全麻素在制备治疗抑郁症的药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种全麻素在制备治疗抑郁症药物中的应用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。本发明的全麻素对抑郁症继发的学习记忆力下降等有明显的缓解作用，可用于制备治疗包括内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症、糖尿病合并抑郁症以及抑郁性神经症在内的各种抑郁症状的药物，以及用于制备治疗抑郁症引起的继发性的学习记忆下降，快感缺乏等症状的药物，其效果均优于大麻二酚。所述的全麻素以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型的药物，使用方便。
【专利说明】
全麻素在制备治疗抑郁症的药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于工业大麻利用技术领域，具体地说是涉及一种以工业大麻为主要原料 制备得到的药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料， 以及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分（四氢大麻 酚)可使人致幻成瘾，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值 高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧 共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美 国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速 增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增 长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒 性成分（四氢大麻酚THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻 (其生长期大麻花叶中的四氢大麻酚含量小于0.3%)，可以合法进行规模化种植与工业化 开发利用。
[0003] 工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有 本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末 世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等七国也都成为工业大 麻主要种植生产国，以工业大麻纤维和麻籽及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与 产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、杆芯纤维、麻籽油脂和籽柏蛋 白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品 已达到二万五千种以上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、 开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是 从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并以此为基础实现了规模化的种植和高技 术产业化的综合开发利用，形成了一个"新兴绿色产业群"和新型工业经济的快速增长点。
[0004] 火麻仁为大麻干燥成熟果实，古代通常将火麻仁入药，食疗亦有记载。国家卫生部 已将火麻仁纳入"既是药品又是食品"一一"药食两用"名单。火麻仁的药性及药理为:甘， 平。归脾、胃、大肠经。功能主治：润燥，滑肠，通淋，活血。治肠燥便秘，消渴，热淋，风痹，痢 疾。月经不调，疥疮，癣癞。在医书中有详细疗效记载，如《本经》："补中益气。"；《唐本草》： "主五劳。"；《肘后方》："治大渴，日食数斗，小便赤涩者:麻子一升，水三升，煮三、四沸，取汁 饮之。"；《日华子本草》："补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。"；《本草拾遗》："下 气，利小便，去风痹皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服；妇人倒产吞二七枚。"；《食疗本草》： "取汁煮粥，去五脏风、润肺。治关节不通、发落，通血脉。"。
[0005] 大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为:辛;有毒。归肺;膀胱;大肠经。功能主 治：止痛，定喘，驱蛔。主治气喘，跌扑疼痛，蛔虫病。麻花的药性及药理为:苦；辛；性温;有 毒。功能主治:祛风;活血;生发。主风病肢体麻木;遍身瘙痒;妇女经闭。
[0006] 抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病，其发病率占世界人口的5% 左右。严重地影响人类的身体健康及生活质量。预计到2020年，抑郁症将是危害人类健康缩 短寿命的第二大病症。
[0007] 目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经 末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究 表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach) 和γ -氨基丁酸(GABA)等5种神经递质相关。
[0008] 抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。 非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs);选择性 再摄取抑制剂主要有（1)选择性5-羟色胺（5-ΗΤ)再摄取抑制剂（SSRIs )，如氟西汀 (Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)。（2)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞 波西汀(Reboxitine)。（3)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平 (Mirtazapine)。（4)5-肌和NA双重再摄取抑制剂（SNRIs)，如文拉法新(Venlafaxine)和度 洛西汀(Duloxetine)。（ 5) 5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。
[0009] 尽管已有不少抗抑郁症药用于临床，但某些药物因其反应率低，并有潜在的副作 用，仍有相当的病人经各种药物治疗无效，有的需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开 发仍是新药研究的热点，在我国，对于抗抑郁创新药物的研究和开发还处于起步阶段，尤其 是对于作用于5_HT，NA与DA系统的三重途径的新型抗抑郁药的研究，更成为人们关注的重 要课题。
[0010]大麻二酚(CBD)是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品 的一种高附加值的酚类物质。目前，以色列、美国、英国等发达国家已用其做原料并开发出 多种特效药品和化妆品。CBD是大麻中的非成瘾性成分，能阻碍THC对人体神经系统影响，并 具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性，亦有在治疗精神疾病方面的报道，但单 独使用大麻二酚(CBD)的治疗效果并不理想。因此开发新的活性高，毒副作用小的治疗药物 显得非常必要。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种以工业大麻为主要原料制备的药物组合物一全麻素 在制药中的应用。
[0012] 实际上，本发明涉及全麻素在制备治疗抑郁症的药物中的应用;所述的全麻素由 0.3份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混 匀制成。
