用于治疗炎症的lta4h的二芳基取代杂环抑制剂的制作方法

专利名称：用于治疗炎症的lta4h的二芳基取代杂环抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下通式Ψ的化合物。

落入上述母类及其亚类的所有化合物都可用作白细胞三烯A4水解酶抑制剂，但不是所有的化合物都是新的。具体而言，某些已知的种落入类Ψ中，但是没有提示这些种用于抑制LTA4H。审查时可以发现，排除在受保护的化合物之外的化合物对于本申请的发明人而言是可专利的；也可以发现，现有技术没有排除的其它的种和类对于本申请的发明人而言是不可专利的。在两种情况下，应该认为在本申请的申请人请求保护的权利要求中对种和类的排除是专利程序的产物而不反映本发明的发明人对其发明的构思或描述。总体来讲，本发明是式Ψ的全部化合物，其中公知的化合物除外。具体而言，文献检索表明以下三个亚类包括不能要求保护的化合物 (1)当Q是-O-，HET是(S)-吡咯烷、rac-吡咯烷或哌啶，Ar是苯基或卤素-取代的苯基，HetAr是对亚苯基，且Z-W组合是H时； (2)当Q是NR1，HET是噻唑烷，Ar是苯基或取代的苯基，HetAr是间亚苯基，且Z-W组合是H时；和 (3)当Q是-O-，HET是氮杂环丁烷(azetidine)，Ar是苯基，n是1，HetAr是2，5-取代的吡啶，且Z-W组合是H时。
类Ψ包括四个亚类，取决于T1/T2环2，5-吡啶基、反2，5-吡啶基、间亚苯基和对亚苯基

在一个实施方案中，本发明涉及可用作LTA4H酶抑制剂的二芳基杂环，其具有通式
在一些实施方案中，Q选自O、S(O)p和NR1
在一些实施方案中，X选自CH2、O和NR1。
在一些实施方案中，T1/T2环是对亚苯基
在一些实施方案中，HET选自吡咯烷酮、吡咯烷、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噻唑烷酮、噁唑烷和噁唑烷酮以及取代的吡咯烷酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的哌啶酮、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的硫代吗啉、取代的噻唑烷、取代的噻唑烷酮、取代的噁唑烷和取代的噁唑烷酮。
在一些实施方案中，HET是吡咯烷，且Z-W组合不是H。
在一些实施方案中，HET-Z-W选自吡啶基甲基吡咯烷、噁二唑基甲基吡咯烷、羧烷基吡咯烷和烷氧羰基烷基吡咯烷。
在一些实施方案中，HET-Z-W是羧烷基吡咯烷，具有以下化学式
其中q是选自2-6的整数。
在一些实施方案中，HET选自未取代的吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶和哌啶酮(即Z-W是H)。
在其它实施方案中，HET-Z-W是羧烷基(S)吡咯烷，具有以下化学式
其中q是选自2-6的整数。
在某些实施方案中，HET是(R)吡咯烷，具有以下化学式
在一些实施方案中，HET是(R)吡咯烷，且ZW是H，具有以下化学式
在某些实施方案中，HET是(R)吡咯烷，X选自CH2、O和NR1。在某些实施方案中，HET是(R)吡咯烷，X是CH2或O，n是1，且Ar选自苯基和取代的苯基，且X选自CH2、O和NR1。在其它实施方案中，X是CH2或O，n是1，且Ar是对取代的苯基。在其它实施方案中，Ar是杂芳基苯基。在其它实施方案中，Ar是
其中波浪线表示与X的连接点，且R2选自氢、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基、噻吩基、呋喃基以及被卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基取代的噻吩基或呋喃基。
在一些实施方案中，HET是(S)吡咯烷，具有以下化学式
其中R3代表卤素、CF3、甲基、甲氧基或CF3O。X是O或CH2，n是1或2，Z是C1-C4亚烷基，且W是COOH。
在一些实施方案中，HET是(S)吡咯烷，Q是氧，且Ar是取代的苯基，具有以下化学式
其中 R3代表1-3个独立地选自苄基、苄氧基、苯基和杂芳基的基团。
在一些实施方案中，Ar是被杂芳基取代的苯基或被选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代的杂芳基。噻吩基和呋喃基是杂芳基的实例。
在其它实施例中，T1/T2环是吡啶，且Q是氧或T1/T2环是对亚苯基，且Q是-NR1-或-S(O)p-。该类的例示性式为

在这些化合物中，各变量可以如以上对其中Q是-O-且T1/T2环是对亚苯基的类中所述。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含药学可接受的载体和治疗有效量的至少一种如上所述化合物。
