屈大麻酚治疗偏头痛的制作方法

专利名称：：屈大麻酚治疗偏头痛的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含5-9-四氢大麻酚("5-9-THC"或"THC")的药物组合物用于偏头痛的治疗的用途。
背景技术：
：因其药用性质，大麻植物具有悠久的使用史。大麻的有益医疗效果主要归功于大麻植物独一无二具有的大麻素。5-9-THC是负责精神活性性质的主要活性大麻素。一些报导的THC的疗效效果包括作为止痛剂、镇痉剂、抗惊厥剂、抗震颤剂、抗精神病剂、抗炎剂、止吐剂和开胃剂。已鉴定了两种选择性大麻素受体亚型，CB1和CB2。CB1受体广泛分布于中枢神经系统("CNS"),特别是边缘系统和脑干区域的基底神经节回路。尽管不够丰富，但CB1受体也位于周围神经系统、生殖系统、免疫细胞和胃肠道系统。CNS中的CB2受体只存在于小胶质细胞、肥大细胞和与抗炎和免疫抑制反应相关的CNS细胞中。应当在发作开始时迅速施用止痛剂来治疗偏头痛。用于偏头痛发作的急性治疗的一线药包括非特异性和偏头痛特异性药。非特异性药品，例如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、非类固醇类抗炎剂("NSAID")、阿片制剂和复合镇痛药用于治疗广泛的痛疼病症。偏头痛特异性药品包括包括麦角胺、二氢麦角胺和曲坦类。包含麦角胺的药品曾经是治疗的主要依靠药品，但已被曲坦类(例如，舒马曲坦)大量取代。曲坦类(5-羟色胺1B/1D受体激动剂)部分地通过收缩费力扩张的脑血管起作用，但其具有引起冠状动脉痉挛的可能性。尽管引入曲坦类，但偏头痛患者仍然经历功效不足和频繁困扰的副作用，特别是涉及心血管系统的副作用。此外，在患有冠状动脉疾病的受试者中禁忌使用曲坦类。用麦角衍生物治疗的患者通常经历与不利脉管事件(例如，卒中、心肌梗塞)以及过度使用综合征和反跳性头痛的高风险相关的异常的和潜在的血管收缩效应。偏头痛治疗中的其他挑战包括被给予相同药物的不同个体间的反应的差异性和相同个体中不同次头痛之间的差异性，以及治疗剂间对于偏头痛的不同临床表现例如先兆头痛的不存在或存在、头痛的持续时间、头痛的严重度和强度的不同功效。因此，存在对影响不同大脑受体系统(例如CB1受体)和为用于偏头痛的急性治疗的现有药品提供更佳选择的药物的需要。发明概述在一个实施方案中，本发明提供了包含5-9-THC的药物组合物和给需要5-9-THC治疗的患者施用该组合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了包含5-9-THC的药物组合物和施用该组合物以治疗偏头痛的方法。在另一个实施方案中，可通过施用CB1受体激动剂来治疗急性偏头痛。这样的激动剂可以是大麻素家族化合物的成员，例如也称作屈大麻酚的5-9-四氢大麻酚。在另一个实施方案中，也可通过肺途径例如通过使用吸入技术如计量吸入器或喷雾器施用屈大麻酚来治疗急性偏头痛。发明详述尽管本发明能够以各种形式体现，但要理解下面描述的几个实施方案被认为是本发明的范例，并且不希望将本发明限定于举例说明的特定实施方案。提供标题只是为了方便而不被解释为以任何方式限定本发明。在任何标题下例举的实施方案可与在任何其他标题下例举的实施方案组合。除非另外明确指出，在本申请中指定的不同范围内使用的数值表示为近似值，就好象所述范围内的最小和最大值之前都冠以单词"大约"。这样，略高于和略低于所述范围的变化可用于获得与所述范围内的值基本上相同的结果。如此处所用的，术语"大约"和"近似地"，当表示数值时对于药物科学领域或与所述范围或元素相关的领域内的技术人员来说具有它们的平常和普通的意思。从严格的数值范围扩展的量依赖于许多因素。例如，要考虑的因素中的一些因素可包括元素的临界状态和/或给定量的变化对所述主题的表现的影响以及对于本领域技术人员来说是已知的其他考虑。因此，作为一般事件，"大约"或"近似地"扩展了数值。例如，在一些情况下，取决于相关技术，"大约，，或"近似地，，可以指±5%、或±10%、或土20%、或士30%。同样，范围的公开内容希望作为包括所述的最小和最大值之间的每一个值的连续范围。要理解可由此处提供的任何数目或数据形成的任何范围、比率和比率的范围代表了本发明的进一步的实施方案。这包括可形成的、包括或不包括有限的上界和/或下界的范围。因此，本领域技术人员将认识到可从此处提供的数据明确地推导出这些比率、范围和值。如此处所用的，术语"预防"对于药物科学或医学领域内的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，"预防"是指停止或阻止偏头痛。如此处所用的，术语"减轻，，对于药物科学或医学领域内的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，"减轻"是指减轻或减小偏头痛发生的次数、持续时间或强度。如此处所用的，术语"治疗"和"医治"对于药物科学或医学领域内的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，"治疗"和"医治"是指预防或减轻偏头痛。如此处所用的，术语"5-9-THC，，或"THC，，理解为表示天然和合成的5-9-四氢大麻酚(例如，屈大麻酚)，并且包括5-9-THC的所有盐、异构体、对映体、酯、前药和衍生物。有文献已指出大麻在减轻偏头痛中的潜力。