四氢-环戊二烯并吡唑大麻素调节剂的制作方法

专利名称：：四氢-环戊二烯并吡唑大麻素调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及四氢-环戊二烯并吡唑大麻素(CB)调节剂化合物和用于治疗、改善或预防大麻素(cannabinoid)受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法。
背景技术：
：在发现大麻素CB1和CB2受体之前，术语大麻素被用于描述大麻(ca朋a6hra"va)的生物活性成分，其中最大量的是S-9-四氬大麻酚(THC)和大麻二朌。THC大麻二酚THC是CB1和CB2受体的中等有效的部分激动剂，并且被认为是"经典大麻素"，该术语现在用于指在结构上与三环二苯并吡喃THC核相关的其它类似物和衍生物。术语"非经典大麻素"指在结构上与大麻二酚相关的大麻素激动剂。药理学研究集中在包括SR141716A(SR141716的单盐酸盐)和SR144528的吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>吡唑大麻素调节剂是已经帮助开发的CB药理学的许多不同结构类之一，其已经帮助确定由大麻素受体介导的生物学效应，将引起现最初被类分为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)现在被认为是作为"反向激动剂"而不是纯拮抗剂起作用。反向激动剂具有在缺乏激动剂时降低受体激活固有水平的能力，而不是仅阻断由激动剂结合受体导致的激活作用。CB受体的固有活性具有重要的含义，因为即使在缺乏激动剂时均具有一定水平的通过CB1和CB2的持续信号传导。例如，SR141716A使CB1蛋白水平提高和使细胞对于激动剂的作用敏感，从而表示反向激动剂可为另一类用于调节内源性大麻素系统和由CB受体激活的下游信号传导通路的配体。PCT申请WO2006/030124描述作为CB1或CB2受体激动剂的吡p坐4汙生物。在CB和拟大麻素(cannabimimetic)配体的合成上的进展已经使受体药理学的发展更进一步，并且提供存在其它的大麻素受体亚型的证据。然而，仍然需要鉴别和开发CB1或CB2受体大麻素调节剂，用于治疗多种CB受体调节的综合征、紊乱和疾病。发明详述本发明涉及式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中的2-3位和3a-6a位之间的虚线代表当存在时，两个双键各自存在的位置；式(I)中的3-3a位和6a-l位之间的虚线代表当存在乂2112时，两个双键各自存在的位置；式(I)中的6位和X4R4位之间的虚线代表双键的位置；X！不存在或是低级亚烷基；X2不存在或是低级亚烷基；其中仅X!R!和X2R2之一存在；X3不存在或是低级亚烷基(alkylene)、低级烷叉基(alkylidene)或-NH-;当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基；当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；Ri选自氢、烷基(在一个或多个位置上^皮囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、Crd2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卤素、烷基(在一个或多个位置上^L卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被面素或雍基任选取代)任选取代；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置上^皮面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卣素、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷tt(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代；R3是-C(0)陽Z(Rs)、-S02-NR6-Z2(R7;^-C(0)-NR8-Z3(R9);当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基和R4是羟基、低级烷氧基、卣素、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基、Crd2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上4支羟基、氧代、烷基(在一个或多个位置上被囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)或卤素任选取代；当6位和X4R4之间的虚线存在时，x4不存在和R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上4支羟基、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被面素或羟基任选取代)或卣素任选取代和R3不是-C(0)-Z《Rs);R5是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置上^皮面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酖基、M曱酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、C3-Cu环烷基或杂环基；Re是氢或低级烷基；R7是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置上4皮卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、M甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、C3-C2环烷基或杂环基；Rs是氢或低级烷基；R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卤素、M、-烷基、烷基(在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上^L卤素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、Crd2环烷基或杂环基；Z]和Z2各自不存在或是烷基；和Z3不存在、是-NH-、-SOr或烷基(其中烷基在一个或多个位置上再被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基任选取代)。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X！不存在或是低级亚烷基和R！选自氢、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、CrC!2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被囟素、烷基(在一个或多个位置上4皮卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在和Ri选自氢、烷基(在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)或芳基，其中芳基在一个或多个位置上被卤素、烷基(在一个或多个位置上被卣素、幾基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X]不存在和R!选自氢、烷基或芳基，其中芳基在一个或多个位置上被卣素任选取代。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代^t物或多晶型物，其中R3是-C(0)-Z"Rs);X3不存在或是低级亚烷基；Z！不存在或是烷基；和Rs是被一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-C(0)-Rs;X3不存在；和115是被芳基任选取代的杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-S(VNR6-Z2(R7);X3不存在或是低级烷叉基；R6是氢或低级烷基；Z2不存在或是低级烷基；和R7是芳基、C3-C12环烷基或杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-SCVNH-Z2(R7);X3不存在或是低级烷叉基；Z2不存在或是低级烷基；和R是芳基、C3-Q2环烷基或杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NRs-Z3(R9);X3不存在或是低级亚烷基；Rs是氢或低级烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上4支囟素、羟基或羰基烷氧基任选进一步取代)；和R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卤素、烷基(在一个或多个位置上被囟素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的芳基、C3-C12环烷基或杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级亚烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上^皮由素、羟基或|烷氧基任选进一步取代)；和R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的芳基、Crd2环烷基或杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级亚烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卤素、羟基或羰基烷氧任选取代)；和R9是被一个或多个羟基或卣素任选取代的芳基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被面素、羟基或，烷氧基任选取代)；和R9是被一个或多个羟基、氧代、烷基、烷M或羰基烷氧基任选取代的Cs-C!2环烷基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上坤皮卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；和R9是被一个或多个羰基烷氧基任选取代的杂环基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基和R4是在芳基上的一个或多个位置上被卣素任选取代的芳基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基和R4是在一个或多个位置上被卣素任选取代的芳基。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上被羟基、氧代、烷基、烷氧基或面素任选取代和R3不是-C(0)-Z!(R5)。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上被烷氧基或囟素任选取代和R3不是-C(0)-Z《R5)。本发明的一个实例是式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当6位和X4R4之间的虛线存在时，X4不存在和R4是在芳基上的一个或多个位置上被烷氧基或卣素任选取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z!(Rs)。本发明的一个实例是式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中&不存在；X3不存在或是低级烷叉基；当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基；当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；R!选自氢、烷基或芳基，其中芳基在一个或多个位置上被卣素任选取代；R3是醒C(0)醒Z(R5)、醒SOrNR6-Z2(R7)或-C(0)國NRrZ3(R9);当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基和R4是在芳基上的一个或多个位置上被卣素任选取代的芳基；当6位和XtR4之间的虚线存在时，X4不存在和R4是在芳基上的一个或多个位置上被烷氧基或卤素任选取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z"R5);R5是被芳基任选取代的杂环基；R6是氬；R7是芳基、CrCu环烷基或杂环基；Rs是氢；R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的芳基、CVd2环烷基或杂环基；^和Z2各自不存在或是低级烷基；和Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氡基任选进一步取代)。本发明的一个实例是式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!R!、X3R3和X4R4取决于选自下列的含义CpdX!RiX3R3X4R412,4-F2-苯基~~(CH)2S02NH-CH(苯基)-(5)-CH33-F-千基CpdX3R3X4R4^2,4-F2-苯基~~(CH)2S02NH-吗啉-4-基3國F-千基32，4-Fr苯基(CH)2S02NH-哌啶-l-基3-F-千基42,4-F2-苯基(CH)2S02NH-CH(苯基)-(^)-CH33-F國千基52,4-F2-苯基(CH)2S02NH-CH(环己基)-(i)-CH33-F-千基62，4-Fr苯基C(O)NH-哌咬-l-基3-F-千基72,4-Fr苯基C(0)NH隱(25)-l,3，3画(CH3)3-双环3-F-千基[2.2.1]庚-2-基82,4孑2-苯基C(O)-哌啶-l-基3-F-千基92,4-Clr苯基(CH)2S02NH-CH(环己基)-(^)-CH33-Cl-节基102,4-Cl2-苯基(CH)2S02丽-哌啶-l-基3-Cl-千基112,4-Cl2-苯基(CH)2S02NH-CH(苯基)-(5)-CH33-Cl-千基122,4-Fr苯基C(0)NH-(l尺,25)-2-OH-茚满-l-基3-F-千基132,4-F2-苯基C(0)NH-(2&3尺)-2-C02CH2CH3誦双3-F-千基环[2.2.1]庚-3-基142,4孑2-苯基C(0)NH-CH(C02CH3)-(^CH)-4-F3-F-千基-苯基152,4孑2-苯基C(0)NH-CH(C02CH3)-OCH)-4-03-F-千基H-苯基162,4-F2-苯基C(O)NH-千基3-F-千基172,4-F2-苯基C(0)-4-苯基-哌嗪-l-基3-F-千基182,4國F2-苯基C(0)NH-CH(苯基)國⑥-CH33-F画千基192,4画F2-苯基C(0)NH-CH(苯基)-(A)國CH33-F-千基202,4孑2-苯基C(O)NH-CH(环己基)-0S)-CH33-F-千基212,4不2-苯基C(O)NH-CH(环己基)-CR)-CH33-F-千基222，4-Fr苯基C(0)NH-吗啉-4-基3-F-卡基232，4-F2-苯基C(0)-吗啉-4-基3-F-千基242,4-Fr苯基C(O)NH-CH(CH2OH)-0S)-苯基3-F-千基<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>式(I)化合物及其药学上可接受的盐形式包括选自以下的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>定义如本文使用的，下列术语具有以下含义术语"烷基"意为最多至10个碳原子的饱和支链或直链单价烃基。