组合物中的用途，该多层镜又包含一种或多种结晶硅、多孔 硅、非晶硅和多晶硅，该专利的内容通过引用而整体结合到本文中。 通过使用镜，反射不同波长的光，可实现组合物的特定色彩。这可 通过在低孔隙率层和高孔隙率层之间，改变含多孔硅的相邻层的孔 隙率来实现。通常低孔隙率层的孔隙率可为最高达约65%体积，例如 约25%体积至65%体积，高孔隙率层的孔隙率为至少约60%体积，例 如约60%体积至95%体积。每层可包含大于10层或大于100层，或大 于200层或大于或等于400层。形成镜的每一层具有与其相邻的一个 或多个层不同的折射率，以使相连接的层形成Bragg层叠镜。特别是， 可将闪光或闪烁外观应用到凝月交剂，通常本质上半透明的那些凝胶 剂。
生物活性材料与活组织高度相容，通过引起特定的生物反应能 够与组织形成结合。生物活性材料也可称为表面活性生物材料。生 物活性硅包含纳米结构，这样的纳米结构包括(i)微孔硅、中孔硅， 其中任一种都可为单晶硅、多晶硅或非晶硅；(ii)具有纳米尺寸颗粒 的多晶硅；(iii)可为无定形的或结晶的硅纳米颗粒。优选，对于用作 生物活性材料，所述硅研磨剂是多^:孔的。
虽然不希望受特定的理论束缚，但相信依照本发明生物活性硅 的使用在原位产生硅酸，所述硅酸促进牙齿再矿化。生物活性硅可 包含另外的组分例如钙和/或磷酸盐和/或氟化物源，以辅助例如再矿 化过程。这包括表面下牙釉质的再矿化和/或牙质中的矿化小管，因 此抵制齿龋和/或超敏反应。本领域熟知合适的钙、磷酸盐和氟化物 化合物。可存在至少约10ppm的钙离子，上限为约35,000ppm。磷 酸根离子的浓度可通常为约250至40,000ppm。
洁齿组合物
当用于本文时，"洁齿剂组合物"包括牙膏、牙粉、预防打磨膏
(prophylaxis paste)、 4t剂、糖4t齐')、夹心糖(bon陽bon)、树月交或口凝月交。 口凝胶可为适用于多级变白系统的类型。其中依照本发明使用了微 粒硅磨料的洁齿剂组合物将包含普通技术人员熟知的成分；这些成 分可广泛地表征为活性剂和非活性剂。活性剂包括防龋剂例如氟化 物、抗菌剂、减感剂、防牙垢剂(或防牙结石剂)和增白剂。非活性成 分一般包括水(以使能够形成水相)、清洁剂、表面活性剂或发泡剂、 增稠剂或胶凝剂、粘合剂、增效剂、保留水分的湿润剂、调味剂、 甜味剂和着色剂、防腐剂和任选除本发明的硅磨料之外的用于清洁 和抛光的其它磨料。 袖
所述洁齿剂组合物通常包含水相，该水相包含湿润剂。水的量 可占约1%至约90%重量，优选约10%至约60%重量。优选水是去离子 水，不含有机杂质。
可使用用于洁齿剂组合物的任何已知的湿润剂。合适的实例包 括山梨糖醇、甘油、木糖醇、丙二醇。湿润剂的量通常占洁齿剂组 合物约5%至85%重量。
防龋剂
依照本发明的洁齿剂组合物可包含防龋剂，例如氟离子源。氟 离子源应足以供应约25ppm至5000ppm的氟离子，例如约525至 1450ppm。防龋剂的合适实例包括一种或多种无机盐例如可溶性碱金 属盐，包括氟化钠、氟化钾、氟硅酸铵、氟硅酸钠、 一氟磷酸钠和 锡的氟化物例如氟化亚锡。
防牙垢剂
牙垢剂的合适的实例包括焦磷酸盐，例如二碱金属焦磷酸盐或四碱 金属焦磷酸盐、长链多磷酸盐例如六偏磷酸钠和环磷酸盐例如三偏
磷酸钠。这些防牙垢剂包括在洁齿剂组合物中，浓度为约1%至约5% 重量。
任何已知的抗菌剂均可用于本发明的组合物。例如，这些抗菌
剂包括非阳离子抗菌剂例如卣代二苯醚，优选的实例为三氯生(2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚)。抗菌剂的量可占洁齿剂组合物约0.1%至1.0% 重量，例如约0.3%重量。 將研颠
在依照本发明的洁齿剂组合物的制备中，微粒硅可作为单独的 磨料使用或与其它已知的洁齿剂磨料或抛光剂组合使用。市购磨料 可与硅组合使用，并包括二氧化硅、硅酸铝、煅烧的氧化铝、偏磷 酸钠、偏磷酸钾、碳酸钙、磷酸钙例如磷酸三钙和脱水磷酸二4丐、 硅酸铝、膨润土或其它含硅材料或其组合。