尽管没有关于大麻素对偏头痛的效果的结论性临床资料或出版的调查资料，但如脑的脉管周围灰质("PAG")区域中存在的丰富的大麻素受体所暗示的，大麻素和偏头痛间可能存在联系。PAG区域是抑制疼痛的神经系统部分并且被认为参与偏头痛的发生。已在大鼠中显现了PAG参与大麻素诱导的抗伤害性知觉的证据。此外，随机的受控临床试验的系统性综述表明5mg至20ragTHC口服剂量与50mg至120mg可待因的效果相同。已显示酒石酸环丁甲二羟吗喃(例如，Stadol)(阿片制剂激动剂/拮抗剂)对于急性偏头痛发作是有益的，在15分钟内疼痛开始减轻。研究已表明阿片样物质和大麻素之间的药理学和生物化学交互作用。因此，内生性大麻素和用于屈大麻酚的阿片制剂系统之间的潜在相互作用在偏头痛的急性治疗中提供了与酒石酸环丁甲二羟吗喃相同的益处。在几种假设中，血小板超聚集能力和血小板5-羟色胺的释放涉及偏头痛的发病机理。作为血管舒张的结果释放的炎症介质例如緩激肽、组胺、前列腺素、白细胞三烯等是有效的血小板受体激动剂，所述炎症介质负责激活血小板凝聚和释放5-羟色胺("5HT")。5-羟色胺是有效的致痛物质，其对神经末稍上的伤害性感受器的5HT3受体的兴奋性作用加强了介质的疼痛效应。已显示大麻素抑制血小板聚集和5-羟色胺的释放。已发展了用于药用目的的5-9-THC(屈大麻酚)的合成形式并且其已在美国和其他地方在商品名MARIN0L⑧下作为口服制剂进行销售。在美国，自1985年以来，MARINOL⑥已被批准在癌症化疗后用于治疗恶心和呕吐。可通过施用有效量的CB1受体例如大麻素例如屈大麻酚来进行急性偏头痛(包括具有和不具有相关先兆的偏头痛)和相关症状的治疗以及提供减轻受试者中相关症状的方法。这样的量可包括，例如，高、中等和/或低剂量。剂量给药方案可在初始病症开始时或在偏头痛发作开始后的2个小时内进行，其可以是单剂或多剂，例如，按需要每2小时1剂，或甚至每4小时、6小时或8小时1剂。在一个实施方案中，按照本发明的方法，患者接受的5-9-THC的剂量可以是例如每天大约1至大约50mg，大约2mg至大约20mg或大约2mg至大约10mg。例如按照本发明的方法，患者可接受每天大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.'9、10.0.,10.1、10.2、10.3,.10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、ii.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12,1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25，0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45，0、46.0、47.0、48.0、49.0或50.0mg的5-9-THC。可每天一次至少量多次例如每天大约1、2、3、4、5或6次施用此处描述的剂量。在一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过给具有大于0的疼痛强度等级例如1、2或3的疼痛强度等级的受试者施用屈大麻酚来治疗与急性偏头痛相关的疼痛强度的方法。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以使疼痛减少至最少或消除(例如通过获得或保持有效疼痛减轻等级例如大约0例如1或2和更优选3或4的等级)来提供受试者中疼痛减轻例如与急性偏头痛相关的疼痛减轻的方法。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持有效恶心强度等级例如低于2(例如1或优选0)的恶心强度等级来在受试者中治疗与急性偏头痛相关的恶心的方法。在一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持有效呕吐等级例如0呕吐等级来在受试者中治疗与急性偏头痛相关的呕吐的方法。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持有效畏光等级例如0的畏光等级来在受试者中治疗与急性偏头痛相关的畏光的方法。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得和保持有效恐响症等级例如0的恐响症等级来在受试者治疗与急性偏头痛相关的恐响症的方法。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持有效功能残疾等级例如低于3(例如2,更优选1或甚至0)的功能残疾来在受试者中治疗与急性偏头痛相关的功能残疾的方法。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持有效的患者整体改善评分印象例如低于4(例如3或2，更优选1)的有效患者整体改善评分印象治疗急性偏头痛来改善患者的整体印象。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持有效的患者整体治疗满意度评定印象例如低于3(例如2或更优选1)的患者整体治疗满意度评定印象来提供对急性偏头痛的治疗的患者整体满意度。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得或保持补救药疗法在患有急性偏头痛的受试者中使用的有效患者减少，例如减少1或更多次^使用，例如减少至1或更少的使用，例如0使用来减少补救药疗法在患有急性偏头痛的受试者中的使用。