烷基典型地包括，但不限于曱基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基等。术语"低级烷基"意为最多至4个碳原子的烷基。连接的位点可在任何烷基或低级烷基碳原子上，并且当被进一步取代时，取代基变量可在任何碳原子上被置换。术语"亚烷基〖alkyleney，意为最多至10个碳原子的饱和支链或直链单价烃连接基团，通过从两个碳原子上各去除一个氢原子得到该连接基团。亚烷基典型地包括，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正-丁基、亚叔-丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语"悠级亚烷基"意为最多至4个碳原子的亚烷基连接基团。连接的位点可在任何亚烷基或低级亚烷基碳原子上，并且当被进一步取代时，取代基变量可在任何碳原子上被置换。术语"烷叉基(alkylidene)"意为具有至少1个在两个相临^友原子之间形成的双键的l-10个碳原子的亚烷基连接基团，其中的双键从两个碳原子上各去除一个氢原子得到。原子可以或者顺式(E)或者反式(Z)构象指向双键。烷叉基典型地包括，但不限于亚甲基(methylidene)、亚乙烯基、亚丙基、异-亚丙基、亚曱代烯丙基(methallylene)、亚2-丙烯基(2-亚丙烯基)、亚丁烯基(crotylene)(2-丁烯撑基)、异戊烯基(3-曱基-2-亚丁烯基)等。术语"低级烷叉基"意为l-4个碳原子的基团或连接基团。连接的位点可在任何烷叉基或低级烷叉基碳原子上，并且当被进一步取代时，取代基变量可在任何碳原子上被置换。术语"烷氧基"意为经由氧原子连接的最多至10个碳原子的烷基、亚烷基或烷叉基，其通过连接点从母体基团的氬氧化物取代基上去除氢原子形成。术语"低级烷氧基"意为最多至4个碳原子的烷基、亚烷基或烷叉基。低级烷氧基典型地包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当被进一步取代时，取代基变量可在任何烷M^碳原子上被置换。术语"环烷基"意为饱和的或部分不饱和的单环、多环或桥接的烃环系统基团或连接基团。3-20个碳原子的环可被指定为Cwo环烷基；3-12个碳原子的环可被指定为Cw2环烷基，3-8个碳原子的环可被指定为C^环烷基等。环烷基典型地包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7，8-四氢-萘基、6，7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3丄1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-桥亚曱基-1//-茚基、八氢-2,5-桥亚甲基-戊二烯基(也称为六氢-2,5-桥亚甲基-戊二烯基)等。当被进一步取代时，取代基变量可在任何的环碳原子上被置换。术语"杂环基"意为饱和的、部分不饱和的或不饱和的单环、多环或桥接的烃环系统基团或连接基团，其中至少一个环碳原子已经:f皮一个或多个独立选自N、O或S的杂原子置换。杂环基环系统还包括具有最多至4个氮原子环成员的环系统或具有0-3个氮原子环成员和1个氧或硫原子环成员的环系统。当可利用的价位允许时，最多至2个邻近的环成员可为杂原子，其中1个杂原子是氮而其它的选自N、O或S。杂环基/人单个碳环原子或氮环原子上去除l个氢原子得来。杂环基连接基团从或者碳环原子或者氮环原子上各自去除2个氢原子得来。杂环基典型地包括，但不限于呋喃基、噻吩基、2//-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧戊环基、嚼唑基、瘗唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也被称为4,5-二氢-1//-咪唑基)、咪唑烷基、2-p比哇p林基、吡唑烷基、p比哇基、异嗯哇基、异谨:峻基、噁二唾基、三唑基、p塞二唑基、四唑基、2//-吡喃、4//-吡喃、吡咬基、哌"定基、1,4-二氧六环基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、p达。秦基、嘧啶基、吡溱基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、中氮茚基、巧1咮基、异吲咮基、3JY-p引咮基、二氢吲味基、苯并问呋喃基、苯并[外塞吩基、1//-吲唑基、苯并咪唑基、苯并虔唑基、噪呤基、4//-喹溱基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞溱基、喹唑啉基、壹鬼啉基、1,8-萘咬基、蝶咬基、奎宁环基、六氢-l,4-二氮杂草基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(也已知为1,3-亚曱基二氧基苯基)、2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基(也已知为1,4-亚乙基二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5,6,7,8-四氢-4/f-环庚三烯并(cyclopepta)(6)噻吩基、5,6,7-三氢-4/f-环己二歸并(cyclohexa)(6)漆喻基、5,6-二氢-4//-环戊二烯并(cyclopenta)(。噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、l-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。术语"芳基"意为6、9、10或14个碳原子的不饱和的、共轭兀电子的单环或多环的烃环系统基团或连接基团。芳基从单个碳环原子上去除1个氢原子得来。亚芳基连接基团从两个碳环原子上各自去除2个氢原子得来。芳基典型地包括，但不限于苯基、萘基、甘菊环基、蒽基等。术语"氨基"意为式-NH2的基团或-NHh术语"氨基烷基"意为式-NH-烷基或-N(烷基、的基团。术语"芳基烷氧基"意为式-O-烷基-芳基的基团。术语"芳基氧基"意为式-O-芳基的基团。术语"氨基曱酰基"意为式-C(0)NH7的基团或-C(0)丽2。术语"氨基曱酰基烷基"意为式-C(0)NH-烷基或-C〖0)N(烷基V的基团。术语"羰基烷氧基"意为式-ao)o-烷基的基团。术语"羧基"意为式-COOH或《0必的基团。术语"卣代"或"卣素"意为氟代、氯代、溴代或捵代。术语"取代"意为核心分子上的一个或多个氢原子被一个或多个基团或连接基团置换，其中连接基团依定义也被进一步取代。术语"依赖选择的"意为一个或多个取代基变量以特定组合(如常在列表中出现的多组取代基)存在。悉的命名规则(如、IUPAC)得来。本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式呈现。对于药物应用，本发明化合物的"药学上可接受的盐"指的是非毒性的酸性/阴离子的或碱性/阳离子的盐形式。本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐包括可由，例如，依据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸，诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、杵檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成的酸加成盐。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钓盐或镁盐；和与适宜的有机配基形成的盐，如季铵盐。这样，代表性的药学上可接受的盐包括如下乙酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、杵檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明(hydrabamine)、氬溴酸盐、盐酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、朴酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、曱苯磺酸盐。本发明包括属于其范围之内的本发明化合物的前药和代谢物。一般，这样的前药和代谢物将是该化合物功能性的衍生物，所述衍生物在体内可易于转化为活性化合物。因而，在本发明治疗方法中，术语"给予"将包括采用特别公开的化合物或其前药或代谢物治疗、改善或预防本文描述的综合征、紊乱或疾病的含义，虽然对于某些本文的化合物没有特别公开，但是其明显地包含的本发明范围之内。术语"前药"意为本发明化合物(或其盐)的功能性衍生物的药学上可接受的形式，其中前药可为1)在体内转化为活性前药成分的相关的活性前体；2)在体内转化为活性前药成分的相关的非活性前体；或3)在体内变为可利用的物质(即，作为代谢物)后，贡献具有治疗性生物活性的化合物的相关的较少活性成分。用于选择和制备适宜的前药衍生物常规的前体，在例如，H.Bundgaard,Elsevier,1985编著的"前药的设计(DesignofProdmgs)，，中描述。术语"f^^"意为本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中的衍生物是在体内变为可利用的物质后，贡献具有治疗性生物活性的化合物的相关的较少活性成分。本发明包括期化合物的多种异构体及其混合物。术语"异构体"指具有相同组成和分子量但具有不同物理和/或化学性质的化合物。这样的物质具有相同的原子数和种类但是结构不同。结构差异可为构造上的(几何异构体)或为以能使偏振光平面旋转的形式(立体异构体)。术语"立体异构体"指在其原子空间排列上不同的同一构造的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体，其中不对称取代的碳原子作为手性中心。术语"手性"指在其镜像上不可重合的分子,意味着缺乏轴和平面或对称中心。术语"对映异构体"指互为镜像并且不可重合的一对分子种类之一。术语"非对映异构体"指不涉及镜像的立体异构体。符号'7T和，'代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号"W和'，"表示手性碳原子周围的取代基的相对构型。术语"外消旋物"或"外消旋混合物"指两个对映异构体的等摩尔量的化合物，其中化合物缺乏光学活性。术语"光学活性"指手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的度数。术语"几何异构体"指与碳-碳双键相关的取代基原子方位不同的异构体，指环烷基环或指桥接的双环系统。在碳-碳双键两边的取代基原子(不是H)可为E或Z构型。在"E"(对侧)或"椅式"构型中，取代基在相对于碳-碳双键的对侧；在"Z"(同侧)或"船式"构型中，取代基的方向在相对于碳-碳双键的同侧。连接碳环的取代基原子(不是H)可为顺式或反式构型，在"顺式"构型中，取代基在相对于环平面的同侧；在"反式"构型中，取代基在相对于环平面的对侧。具有"顺式"和"反式"种类混合物的化合物被指定为"顺/反"。连接桥接的双环系统的取代基原子(不是H)可为"内(endo)"或"外(exo)"构型。在"内"构型中，连接至桥(不是桥头)的取代基指向两个存留的桥的较大的一边；在"外"构型中，连接至桥的取代基指向两个存留的桥的较小的一边。应该理解的是，用于制备本发明化合物的各种不同的取代基的立体异构体、几何异构体及其混合物，或者是商业上可获得的、可通过由商业上可获得的起始原料合成制备，或者可采用本领域普通专业4支术人员熟悉的技术制备如异构体混合物，然后得到如拆分的异构体。如本文描述的异构体的描述符"R"、"S"、"S*，，、"R*"、"E"、"Z"、"顺式(ds)"、"反式(trans)"、"外"和"内"是为了表示相对于核心分子的原子构型并且意欲如文献(IUPAC推荐用于基础立体化学(部分E)尸weJ/);7/.C/2ew.,1976,45:13-30)中的定义那样使用。备本发明化合物的单个异构体。常规的拆分技术包括采用光学活性盐形成异构体对的各异构体的游离碱(随后分级结晶和游离碱再生)、形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后经色语法分离和去除手性辅剂)或采用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱使或者起始原料或者最终产物的异构体混合物拆分。此外，本发明化合物可具有一个或多个多晶型物或无定形的结晶形式，并因此意欲包括在本发明范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即，水合物)或与有机溶剂形成溶剂化物，并且这些也意欲包括在本发明范围内。在制备本发明化合物的任何方法中，可必需和/或值得保护任何有关分子上的敏感的或反应性基团。此可通过常规的保护基团，诸如那些在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才几合成中的4朱护基团)，JohnWiley&Sons，1991中描述的常规保护基团实现。可在方便的后续阶段通过本领域已知的方法去除所述保护基团。絲^7CB1和CB2大麻素受体属于G-蛋白-偶联的受体(GCPR)家族，一种具有七个跨膜结构域的、与众不同模式的受体超家族，其抑制N-型钾通道和/或腺苷酸环化酶以抑制Q-型钓通道。CB1受体存在于CNS中，主要在与记忆和运动有关的大脑区域表达，所述区域为诸如海马回(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和在外周区域中表达，所述外周区域为诸如淋巴器官(细胞介导的和天生的免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在胃肠道中和在食道、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的天生的抗炎、控制食道和胃肠运动)、肺平滑肌细胞(支气管扩张)、眼睫状体(眼内压)。CB2受体似乎主要在淋巴组织(细胞介导的和天生的免疫)、外周神经末梢中(外周神经系统)、脾脏免疫细胞(免疫系统调节)和视网膜(眼内压)中进行外周表达。在CNS中小脑颗粒细胞(运动功能协调)中发现CB2mRNA。药理学和生理学证据也提示，可存在至今有待克隆和鉴别的其它的大麻素受体亚型。当激活或抑制CB受体时，显示介导多种综合征、紊乱或疾病，临床应用可能的领域包括，但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低与青光眼关联的眼内压、治疗社交和情感障碍、治疗癫痫发作-相关的紊乱、治疗物质滥用障碍、增强学习、认知和记忆、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠紊乱、治疗呼吸紊乱、治疗活动状态或运动障碍、治疗免疫和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛处置、用作神经保护剂等。因而，大麻素受体调节剂，包括本发明式(I)或(Ia)化合物用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病，包括，但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、疼痛、社交和情感障碍、癫痫发作-相关的紊乱、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆紊乱、肠紊乱、呼吸紊乱、活动状态紊乱、运动障碍、免疫紊乱或炎症紊乱、控制器官收缩和肌肉痉挛、增强学习、认知和/或记忆、调节细胞生长、提供神经保护等。本发明涉及在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物的步骤。本发明涉及在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(Ia)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。