本发明的方法与所述组合物和制剂并列。所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明提供用于抑制白细胞三烯A4水解酶的方法，其包括使LTA4H酶与治疗有效量的式Ψ的化合物接触。
用于抑制白细胞三烯A4水解酶的方法包括使LTA4H酶与治疗有效量的下式的化合物以及上述的其任何亚类接触
例如，本发明还涉及一种用于抑制白细胞三烯A4水解酶的方法，其包括使LTA4H酶与治疗有效量的下式的化合物接触
此外，本发明提供用于抑制与白细胞三烯A4水解酶有关的病症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的式Ψ的化合物或其盐、水合物或酯。在一些实施方案中，所述病症与炎症有关。在一些实施方案中，所述病症选自变应性炎症、急性炎症和慢性炎症。
本发明还提供用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的式Ψ的化合物和5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂[例如MK-0591(默克)、BAY-X1005(拜耳)和R-(-)-2-[4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸]和/或治疗有效量的式Ψ的化合物和白细胞三烯B4(LTB4)拮抗剂[例如SC41930(Searle)、SC 53228(Searle)、安可来(扎鲁司特；捷利康)、顺尔宁(孟鲁司特；默克)、普仑司特(Ultair)(哌鲁卡特；Ono/Smith-Kline Beecham)、[[4-[[3-[[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]苯氧基]甲基]苄基]氧基]苯基]-(亚氨基)甲基]氨基甲酸乙酯(阿美卢班；勃林格殷格翰)、2-[3-[3-[(5-乙基-4′-氟-2-羟基联苯-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]苯甲酸(etalocib；礼来)和CP-105696(+)-1-(3S，4R)-[3-(4-苯基-苄基)-4-羟基-色满-7-基]环戊烷羧酸，JPharmacol Exp Ther 273176-184(1995)]。
由以上式Ψ代表的类化合物是LTA4H酶抑制剂。因此，它们用于治疗和预防如上所述的炎性疾病和病状，特别是诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD；包括克隆氏病和溃疡性结肠炎)或银屑病，这些病中的每种均以在疾病的某些阶段过度或长时间的炎症为特征。
最近的研究表明所述化合物还可用于治疗和预防动脉粥样硬化、血栓症、中风、急性冠状动脉综合征、稳定性心绞痛、外周血管病、重症下肢缺血(critical leg ischemia)、间歇性跛行症、腹主动脉瘤和心肌梗塞。
所述化合物可以作为盐提供。术语“药学可接受的盐”是指其平衡离子来自药学可接受的无毒酸或碱的盐。本发明的化合物的合适的药学可接受的碱加成盐包括但不限于从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或从赖氨酸、N，N-二烷基氨基酸衍生物(例如N，N-二甲基甘氨酸、哌啶-1-乙酸和吗啉-4-乙酸)、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。当所述化合物含有碱性基团时，本发明的化合物的合适的药学可接受的碱加成盐包括无机酸和有机酸。实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、硝酸盐、帕莫酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
为方便和清晰起见，本文对说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语进行描述。
烷基意在包括直链、支链或环状烃结构以及它们的组合。低级烷基是指1-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基是C20或以下的烷基。环烷基是烷基的子集，包括3-8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。
C1-C20烃基包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和它们的组合。实例包括苯乙基、环己基甲基、樟脑酰基、金刚烷基和萘基乙基。