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以获得和保持开始显著减轻的有效时间，例如2小时或更少例如1.5小时或1小时或甚至0.5小时来减少患有急性偏头痛的受试者中开始显著减轻的时间。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用屈大麻酚以在受试者中消除或减少感觉到的先兆头痛来治疗与急性偏头痛相关的先兆头痛。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用有效量的屈大麻酚来治疗受试者的脑的PAG区域。在另一个实施方案中，急性偏头痛的治疗可包括通过施用有效量的屈大麻酚来减少或抑制血小板聚集和5-羟色胺的释放。在一个实施方案中，本发明的组合物以可口服递送的剂量单位形式存在。此处的术语"口服给药"或"经口递送"包括将治疗剂或其组合物递送至受试者的任何形式，其中无论所述药物或组合物是否被吞咽，所述药物或组合物都被置于所述受试者的口中。因此"口服给药"包括口腔和舌下以及食道给药。可将本发明的组合物配制为固体、液体或半固体剂型。在一个实施方案中，这样的组合物以分开的剂量单位或单元剂量的形式存在。术语"剂量"、"剂量单位"和/或"单元剂量"此处是指包含适合于提供治疗效果的单次施用的治疗剂的量的药物组合物的部分。可每天一次至每天少量多次(例如，1至大约4次)或以引起治疗反应所需的次数施用这样的剂量单位。可选择特定的剂量形式以提供任何希望的施用频率，从而获得指定的日剂量。通常一个剂量单位、或剂量单位的少量多次(例如，多至大约4次)提供了足够导致希望的反应或效果的活性药物的量。备选地，也可将本发明的组合物配制用于直肠、局部、经皮肤或胃肠外(例如，皮下、肌内、静脉内和真皮内或输注)递送。在一个实施方案中，本发明的组合物可配制为贴剂、凝胶、洗剂、软骨剂、乳膏或喷雾剂。在另一个实施方案中，单个剂量单位，无论其是固体或液体，包含治疗和/或预防有效量的屈大麻酚。如此处所用的术语"治疗有效量"或"治疗和/或预防有效量"是指足以引起需要的或希望的治疗和/或预防反应(如特定治疗背景可需要的)的化合物或药物量。要理解除其他以外，用于患者的药物治疗和/或预防有效量依赖于患者的体重。此处可对其施用治疗剂或其组合物的"患者"包括体任一性别和任何年龄的人受试者，也包括任何非人动物，特别是驯养动物或伴倡动物，例如猫、狗或马。在不同的实施方案中，本发明的组合物以固体剂型或剂量单位的形式存在。合适的固体剂型的非限定性实例包括片剂(例如，悬浮片剂、咀嚼悬浮片剂、快速分散片剂、咀嚼片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、小胶嚢、胶嚢剂(例如，软或硬明胶胶嚢)、粉剂(例如，包装的粉剂、可分散粉剂或泡腾剂粉)、锭剂、小药嚢、扁嚢剂、药片，丸剂、颗粒、微粒剂、包裹的微粒剂、粉末气溶胶制剂或适度地适合用于口服给药的任何其他固体剂型。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以液体剂型或单位的形式存在。合适的液体剂型的非限定性实例包括溶液、悬浮液、酏剂、糖浆剂、液体气溶胶制剂等。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以计量吸入器("MDI")，例如共同未决的美国专利申请11/361,463中概述的计量吸入器的形式存在，所述申请在此引用作为参考。特别地，本发明可以以包含大约0.5%5-9-THC、大约10°/。乙醇(无水乙醇)和大约89.5%推进剂HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的计量吸入器的形式存在。在另一个实施方案中，本发明可以以包含大约2.0%5-9-THC、大约10%乙醇(无水乙醇)和大约88.0%的推进剂HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的计量吸入器的形式存在。本发明的组合物任意地包含一种或更多种额外的药学上可接受的赋形剂。术语"赋形剂，，此处是指其本身不是治疗剂、用作递送治疗剂至受试者或加入药物组合物中以提高其操作或贮存性质或允许或促进组合物的单位剂量形成的载体或媒介物的任何物质。示例性赋形剂包括抗氧化剂、表面活性剂、粘合剂、调节pH和渗透压的试剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、緩沖剂、抑菌剂、稳定剂和渗透促进剂。一般说来，给定的赋形剂，如果存在，将以按重量计算大约0.001%至95%,大约0.01%至大约80%，大约0.02°/。至大约25%或大约0.3%至大约10%的量存在。用于本发明的示例性抗氧化剂包括，但不限于，丁羟甲苯、丁羟基茴香醚、焦亚硫酸钾等。如果想要，一种或多种抗氧化剂通常以按重量计算大约0.01%至大约2.5%例如大约0.01%、大约0.05%、大约0.1%、大约O.5%、大约1%、大约1.5%、大约1.75%、大约2%、大约2.25%或、大约2.5%的量存在于本发明的组合物中。在不同的实施方案中，本发明的组合物包含防腐剂。