本发明涉及在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的联合产物和/或疗法的步骤。本发明涉及在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者包含有效量的式(Ia)化合物和治疗剂的联合产物和/或疗法的步骤。预期用于本发明联合产物和/或疗法的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括，但不限于，托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括，但不限于，诸如仅含孕酮的避孕药和包含孕酮成分和雌激素成分二者的避孕药。本发明还包括药用组合物，其中避孕药是口服避孕药和其中避孕药任选包含叶酸成分。本发明也包括在受试者中避孕的方法，所述方法包括给予受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和式(I)或(Ia)的CB1受体反向-激动剂或拮抗剂化合物，其中该组合物减低受试者吸烟的欲望和/或帮助受试者减轻体重。本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的大麻素受体调节剂。本发明化合物或其组合物作为CB调节剂的有效性可依据本文公开的方法予以确定。这样的用途的范围包括治疗、改善或预防多数CB受体介导的综合征、紊乱或疾病。本发明也涉及在有需要的患者中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其中所述综合征、紊乱或疾病与食名大、代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠紊乱、呼吸紊乱、活动状态或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛处置、神经保护等有关。用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB受体结合活性具有以下平均抑制常数(ICs。)的化合物从约50至约0.01nM;从约25jiM至约0.01nM;从约15|iM至约0.01nM;从约10至乡々0.01nM;,人乡勺1|liM至纟々0.01nM;/人纟勺800nM至纟々0.01nM;,人约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作CB受体调节剂的本发明式(I)或(Ia)化合物包括对于CB1激动剂结合活性具有以下CB1激动剂IC5G的化合物从约50至约0.01nM;从约25至约0.01nM;从约15至约0.01nM;从约10mM至约0.01nM;从约1至约0.01nM;从约800nM至约0.01nM;从约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作CB受体调节剂的本发明式(I)或(Ia)化合物包括对于CB1拮抗剂结合活性具有以下CB1拮抗剂IC5o的化合物从约50(iM至约0.01nM;从约25|uM至约0.01nM;从约15至约0.01nM;从约10至约0.01nM;从约1至约0.01nM;从约800nM至约0.01nM;从约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM31用作CB受体调节剂的本发明式(I)或(Ia)化合物包括对于CB1反向-激动剂结合活性具有以下CB1反向-激动剂ICso的化合物从约50jiM至约O.OlnM;从约25,至约0.01nM;从约15iuM至约O.OlnM;从约10)iM至约0.01nM;从约1jiM至约0.01nM;从约800nM至约0.01nM;从约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作CB受体调节剂的本发明式(I)或(Ia)化合物包括对于CB2激动剂结合活性具有以下CB2激动剂IC5Q的化合物从约50pM至约0.01nM;从约25jaM至约0.01nM;从约15)nM至约0.01nM;从约10至约0.01nM;从约1至约0.01nM;从约800nM至约0.01nM;从约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作CB受体调节剂的本发明式(I)或(Ia)化合物包括对于CB2拮抗剂结合活性具有以下CB2拮抗剂IC5q的化合物从约50至约0.01nM;从约25(JVt至约0.01nM;从约15至约0.01nM;从约10至约0.01nM;从约1|liM至约0.01nM;从约800nM至约0.01nM;从约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。用作CB受体调节剂的本发明式(I)或(Ia)化合物包括对于CB2反向-激动剂结合活性具有以下CB2反向-激动剂ICsq的化合物从约50pM至约O.OlnM;从约25jiM至约O.OlnM;从约15)tiM至约0.01nM;从约10pM至约0.01nM;从约1jaM至约0.01nM;从约800nM至约0.01nM;从约200nM至约0.01nM;从约100nM至约0.01nM;从约80nM至约0.01nM;从约20nM至约0.01nM;从约10nM至约0.1nM;或约0.1nM。术语"大麻素受体"指任何可由本发明化合物大麻素调节剂结合的、已知的或迄今为止未知的大麻素受体类的亚型之一；大麻素受体特别选自CB1受体和CB2受体。术语"调节剂"还指本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向-激动剂的应用。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1或CB2受体；和所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向-激动剂。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的联合产物和/或疗法中的本发明化合物以及治疗剂，诸如抗惊厥药或避孕药或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1或CB2受体；和所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向-激动剂。应该理解的是，适宜的用于联合产物和/或疗法的避孕药不限于口服避孕药，但也包括其它常用的避孕药，诸如那些透皮、通过注射或经由植入给药的避孕药。除了再作指定，"联合产物和/或疗法"意为包含式(I)或da)化合物并联合一个或多个治疗剂的药用组合物。当联合时，调整式(I)或(Ia)化合物和一个或多个治疗剂的剂量以达到有效的量。如本文使用的，术语"受试者"指患者，可以是动物，优选哺乳动物，最优选人，是被治疗、观察或实验的受试者并且具有(或易于)发展为CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的风险。术语"^lfl"将被解释为依照本发明的方法。这样的方法包括在疗形式中的产物的、有效量的本发明组合物或药物。预防性地给药可发生在CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的症状特征表现之前，这样治疗、改善、预防或延纟爰综合征、紊乱或疾病的进程。本发明的方法还应该理解为包括所有由本领域技术人员使用的治疗性地或预防性地治疗方案。术语"有效量"指在被研究者、兽医、医师或其它临床医生观察的组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应(包括緩解被治疗的综合征、紊乱或疾病的症状)的活性化合物或药物的量。本发明化合物的有效量从约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。其中本发明涉及给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药的联合物，术语"有效量，，意为合在一起的联合药物的量，这样联合作用引起需要的生物学或医学反应。如本领域技术人员应该认识的是，可使包含联合产物的成分进行独立最优化和合并以达到协同结果，由此使病状比一旦单独使用联合产物的各成分时更加减轻。例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的联合产物和/或疗法的有效量，将是当一起或序贯给药时具有有效联合效应的式(I)化合物和的量和托吡酯的量。再有，本领域技术人员应该认识到，如以上的实例那样，在有效量的联合产物和/或疗法的情况下，分别的式(I)化合物和的量和/或抗惊厥药(如，托吡酯)的量可有效或可无效。其中本发明涉及给予4关合产物和/或疗法、本化合物和抗惊厥药或避孕药，可釆用任何适宜的方式，同时、序贯或以单一药用组合物共同给予。在分开给予本化合物和抗惊厥药或避孕药成分时，每天给予的各化合物的剂量数并不必需相同，如一种化合物可具有比较长的活性持续时间时，将因此较低频率给药。可经由相同或不同的给药途径给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。给药方法的适宜的实例是口服、静脉(iv)、肌肉(im)和皮下(sc)。也可直接向神经系统给予化合物，包括但不限于脑内、室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或通过经由颅内传递或脊推内针的和/或带或不带泵装置的导管的脊柱周给药途径。可依据同时或交互的给药方案，在疗法过程中的相同或不同时间，以分开的或单个形式协同地给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。可由本领域技术人员易于确定给药的最佳剂量，所述剂量将依所使用的具体的化合物、给药模式、制剂的强度和病情的进展不同而变化。另夕卜，与被治疗的具体患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、给药的次数和伴随的疾病，将导致调整剂量的需求。术语"CB受体介导的综合征、紊乱或疾病"指与由CB受体介导的生物学反应相关的综合征、紊乱或疾病，由此使生物体感到不适或降低生命预期。CB受体介导的综合征、紊乱或疾病可发生在动物和人中，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖、与青光眼关联的眼内压、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠、呼吸、活动状态、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经退行性病变相关的综合征、紊乱或疾病。与食欲有关的综合征、紊乱或疾病包括肥胖、体重超重状况、厌食、贪食症、恶病质、食欲失调等。与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病包括作为遗传、饮食、食物摄取量、代谢性综合征、紊乱或疾病、下丘脑紊乱或疾病、衰老、活性降低、异常脂肪团块分布、异常脂肪区室分布等导致的肥胖。与代谢有关的综合征、紊乱或疾病包括代谢综合征、血脂异常、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大(hepatomegaly)、脂肪变性、丙氨酸氨基转移酶水平异常、炎症、动脉粥样硬化等。与糖尿病有关的综合征、紊乱或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖等。II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)是代谢紊乱(即，与代谢有关的综合征、紊乱或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗引起青少年和成人两者的慢性、长期的侵袭眼、肾脏、神经和血管的医学并发症，并可导致失明、晚期肾病、心机梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足够的胰岛素(胰岛素分泌异常)和不能有效利用胰岛素(在乾器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的患者具有胰岛素相对性缺乏。即在这样的患者中，虽然实际存在它们比预期的血浆葡萄糖水平低，但血浆胰岛素水平按绝对数值计是正常到高的。II型糖尿病是以下列临床体征或症状为特征的持久升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；烦渴和/或多食症；慢性微血管并发症，诸如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，诸如高脂血症和高血压。这些微-和大-血管并发症可导致失明、晚期肾病、截力支和心枳^梗塞。胰岛素抵抗综合征(IRS)(也被称作综合征X、代谢综合征或代谢综合征X)是表现出发展为II型糖尿病和心血管疾病的风险因子的紊乱，所述疾病包括葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖。与社交或情绪相关的综合征、紊乱或疾病包括抑郁、焦虑、精神、社交情感障碍或认知障碍等。与物质滥用相关的综合征、紊乱或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。与学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病包括作为衰老、疾病、药物副作用(不良事件)等的结果的记忆丧失或缺损。肌肉痉挛综合征、紊乱或疾病包括多发性硬化症、大脑瘫痪等。活动状态和运动综合征、紊乱或疾病包括卒中、帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫等。与肠相关的综合征、紊乱或疾病包括与肠运动不能关联的紊乱(或者伴随或者不伴随疼痛、腹泻或便秘)、肠易激惹综合征(和肠运动不能等的其它形式)、炎性肠病(诸如溃疡性大肠炎、克罗恩病(Crohn's)等)和腹腔疾病。与呼吸相关的综合征、紊乱或疾病包括慢性肺阻塞性紊乱、肺气肿、哞喘、支气管炎等。与免疫或炎症相关的综合征、紊乱或疾病包括过^t、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经性疼痛等。与细胞生长相关的综合征、紊乱或疾病包括哺乳动物细胞增殖失调、乳腺癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。与疼痛相关的综合征、紊乱或疾病包括中枢和外周通路介导的疼痛、骨和关节疼痛、与疼痛关联的偏头痛、癌痛、月经痛、分娩痛等。与神经退行性病变相关的综合征、紊乱或疾病包括帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫、附属于创伤性头或脑损伤的缺血或继发性生化损伤、脑炎、眼损伤或卒中等。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明大麻素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与一个或多个避孕药一起给予所述患者有效量的本发明大麻素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与一个或多个避孕药一起给予所述患者治疗有效量或预防有效量的本发明大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB1反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明CB1反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与一个或多个避孕药一起给予所述患者有效量的本发明CB1反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲有关的、与肥胖有关的或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB1反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲有关的、与肥胖有关的或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明CB1反向-激动剂化合物或其組合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲有关的、与肥胖有关的或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与一个或多个避孕药一起给予所述患者有效量的本发明CB1反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。