[0013] 本发明还涉及全麻素在制备治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药 物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症、糖尿病合并 抑郁症和抑郁性神经症的药物中的应用。
[0014] 本发明还涉及全麻素在制备治疗抑郁症引起的继发性的学习记忆下降或/和快感 缺乏症的药物中的应用。
[0015] 所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素 60份。
[0016]其中，所述的工业大麻火麻仁提取物通过以下方法制备而成：
[0017] (1)取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；
[0018] (2)在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%~ 100% (V/V)，料液比为 1:5~1:20;
[0019] (3)滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0020]在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，可采用以下多种方式进行：如室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时;超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C ;亦可采用微波辅助提取等其它现有技术。
[0021 ]所述的工业大麻火麻素通过以下方法制备而成：
[0022] (1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目；
[0023] (2)超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃 取装置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
[0024] (3)萃取物用0 · 2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3 次；
[0025] (4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
[0026]所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物的优选配比为1:3:2。
[0027] 普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氢大麻酚THC-毒品大麻的至幻物质）。为排 除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻糠 和火麻仁作为原料。按我国相关法律文件规定，"云麻1号"只能在云南境内种植，并且其花、 叶、麻糠只能在云南境内加工。
[0028] 本发明的药物组合物一全麻素可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针 剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，针剂包括注射液剂型及注射用 冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬 脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法 制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在 此不予详述。
[0029] 本发明的药物组合物一一全麻素具有明确的治疗抑郁症的作用，实验发现，全麻 素可使行为绝望抑郁模型的小鼠悬尾不动时间均显著降低，强迫游泳不动时间均显著降 低，效果优于大麻二酚;对利血平所致小鼠抑郁模型具有明显的抗抑郁作用，效果优于大麻 二酚;可显著提高小鼠自主活动次数，效果优于大麻二酚。
[0030] 本发明所述的全麻素对抑郁症继发的学习记忆力下降等有明显的缓解作用。可用 于制备治疗包括内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、 更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症、糖尿病合并抑郁症以及抑郁性神经 症在内的各种抑郁症状的药物的应用，以及用于制备治疗抑郁症引起的继发性的学习记忆 下降，快感缺乏等症状的药物中的应用。
【具体实施方式】
[0031]下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0032] 实施例1
[0033]采用云南生长的工业大麻品种--"云麻1号"的花、叶、麻糠和火麻仁作为原料。 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取(在 60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时），乙醇浓度为95 %~100 % (V/V)，料液比为 1:5~1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0034] 取工业大麻的花、叶、麻糠1:3:2质量比的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控 制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 离釜出口收集萃取物;萃取物用〇. 2~10倍体积的95 %~100% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数 为1~3次;收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
[0035]取工业大麻火麻仁提取物40份，工业大麻火麻素60份，混匀，得所需的全麻素B。 [0036] 实施例2
[0037] 重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工业大麻的花、叶、麻糠1: 1:1质量比的混合物作为 工业大麻火麻素的提取原料。
[0038]取工业大麻火麻仁提取物0.3份，工业大麻火麻素99.7份，混匀，得所需的全麻素 A0
[0039] 实施例3
[0040]重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，采用超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C。取工业大麻的花、叶、麻糠3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。 [0041 ]取工业大麻火麻仁提取物99.7份，工业大麻火麻素0.3份，混匀，得所需的全麻素 Co
[0042] 实施例4
[0043]取实施例1所得药物100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合 均匀，喷入95%乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60°C干燥半小时，分装于3#胶囊中，错塑 复合包装，制得全麻素胶囊剂。
[0044] 实施例5
[0045] 取实施例2所得药物，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸镁等，经混 合，制粒，干燥，压片，制得全麻素片剂。
[0046] 实施例6
[0047] 取实施例3所得药物，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌， 分装入IOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0048] 实施例7
[0049] 取实施例1所得药物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，搅拌，过滤，继以用 0.45μηι、0.22μηι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度 氮气，加塞，压盖，包装，制得全麻素注射液。