合适的防腐剂包括，但不限于，氯化苯曱烃铵、对羟基苯曱酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯曱酸丙基或对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇、苯乙铵或其混合物。通常，任选的防腐剂以按重量计算大约0.01%至大约0.5%或大约0.01%至大约2.5%的量存在。在一个实施方案中，本发明的组合物任选地包含緩沖剂。緩沖剂包括减少pH改变的试剂。用于本发明的不同实施方案的緩沖剂的示例性种类包含IA族金属的盐，包括例如IA族金属的碳酸氢盐、IA族金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属緩沖剂、铝緩冲剂、钙緩冲剂、钠緩沖剂或镁緩沖剂。合适的緩沖剂包括任何前述金属的碳酸盐、磚酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、酞酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如磷酸钠或钾、柠檬酸钠或钾、硼酸钠或钾、醋酸钠或钾、碳酸氢钠或钾和碳酸钠或钾。合适的緩冲剂的非限定性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸二幾铝、醋酸4丐、碳酸氢钩、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钓、甘油磷酸钩、氬氧化钾、乳酸4丐、酞酸钓、磷酸钙、琥珀酸钩、酒石酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钠、无水氢氧化铝凝胶、醋酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、偏矽酸镁铝、氧化镁、酞酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、醋酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、聚偏磷酸钾、酞酸钾、磷酸氢二钾、多聚磷酸钾、焦磷酸钾、丁二酸钾、酒石酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、乳酸钠、酞酸钠、磷酸钠、多磷酸钠、焦磷酸钠、二碳酸三钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成的水滑石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨丁三醇。(部分基于TheMerckIndex,Merck&Co.Rahway，NJ.(2001)中提供的目录)。此外，上述緩沖剂的任何两种或更多种的组合物或混合物可用于此处描述的药物组合物。如果想要，一种或多种緩冲剂可以以按重量计算大约0.01%至大约5%或大约0.01%至大约3%的量存在于本发明的组合物中。前述赋形剂可具有本领域内已知的多种作用。例如，一些调味剂可用作增甜剂和增香剂。因此，上面的赋形剂的分类不被解释为以任何方式进行的限定。根据下面所示的实施例，本发明的这些和许多其他方面对于本领域技术人员来说是十分显然的。此处提供的实施例是举例说明性的和本申请者将进行的实施例。因此，所述实施例不被解释为以任何方式限定本发明。实施例研究目的本研究的主要目的是评价屈大麻酚MDI对安慰剂在单次中度至严重偏头痛发作的急性治疗中的功效、安全性和耐受性。主要的功效参数将定义为在不使用任何补救药疗法的情况下在给药后2小时经历疼痛反应(轻度痛强度评分-l或无-O)的受试者的比例。第二目的是确定屈大麻酚MDI用于偏头痛的急性治疗的潜在有效剂量和评估患有偏头痛的受试者中屈大麻酚MDI的单一剂量自觉效果和初步滥用倾向。安全性安全性评估包括医学、神经学和药史、体格检查、临床血液学和生物化学评估、尿和醇药物篩查、尿检验、胸部x射线检查、生命体征(脉搏率、血压和体温)、留院观察期间的连续遥测监测、心电图("ECG")、合并用药和不利事件监测。此外，也评价屈大麻酚MDI的单剂量自觉效果和初步滥用倾向。研究设计本研究设计为针对具有或不具有征兆的偏头痛的急性治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的、功效、安全性和耐受性研究。确定合格的同意参加该研究和在筛查随访(SV1或SV2)时满足接纳/排除标准的受试者。要求合格的受试者在偏头痛发作开始后2小时内向医务所报告以进行治疗随访("TV1")，该治疗随访包括给药后最少IO小时的强制观察期。使总共240个在临床治疗随访(TV1)时呈现中度至严重偏头痛和满足治疗标准的合格的受试者以1:1:1:1的比例随机接受高剂量(3.6mg)或中等剂量(2.4mg)或低剂量(1.2mg)的屈大麻酚MDI或安慰剂。通过使用加压的MDI进行通过肺施用的屈大麻酚的全身性递送。在医务所教导受试者自我施用一剂研究药物以治疗中度至严重偏头痛发作，并在给药后在现场研究者或助理研究者的直接监督下密切观察长达2小时。使用无痛或无(0)、轻度(l)、中度(2)和严重(3)的4点评分法定义头痛强度。此外，医学上合格和受过训练的人员从给药后两小时开始密切监测受试者，进行长达最少IO小时的监测。允许在研究药物施用后2小时或更多小时后施用补救药疗法。根据预先确定的临床出院标准在研究者的判断下，医学上稳定的受试者适合在完成治疗后10个小时立即从诊所离开。