与食欲有关的综合征、紊乱或疾病包括肥胖、体重超重状况、厌食、贪食症、恶病质、食欲失调等。与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病包括作为遗传、饮食、食物摄取量、代谢性综合征、紊乱或疾病、下丘脑紊乱或疾病、衰老、活性降低、异常脂肪团块分布、异常脂肪区室分布等导致的肥胖。与代谢有关的综合征、紊乱或疾病包括代谢综合征、血脂异常、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肺大、脂肪变性、丙氨酸氨基转移酶水平异常、炎症、动脉粥样硬化等。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与一个或多个避孕药一起给予所述患者有效量的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB2受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB2受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明CB2激动剂化合物或其組合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB2受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB2反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB2受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明CB2反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB2受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB2受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所迷患者有效量的本发明CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，与食欲有关的综合征、紊乱或疾病，糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病，与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病或学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤。本发明包括在有需要的患者中治疗、改善或预防与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，与食欲有关的综合征、紊乱或疾病，糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病，与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病或学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括以联合产物和/或疗法的方式与抗惊厥药一起给予所述患者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤。本发明包括包含本发明化合物与任选的药学上可接受的载体混合的药用组合物或药物。本发明包括包含两个或更多个本发明化合物与任选的药学上可接受的载体混合的药用组合物或药物。本发明也包括包含式(I)化合物、抗惊厥药与任选的药学上可接受的载体混合的药用组合物或药物。这样的药用组合物特别用于治疗罹患与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，与食欲有关的综合征、紊乱或疾病，糖尿病相关的综合征、紊乱或疾病，与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病或学习、i/v知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病的患者。以与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明方法和组合物中的抗惊厥药包括，但不限于托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。托吡酯，2，3:4,5-双-0-(l-曱基亚乙基)-P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是当前在美国、欧洲和全球大部分其它市场上市售的用于治疗罹患简单和复杂部分性癫痫发作的患者的发作以及罹患原发性或继发性全身性发作的患者的药物。托吡酯目前可用到的是用于口服给药的含25mg、100mg或200mg活性剂的圓形片剂和如用于全胶嚢口服或者打开和喷洒至软性食物上给药的含15mg和25mg的喷洒型月交嚢剂(sprinklecapsules)。美国专利号4，513,006(通过引用结合于本文)公开托吡酯和托吡酯的类似物、它们制备和治疗癫痫的应用。再有，也可通过在美国专利号5,242,942和5,384,327(通过引用结合于本文)中公开的方法制备托吡酯。如本文使用的，术语"托吡酯的类似物"指在美国专利号4,513,006(参见，如，U.S.4,513,006笫一栏第36-65行)中公开的式(I)化合物的氨基磺酸酯。为了在本发明方法中应用，可联合式(I)或(Ia)化合物给予每天约10至约1000mg，优选每天约10至约650mg,更优选每天一次或两次约15至约325mg的托吡酯(或托吡酯的类似物)。卡马西平，5/f-二苯并[6力氮杂草-5-曱酰胺，是抗惊厥药和三叉神经痛的特效止痛药，可作为100mg的咀嚼片剂、200mg的片剂、100、200和400mg的XR(延时释放)片剂和作为100mg/5mL(茶匙)的悬浮剂用于口服给药；美国专利号2,948,718(其全文通过引用结合于本文)公开卡马西平及其使用方法。为了在本发明方法中应用，可联合式(I)或(Ia)化合物给予约200至约1200mg/天；优选约400mg/天的卡马西平。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是商业上可获得的抗癫痫药，其作为含250mg丙戊酸的软性弹性胶嚢剂和作为每5mL含250mg丙戊酸等价物的钠盐的糖浆剂。丙戊酸和多种药学上可接受的盐在美国专利号4,699,927(其全文通过S1用结合于本文)中公开。为了在本发明方法中应用，可联合式(I)或(Ia)化合物给予约250至约2500mg/天；优选约1000mg/天的丙戊酸。拉莫三嗪，3,5-二M-6-(2,3-二氯苯基)-l,2,4-三嗪，是商业上可获得的口服给药的抗癫痫药，其作为含25mg、100mg、150mg和200mg的拉莫三溱的片剂和作为含2mg、5mg或25mg拉莫三溱的咀嚼分散片剂。拉莫三溱及其应用在美国专利号4,486,354(其全文通过引用结合于本文)中公开。为了在本发明方法中应用，可联合式(I)或(Ia)化合物给予约50至约600mg/天，以一或二次剂量；优选约200至约400mg/天；最优选约200mg/天的拉莫三溱。加巴喷丁，l-(氨基曱基)环正己烷乙酸，是商业上可获得的用于辅助治疗癲痫和成人带状疱渗神经痛的药物，其作为含100mg、300mg和400mg的加巴喷丁的胶嚢剂、含600mg和800mg的加巴喷丁的薄膜衣片剂和含250mg/5mL的加巴喷丁的口服液。加巴喷丁及其应用方法在美国专利号4,024,175和4,087,544(其全文通过引用结合于本文)中公开。为了在本发明方法中应用，可联合式(I)或(Ia)化合物给予约300至约3600mg/天，以二或三个分开的剂量；优选约300至约1800mg/天；最优选约900mg/天的加巴喷丁。苯妥英钠，5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，是商业上可获得的口服给药的抗惊厥药，其作为含100mg、200mg或300mg的苯妥英钠的胶嚢剂。为了在本发明方法中应用，可联合式(I)或(Ia)化合物给予约100至约500mg/天；优选约300至约400mg/天；最优选约300mg/天的苯妥英钠。本发明也包括含式(I)或(Ia)化合物、一个或多个避孕药与任选的药学上可接受的载体混合的药用组合物或药物。适宜用于联合产物和/或疗法中的避孕药包括，例如，ORTHOCYCLEN⑧、ORTHOTRI-CYCLEN②、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA,所有这些可从Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan,NJ得到。还应该理解的是，适宜用于本发明的避孕药包括那些含叶酸成分的避孕药。吸烟和/或肥胖已被鉴定为口服避孕药妇女的风险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂为对于减低吸烟欲望和帮助々欠食紊乱的患者减轻体重的有用的治疗剂。因此，本发明还包括通过共同-给予避孕药与至少一种式(I)或(Ia)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向-激动剂化合物，以减少服用避孕药的妇女与吸烟和/或肥胖相关的风险因子的方法。应用这样的化合物或其药用组合物或药物是为了减低吸烟欲望和/或帮助服用避孕药的患者减轻体重。秀力*合參术语"组合物"指包含特定量的特定成分的产物，以及任何由特定量的特定成分的组合直接或间接导致的产物。本发明还包含将一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载体混合；和包括那些由这样的方法产生的组合物。预期的方法包括传统的和现代的制药技术。作为选择，或除了式(I)或(Ia)化合物之外，本发明药用组合物可包含与药学上可接受的载体混合的式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或其前药或这样的化合物或盐的药用活性代谢物。术语"药物"指用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的产物。"药学上可接受的载体"意为用于本发明的组合物制剂的充分纯的和高品质的分子实体和组分，并且，当适当给予动物或人时，不产生不良的、过每文的或其它麻烦的反应。既然临床和兽医应用均平等地包含在本发明范围之内，因为其临床和兽医应用，药学上可接受的制剂将包括组合物或药物制剂。本发明包括制备所述组合物或药物的方法，所述方法包括将任何本化合物和药学上可接受的载体混合并且包括那些产生组合物或药物的方法。预期的方法包括常规的和非常规的制药技术。其它的实例包括含至少两个本化合物与药学上可接受的载体结合的混合物的组合物或药物。可以很多种不同的剂量单位形式依据其给药方法给予所述组合物或药物；其中这样的方法包括采用药事管理领域普通专业技术人员熟悉的适宜剂型(不限于)口服、舌下含服、经鼻(吸入或吹人)、透皮、经直肠、经阴道、局部(采用或不用闭塞物)、静脉(团注或输注)或用于注射(腹膜腔内、皮下、肌肉内、肿瘤内或胃肠外)。因此，术语"剂量单位"或"剂型"交互使用指(不限于)片剂、丸剂、胶嚢剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、粉剂、颗粒剂或灭菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于注射，从安瓿中取出或采用装置，诸如自动注射器或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。并且，可以适宜于每周或每月给药的形式(例如，作为适宜提供储库制剂(depotprepamtion)用于肌肉注射的活性化合物的不溶性盐(诸如癸酸盐))提供所述组合物。在制备剂型中，将主要的活性成分(诸如本发明化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体或非对映异构体)任选与一种或多种药用载体(诸如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)、一种或多种惰性药用赋形剂(诸如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)、一种或多种常规制片成分(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙、各种树胶的任何一种等)和稀释剂(诸如水等)混合，形成均匀的组合物(借此活性成分被分散或悬浮于整个混合物中)，其可被易于细分为含等量本发明化合物的剂量单位。粘合剂包括，并不限于淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖、|3-乳糖等)、玉米甜味剂以及天然和合成树胶(诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括，并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。为了易于给药，片剂和胶嚢剂代表有利的口服剂量单位形式，其中使用固体药用载体。如果需要，可用标准技术对片剂进行包糖衣或薄膜衣，或进行肠溶包衣。也可对片剂进行包衣或进行另外的组合以提供延长的治疗效应。例如，该剂型可包含惰性剂量和外在剂量成分，借此外在成分形成在内在成分上的外套。可用隔层再将此两种成分隔开，以阻止在胃中崩解(诸如肠溶衣层)和允许内在成分完整地通过进入十二指肠或隔层使释放延迟或持续释放。可使用多种肠溶衣层和非肠溶衣层或包衣材料(诸如多聚酸、虫胶、乙醇(acetylalcohol)、纤维素乙酸酯等)或其组合。其中可将本发明化合物整合在一起用于口服给药的液体形式包括(不限于)水溶液剂、适宜矫味的糖浆剂、水或油性混悬剂(使用适宜的合成或天然树胶分散剂或助悬剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、褐藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、矫味的乳剂(使用适宜的可食用油，诸如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和与各种药学上可接受的溶々某混合的其它类似的液体形式。如本领域也已知的，作为选择，可将经由注射胃肠外给予所述化合物。为了胃肠外给药，灭菌溶液剂或可注射的混悬剂可为胃肠外的溶々某，其中使用适宜的液体载体、助悬剂等。灭菌溶液剂是优选的胃肠外的溶剂。当需要静脉给药时，使用通常含适宜的防腐剂的等渗制剂。胃肠外制剂可由溶解或混合于适当的惰性液体载体中的活性成分组成。可接受的液体载体包括水性溶剂等和用于帮助溶解或防腐的其它任选成分。这样的水性溶剂包括灭菌用水、林格氏(Ringer's)溶液或等渗盐水溶液。或者，可使用灭菌的非挥发性油作为溶剂。其它任选成分包括植物油(诸如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(诸如甘油醇缩丙酮(solketal)、丙三醇、曱酰等)、防腐剂、等渗剂(isotonizers)、增溶剂、稳定剂、ll解疼痛剂等。