烷氧基是指1-8个碳原子的通过氧与母体结构连接的直链、支链、环状结构的基团和它们的组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基是指含有1-4个碳原子的基团。
烷氧基烷基是指3-8个原子的通过烷基与母体结构连接的直链、支链、环状结构的醚基团和它们的组合。实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等。
烷氧芳基是指与芳基连接的烷氧基取代基，其中所述芳基与母体结构连接。芳基烷氧基是指与氧连接的芳基取代基，其中氧与母体结构连接。取代的芳基烷氧基是指与氧连接的取代的芳基取代基，其中氧与母体结构连接。
酰基是指1-8个碳原子的通过羰基官能团与母体结构连接的直链、支链、环状结构的饱和、不饱和和芳族基团和它们的组合。只要与母体结构的连接点保持在羰基上，则酰基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替代。实例包括乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。低级酰基是指含有1-4个碳原子的基团。
芳基和杂芳基是指5或6元芳环或含有0-3个选自O、N或S的杂原子的杂芳环；9或10元双环芳环或含有0-3个选自O、N或S的杂原子的杂芳环系统；或13或14元三环芳环或含有0-3个选自O、N或S的杂原子的杂芳环系统。6至14元芳族碳环包括例如苯和萘，根据本发明，benzoxalane和其中一个或多个环是芳环的基团是芳族碳环，不必其中全部环都是芳环。5至10元芳杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基是指其中芳基通过烷基与母体结构连接的取代基。实例是苄基、苯乙基等。杂芳基烷基是指其中杂芳基通过烷基与母体结构连接的取代基。实例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。杂环烷基是指其中杂环基通过烷基与母体结构连接的取代基。实例包括吗啉代乙基和吡咯烷基甲基。
杂环是指其中1-3个碳被选自N、O和S的杂原子替代的环烷基或芳基。氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选季铵化。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并间二氧杂环戊烯基(作为取代基时通常称为亚甲基二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃等。应该注意，杂芳基是杂环的子集，其中杂环是芳族杂环。杂环基的实例另外包括哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、4-哌啶基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基、三唑基和四氢喹啉基。
氧杂环是环中含有至少一个氧的杂环；其可以含有另外的氧和其它杂原子。硫杂环是环中含有至少一个硫的杂环；其可以含有另外的硫和其它杂原子。氮杂环是环中含有至少一个氮的杂环；其可以含有另外的氮和其它杂原子。
氧杂芳基是氧杂环的子集；实例包括呋喃和噁唑。硫杂芳基是硫杂环的子集；实例包括噻吩和噻嗪。氮杂芳基是氮杂环的子集，实例包括吡咯、吡啶和吡嗪。
饱和含氮杂环是氮杂环的子集。饱和含氮杂环含有至少一个氮且可以含有另外的氮和其它杂原子。实例包括吡咯烷、吡唑烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉。
取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指其中每个基团中至多3个H原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰氨基基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基，或者杂芳氧基替代的烷基、芳基、环烷基或杂环基。
术语“卤素”和“卤”是指氟、氯、溴或碘。
应该认识到本发明的化合物可以以放射标记的形式存在，即所述化合物可以含有一个或多个原子量或质量数与通常天然存在的原子量或质量数不同的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。包含这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物都包括在本发明的范围内。氚即3H和碳-14即14C放射性同位素由于它们易于制备和检测而特别优选。本发明的放射性标记的式Ψ的化合物及其前药通常可以根据本领域技术人员熟知的方法制备。方便地，这些放射性标记的化合物可以通过用可容易获得的放射性标记试剂替代非放射性标记的试剂实施实施例和各路线中公开的方法来制备。