出院标准目录要求研究者或助理研究者确保在离开之前，心血管参数不在显著异常的范围之内，任何EGC改变已恢复至正常状态，已适当地处理了任何严重的不利事件("SAE")，已适当地评估了所有不利事件("AE")和促精神效果的指标。离开医院的受试者被告知在给药后24至72小时返医务所以进行追踪观察随访("FV1")。安全性评估包括在筛查、基线期和药物治疗和/或随访期间的医学、神经学和药史、体格检查、临床血液学和生物化学、尿和醇药物筛选、尿检验、胸部X射线检查、生命体征(脉搏率、血压和体温)、ECG、留院观察期间的连续遥测监测、不利事件的监测和合并用药。在临床留院观察期间，由集中的心脏病学家在O(给药前，基线)、5、10、15、30、45分钟和在给药后1、1.5、2、2.5、3、4、6和10小时通过连续遥测术进行实时评估来就ECG改变或显著的生命体征改变密切监测受试者。在给药前(基线)和周期性地在给药后长达24小时内的特定的时间点上使用受试者日志自测被治疗的发作的功效和自觉效果评估。此外，密切监测和记录不利事件、心血管和促精神安全参数。也在受试者日志中记录合并用药的情况。在FV1期间在医务所完成追踪观察评估。由研究者在FV1期间收集完成的日志。研究者将联系在筛查随访(SV1或SV2)后6周内不能返回诊所进行治疗随访(TV1)的合格的受试者以进行重复程序性训练。在取得进行治疗的资格后3个月内不能进入研究的受试者将被终止研究且可以不再进入研究。受试者选择研究评估和指导评估的总体方案概述于图1中。下列目录提供了图1的评估方案中的特定信息a.)筛查随访(SV1)可持续14天以允许异常实验结果或其他检测(SV2)的重复；b.)只在已确认治疗标准后在治疗随访(FV1)时使受试者随机接受研究药疗法；c.)在给药后24至72小时结束研究跟踪观察随访(FV1);d.)基于IHS标准的具有或不具有先兆头痛的偏头痛进行诊断评估；e.)包括身高(只在筛查时)和体重的体格检查；f.)生命体征包括仰卧位脉搏率和血压以及体温(只在筛查和追踪观察时)；g.)在筛查随访时或在筛查前14天内进行；h.)可在TV1期间的任何时候进行基线前事件的评估-也收集从篩查至治疗发作的时期内经历的发作次数；i.)在研究药疗法之前进行的评估；j.)在偏头痛开始前允许进行偏头痛预防服药法以治疗发作；k.)偏头痛预防停止的确认；1.)在研究药疗法后进行的评估；m.)在清醒期间进行的评估；n.)在随机化和给药之前基线(给药前)期的尿妊娠试验必须是阴性的；和o.)由医务所职员联系不能在离开医院后24小时内返回诊所的受试者。功效评估由研究受试者使用日志卡自我评估研究药疗法的功效。功效的测量包括1.)疼痛的强度；2.)补救药疗法的使用；3.)疼痛减轻；4.)开始显著减轻的时间；5.)功能残疾；6.)恶心强度；7.)呕吐；8.)畏光；9.)恐响症；10.)患者整体改善印象("PGI");和11.)患者整体治疗满意印象("PGS，，)。在0(给药前，基线)、5、10、15、30和45分钟、在给药后(当清醒时)l、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时评估所有功效的测量、显著减轻的预期时间、PGI和PGS。在0=无痛、1-允许正常活动的轻度疼痛、2=困扰但不阻止正常活动和要求卧床休息的中度疼痛和3=阻止正常活动并要求卧床休息的严重疼痛等级上对疼痛强度分级。与基线相比的疼痛减轻分级为0-无减轻、1=轻度减轻、2=中度减轻，3=大量减轻，和4=完全减轻。恶心强度分级为0=无恶心、1=轻度恶心、2=中度恶心和3=严重恶心。呕吐、畏光和恐响症分级为0=不存在和1=存在。在0=无残疾能够正常发挥功能、1=轻度受损的日常活动的表现仍然可进行每一种活动但有困难、2=中度受损的日常活动的表现不能进行一些活动和3=严重受损的日常活动的表现不能进行所有或大部分活动，可能必需卧床休息的等级上对功能残疾进行分级。由受试者使用计时表法主观地确定获得显著疼痛减轻的时间。教导受试者在日志卡上标示在给药后当他们感觉他们已达到"显著减轻，，时的相对时间。评估期将在施用研究药疗法后的头2个小时中进行。PGI是在给药后1、2和24小时估定为从头痛发生至评估治疗的整个经历和预期的变化。PGI评估分级为1=非常大的改善、2=改善许多、3=最低程度的改善、4=无变化、5=最低程度的恶化、6=严重恶化和7=非常严重的恶化。PGS是在给药后1、2和24小时评定为对治疗的满意度的总体等级评分或对再次使用该治疗的偏爱。PGS分级为1=非常满意、2=有些满意、3=既无满意也无不满意、4=有些不满意和5=非常不满意。如果补救药疗法在24小时评估期间在给药后2或更多小时是必需的，那么也教导受试者记录所用的补救药疗法的每一次时间和各自的名称。滥用倾向评估将使用具有从0(无效果/一点效果都没有)至100(最大/非常高)范围内变化的增量值的8个直观类比标度("VAS")评价屈大麻酚MDI的自觉效果。对受试者询问下列问题(1)你感觉的药物效果有多大？；(2)你喜欢该药物的程度有多大？；(3)你讨厌该药物的程度有多大？;(4)你感觉有多好？；(5)你想服用更多的该药物吗；(6)你感觉兴奋吗？；(7)你感觉焦虑吗？；和(8)你感觉镇静吗。在第0(给药前，基线)、10、30分钟和给药后2、4、IO和24小时进行这些评估。也使用嗜痺研究中心调查表("ARCI")简易格式评价屈大麻酚MDI的促精神效果。ARCI是专门发展用于测量药物诱导的欣快症、镇定和病理性心境恶劣的"真-假"问巻。