通过将活性成分溶解或悬浮于液体载体中，借此最终剂量单位含0.005-10%重量的活性成分，制备胃肠外制剂。可采用适宜的鼻内^f某介物经鼻内给予本发明化合物。可采用适宜的局部透皮^^某介物或透皮贴片局部给予本发明化合物。经由透皮传递系统给药需要持续的而不是间歇的给药方案。也可经由快速溶解或緩慢释放组合物，给予本发明化合物，其中所述组合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢释放载体(诸如聚合物载体等)和本发明化合物。快速溶解或緩慢释放载体为本领域熟悉并且用于形成复合体，该复合体将活性化合物捕获其中并且在适宜的环境(如，水、酸性、碱性等)中或者快速或者緩慢降解/溶解。这样的粒子是有用的，因为它们在体液中降解/溶解并在那里释放活性化合物。在这样的组合物中使用的本发明化合物、载体或任何赋形剂的粒子大小可采用本领域普通专业技术人员已知的技术作最佳调整。本发明包括以对于在有需要的患者中解除症状所必需的、预防或治疗有效量存在的本化合物或其前药的组合物。本化合物或其前药的预防或治疗有效量范围可从约0.001mg至约1g和可组成适宜于为患者所选择的给药方法和给药方案的任何形式。根据被治疗的患者和疾病的不同，对于平均体重约70kg的人其每天的预防或治疗有效量范围可从约0.001mg/kg至约300mg/kg;从约0.01mg/kg至约200mg/kg;从约0.05mg/kg至约100mg/kg;或从约0.1mg/kg至约50mg/kg。最佳预防或治疗有效量以及给药方法和给药方案可由本领域技术人员易于确定，并将根据与被治疗的具体患者相关联的因素(年龄、体重、饮食和给药次数)、被治疗的病症的严重程度、所使用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂的规格的不同而异。可给予从每天约1次至每天约5次的剂量单位以达到给药方案中的治疗或预防有效量。用于口服给药的优选的剂量单位是含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg活性成分的片剂。用于治疗性方法的代表性化合物和在本文描述的药用组合物包括选自以下的化合物1(25)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4，5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l。-l-苯基-乙基]-酰胺，5(2￡)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(li)-l-环己基-乙基]-酰胺，6l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，7l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑画3-羧酸[(25)-l,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基]-酰胺，9(2￡)-2-[6-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l巧-l-环己基-乙基]-酰胺，12l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l尺,25)-2-羟基-茚满-l-基]-酰胺，13(2&3^)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙基酯14(2尺)-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱基酯15(2^)-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲基酯16l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸千基酰胺，17[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌溱-1-基)-甲酮，18l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4，5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-l-苯基-乙基]-酰胺，19l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(li)-l-苯基-乙基]-酰胺，20l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(lQ-l-环己基-乙基]-酰胺，21l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l巧-l-环己基-乙基]-酰胺，221-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺，或28(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-千叉基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸艰咬-l-基酰胺。合成才法可依据以下描述的一般的合成流程以及在随后的具体的合成实施例中更具体的详细说明，合成本发明代表性化合物。通过说明的方式提供一般的流程和特别的实施例；应该并不解释为本发明受所表达的化学反应和条件的限制。用于制备在流程和实施例中使用的多种起始原料方法为本领域精通的技术人员所掌握。不试图使在任何实施例反应中获得的得率最优化。本领域技术人员将明白如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂中的常规变量使这样的得率提高。当在本文使用时，以下缩写和化学式具有指定的含义缩写含义化合物EDCIl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐DCM二氯曱烷缩写DMAPEtOAcKOffiuLDALiHMDSPTSAmin(s)/hr(s)N2NaHC03RT/rt/r.tTEA或Et3NTHF含义4-二甲基氨基吡咬乙酸乙酯叔-丁氧基钾或叔-丁醇钾二异丙基氨化锂双(三甲基甲硅烷基)氨化锂对-曱苯磺酸分钟/小时氮气碳酸氬钠室温三乙胺四氬p夫喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>流程A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于室温、惰性气氛下(使用诸如氮等气体)，使含氮杂环化合物(诸如哌啶等)与环戊酮化合物Al(在溶剂，诸如苯等中)反应，经后续处理后提供化合物A2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于-78。C，使化合物A2(在溶剂，诸如THF等中)与试剂溶液(诸如在溶剂，诸如THF等中的LHMDS)反应。逐滴加入化合物A3溶液(在溶剂，诸如THF等中，其中Q-Xy代表适宜的反应基团并且其中Q-Xy的一定部分与X4R4合并一起作为该反应的产物)且将该混合物搅拌约24hrs,—边温热至r.t.，经后续处理后提供化合物A4。于-78。C,在惰性气氛下将化合物A4溶液(在溶剂，诸如THF等中)逐滴加至试剂溶液(诸如在溶剂，诸如无水THF等中的LHMDS)中并于-78°C搅拌约1hr。逐滴加入化合物A5溶液(在溶剂诸如无水THF等中)且将该混合物搅拌约15hrs，一边温热至r丄，经后续处理后提供化合物A6。于约0。C温度，在惰性气氛下，将试剂(诸如K2C03等)和取代的肼单或双盐酸盐化合物A7加至化合物A6溶液(在溶剂，诸如MeOH、EtOH、CH2Cl2等的一种或更多种中)。将该混合物搅拌过夜，一边温热至r.t.,经后续处理后提供化合物A8。化合物A7上的XaRa取代基部分代表在异构体分离后的可能性，可发现取代的胺基团或者在N1位如X!R!或者在NM立如X2R2。化合物A8代表异构体的混合物，其中存在XiR!和X2R2异构体的混合物。通过本领域技术人员已知的方法，可将肼盐酸盐或双盐酸盐化合物A7转化为游离碱。在本发明的实施例中，通过与K2C03反应，或者在原位(如在为了说明目的的本流程中所示)或者分开(然后加至反应混合物中)制备游离碱。如在本流程中说明的，化合物A7也可被XaRa取代基(如在本文中之前定义的)进一步取代。在许多情况下，取代的肼化合物A7是商业上可获得的。当不能从商业上获得时，可通过本领域技术人员已知的方法制备具体的取代的化合物A7。更特别地，使卣素化的XaRa取代基部分与肼水合物溶液在回流下反应，并不经进一步纯化用于代替化合物A7。经快速色谱法(用适宜的溶剂混合物，诸如于正己烷等中的从约10%至约30%的EtOAc等洗脱)分离化合物A8异构体混合物，提供主要的纯化的异构体化合物A9和次要的纯化的异构体化合物AIO。主要的异构体化合物A9在N1位上被X!R4(X2R2必须不存在)取代。次要的异构体化合物A10在W位上被X2R2(X!R！不存在)取代。于约0°C温度下，在惰性气氛下将酸(诸如3NHC1等)加至化合物A9的溶液(在溶剂，诸如丙酮等)中。将该混合物搅拌约4hrs，一边温热至r.t,经后续处理后提供化合物All。于约-78。C温度下，在惰性气氛下，将试剂溶液(诸如在溶剂，诸如THF等中的1M叔丁醇钾)逐滴加至化合物All溶液(在溶剂，诸如无水THF等中的)中。约45mins后，逐滴加入化合物A12溶液(在溶剂，诸如THF等中；其中Xb代表适宜的反应基团和其中一定部分的XbRb与X3Rs合并一起作为该反应的产物)。将该混合物反应约15hrs，一边温热至r.t.,经后续处理后提供化合物A13。作为该流程的目的，XbRb是各自在氨基部分被进一步取代的烷基磺酰基氨基部分或烷基氨基甲酰基部分。一般地，化合物A12是商业上可获得的取代的胺。当不能从商业上获得时，可通过本领域技术人员巳知的方法制备具体的取代的胺化合物A12。于约0。C，在惰性气氛下，将化合物A10的溶液(在溶剂，诸如丙酮等中)逐滴加至试剂溶液(诸如Jone's试剂等)。将该反应混合物搅拌过夜，一边温热至r.t.，经后续处理后提供化合物B1。于约0。C,在惰性气氛下，将试剂溶液(诸如EDCI、DMAP等的一种或更多种)和化合物B2(其中Xc代表适宜的反应基团和其中一定部分的XeRe与X3R3合并一起作为该反应的产物)加至化合物Bl溶液(在溶剂，诸如CH2CL2等中)中。将该反应混合物搅拌约6hrs,—边温热至r丄，经后续处理后提供化合物A13。作为该流程的目的，Xe是任选取代的氨基部分，通过化合物A13,使X3R3取代基部分与化合物Bl中的C3取代基的C(O)部分和XeRc的胺部分结合在一起。流程BBl早！All流程c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>于-78。C,在惰性气氛下，将化合物A4溶液(在溶剂，诸如EtiO、THF等或其混合物中)逐滴加至试剂溶液(诸如在溶剂，诸如Et20或THF等或其混合物中的LHMDS等)和于约-78。C搅拌约40mins。逐滴加入化合物Cl溶液(在溶剂，诸如Et20等)并将该混合物于约-78。C搅拌约lhr,然后用约2hrs时间使其温热至r.t.，得到不进一步纯化即用于下一步骤的粗产物的化合物C2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>i采用流程A的方法并用化合物C2代替化合物A5与化合物A7反应，经后续处理后提供化合物C3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>采用流程A的方法并用化合物C3代替化合物A7,经快速色谱法(用适宜的溶剂混合物，诸如20Q/。或30。/。EtOAc:正己烷等洗脱)，分离化合物C3异构体混合物，提供主要的异构体化合物C4和次要的异构体化合物C5。用试剂溶液(诸如NaQH或LiOH在溶剂，诸如水、MeOH、THF等或其混合物中的混合物)处理分离的主要的异构体化合物C4并搅拌过夜，经后续处理后提供化合物C6。于室温、惰性氮气氛下，将试剂溶液(诸如在溶剂，诸如CH2Cl2等中的SOCl2等)力。至化合物C6中。将反应混合物在回流温度下搅拌约15mins,经后续处理后提供化合物C7。于室温、惰性氮气氛下，将化合物C7溶液(任选与TEA等混合)加至化合物B2溶液(在溶剂，诸如CH2Cl2等中)中。将该混合物于r.t.搅拌一段时间，经后续处理后提供化合物A12。作为该流程的目的，化合物A12的Xb部分是任选取代的氨基部分，通过化合物A13，乂3113取代基部分与化合物All的d取代基的C(O)部分和化合物A12的XbRb的Xb部分结合在一起。本文中以下的合成实施例更全面地描述具体化合物制备，所有这些包括在本发明范围之内。实施例1(2￡")2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-苯基-乙基]-酰胺(Cpd4)于室温、氮气氛下，将哌啶(4.0g,46.98mmol)加至苯(100mL)中的环戊酮化合物la溶液(4.0g,46.50mmol)中。使用迪安斯塔克(DeanStark)仪器将该混合物于80。C下回流5hrs，然后浓缩至干，提供粗油样l-环戊-l-烯基-哌啶化合物lb(7.0g)，其不经进一步纯化用于下一步。于-78。C，将化合物lb(7.0g)加至THF。0mL)中的LHMDS溶液(lM,50mL)中。于-78。C,将该混合物搅拌30mins,然后逐滴加在THF(10mL)中的l-溴代曱基-3-氟-苯化合物lc(8.80g,46.55mmol)中。在一边温热至室温下将该混合物搅拌24hrs。用lNHCl(5mL)醉灭反应混合物，用H2O(100mL)和EtOAc(500mL)稀释，用盐水洗涤有机层，分离并经无水硫酸钠千燥，然后过滤和真空浓缩，得到粗油。经快速色谱法(于正己烷中的10%EtOAc)纯化，提供黄色油样2-(3-氟-千基)-环戊酮化合物ld(5.20g,27.05mmol，58%得率)。于-78。C、N2气氛下,将THF(10mL)中的化合物ld(5.00g,26.0mmol)逐滴加至于无水THF(50mL)中的LHMDS(1M,50mL)溶液中。将该混合物于-78。C搅拌60mins和逐滴加入无水THF(5mL)中的二曱氧基-乙酸甲基酯化合物le(3.5g,26.0mmo1)。在一边温热至室温下将该混合物搅拌15hrs，然后用水(5mL)捽灭反应。用EtOAc(100mL)稀释有机层并用水和盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥和过滤。真空浓缩得到的溶液，得到粗油，经快速色谱法(于正己烷中的10%EtOAc)纯化，提供2-(2，2-二曱氧基-乙酰基)-5-(3-氟-千基)-环戊酮化合物lf(4.10g，53%)。于0。C、N2气氛下，将K2C03(2.25g，16.3讓ol)和(2,4-二氟墨苯基)-胼盐酸盐化合物lg(2.93g，16.3mmol)加至MeOH(100mL)中的化合物lf溶液(4.0g，13.6mmol)中。在一边温热至室温下，将该混合物搅拌过夜，然后用水(20mL)猝灭反应并用EtOAc(200mL)稀释。用水和盐水洗涤有机层，分离并经无水硫酸钠干燥，然后过滤和真空浓缩，得到粗油，经快速色谱法(于正己烷中的20。/()EtOAc)纯化，提供无色油样l-(2,4-二氟-苯基)-3-二曱氧基甲基-6-(3-氟-苄基)-l,4，5,6誦四氬-环戊二烯并吡唑化合物lh(3.2g,60%)。于0。C、N2气氛下，将3NHCl(16mL)加至丙酮(100mL)中的化合物lh溶液(3.0g,7.46mmol)中。在一边温热至室温时，将该混合物搅拌4hrs,然后用水(20mL)猝灭反应，用K2C03调至pH7并用CH2C12(200mL)稀释。用水和盐水洗涤有机层，分离并经无水硫酸钠干燥，然后过滤和真空浓缩，提供无色油样l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l，4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-曱醛化合物li(2.69g,95%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>于0。