本发明的洁齿剂组合物也可包含调味剂。合适的实例包括精油 例如留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉 树油、牛至油、肉桂油、柠檬油、酸橙油、葡萄柚油和橙油。其它 的实例包括调味的醛、酯和醇。进一步的实例包括薄荷醇、香芹酮 和茴香脑。
增鄉
增稠剂的量可占洁齿剂组合物约O. 1%至约10%重量，优选约0.5% 至约4%重量。
用于本发明组合物的增稠剂包括天然的和合成的树胶和胶体， 其实例包括黄原胶、角叉菜胶、羧曱基纤维素钠、淀粉、聚乙烯吡 咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基曱基纤维素、羟丙基曱基纤维 素和鞋乙基纤维素。合适的增稠剂也包括无机增稠剂例如无定形二 氧化硅化合物，包括胶体二氧化硅化合物。
可将表面活性剂用于本发明的组合物，以实现增强预防作用和 使洁齿剂组合物在化妆上更可接受。表面活性剂的量通常占依照本
发明的洁齿剂组合物约0.1%至约5%重量，优选约0.5%至约2%重量。 依照本发明的洁齿剂组合物可包含一种或多种表面活性剂，该表面 活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活 性剂和两性离子表面活性剂。表面活性剂优选为清洁剂材料，该清 洁剂材料赋予组合物以清洁和发泡的性质。表面活性剂的合适实例 为普通技术人员熟知，并包括高级脂肪酸甘油单酯单硫酸酯的水溶 性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化甘油单酯的钠盐；高级烷 基硫酸盐例如月桂基硫酸钠；烷基芳基磺酸盐例如十二烷基苯磺酸 钠；高级烷基磺基乙酸盐，月桂基磺基乙酸钠；1，2-二羟基丙磺酸盐 的高级脂肪酸酯；和低级脂族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级 脂肪酰胺，例如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16个碳的那些 化合物。进一步的实例包括N-月桂酰基肌氨酸以及N-月桂酰基肌氨 酸、N-肉豆蔻酰基肌氨酸或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇 胺盐。
增效剂
一种或多种在洁齿剂组合物中用作任何抗菌剂、防牙垢剂或其 它活性剂的增效剂也可包括在洁齿剂组合物中。合适的增效剂的实 例包括合成的阴离子多羧酸盐。可以下列形式使用这样的阴离子多 羧酸盐它们的游离酸或部分中和的或更优选完全中和的水溶性碱 金属(例如钾和优选钠)盐或铵盐。优选为马来酸酐或马来酸与另 一种 可聚合烯属不饱和单体的l: 4至4: l共聚物，优选曱基乙烯基醚/马来 酸酐的分子量(M.W.)为约30,000至约1,800,000。
当存在时，以有效获得对洁齿剂组合物中任何抗菌剂、防牙垢 剂或其它活性剂功效的期望增强作用的量，使用增效剂例如阴离子 多羧酸盐。一般阴离子多羧酸盐占洁齿剂组合物约0.05%重量至约4% 重量，优选约0.5%重量至约2.5%重量。
可将各种其它材料掺入本发明的洁齿剂组合物中，包括防腐 剂；聚硅氧烷；减感剂，例如硝酸钾；增白剂，例如过氧化氢、过 氧化钩和过氧化脲；和叶绿素4匕合物。 一些牙膏包括碳酸氬盐以降 低牙菌斑的酸度。当存在时，以对期望的性质和特性基本上不产生 不利影响的量，将这些添加剂掺入洁齿剂组合物中。
洁齿剂组合物的制备
制备依照本发明的洁齿剂组合物的合适方法包括真空下使用高 剪切混合系统。 一般洁齿剂的制备为本领域所熟知。美国专利 3980767、美国专利3996863、美国专利4358437和美国专利4328205 描述了制备洁齿剂组合物的合适的方法，这些专利的内容通过引用 而整体结合到本文中。