[0050]应用实施例1全麻素对小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验的影响 [0051 ] 选取体重18~22g昆明种小鼠 50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，即模型组、 大麻二酚组、全麻素A、B、C组。大麻二酚组及全麻素组均以0.5 % CMC-Na溶解或混悬至所需 给药浓度，模型组给予同等体积的〇 . 5 % CMC-Na，各组均连续灌胃给药7天，每天一次，末次 给药Ih后测试。
[0052] 将单个小鼠尾端(在距尾尖部2cm处）用胶布粘于悬尾箱(30cmX30cmX 25cm)上部 支架上，使其成倒挂状态，头部离箱底约5cm，一次悬挂2只小鼠，中间用隔板隔开。小鼠为了 克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间出现间断性不动，显示失望状态。悬挂时间为 6min，统计后4min内悬尾累计不动时间（不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动）。实 验结果见表1:
[0053] 表1全麻素对小鼠悬尾试验的影响（x±s)
[0055] 注：与模型组比较，林Ρ<0·01。
[0056] 实验结果表明，与模型组比较，全麻素各组小鼠TST不动时间均显著降低，优于大 麻二酚。
[0057]应用实施例2全麻素对小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型的影响 [0058] 选取体重18~22g昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，即模型组、 大麻二酚组、全麻素A、B、C组。大麻二酚组及全麻素组均以0.5 % CMC-Na溶解或混悬至所需 给药浓度，模型组给予同等体积的〇 . 5 % CMC-Na，各组均连续灌胃给药7天，每天一次，末次 给药Ih后测试。
[0059] 将小鼠单独放入高20cm、直径14cm的圆柱形玻璃缸中，缸内水深IOcm，水温(25 土 2) °C，从小鼠入水后计时6min，记录后4min内游泳累计不动时间（指小鼠在水中停止挣扎， 或显漂浮状态，仅有微小的肢体运动以保持头部浮在水面）。实验结果见表2:
[0060] 表2全麻素对小鼠强迫游泳试验的影响.（x±s)
[0062] 注：与模型组比较，林P<〇 · 01，*林P<〇 · 001。
[0063]实验结果表明，与模型组比较，全麻素各组的FST不动时间均显著降低，优于大麻 二酚。
[0064] 应用实施例3全麻素对药物诱导抑郁状态的影响
[0065] 利血平等化合物通过耗竭脑内单胺类递质诱发动物的综合症状主要包括:体温下 降、眼睑下垂和活动抑制。这些症状的发生可能与利血平降低脑内单胺类递质.尤其是5-羟 色胺(5-HT)，而续发5-HT受体敏感性改变的结果。单胺类递质系统主要包括5-HT系统、NE系 统和多巴胺(DA)系统，在抑郁症的发病机制中起重要作用。抑郁症患者脑及脑脊液中的5_ HT，5-HI-AA，NE等含量均比正常人低。5-HT涉及情感、睡眠、警觉、记忆及食欲等的调节，NE 不足则可导致精神迟滞。单胺氧化酶(MAO)是单胺类递质（5-HT，NE，DA)的重要灭活酶，若此 酶被抑制，将使脑内单胺类递质含量增加，这对改善抑郁症有积极意义。在本世纪50年代， 人们在观察抗高血压药利血平的疗效时，发现约有10-15%的病人长期服用此药可产生抑 郁症状。后来的药理学研究显示，利血平的基本药理作用是耗竭神经末梢囊泡内的单胺递 质，由此提出了抑郁症的单胺假说.认为突触间隙单胺递质减少是抑郁发生的机理，而抗抑 郁药通过阻断单胺再摄取或抑制单胺氧化酶(MO)，使递质代谢减少而发挥抗抑郁作用。 [0066] 选取体重18~22g昆明种小鼠120只，雌雄各半，随机分为6组，每组20只，即为正常 对照组（蒸馏水）、模型组（利血平lmg/kg.d)、大麻二酚组（20mg/kg.d)、全麻素A、B、C组 (20mg/kg. d)。各组小鼠连续灌胃蒸馏水或相应药物6天，除正常对照组外各组给予利血平 lmg/kg，60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。次日小鼠末次给药后30min放入 小鼠开场实验箱中，适应2min，观察随后4min内小鼠的水平、垂直活动次数，即爬行格子数 和站立次数。
[0067] 表3各组对小鼠开场实验爬行格子数和站立次数的影响（[±S)
[0070] 注:与模型组比较，*P〈0 · 05，#P〈0 · Ol;与大麻二酚组比较，ΛΡ<0 · 05。
[0071] 实验结果表明，全麻素各组对利血平所致小鼠抑郁模型具有明显的抗抑郁作用， 效果优于大麻二酚组。
[0072] 应用实施例4全麻素对小鼠自主活动的影响
[0073] 选取体重18~22g昆明种小鼠120只，雌雄各半，随机分为6组，每组20只，即为正常 对照组（蒸馏水）、模型组（利血平lmg/kg.d)、大麻二酚组（20mg/kg.d)、全麻素A、B、C组 (20mg/kg. d)。各组小鼠连续灌胃蒸馏水或相应药物6天，除正常组外各组予利血平lmg/kg， 60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。次日小鼠末次给药后30min放入小鼠自主 活动仪，记录5min内的活动次数。
[0074] 表4各组对小鼠自主活动次数的影响(:?±5)
[0076] 注:与模型组比较，*Ρ〈0 · 05，#Ρ〈0 · 01;与大麻二酚组比较，ΛΡ<0 · 05。
[0077] 实验结果表明，全麻素各组可显著提高小鼠自主活动次数，效果优于大麻二酚组。
【主权项】
1. 全麻素在制备治疗抑郁症的药物中的应用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的 工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。2. 全麻素在制备治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性 抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症、糖尿病合并抑郁症和抑郁性 神经症的药物中的应用;所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和 99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。3. 全麻素在制备治疗抑郁症引起的继发性的学习记忆下降或/和快感缺乏症的药物中 的应用;所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量 份的工业大麻火麻素混匀制成。4. 根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于:所述的全麻素的原料组成优选为工 业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素60份。5. 根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻仁提取物通过 以下方法制备而成： (1) 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用； (2) 在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95 %~100% (V/ V)，料液比为1:5~1:20; (3) 滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。6. 根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻素通过以下方 法制备而成： (1) 取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； (2) 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装 置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分离釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3次； (4) 收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物 的优选配比为1:3:2。8. 根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的品种优选为"云 麻1号"。
【文档编号】A61K36/60GK105963359SQ201610421906
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司