如本领域技术人员所理解的，本文使用的术语“化合物”意在包括该化合物的盐、溶剂合物、共结晶物和包合复合物。其还包括结晶形式的化合物的全部多晶型物。
术语“溶剂合物”是指固体状态的式I的化合物，其中适宜的溶剂分子被引入晶格中。用于治疗给药的适宜溶剂是在给药剂量下生理学可耐受性的。用于治疗给药的适宜溶剂的实例是乙醇和水。当水作为溶剂时，溶剂合物称为水合物。一般而言，溶剂合物通过将化合物溶解于适宜溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂将溶剂分离的方法来制备。通常将溶剂合物在室温条件下干燥或共沸。共结晶物是两种或多种不同分子的组合，其排列产生物理性质与其纯组分不同的独特晶体形式。最近药学共结晶物用于改善药物例如伊曲康唑[参见Remenar等J.Am.Chem.Soc.125、8456-8457(2003)]和氟西汀的溶解度、制剂和生物利用度引起了相当的兴趣。包合复合物描述于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995)第1卷，第176-177页中。最常用的包合复合物是用环糊精制备的复合物，所有的天然和合成环糊精复合物，无论含有添加剂和聚合物与否，如美国专利5,324,718和5,472,954中所述，都包含在本权利要求书的范围内。Remington和‘718和‘954专利公开的内容引入本文作为参考。
本文所述的化合物可能含有不对称中心，因此可能产生对映体、非对映体和其它立体异构形式。就绝对立体化学而言，每个手性中心可以定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有可能的异构体及其外消旋形式和旋光纯形式。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。前缀“rac”是指外消旋物。当本文所述化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另外说明，则所述化合物意在包括E和Z几何异构体。本文出现的任何碳碳双键构型的表示的选择仅为方便起见，除非另外说明，其无意指定特定的构型。因此，被任意描述为E的碳碳双键可能是Z、E或两者任何比例的混合物。同样，本文意在包括所有的互变异构形式。
本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映异构纯化合物的图示取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)实和虚的楔形用于表示手性元素的绝对构型；波浪线和细单线表示否定它所代表的键可能产生的任何立体化学含义；粗实线和虚实线是表示所显示的相对构型而表示外消旋性质的几何描述符；楔形轮廓以及点线或虚线表示绝对构型不确定的对映异构纯化合物。
与“保护”、“脱保护”和“被保护”官能团有关的术语出现在本申请全文中。本领域技术人员熟知该术语，其用于涉及用一系列试剂依次进行处理的操作中。在本文中，保护基团是指用于操作步骤中掩蔽官能团的基团，如果不这样则该官能团将反应但是反应却是不期望的。保护基团在该步骤阻止反应，但随后可能被除去以暴露原官能团。除去或“脱保护”在反应完成或该官能团可能干扰的反应完成后进行。因此，当一系列试剂被确定时，如本发明的方法中那样，本领域技术人员能够容易地想到适合用作“保护基团”的基团。合适的保护基团在化学领域的标准教科书例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis[John Wiley&Sons，New York，1991]中有描述，该文献引入本文作为参考。
有机化学工作者使用的缩写的全面列表在有机化学杂志(the Journal ofOrganic Chemistry)的每一卷的第一期均有。通常以表格形式题目为“标准缩写列表”提供的列表引入本文作为参考。
一般而言，本发明的化合物可以使用容易获得的原料、试剂和常规的合成方法通过例如本文以下所述的一般反应路线中例示的方法或者根据其修改方法制备。在这些反应中，还可以使用本身已知但本文没有提及的变体。例如在适当取代的苯并咪唑环状化合物的情况下，原料可以商购获得，根据实施例中所述合成，或者可以根据本领域技术人员熟知的方法获得。