C、N2气氛下，将三乙胺(2.43mL,17.46mmol)和曱烷磺酰氯(2.0g,17.46mmol)加至(o^Ha)-甲基-苯基-曱基胺化合物ljl(2.12g:17.46mmol)溶液中。在一边温热至室温下，将该混合物搅拌3hrs,然后用水(5mL)猝灭反应。用CH2C12(100mL)稀释有机层，用水和盐水洗涤，分离并经无水硫酸钠干燥，然后过滤和真空浓缩，提供油样,(ai)-(a)-甲基-苯基-曱烷磺酰胺化合物lj2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>于0。C、N2气氛下，将碳酸二叔丁酯(4.57g,20.95mmol)和DMAP(8mg)加至CH2C12(10mL)中的化合物lj2溶液中。在一边温热至室温下，将该混合物搅拌过夜，然后用饱和的NaHCO3(10mL)溶液猝灭反应。用CH2Cl2(100mL)稀释有机层，用水和盐水洗涤，分离并经无水硫酸钠干燥，然后过滤和真空浓缩，提供粗产物，其经快速色谱法(于正己烷中的10。/oEtOAc)纯化，提供无色油样W-叔-丁氧基羰基-#-(0^)-(00-甲基-苯基-曱烷磺酰胺化合物lj(4.18g,70%)(改编自Tozer,M.J.;Woolford,A.J.A.;Linney,I,A.S少"/e"1998,2,186-188的方法)。于國78°C、N2气氛下，将THF(0.75mL,0.75mmol)中的1MKO出u溶液逐滴加至无水THF(5mL)中的化合物lj溶液(0.075g,0.250mmol)中。45min后，逐滴加入稀释于THF(3mL)中的化合物li(0.089g,0.250mmol)。在一边温热至室温下，4吏该混合物反应15hrs,然后用水(5mL)猝灭反应。用EtOAc(100mL)稀释有机层，用水和盐水洗涤，分离并经无水硫S臾钠干燥，然后过滤和真空浓缩，提供粗产物，其经快速色镨法(于正己烷中的10。/。EtOAc)纯化，提供白色固体样化合物4(0.094g,70%)。！HNMR(CDC13,300MHz)57.47-7.39(m,1H),7.37(d,J=15.5Hz，1H),7.34-7.19(m,5H),7.12-7.05(m,1H),6.94-6.60(m,5H),6.30(d,J=15.5Hz,1H),4.79(d,J=7.3Hz,IH)，4.64-4.51(m,1H),3.56-3.54(m,1H),2.80-2.32(m,5H),2.30-2.23(m,1H),1.55(d,J-6.9Hz,3H)。MSw/z538.2(M+H)。按照实施例l的方法，取代适当的起始原料、试剂和溶剂，制备以下化合物(除非另有指明，MS显示为M+H):Cpd名称MS1"""(2￡)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5,6-四538.2;氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(115)-1-苯基-560.1乙基]-酰胺(M+Na)Cpd名称MS2~~(2￡)-2國[1國(2,4-二氟國苯基)-6-(3-氟-千基)-1，4，5,6画四519.2;氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸吗啉-4-基酰541胺(M+Na)3(2五)-2画[l-(2,4-二氟國苯基)-6-(3-氟陽千基)-l,4，5,6-四517;氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸哌啶-l-基酰539.1胺(M+Na)5(2￡)-2-[1-(2,4-二氟画苯基)-6-(3誦氟画苄基)-1,4,5,6誦四544.2氬-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-环己基-乙基]-酰胺9(2￡)-2-[6-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6-四593.1氬-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-环己基-乙基]-酰胺10(2E)-2-[6-(3-氯-苄基)-l-(2，4-二氯-苯基)-l,4,5,6-四566氬-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸哌啶-1-基酰胺11(2五)-2-[6-(3-氯-苄基)-l醫(2,4-二氯-苯基)-l,4，5，6-四586;氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(15)-1-苯基-608.1乙基]-酰胺(M+Na)实施例2l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸-酰胺(Cpd18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>于0。C、N2气氛下，将Jone's试剂(9.73mL,14.6mmol)加至丙酮(20mL)中的化合物li溶液(2.60g,7.30mmol)中。在一边温热至室温下，将该混悬液搅拌过夜，然后通过C盐过滤，提供灰白色固体样1-(2,4-二氟-苯基)-6-(4-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸化合物2a(2.70g),其不进一步纯化即用于下一步骤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>于0。C、N2气氛下，将EDCI(0.15g,0.81薩ol)、DMAP(8mg)和化合物ljl(0.032g，0.27mmol)加至CH2C12(5mL)中的化合物2a溶液(O.IOg,0.27mmol)中。在一边温热至室温下，将该混合物搅拌6hrs，然后真空浓缩和经快速色谱法(在正己烷中的15。/。EtOAc)纯化，提供白色固体样化合物18(0.08g,65%)。NMR(CDC13,400MHz)57.42-7.20(m,6H),7.09-7.01(m,2H),6.92-6.81(m,2H),6.78-6.69(m,2H),6.60(d,7=12.0Hz,1H),5.33-5.24(m,1H),3.60-3.49(m,1H),2.95-2.69(m,3H),2.65-2.60(m,2H),1.60-1.55(m,5H)。MSm々476.1(M+H);498.1(M+Na)。按照实施例2的方法，取代适当的起始原料、试剂和溶剂，制备以下化合物Cpd名称MS1國(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5，6-四氢-环455.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺477.1(M+Na)7l-(2,4-二氰-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环508.2;Cpd名称MS戊二烯并吡唑-3-羧酸[(25)-l，3,3-三曱基-双环~~庚-2-基]-酰胺(M+Na)8[l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环440.1戊二烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮121-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环504戊二烯并吡唑-3-羧酸[(1凡25)-2-羟基-茚满-1-基]-酰胺13(2&3尺)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千538.2;基)-1，4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-560.1双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙基酯(M+Na)14(2^)-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)國1,4,5,6-552.2;四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯574.1基)-丙酸甲基酯(M+Na)15(2")-2-{[1-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5,6-550.2;四氢-环戊二烯并吡唑-3-11^]-氨基}-3-(4-羟基-572.1苯基)-丙酸曱基酯(M+Na)16l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4，5,6-四氢-环462.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸千基酰胺484(M+Na)17[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l，4,5，6-四氢-环517.2戊二烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-曱酮19l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环476.1戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l尺)-l-苯基-乙基]-酰胺20l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环482.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-l-环己基-乙基]-酰胺504.1(M+Na)211-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氪-环482.1;504.1Cpd名称MS戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l尺)-l-环己基-乙基]-酰胺(M+Na)22l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4，5,6-四氢隱环457.2;戊二烯并吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺479.1(M+Na)23[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环442;戊二烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-曱酮464.1(M+Na)24l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环492.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-2-羟基-1-苯基-乙基]-514酰胺(M+Na)251-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-节基)-1,4,5,6-四氢-环506.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸{(1"-1-千基-2-羟基-乙基]-528酰胺(M+Na)261-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢國环510;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(1巧-2-氯-1-苯基-乙基]-酰532胺(M+Na)271-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l，4,5,6-四氢-环524.1;戊二烯并吡唑-3-羧酸[(11$)-1-千基-2-氯-乙基]-酰526胺(M+Na)实施例3(6￡>1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-苄叉基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸哌。定-1-基酰胺0^0128)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>将水(27mL)中的KOH溶液(1.5g,26.7mMol)加至4-氟-苯甲醛化合物3a(7.45g,60.0mMol)和环戊酮化合物la(5.0g，59.4mMol)中。将该混合物加热至65。C并于65。C搅拌24hrs。使反应混合物冷却至室温，用1NHC1酸化至pH3和用EtOAc(100mL)提取。用盐水洗涤有机层，经Na2S04干燥，然后过滤和浓缩。得到的残余物经硅胶柱(使用5。/oEtOAc/己烷)纯化，得到(2五)-2-(4-氟-千叉基)-环戊酮化合物3b(2.60g,13.7mMo1)。于10°C,用5mins时间将KOtBu(1.30g,11.57mMol)加至THF(100mL)中的化合物3b(1.10g,5.78mMol)和乙二酸二乙基酯化合物3c(0.85g，5.8mMol)的溶液中，维持温度于10°C。使该混合物逐渐温热至r丄并于r.t.搅拌1.5hrs。用1NHC1使反应混合物酸化至pH3和用EtOAc(50mL)提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩，得到(3￡)-[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环戊基]-氧代-乙酸乙酯化合物3d(2.5g),其不经进一步纯化即用于下一步骤。将PTSA(0.25g)加至(2,4-二氯画苯基)-肼化合物3e(0.35g,1.98mMol)和化合物3d(0.52g,2.0mMol)于曱苯(IOmL)中的溶液中。将该混合物回流过夜，用EtOAc稀释和用水洗涤。分离有才几层并干燥，然后过滤和浓缩。得到的残余物经硅胶柱(使用5。/。EtOAc/己烷)纯化，得到固体样(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-苄叉基)-1,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸乙基酯化合物3f(0.25g,29.3%)。将LiOH(0.07g,2.79mMol)于水(3.5mL)中的混合物加至于THF(10mL)和乙醇(l.lmL)的混合物中的化合物3f(0.20g,0.46mMol)溶液中。将该混合物于r丄搅拌过夜，然后用1NHCl使之酸化至pH3。用EtOAc提取该水溶液。用盐水洗涤有机层并经硫酸4美干燥，然后过滤和浓缩，得到(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-苄叉基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸化合物3g(0.18g),其不经进一步纯化即用于下一步骤。将S0C12(0.44g,3.70mMol)加至DCM(10mL)中的化合物3g(0.18g)溶液中。叫该混合物温热至40。C和于40。C下搅拌3hrs，然后使之冷却至室温和浓缩，得到(6￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-碳酰氯化合物3h(0.2g)。将哌啶-l-基胺化合物3i(0.23g,2.31mMol)加至化合物3h(0.19g,0.463mMol)于DCM的溶液中。于r.t.搅拌该混合物，然后用DCM稀释和用1NHC1洗涤。