在第0(给药前，基线)、45分钟和在给药后第2、4、10和24小时进行这些评估。当在相同时间点同时进行两个评估时在VAS后进行ARCI。允许医务所职员在这些评估中借助言语帮助。安全性评估在本研究中包括下列安全性评估(1)医学、神经学和药史；(2)包括身高(只在筛查时)和体重的体格检查；(3)临床实验室评定(血液学、生物化学和尿检验；针对所有女性的尿和P-HCG检验)；(4)尿液药物和血醇篩查；(5)胸部X射线检查；(6)包括以仰卧位休息5分钟后的脉搏率和血压以及体温的生命体征；(7)在篩查和追踪观察时，和在留院观察期间在基线时和给药后10小时中连续遥测术的心电图(12导联ECG);(8)整个治疗过程中不利事件的监控；(9)自篩查随访以来的基线前事件的评估；(10)基线主诉；(11)合并用药的情况；和(12)从筛查至基线的事件的更新。在最初的筛查随访(SV1)中进行医学、神经学和药史、体格检查、12导联ECG、胸部X射线检查、包括只针对女性的P-HCG的临床实验室评估(筛查和基线)、药物和醇的篩查以及生命体征。当需要时在第二篩查随访(SV2)时对异常实验结果(或其他)进行重复检测。在施用研究药疗法后和在研究的剩余部分监测不利事件，包括基线和治疗后10小时的连续遥测术。在跟踪观察随访时进行胸部X光检测、12导联ECG、体格检查、生命体征、临床实验室评估、药物和醇的筛查以及只针对妇女的P-HCG的检测。研究者或助理研究者在给药时和给药后长达2小时内在场以监测受试者的安全。医学上合格和受过训练的现场医护人员例如，研究者、助理研究者或研究协助者)在给药后2小时后和长达最少10小时内密切监测受试者。为了有资格从诊所离开，根据预先确定的临床离开医院标准在给药后第10小时受试者在医学上必须是稳定的。在从医务所离开后，为受试者提供24小时热线电话号码以备在预定的跟踪随访之前需要医疗帮助。现场医护人员将致电给在离开后24小时内未返回医务所的受试者并提醒他们预定的跟踪观察随访(在离开后72小时内结束)。在24小时的基础上为所有受试者提供来往于医务所的预先安排的运输以进行给药和进行给药后评价。此外，在要求确认他们参与研究后给所有受试者提供希望用于雇主和执法工作人员的标识卡。医疗史与体格检查在篩查随访时对各受试者进行完全的医疗史和神经学史以及体格检查以确定临床研究的合格中选条件。被评估的医疗史和体格检查包括下列分别列于表1和表2中的项目。表l.医疗史评估<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2.体格检查评估<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>生命体征当受试者以仰卧位休息至少5分钟后测量生命体征(血压、脉搏率和体温)。只在篩查和跟踪观察时量取受试者的体温。心电图/连续遥测术在以仰卧位休息至少5分钟后使用自动装置记录标准12导联ECG。确定不同的ECG间期(PQ、QRS、QT)和HR。修正心率的QT间期。将所有ECG传输至中心实验室以供有资格认证的心脏病学家评论。10个小时的留院观察期间的连续遥测术包括由中心实验室的心脏病学家进行的实时评价，可容易地获得的反馈在2小时内返回研究者场所。此外，由中心实验室的具有委员会认证资格的心脏病学家就数据的倾向性周期性评论所有ECG。可通过安全的互联网端口获得包括标准报告、数据显示、照片和图表以及实际注释的ECG追踪。药物代谢动力学评估没有为本研究安排药物代谢动力学评估。实验室评估在筛查和跟踪观察随访时进行实验室评估。由中心实验室处理所有实验室样品。在表3中提供实验室评估的项目。研究者将通过签名和注明由中心实验室以实时的方式提供的报告的日期来记录实验室结果的评论。由研究者用非临床显著性("NCS")或临床显著性("CS")的评论和对预定的跟踪随访的评论解释超出范围值。无论是与研究药疗法的关系如何，必须重复临床上显著异常的实验结果值或由临床研究者安排的和实验室报告中记录的临床跟踪观察随访，直至它们稳定或它们已返回至可接受的范围内。按照可接受的医疗标准将追踪在结束时任何临床上明显的异常状态长达30天或直至异常状态消除。表3实验室评估<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*如果在筛查随访中结果呈阳性则排除受试者。对于已证明的用作偏头痛的急性治疗或预防的药疗法例外。**在研究期间随机接受活性药物治疗或使用补救药疗法的受试者可在跟踪观察随访时产生阳性结果。***如果在篩查随访中结果呈阳性则排除受试者。在治疗随访时进行第二次P-HCG检测；在给药之前不能获得结果但不妨碍给药。在治疗随访时也进行尿妊娠试验。在随机化和给药之前尿妊娠试验的结果必须是阴性的。篩查随访(SV1/SV2)筛查期可持续长达14天以允许异常实验结果或其他检测的重复。第一次篩查随访表示为SV1。用于重复实验室评估的第二次筛查随访表示为SV2。筛查评论包括(1)试服志愿书；(2)偏头痛诊断的确认；(3)接纳/排除标准的回顾；(4)完全的医疗史、神经学史和药史(包括大麻使用史)；(5)体格检测，包括生命体征(仰卧位脉搏率和血压以及体温)、身高和体重；(6)2导联ECG;(7)胸部X射线检查(在筛查前14天内进行的评估是可接受的)；(8)临床实验室评估，包括针对所有女性的血清妊娠试验、血醇和尿液药物篩查(关于特异试验参见表3);和(9)过去3个月内的前期用药和合并用药；除了治疗结果外还应当报告前期用药和当前用药的剂量方案。