LTA4H抑制剂在临床前实验中已显示是有效的抗炎剂。例如，向啮齿动物口服给药LTA4H抑制剂SC57461导致离体小鼠血液和在体大鼠腹膜内离子载体诱导的LTB4生成的抑制(Kachur等，2002，J.Pharm.Exp.Ther.300(2)，583-587)。此外，使用同一抑制剂化合物处理8周显著改善灵长类模型中结肠炎症状(Penning，2001，Curr.Pharm.Des.7(3)163-179)。这些动物中发生的自发性结肠炎与人IBD非常相似。因此，本领域技术人员接受LTA4H模型中的阳性结果可以预测该抑制剂在该病和人其它炎性疾病中的治疗应用。
炎性反应的特征是疼痛、温度升高、红、肿或功能下降或者这些症状中的两个或多个的组合。术语炎症、炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
自身免疫性疾病与慢性炎症有关。已知有大约75种不同的自身免疫性疾病，其可分为两种类型器官特异性(主要针对一个器官)和非器官特异性(影响多个器官)。
器官特异性自身免疫性疾病的实例是影响胰腺的胰岛素依赖性糖尿病(I型)、影响甲状腺的桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库欣病和阿狄森氏病、影响肝脏的慢性活动性肝炎；多囊性卵巢综合征(PCOS)、乳糜泻、银屑病、炎症性肠病(IBD)和强直性脊椎炎。
非器官特异性自身免疫性病症的实例是类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性狼疮和重症肌无力。
此外，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症。已证明白细胞三烯合成与包括食管癌、脑癌、胰腺癌、结肠癌在内的不同类型的癌症有关。
术语“治疗或预防的方法”是指改善、预防或减轻与脂类病症有关的症状和/或影响。本文使用的术语“预防”是指提前给药药物以预先阻止或延缓急性发作。医学领域(本发明的方法权利要求所涉及的)的技术人员认识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中，理解预防性地给药指以显著减小病症的可能性或病症的严重程度，这是本申请权利要求书中所意欲使用的含义。本文使用的术语对患者的“治疗”意在包括预防。在本申请的全文中引用了各种参考文献。将这些出版物的公开内容以其全部内容引入本文，如同将其写入本文中一样。
“给药”本发明的化合物包括给药前药形式(例如酯)以在个体中提供有效的化合物水平。术语“前药”是指在体内为更有活性的化合物。体内活化可通过化学作用实现或通过酶的中间作用实现。胃肠道中的微生物群也可能有助于体内活化。通常用作前药的酯是甲酯、乙酯和氧杂烷基酯。例如，在适当的情况下

可被认为是

的前药。
可以使用各种给药途径，包括但不限于肠胃外(例如静脉内、动脉内、肌内、皮下注射)、口服(例如饮食或通过吸入)、局部、经鼻、直肠或通过缓释微载体，取决于要治疗的疾病或病症。口服、肠胃外和静脉内给药是优选的给药方式。
术语“哺乳动物”以字典中的意义使用。人包括在哺乳动物中，且人是优选的个体。
虽然式Ψ的化合物可能作为原料化合物给药，但是优选将其作为药物组合物提供。根据另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物以及其一种或多种药学载体和任选的一种或多种其它治疗性成分。所述载体必须是“可接受的”，意思是其与制剂中其它成分是相容的且对其接受者无害。
制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和动脉内)、直肠和局部(包括经皮、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。最合适的给药途径可能取决于接受者的病症和病状。制剂可以方便地以单位剂型提供，可以根据药学领域中熟知的方法制备。所有的方法都包括将式Ψ的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与载体混合的步骤，所述载体包含一种或多种辅助成分。一般而言，制剂的制备通常将活性成分与液体载体或微细的固体载体或者与两者一起均匀充分地混合，然后如果需要，将产物塑形为期望的制剂。
适合于口服给药的本发明的制剂可以作为以下形式提供含有预定量的活性成分的离散单元例如胶囊剂、扁囊剂或片剂；散剂(包括微粉化粉散剂和纳米粒子散剂)或颗粒剂；在水成体或非水成体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。