用水洗涤有机层并经硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩，得到的残余物经硅胶柱(使用EtOAc/己烷)纯化，得到化合物28。MSm/z485(M+H)。同的仅是在本方法中所使用的可能的起始原料、试剂和条件。生物学实施例以下实施例阐明，本发明化合物是用于在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的CB受体调节剂。实施例1CW减CM淡动刺4A/^谈动WW潜合,"^人CB1和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。将细胞在T-180细胞培养瓶中、标准细胞培养条件下，于37。C、5。/。C02气氛下生长。通过胰蛋白酶处理和以匀化的緩沖液(IOmMTris,0.2mMMgCl2,5mMKC1,伴有蛋白酶抑制剂抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶素A和杆菌肽)匀化收集细胞并离心(2000g)。然后将上清液在2M蔗糖中离心(31,300g)，产生半-纯化的膜沉淀。再将该沉淀悬浮于匀化液中并于-80。C贮存。在实验的那天，在水上将小球解冻并用緩冲液(50mMTris-HCl,5mMMgCl2,2.5mMEDTA,0.5mg/mL不含小牛血清白蛋白的脂肪酸，pH7.5)稀释。将稀释的膜沉淀与緩沖液，或者待测化合物或者溶i某标准品以及放射配体[H产-CP-55,940(0.2nM)加至96-孔聚乙烯板的孔中。检测含WIN55,212(10fiM)的各孔的非特异性结合。覆盖板并于30°C孵育90分钟。然后吸取内容物在以0.5%聚乙烯亚胺预湿的PackardUnifilterGF/C滤板上。用0.9%盐水-0.5%Tween20溶液漂洗和吸聚丙烯板的孔7次。将Unifilter板干燥，将闪烁合剂加至每个孔中并用TopCount闪烁计数器定量代表结合的计数。C万7，CWf对于待测化合物，从百分抑制研究中得到ICso结合值，其中使用多种测试浓度。釆用线性回归计算结合值。对于没有ICso结合值的化合物，在测试浓度(1)1jaM、(2)0.2pM、(3)0.25pM、得到百分抑制(％)，(4)显示平均％抑制的值。表1大麻素CB1受体结合ICso(fiM)CpdICMCpdICWCpd1。)5%11<3〉27%210.08,(3)67%2。)096120.09.(3)63%22(3)14%3(3)22%13(3>58%23(3〉0%4。)24%14。)50%24(2>0%5(3)44免IS<3)54%25(2)23%<3)4%16("26%26《2>24%70,1,(3)歸17("35%27w14%S180.1,0)66%280.06,.m68%9(3>44%19,(3)52%10(1)歸200.1,("70%表2大麻素CB2受体结合IC50CpdICMCpdICsoCpdic邻12。)31%21。)61%2(3)21%13ffl44%22("0%3<3)0%14(3)30%2340)17%IS(3)50%245(3)4%1625m31%CpdIC幼_CpdICs,7<3)70%15>8(3>0%20(3〉44%9(3)18%实施例2斧乂,CS/4'C^2/资动浙/^€^^动^^/"叙應^靡茅^尿化^话#W^"^7^^f勿/^W^游^--發CB1和CB2受体是经由Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节细胞内腺苷酸环化酶活性，转而产生细胞内信使环-AMP(cAMP)。在基线或在无配体结合条件下，这些受体是组成性激活(constitutivelyactive)的并强力抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起更多的受体激活和产生对腺苷酸环化酶活性进一步抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成性活性并导致腺苷酸环化酶活性增强。通过监测细胞内腺苷酸环化酶活性，可测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。泉發在SK-N-MC细胞中釆用标准转染方法，用对于pcDNAS-CRE|3-半乳糖苷酶(gal)和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA进行稳定地转染，评价待测化合物。通过表达CREP-半乳糖苷酶，细胞在应答由cAMP的CRE启动子激活中产生P-半乳糖苷酶。当用CB1/CB2激动剂处理时，表达CREP-半乳糖苷酶的细胞以及或者人CB1或者CB2受体将产生较少的P-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，将产生更多的P-半乳糖苷酶。勿患长于标准细胞培养条件37。C、5。/。C02气氛下，使细胞在96-孔板中生长。3天后，除去培养基并将在培养基(其中该培养基补充了2mML-谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、0.1。/。低级脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)中的待测化合物加至细胞中。于37。C将板孵育30分钟，然后用毛喉素处理所述板细胞4-6小时，然后洗涤和使细胞溶解。采用商业上可获得的试剂盒试剂(PromegaCorp.Madison,WI)和Vmax读板器(MolecularDevices,Inc)对P-半乳糖苦酶活性进行定量。爱脊介^WC朋,"f^潜茅遊4迷^f必对于表达CREP-半乳糖苷酶和CBl受体的细胞，CBl激动剂以剂量依赖的方式降低(3-半乳糖苦酶活性，而CBl反向激动剂以剂量依赖的方式增强(3-半乳糖苷酶活性。通过设置溶i某处理的细胞活性值为100%，并且以在相应的化合物处理的细胞中检测的P-半乳糖苷酶活性表示为溶i某处理的细胞活性的百分率，测定(3-半乳糖苷酶活性的变化。CS7f#潜果通过线性回归计算待测化合物的功能活性EC5Q值并且得自于使用不同的化合物浓度的研究。对于化合物1的0.04nM的EC5o值代表作为CBl受体功能性激动剂的功能活性并且得自于使用不同的化合物浓度的研究。当获得一个待测化合物的ECso值时，则所显示的该值(以％)代表功能活性的变化并得自于使用一个化合物浓度的研究。表3CB1受体功能反向激动剂EC5o(jliM)CpdEC外CpdEC加CpdECro35.6160.4190.250,2170.4;(U210.0460.21810表4CB1受体功能活性Cpd活性Cpd活性Cpd活性258%1324%.is-15%434%1448免20.37%821%f脊介,wc朋々-f#乙潜茅邀4^哞W^r/A对于表示CREP-半乳糖苷酶和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖的方式降低(3-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖的方式增强P-半乳糖苦酶活性。通过设置溶媒处理的细胞活性值为100%,并且以在相应的化合物处理的细胞中检测的|3-半乳糖苷酶活性表示为溶4某处理的细胞活性的百分率，测定(3-半乳糖苷酶活性的变化。实施例3在食欲过盛的肥胖Ob/Ob小鼠中测试急性、单剂量给予本发明化合物的作用。经口^^予(灌胃法)动物或者待测化合物或者溶^某。监测体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖。与给予溶媒的动物比较，期望给予待测化合物的动物的体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖具有相对的剂量依赖性降低。实施例4^,;冶渗,^潜應乂V^f在末段结肠中，芥菜油结肠炎it型是以间断式的粘膜上皮损伤、粘膜下水肿、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)的浸润至粘膜和粘膜下、结肠湿重增加、结肠长度收缩、腹泻和明显的炎症为特征的(参见，KimballE.S.,Palmer丄M.,D'AndreaMR.,HombyPJ.和WadeP.R.,芥菜油诱导的急性结肠炎导致小鼠中IBS-样加速的上消化道的晚期发展(AcutecolitisinductionbyoilofmustardresultsinlaterdevelopmentofanIBS-likeacceleratedupperGItransitinmice),爿wJ.尸/^wo/.GaWra/WeW.丄Zver2005，288:G1266-1273)。使用雄性CD-I小鼠和新鲜芥菜油(OM)(异硫氰酸烯丙酯)。小鼠经用氯胺酮/甲苯噻溱(xylasine)简短麻醉，并经注射器(配备球-顶22G针)结肠内(至4cm深度)给予30%乙醇(50jiL)中的0.5%OM溶液。在诱导结肠炎前l天，经口给予待测化合物，以评估预防性给药方案，或诱导后l天给药，以评估治疗性给药方案。此后每天经口给予待测化合物。在给予OM2天后，给予最后剂量的待测化合物。在给予OM3天后，处死动物。切下结肠，检查炎症体征，去除粪便内容物后称重和测量自盲肠的离口端到肛门的长度。检查粪便内容物的腹泻体征。切除第1和第4厘米之间的远段结肠并将其放在10%中性缓冲的福尔马林液中用于组织学分析。沟耀應辦潜果JC标雀对结肠炎症的肉眼XJl测结果(结肠损伤的量度标准)、结肠重量和长度以及粪便硬度(stoolconsistency)和外观赋予分值，并用于评估结肠炎的严重程度。将对于每一结肠的4个观察分值合并，借此，合并分值为0表示正常结肠而合并分值为15表示侵害最重的结肠。采用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>对组织的组织学分析包括对石蜡包埋的组织切片用苏木精-曙红染料进行染色。由不知道样品分组的研究人员使用光学显微^:检查组织。对上皮损伤、细胞浸润和损伤或平滑肌架构(architecture)的改变(肌肉损伤的量度标准)的显微观测结果赋予分值，并用于评估结肠炎的严重程度。将对于每一结肠的4个观察分值合并，从而合并分值为0表示正常结肠而合并分值为9表示侵害最重的结肠。采用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进4亍统计分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>肌肉损伤(水肿、增生未观察到Sl/3全结S2/3全结S2/3全结或架构损失的任何证损伤肠长度肠长度肠长度据);^银^斧治^Vi潜應义治^f,绘秀^"黄潜^将预防性和治疗性给药方案的每一治疗组的肉目艮观分值和显微观分值绍实施例恭笑潜磁遂辨卿谬扭房乂淑在远段结肠，DSS结肠炎模型是以间断式的粘膜上皮损伤、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)的浸润至粘膜和粘膜下、结肠湿重增力。、结肠长度收缩和腹泻为特征的(参见，BlumbergR.S.，SaubermannLJ.和StroberW.,粘膜炎症及其相关的人的炎性肠病动物inflammatoryboweldisease),CWreWQpz'"/owZ"/m羅"o/ogy,1999,Vol.11:648-656;EggerB.,Bajaj-ElliottM.,MacDonaldT.T.,InglinR.,Eysseldn,V.E.和BuchlerM.W.,鼠科动物急性葡聚糖硫酸钠结肠炎特4正细月包因子4争性牙口剂量依赖(Characterizationofacutemurinedextransodiumsulphatecolitis:Cytokineprofileanddosedependency),D扭Wo",2000,Vol.62:240-248;StevcevaL.,PavliP.，HusbandAJ.和Doe,W.F.,葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的急性阶段炎症性浸润B细胞应答依所用诱导其的DSS百分比不同而异(Theinflammatoryinfiltrateintheacutestageofthedextransulphatesodiuminducedcolitis:BcellresponsediffersdependingonthepercentageofDSSusedtoinduceit),M/CC/,m.ra/~/2o/ogy，2001,Vol1:3-13;和Diaz-Granados,HoweK.,LuJ.和McKayD.M.,葡聚糖硫酸钠诱导结肠组织病理学变化，但不改变上皮离子转运，被磷酸二酯酶活性的抑制所降低(Dextransulfatesodium-inducedcolonichistopathology,butnotalteredepithelialiontransport,isreducedbyinhibitionofphosphodiesteraseactivity),^4総rJ.尸涵o/ogy,2000,Vol.156:2169-2177)。潜應义谬,向雌性Balb/c小鼠提供随意加在自来水中的5%DSS溶液(45kD分子量)，为期7天。每天补充DSS溶液并测量消耗量。在诱导结肠炎的那l天，经口给予待测化合物。此后每天给予。在最初给予DSS6天后，给予最后剂量的待测化合物。在最初给予DSS7天后，处死动物。切下结肠，检查炎症体征，去除粪便内容物后称重和测量自盲肠的离口端到肛门的长度。检查粪便内容物的腹泻体征。切除笫1和第4厘米之间的远段结肠并将其放在10%中性緩冲的福尔马林液中用于组织学分析。沟嫉观^/潜^及^^雀对结肠炎症的肉眼观测结果(结肠损伤的量度标准)、结肠长度以及粪便硬度和外观赋予分值，并用于评估结肠炎的严重程度。将对于每一结肠的3个观察分值合并，从而合并分值为0表示正常结肠而合并分值为11表示侵害最重的结肠。采用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。体重分值01234体重增加<5%5-14%15-24%25-35%>35%长度分值01234缩短<5%5-14%15-24%25-35%>35%粪便分值0123粪便块形正常(良~~松散形状无定形,严重腹泻成好成形)潮湿潮湿、粘性损伤分值显微(组织学)检查对组织的组织学分析包括对石蜡包埋的组织切片用苏木精-曙红染料进行染色。由不知道样品分组的研究人员使用光学显微镜检查组织。组织学观测结果及标准对上皮损伤、细胞浸润和损伤或平滑肌架构的改变(肌肉损伤的量度标准)的显微观测结果赋予分值，并用于评估结肠炎的严重程度。将对于每一结肠的分值合并，借此，合并分值为0表示正常结肠而合并分值为9表示侵害最重的结肠。采用ANOVA在GraphpadPnsm4.0中进行统计分析。标，和观W像果上皮损伤分值<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>0123肌肉损伤(水肿、增生未观察到2/3全结S2/3全结22/3全结或架构损失的任何证损伤肠长度肠长度肠长度据)潜應义治^,绘秀方#_#果将每一治疗组的肉眼观察分值和显微观察分值结果各自合并产生平均分值且表示为结肠炎％抑制(％Inh)。应该理解，本发明及其多个实施例的之前的描述已经强调了某些方面。然而，许多未经具体阐述或讨论的其它的等价物可属于本发明或以下的权利要求书的精神和范围内，并意欲包括在内。权利要求1.一种式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中的2-3位和3a-6a位之间的虚线代表当存在X!R!时，两个双键各自存在的位置；式(I)中的3-3a位和6a-l位之间的虚线代表当存在X2R2时，两个双键各自存在的位置；式(I)中的6位和X4R4位之间的虚线代表双键的位置；X！不存在或是低级亚烷基；X2不存在或是低级亚烷基；其中仅X!R!