例如，为了制备依照本发明的典型洁齿剂组合物，可在搅拌下 在常规混合器中，将湿润剂分散于水中。将有机增稠剂与湿润剂的 分散体以及以下的组分混合4壬何增效剂；任何盐，包括防龋剂例 如氟化钠；和任何甜味剂。搅拌产生的混合物直到形成均匀的凝胶 相。可将一种或多种颜料例如二氧化钛与凝胶相，以及用来调节pH 需要的任何酸或碱混合。将这些成分混合直到获得同质相。然后将 混合物转移至高速/真空搅拌机，其中可将另外的增稠剂和表面活性 剂成分与混合物组合。可将任何磨料包括硅磨料与混合物，以及用 于组合物的其它磨料组合。可^1寻任何不溶于水的抗菌剂例如三氯生 溶解于包括在洁齿剂组合物中的调味油中，将所产生的溶液以及表 面活性剂与混合物组合，然后在约20至50 mmHg的真空下，将该 组合物高速混合约5至30分钟。产生的产物通常为均匀的、半固体 可才齐出糊或凝月交物。
洁齿剂组合物的pH通常使硅在相当长的时期内，不会溶于组合 物中，并因此提供可接受的有效期。洁齿剂组合物的pH通常小于或 等于约9，优选特别是对于不是粉末例如牙膏的组合物，pH小于或等于约7。 pH的下限通常可为约3.5或约4。特别是当洁齿剂组合物为凝 胶例如用于多级变白系统的那些凝胶时，pH可为约3.5或约4。
依照美国牙科协会推荐的方法，通过测得的放射性牙质磨损 (RDA)值，可测定包含硅研磨剂的本发明洁齿剂组合物的磨蚀度，如 Hefferren,J. Dental Research,第55巻(第4期),第563-573页，(1976年) 和美国专利4,340,583 、美国专利4,420,312和美国专利4,421,527中所 述，其内容通过引用而整体结合到本文中。在该方法中，用中子流 照射萃取的人牙，并使萃取的人牙经过标准洗刷规范。将从牙根的 牙质去除的放射性磷32用作所测试的洁齿剂的磨损指标。也测定在15 ml的0.5。/o羧甲基纤维素钠水溶液中包含10g焦磷酸4丐的参照浆液，任 意地将该混合物的RDA取作100 。将要测试的洁齿剂组合物制备成与 焦磷酸盐同样浓度的悬浮液，并经过同样的洗刷规范。依照本发明 的洁齿剂组合物的RDA可处于约10至150范围内，优选小于约1 OO和 最优选小于约70。
本发明洁齿剂组合物的表层清洁比例(PCR)是洁齿剂清洁特性的 衡量指标， 一般为约20至150,优选大于约50。
可通过Stookey等，J. Dental Research,第61巻(第11期)，第1236-9页，(1982年)描述的试验，测定PCR清洁值。通过将包埋在树脂中 的10mn^牛釉质样品染色，来体外评估清洁作用，该树脂用酸蚀刻以 加快染色的积累和粘附。用培养液来实现染色，该培养液通过以下 方法制备将茶叶、咖啡和细磨的胃粘蛋白，溶解于包含24小时藤 黄八叠球菌turtox培养物的灭菌胰胨豆胨培养液中。在染色之后，将 样品安装在装备了软尼龙牙刷的V-8交叉洗刷机上，在釉质表面上调 节至150g张力。然后用要测试的洁齿剂组合物和焦磷酸钙标准品刷 样品，该焦磷酸4丐标准品在50 1111的0.5%羧曱基纤维素钠水溶液中包 含1 Og的焦石粦酸钩。用由在40g去离子水中的25g牙膏组成的洁齿剂浆 液刷样品400次(strokes)。用Pennwalt轻石粉清洗样品，直到染色被去 除。为了测定在刷前和后样品的颜色，使用Minolta色度计使用标准
Commission Internationale de I'Eclairage (CLE) L* a* b承才示度,进一亍反射 比的测量。
以PCR/RDA的比率度量依照本发明的洁齿剂组合物的清洁效 率，其可处于约0.5至约2.0范围内，优选大于约l.O，和更优选大于约 1.5。
附图简述
现在将参考附图，仅作为实例而非限制性描述本发明的实施方 案，其中


图1 a为用未改进的市购牙膏刷后，人前磨牙粗糙牙冠区域的SEM 图象(300 x);