在篩查随访时，可通过下列类型的文件中的一种文件确认偏头痛的诊断(1)研究者的诊疗记录；(2)来自受试者的私人医生的诊疗记录的拷贝；(3)来自受试者的私人医生的信件；(4)来自受试者的私人医生的电话注释；(5)来自具有认证资格的专家的确认受试者的偏头痛诊断符合IHS标准的信件；或(6)在研究场所在篩查随访期间新的被诊断的受试者和足够的支持最少一年历史的文件。在使用MDI和功效评估日志以及滥用倾向评估和研究方法的逐个项目的方面训练在筛查随访时有资格参加研究的受试者。资格认证后3个月内的治疗随访(TV1)应当在参加研究的资格确定后3个月内完成中度至严重偏头痛发作的治疗。要求合格的受试者在偏头痛发作开始后2小时内向医务所报告。在中度至严重偏头痛发作开始时，将受试者随机分组并教导其自我施如表4中定义的揿动。在研究者或助理研究的直接监督下进行定量给药，所述研究者在给药后长达2小时的时间内连续直接观察受试者。要求受试者完成被治疗的发作的自测功效和滥用倾向评估日志。此外，也要求受试者在被治疗的发作之前的两天内完成研究方法的项目和采取的合并用药的记录。在临床随访期间完成从筛选随访至基线的事件的更新。如果医学上必需，那么允许受试者在施用研究药疗法后2小时或更多小时采取补救药疗法。在24小时的治疗期间记录每次使用的补救药疗法的时间和名称。此外，在日志中记录24小时的研究治疗期中发生的不利事件。跟踪观察随访(FV1)在给药后24至72小时每一个受试者返回医务所。由医务所职员对在离开后24小时内未返回医务所的受试者进行电话随访并提醒他们在随后的48小时内完成跟踪观察随访。如果在该随访中鉴定出任何不利事件，研究者应当继续跟踪观察受试者。要进行的安全性评估包括胸部X射线检查、12导联ECG、生命体征、体格检查、不利事件的监测、合并用药、包括只针对女性的P-HCG的临床实验室评估、尿液药物和血醇筛查。收集完成的受试者日志和目录。研究药疗法药物提供SolvayPharmaceuticals,Inc.将在本研究中提供足够量的屈大麻酚MDI和安慰剂MDI。屈大麻酚中的活性化合物是THC。化学名称是(6aR-反式)-6a，7，8，10a-四氢化-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]吡喃-l-醇。为了保持盲态，受试者将以肺剂量自我施用三种MDI中的每一种(双盲设计)。和接受活性研究药物的受试者一样，给随机接受安慰剂的受试者施用确切的揿动次数。此外，所有受试者从相同数量的MDI(活性剂和/或安慰剂)接受相同的吸入次数以保护盲法。表4中提供了对于各治疗组从各MDI施用的揿动次数。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>屈大麻酚MDI生产每次揿动每50m1递送1.2mg屈大麻酚的用于本研究的屈大麻酚MDI。所述MDI由10ml加压的(通过推进剂)容器和50jn1计量阀组成。使用的推进剂和溶剂分別是1，1，1,2四氟乙烷134a(HFA134a)和乙醇。各MDI能够揿动100次。表5中提供了屈大麻酚MDI的组成。该单位被置于管口(口接合管或"揿动器")，当揿动时，喷出精确量的以适当颗粒大小分布的药物。表5.屈大麻酚MDI的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>为保持盲态，使用匹配的安慰剂MDI。安慰剂MDI也能够揿动100次。表6中提供了安慰剂MDI的组成。表6.安慰剂MDI的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>将各受试者随机分组并教导他们在中度至严重偏头痛发作开始后2小时内自我施用一个肺剂量(对应于3次揿动)的屈大麻酚MDI和/或安慰剂MDI(依赖于治疗组，如表4中所定义的)。所有定量给药都在研究者或助理研究者的监督下和留院观察在医务所中进行。如果医学上必需，那么允许在施用研究药疗法后2小时或更多小时进行补救药疗法。受试者使用由研究者开设的补救药疗法处方。在研究者的判断下进行的补救药疗法的选择应当慎重以防具有导致临床上显著的心血管副作用的潜能的药物特别是曲坦类类型的药物。SolvayPharmaceuticals,Inc.不提供补救药疗法。顺应性在研究者或助理研究者的监督下由研究受试者自我施用研究药疗法。用受试者的日志中记录的所用的研究药物的记录评价治疗顺应性。此外，为了确保顺应性和药物的可计量性，在治疗之前和之后由研究人员称取MDI的重量。也在研究药物包装时称取各MDI的重量。在最终返回的核对时验证各返回的MDI的重量。在使用前，吸入器的引动是必需的。因此，也记录和计数引动喷射的次数。不利事件不利事件的定义不利事件(AE)是在施用了药品的患者或临床研究受试者中发生的任何不利的医疗事件并且其不一定与该治疗具有因果关系。因此，AE可以是当时与研究药物的使用相关的任何不利的和不希望的征候(例如，包括异常实验结果发现)、症状或疾病，无论其是否与研究药物相关。在病历报告形式和源文件中记录任何AE。严重度按照下列定义将AE的严重度表征为"轻度、中度或严重"(1)轻度事件通常是短暂的且不干扰受试者的日常活动；(2)中度事件给受试者带来低水平的不便或担心并且可干扰日常活动；和(3)严重事件中断受试者的经常性日常活动。关系研究药疗法和AE之间的因果关系必须表征为不相关的、不太可能、可能的或很可能的。应当根据下面提供的分类，进行所有努力以对AE进行分类。