和乂2112之一存在；X3不存在或是低级亚烷基、低级烷叉基或-NH-;当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基；当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；Rj选自氢、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卣素、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、C3-Q2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上4^卣素、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷tt(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代；R3是-C(0)-Z《Rs)、-302-服6誦22(117)或-(3(0)-服8-23(119);当6位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或是4氐级亚烷基和R4是羟基、低级烷氧基、卣素、芳基、Crd2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-d2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上^皮羟基、氧代、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷tt(在一个或多个位置上被面素或羟基任选取代)或卣素任选取代；当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上^f皮羟基、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)或面素任选取代和R3不是-C(0)誦Z(R5);Rs是各自被一个或多个羟基、氧代、囟素、、M烷基、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被面素或羟基任选取代)、、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、CrCu环烷基或杂环基；R6是氢或低级烷基；R7是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置上被面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)、^&、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、C3-C!2环烷基或杂环基；Rs是氢或低级烷基；R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、^J^烷基、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酖基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的芳基、C3-Cu环烷基或杂环基；Zj和Z2各自不存在或是烷基；和Z3不存在，或是-NH-、-S(V或烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基任选进一步取代)。2.权利要求l的化合物，其中X!不存在或是低级亚烷基和Ri选自氢、烷基(在一个或多个位置上被卣素、羟基或低级烷氧基任选取代)、芳基、Crd2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置上被卣素、烷基(在一个或多个位置上被面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷M(在一个或多个位置上被卣素或鞋基任选取代)任选取代。3.权利要求l的化合物，其中X!不存在和I^选自氢、烷基(在一个或多个位置上被由素、羟基或低级烷氧基任选取代)或芳基，其中芳基在一个或多个位置上被卣素、烷基(在一个或多个位置上被卤素、轻基或低级烷氧基任选取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置上被卣素或羟基任选取代)任选取代。4.权利要求l的化合物，其中X!不存在和Ri选自氢、烷基或芳基，其中芳基在一个或多个位置上^f皮卤素任选取代。5.权利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-Z"R5);X3不存在或是低级亚烷基；Z!不存在或是烷基；和Rs是被一个或多个羟基、氧代、由素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置上被卤素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基(在一个或多个位置上^皮面素或羟基任选取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基任选取代的杂环基。6.权利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-Rs;X3不存在；和115是被芳基任选取代的杂环基。7.权利要求l的化合物，其中R3是-S02-NR6-Z2(R7);X;不存在或是低级烷叉基；R6是氢或低级烷基；Z2不存在或是低级烷基；和R7是芳基、C3-Q2环烷基或杂环基。8.权利要求l的化合物，其中R3是-S(VNH-Z2(R7);X3不存在或是低级烷叉基；Z2不存在或是低级烷基；和R7是芳基、Crd2环烷基或杂环基。9.权利要求1的化合物，其中R3是-C(0)-KRrZ3(R9);Xg不存在或是低级烷叉基；Rs是氢或低级烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选进一步取代)；和R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卤素、烷基(在一个或多个位置上被面素、羟基或低级烷氧基任选取代)、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的芳基、Q-d2环烷基或杂环基。10.权利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被面素、羟基或羰基烷氧基任选进一步取代)；和R9是各自被一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的芳基、C3-d2环烷基或杂环基。11.权利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级亚烷基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卤素、羟基或羰基烷llj^任选取代)；和R9是被一个或多个羟基或面素任选取代的芳基。12.权利要求1的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；和R9是被一个或多个羟基、氧代、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的C3-Cu环烷基。13.权利要求l的化合物，其中R3是-C(0)-NH-Z3(R9);X3不存在或是低级烷叉基；Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选取代)；和R9是被一个或多个羰基烷氧基任选取代的杂环基。14.权利要求l的化合物，其中6位和X4R4之间的虚线不存在，X4不存在或是低级亚烷基和&是在芳基上的一个或多个位置上被面素任选取代的芳基。15.权利要求l的化合物，其中6位和X4R4之间的虚线不存在，X4不存在或是低级亚烷基和R4是在一个或多个位置上被卣素任选取代的芳基。16.权利要求l的化合物，其中6位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在和R4是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上被羟基、氧代、烷基、烷氧基或面素任选取代和R:不是-C(0)-Z《Rs)。17.权利要求l的化合物，其中6位和X4R4之间的虚线存在，&不存在和&是CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置上净皮烷氧基或卤素任选取代和R3不是-C(0)-Z《R5)。18.权利要求l的化合物，其中6位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在和&是在芳基上的一个或多个位置上被烷氧基或面素任选取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z(Rs)。19.一种式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X不存在；X3不存在或是低级烷叉基；当6位和X4R4之间的虛线不存在时，X4不存在或是4氐级亚烷基；当6位和X4R4之间的虚线存在时，乂4不存在；R!选自氢、烷基或芳基，其中芳基在一个或多个位置上被卣素任选取代；R3是-C(0)-Z"R5)、-S02-NR6-Z2(R7;^-C(0)-NR8-Z3(R9);当6位和X4R4之间的虛线不存在时，X4不存在或是低级亚烷基和R4是在芳基上的一个或多个位置上被卣素任选取代的芳基；当6位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在和R4是在芳基上的一个或多个位置上被烷氧基或卣素任选取代的CH-芳基和R3不是-C(0)-Z"R5);R5是被芳基任选取代的杂环基；R6是氢；117是芳基、CrC12环烷基或杂环基；Rs是氢；R9是各自被一个或多个羟基、氧代、由素、烷基、烷氧基或羰基烷氧基任选取代的芳基、C3-C12环烷基或杂环基；Z1和Z2各自不存在或是低级烷基；和Z3不存在或是烷基(其中烷基在一个或多个位置上被卣素、羟基或羰基烷氧基任选进一步取代)。20.—种化合物，所述化合物选自(2五)-2-[l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(15)-l-苯基-乙基]-酰胺，(2五)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l尺)-l-环己基-乙基]-酰胺，1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸哌啶-l-基酰胺，1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(25>1,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基]-酰胺，(2￡)-2-[6-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酸[(l"-l-环己基-乙基]-酰胺，l-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(l&25)-2-幾基-茚满-l-基]-酰胺，(2&3巧-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙基酯(2"-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4_氟-苯基)-丙酸曱基酯(2i)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱基酯.1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-苄基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸千基酰胺，[1-(2，4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌溱-l-基)-甲酮，.1-(2,4-二氟-苯基)陽6画(3曙氟-苄基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3國羧酸[(15)-l-苯基-乙基]-跣胺，.1一(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢隱环戊二烯并吡唑-3誦羧酸[(l^)-l-苯基-乙基]-酰胺，.1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(15)-l-环己基-乙基]-酰胺，.1-(2,4-二氟-苯基)-6-(3-氟-千基)-1,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸[(1W)-1-环己基-乙基]-酰胺，.1-(2,4誦二氟誦苯基)漏6-(3-氟-千基)-l,4,5,6-四氢-环戊二烯并吡唑_3誦羧酸吗啉-4-基酰胺，或(6五)-l-(2,4-二氯-苯基)-6-(4-氟-苄叉基)-l,4，5,6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸哌咬-l-基酰胺。21.—种用于在有需要的患者中治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求的1化合物的步骤。22.权利要求21的方法，其中所述大麻素受体是CB1或CB2受体；和权利要求的1化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向-激动剂。23.权利要求21的方法，其中所述综合征、紊乱或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠紊乱、呼吸紊乱、活动状态或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛处置或神经保护。24.权利要求21的方法，其中权利要求1的化合物的有效量为从约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。25.权利要求21的方法，所述方法还包括在有需要的患者中治疗、改善或预防CB1受体反向-激动剂介导的与食欲有关的、与肥胖有关的或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的CB1反向-激动剂化合物的步骤。26.权利要求25的方法，其中权利要求的1化合物的有效量是从约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。27.权利要求21的方法，所述方法还包括给予所述患者包含有效量的权利要求1的化合物和治疗剂的联合产物和/或疗法的步骤。28.权利要求27的方法，其中所述治疗剂是抗惊厥药或避孕药。29.权利要求28的方法，其中所述抗惊厥药是托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。30.权利要求28的方法，其中所述避孕药是仅含孕酮的避孕药、具有孕酮成分和雌激素成分的避孕药或任选具有叶酸成分的口服避孕药。31.—种在受试者中避孕的方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕和权利要求1的CB1受体反向-激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物在受试者中降^f氐吸烟的冲动和/或帮助受试者减轻体重。32.权利要求的1化合物在制备用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的药物中的应用。全文摘要本发明涉及式(I)的四氢-环戊基吡唑大麻素调节剂化合物，以及用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法。文档编号C07D231/54GK101312952SQ200680043451公开日2008年11月26日申请日期2006年9月22日优先权日2005年9月23日发明者F·利奥塔,M·P·沃奇特,M·夏,S·A·比尔斯申请人:詹森药业有限公司