图lb为显示于图la中区域的EDX图谱(15keV光束，放大300倍)； 图lc为聚焦到图la中圆形颗粒之一上的EDX图谱(15keV光束， 放大37000倍)；
图2为显示于图la中相同牙冠的高度多孔区域的SEM图象(500 图3a为用依照本发明的牙膏刷后，人牙齿粗糙区域的SEM图象
(300 x );
图3b为显示于图3a中区域的EDX图谱(15keV光束，放大300倍)；
图3c为显示于图3a中角形颗粒的SEM图象(4,500 x );
图3d为与无孔二氧化硅标准品相比，显示于图3c中颗粒的EDX 图谱(5keV光束，放大23000倍)；
图4a为暴露于未处理块硅粉末溶液中的人牙釉质多孔化部分的 SEM图象(1000 x);
图4b为显示于图4a中区域的EDX图谱(5keV光束，放大17000倍)； 图4c为暴露于经HF处理的块硅粉末溶液中的人牙齿相对光滑区 域的SEM图象(330 x);
图4d为图4c中的SEM图象，但放大2000 x;图5为在16 °C和24 °C时，保留在中孔硅样品中的油(％)对时间(min) 的图。
实施例
现在将参考以下的实施例，仅作为实例来描述本发明的实施方案。
实施例l:在洁齿剂组合物中的化学稳定性
将涂有中孔硅层(650nm厚，70%体积的孔隙率)的块硅晶片切成 片段，在18。C时将该片段的一半浸入pH为6.1、 6.7和9.1的牙膏中， 持续两天。结果表明，中孔硅在pH为6.1的牙膏中最稳定，在pH为9.1 的牙膏中稳定最差。在pH 6.1时，几乎没有或没有发生中孔硅的氧化 和/或侵蚀。
实施例2:在人唾液中的化学稳定性
在早上，从年龄在20和50之间的10个健康成人志愿者收集人唾 液。每个志愿者用自来水漱口，吞咽，等待约30秒钟，然后将唾液 吐入收集容器中。在26。C时，合并液体的pH为7.5+/-0.1。然后将含0.63 l^m+/-0.02 pm厚的中孔(约69%体积)硅层的晶片片段在2ml唾液等分试 样中，在3TC时温育从20分钟至5小时范围的时间。为了测定片段厚 度的变化，在暴露于唾液之后，拍摄中孔层的横截面SEM图象。在20 分钟之后，厚度减小至0.61 ,;在2小时之后，厚度减小至0.59 在5小时之后，厚度减小至0.58^1111。
实施例3:粘附至口腔表面
选取20-24mm长的人前磨牙，用有和没有10%重量的中孔硅闪光 颗粒的Colgate⑧Total牙膏(使用之前pH为6.7)刷该前磨牙l分钟。由完 全多孔硅膜制备这些颗粒。通过在曱醇/4(^/。重量的HF(l: l体积)的电 解质中将5-15毫欧姆硅晶片阳极化而制作所述膜。在计算机控制下， 在20mA/cm-2 (9秒周期)和125 mA/cm-2 (4.5秒周期)之间调节电流强 度，在其间有l秒周期不施加电流。重复一百次，产生已调节孔隙率
的鲜明有色分层结构。通过施加最后的电流脉冲165mA/cm-s持续30 秒完成膜从下面的无孔晶片上的分离。然后通过使用研棒和研钵将 风干的膜机械压碎成为闪光粉末，随后无需进行分类或筛分即可使 用。在将牙齿表面用水冲洗5分钟后，进行手工刷。图la显示在用未 改进的牙膏刷后牙冠表面粗糙区域的300 x图象。有低密度的圆形水 合二氧化硅颗粒存在于釉质表面上。图lb中的相关EDX图谱(15keV 光束，放大300倍)，显示Si弱峰和磷酸4丐主峰，这是羟基磷灰石的特 征峰。图lc显示聚焦在图la中圆形颗粒之一上的EDX图谦(15keV光 束，放大37000倍)；图2显示相同牙冠的高度多孔区域，其中显示有 在刷后部分包埋在釉质孔的较高密度二氧化硅颗粒。图3a显示经过相 似的刷，但这次用改进的牙膏，不同牙齿粗糙区域的300 x图象。然 后冲洗，在水冲洗后的釉质表面上，圆形颗粒和角形颗粒仍然明显。 当与图1W目比时，图3b显示的相关EDX图谱(15keV光束，放大300倍) 表明存在显著较高水平的硅。图3c显示来自图3a的角形颗粒的4,500 x图象。它的角形与它是断裂的多孔硅相一致。图3d中的相关EDX 图语(5keV光束，放大23000倍)表明多孔硅颗粒被重度氧化和/或水 合。图3d中的"角形颗粒"图谱，由于Si和O的存在而显示主峰，由于 C、 Na和Cl的存在而显示次峰(在"Si02标准品"图谱中不明显)。