如果不存在研究药疗法引起AE的合理可能性，那么事件可分类为"不相关的"。"不太可能的"关系表明在研究药物和报导的AE之间只存在不密切的联系。其他条件，包括慢性病、疾病状态的进展或表达或对合并用药的反应似乎解释报导的AE。"可能的"关系表明AE与研究药疗法的联系是未知的；然而，AE不受到其他条件的合理支持。"很可能的"关系表明AE与药物施用的合理时间顺序存在并且，在研究者的临床判断中，药物施用和AE之间可能存在因果关系，并且其他条件(并发疾病、疾病状态的进展或表达或合并用药反应)似乎不能解释AE。统计学分析功效的定义的反应和耐受性中通常被认为是可靠的、准确的和相关的。下列术语用于功效分析"疼痛反应"定义为在给药后的特定时间点上，在直至该时间点不使用补救药疗法的情况下，为0(无)或1(轻度)的疼痛评分。"无疼痛"定义为在给药后的特定时间点上，在直至该时间点不使用补救药疗法的情况下，为0(无)的疼痛评分。"疼痛强度差别("PID")"定义为任何时间点上的疼痛强度评分与基线疼痛强度评分的差。"疼痛强度差异之和("SPID")"定义为与根据评估之间的时间间隔调整的基线的不同时间段上的疼痛强度评分的差的加权和。"疼痛减轻"定义为相对于基线估量的主观相对疼痛减轻。"开始显著减轻"的时间定义为如使用计时表法估量的从基线至显著的疼痛减轻开始的时间的时间间隔。"复发(再发)"定义为给药后头2个小时内的疼痛反应(无或轻度)，在24小时评价期的剩余时间内疼痛加重至中度或严重程度。"复发的时间"定义为从给药后2小时至产生2或3的疼痛评分或使用补救药疗法的时间的时间间隔。"补救"的时间定义为从基线至使用补救药疗法时的时间。功效变量功效的主要量度是在给药后2小时在不使用任何补救药疗法的情况经历疼痛反应(轻度或无的疼痛强度评分)的受试者的比例。至关重要的第二功效参数包括(1)在第1小时具有疼痛反应的比例；(2)在第1小时无疼痛的比例和在第2小时无疼痛的比例；(3)在第1小时具有恶心的比例和在第2小时具有恶心的比例；(4)在第1小时具有畏光的比例和在第2小时具有畏光的比例；(5)在第1小时具有恐响症的比例和在第2小时具有恐响症的比例；(6)显著的疼痛减轻开始的时间；(7)在第2小时相对于基线的疼痛减轻；(8)在第1小时的SPID;和(9)在2小时内使用补救药疗法的比例。另外的第二功效参数包括(1)按时间点的疼痛反应的比例；(2)按时间点的无疼痛反应的比例；(3)按时间点的具有恶心的比例；(4)按时间点的具有畏光的比例；(5)按时间点的具有恐响症的比例；(6)在第2小时的SPID;(7)按时间点的疼痛强度评分的改变，重点在第l和第2小时；(8)具有复发的比例；(9)复发的时间；(10)使用补救药疗法的时间；(ll)按时间点的疼痛减轻；(12)在第1小时具有0或1的功能障碍评分的比例和在第2小时的比例；(13)恶心强度的变化按时间点的，重点在第1小时和第2小时；(14)按时间点的具有呕吐的比例，重点在第1小时和第2小时；(15)具有提高的PGI评分(1或2的评分)的受试者的比例；(16)具有提高的PGS评分(1或2的评分)的受试者的比例；(17)在各特定时间点上的PGI评分(使用单个的7个时间点)；和(18)在各特定的时间点上的PGS评分(使用单个的5个时间点)。安全性列表显示各受试者的生命体征、临床实验室测量、ECG/连续遥测术和体格检查的异常值或超范围的值。为所有连续的安全变量提供描述统计学(N、平均值、SD、最小值、中位数、最大值)。将ECG、胸部X射线检测和体格检查概述于位移表中以显示正常和异常发现之间的从基线的变化。也为合并用药的情况史、医疗史和药史提供列表。此外，也为从给药的时间至给药后10小时内的预先确定的时间点上的仰卧脉搏率和血压与基线的最大变化提供描述统计学(N、平均值、SD、最小值、中位数、最大值)。尽管就特定的实施方案和实施例对本发明进行了描述，但应当认识到在不背离本发明的范围的情况下，使用本发明的概念的其他实施方案是可能的。本发明由权利要求组成部分和落在背后的原理的真正的精神和范围内的任何和所有修饰、变体或等同物界定。权利要求1.治疗偏头痛的方法，其包括通过计量吸入器给有此需要的受试者施用有效量的屈大麻酚。2.权利要求1的方法，其中计量吸入器包含大约0.5%的5-9-THC、大约10%的无水乙醇和大约89.5%1，1，1，2的四氟乙烷。3.权利要求1的方法，其中计量吸入器包含大约2.0%的5-9-THC、大约10%的无水乙醇和大约88.0%1，1，1，2的四氟乙烷。4.权利要求l的方法，其中计量吸入器获自医生。5.治疗偏头痛的方法，其包括通过可口服递送的剂量单位给有此需要的受试者施用有效量的屈大麻酚。6.权利要求5的方法，其中可口服递送的剂量单位是胶嚢。7.治疗偏头痛的方法，其包括通过透皮给药系统给有此需要的受试者施用有效量的屈大麻酚。8.权利要求7的方法，其中透皮给药系统是贴剂。9.在有此需要的受试者中治疗急性偏头痛的方法，其包括通过施用有效量的屈大麻酚治疗脑的水管周围区。10.在有此需要的受试者中治疗急性偏头痛的方法，其包括通过施用有效量的屈大麻酚在受试者中减少血小板聚集。全文摘要在不同的实施方案中，本发明提供了包含δ-9-四氢大麻酚的药物组合物和施用此类组合物治疗偏头痛的方法。文档编号A61K9/00GK101203208SQ200680022131公开日2008年6月18日申请日期2006年6月20日优先权日2005年6月20日发明者L·巴尔巴托申请人:尤尼麦德制药公司