实施例4:粘附至口腔表面(表面化学)
测试含和不含天然氧化物表面的冶金级无孔块硅颗粒粘附到口 腔表面的能力。耳关合Y吏用Malvern Instruments Mastersizer 2000与Hydro G散射装置和应用Mle散射理论的5.22版软件，来测定粒度分布。体 积加权的平均颗粒直径为24 iiini， d,。为2.6 pm(即10y。体积的颗粒具有 小于2.6 iLim的直径)和ci9。为56 pm。 一企测小至0.2 pm和大至150 pm的颗 粒。樣i粉化的冶金级硅样品在HF和乙醇的l: l体积的混合物中蚀刻15 分钟。过滤之后，粉末在Shel Lab真空烘箱中在32。C干燥过夜。将两
加入到2ml新鲜的人唾液等分试样中。然后将人前磨牙浸入到两个搅 拌下的溶液中，持续10分钟。在取出之后，将牙齿沖洗5秒钟。图4a 显示暴露于作为标准的、未处理的粉末溶液中的釉质多孔化部分的 1000 x图象。图4b中的相关EDX图语(SkeV光束，放大17000倍)说明 该颗粒在本质上是无孔的，因为氧信号弱。图4c显示暴露于HF处理 的粉末中的牙齿相对光滑区域的330 x图象。有较少的微粒粘附，但
图4d中的较高放大倍数的图象显示亚微颗粒基本上均匀的覆盖。相 关EDX图谱显示硅信号和氧信号弱。
实施例5:调味剂的控释
将涂有中孔层(10.9 pm厚)的块硅晶片片段负载薄荷油，在16。C 和24。C时，随着挥发性油慢慢地从孔中蒸发，使用重量分析技术监 测它的重量。Bmmhead等在Electrochimica Acta,第38巻，第191-197 页，(1993年)"阳极化的硅中孔成核和增长的重量分析"中描迷了合适 的重量分析技术。对来源于140厚度和74%孔隙率的硅膜的中孔颗粒 进行了比较。结果显示于图5。在进一步的实验中，机械筛分高孔隙 率(82%体积)的中孔硅颗粒，以使颗粒直径为7、100 pm。对抛光的硅 晶片，使用具有硬级尼龙刷的商品牙刷，用力刷这些颗粒。在刷后， 大多数颗粒的直径小于50 相当比例颗粒的直径低于15 pm。
权利要求
1.一种口腔卫生组合物，所述组合物包含微粒硅研磨剂。
2. 权利要求1的口腔卫生组合物，其中所述硅选自一种或多种 以下的硅非晶硅；单晶硅；和多晶硅。
3. 权利要求1或2的口腔卫生组合物，其中所述硅为多孔硅。
4. 权利要求3的口腔卫生组合物，其中所述多孔硅的BET表面 积为100-700 m2/g。
5. 权利要求4的口腔卫生组合物，其中所述多孔硅的BET表面 积为200-500 m2/g。
6. 权利要求3-5中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅为微 孔硅或中孔硅。
7. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅为可 吸收性硅。
8. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅的纯 度为约96-99.9%。
9. 权利要求3-8中任一项的口腔卫生组合物，其中所述多孔硅 包含表面改性的多孔硅或基本上由表面改性的多孔硅组成。
10. 权利要求9的口腔卫生组合物，其中所述表面改性的多孔硅 包含或基本上由一种或多种以下的多孔硅组成衍生化多孔硅、部 分氧化的多孔硅、具有硅烷表面的改性多孔硅。
11. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅研磨 剂的平均粒度(d50)为约1-100 um。
12. 权利要求11的口腔卫生组合物，其中(15。为约10-50 um。
13. 权利要求12的口腔卫生组合物，其中d5。为约30um。
14. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述樣i粒硅 研磨剂的Vickers硬度为约l-4GPa。
15. 权利要求14的口腔卫生组合物，其中所述Vickers石更度为约l-2GPa。
16. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅研磨 剂负载用于释放到牙齿和/或其它口腔表面的至少 一种活性和/或非活 性成分。
17. 权利要求16的口腔卫生组合物，其中所述活性和/或非活性 成分选自任何一种或多种以下的成分防牙垢剂、调味剂、消毒剂、 防龋剂。
18. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述孩M立硅 研磨剂的量占该口腔卫生组合物约5-50%重量。
19. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅研磨 剂包含生物活性硅。
20. 权利要求19的口腔卫生组合物，其中所述生物活性硅负载 锅和/或磷酸盐。
21. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，所述口腔卫生组 合物为洁齿剂组合物。
22. 权利要求21的口腔卫生组合物，其中所述洁齿剂组合物选 自牙膏、牙粉、预防打磨膏、锭剂、糖锭剂、夹心糖、树胶或口凝 胶。
23. 权利要求22的口腔卫生组合物，所述口腔卫生组合物为牙膏。
24. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中所述硅研磨 剂至少部分以镜的形式存在，各镜包含多个层，和其中每层包含多 孔硅。
25. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，所述口腔卫生组 合物的pH小于或等于约7。
26. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，所述口腔卫生组 合物的RDA为约10-150。
27. 权利要求26的口腔卫生组合物，其中所述RDA小于约100。
28. 前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物，其中PCR为约 20-150。
29. 权利要求28的口腔卫生组合物，其中所述PCR大于约50。
30. —种制备前述权利要求中任一项的口腔卫生组合物的方法， 所述方法包括将微粒硅研磨剂和所述口腔卫生组合物的其它组分共混。
31. 权利要求30的制备方法，其中所述其它组分选自一种或多 种以下的组分水、湿润剂、防龋剂、防牙垢剂、抗菌剂、其它研 磨剂、调味剂、增稠剂、表面活性剂、增效剂、防腐剂、聚硅氧烷、 减感剂、增白剂、酸度调节剂、颜料。
32. —种减少染色和/或牙菌斑和/或齿龈炎的方法，所述方法包 括将安全和有效量的权利要求1-29中任一项的口腔卫生组合物施用至牙齿和其它口腔表面。
33. 权利要求1-29中任一项的组合物在制备药用口腔卫生组合物中的用途，所述药用口腔卫生组合物用于减少牙菌斑和/或减少或 抑制齿龈炎。
34. —种减少染色的化妆方法，所述方法包括将安全和有效量的 权利要求1-29中任一项的组合物施用至牙齿和其它口腔表面。
35. 权利要求1-29中任一项的口腔卫生组合物，所述组合物用 于牙菌斑和/或齿龈炎的治疗和/或预防。
全文摘要
提供含硅研磨剂的适合用作洁齿剂组合物的口腔卫生组合物。
文档编号A61K8/02GK101203204SQ200680022154
公开日2008年6月18日 申请日期2006年4月21日 优先权日2005年4月22日
发明者L·T·坎汗 申请人:Psi医疗有限公司