片剂可以通过压制或模压制备，任选与一种或多种辅助成分一起制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来制备，所述粉末或颗粒任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模压的片剂可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物模压来制备。片剂可以任选被包衣或刻痕，可以制备为使其中的活性成分缓释、延迟释放或控释的剂型。
所述药物组合物可包含“药学可接受的惰性载体”，该表述意在包括一种或多种惰性赋形剂，包括淀粉、多元醇、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果期望，本发明公开的组合物片剂剂型可以使用标准水成或非水成技术包衣。“药学可接受的载体”还包括控释手段。
本发明的组合物还可以任选包含其它治疗性成分，抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然，这些任选成分中的任何一个必须与本发明的化合物是相容的以保证制剂的稳定性。对于成年人的剂量范围通常为口服0.1μg至10g/日。片剂或其它的离散单元形式的剂型可以方便地包含以该剂量是有效的量的本发明的化合物或多个有效量的本发明的化合物，例如包含0.1mg至500mg，通常约5mg至200mg的单元。给药于患者的化合物的精确量由主治医师的负责。但是，所用的剂量将取决于多种因素，包括患者年龄和性别、要治疗的具体病症及其严重程度。给药频率将取决于单个化合物及其制剂剂型的药效动力学，这可以根据本领域熟知的方法进行最优化(例如控释或延时释放片剂、肠溶衣等)。
联合治疗可以通过给药其中每种活性剂单独配制和给药的两种或多种活性剂来实现，或者可以通过给药于单个制剂中的两种或多种活性剂来实现。联合治疗也包括其它组合方式。例如，两种活性剂可以一起配制并与包含第三活性剂的另一制剂组合给药。虽然联合治疗中的两种或多种活性剂可以同时给药，但它们却不必同时给药。例如，在给药第二活性剂(或活性剂组合)之前数分钟、数小时、数天或数周给药第一活性剂(或活性剂组合)。因此，所述的两种或多种活性剂可以彼此间隔数分钟，或间隔任何小时，或间隔任何天或周给药。在一些情况下可能甚至更长的间隔。
虽然在很多情况下，期望联合治疗中使用的两种或多种活性剂同时在患者体内存在，但却不是必须如此。联合治疗还可以包括组合使用的一种或多种活性剂两次或多次给药。例如，如果活性剂X和活性剂Y组合使用，则可以以任何组合依次给药一次或多次，例如顺序为X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等。
作为LTA4H抑制剂，式Ψ的化合物特别是用于治疗和预防炎症。该化合物和组合物可有利地与其它可用于治疗和预防炎症病症的活性剂和用于治疗和预防动脉粥样硬化、血栓症、中风、急性冠状动脉综合征、稳定型心绞痛、外周血管疾病、重症下肢缺血、间歇性跛行症、腹主动脉瘤和心肌梗塞组合使用。这些活性剂包括FLAP抑制剂和LTB4拮抗剂。
一般而言，本发明的化合物可使用容易获得的原料、试剂和常规的合成方法通过一般反应路线例中例示的方法例如以下所述方法或其修改方法制备。
路线I
R1＝H、OCF3、Ph、Cl、Me、CF3、F X＝C、O、CH2NH、CH3CO、CO、NH Y＝O、N、S R2＝H、Me、Et R2＝吡啶、噁二唑 n＝0、1、2 路线1(i)NaH/DMF或K2CO3/DMF，(ii)HCl、乙醚或二嗯烷，(iii)Br(CH2)nCO2R2、Et3N，(iv)2N NaOH或2M HCl，(v)ArCH2Cl，Et3N，(Vi)SOCl2、NH3/MeOH 路线II
X＝Br、I；R1＝如路线1中所定义 路线II(i)(a)CuI、Cs2CO3、N，N-二甲基甘氨酸，(b)BBr3、CH2Cl2 路线III
路线III(i)(a)Na(OAc)3，(b)2M HCl 路线IV
路线V
路线V(i)SOCl2(ii)苯、AlCl3；(iii)60％NaH，(iv)NaBH4/EtOH，(v)H2、Pd/C，(vi)2M HCl乙醚 路线VI
路线VI(i)(a)BH3.THF、(b)4M HCl、二噁烷；(ii)SOCl2、CH2Cl2；(iii)SO2Cl2、CH2Cl2；(iv)NaIO4、RuCl3；(v)K2CO3、DMF；(vi)ArCH2Cl、Et3N；(vii)Br(CH2)nCO2R2；(viii)2N NaOH或2M HCl；(ix)(a)SOCl2、(b)NH3/MeOH 路线VII
路线VII(i)150℃，(ii)NaH、DMF，(iii)HCl、二噁烷 路线VIII
路线VIII(i)NaH、SEMCl、DMF，(ii)CsCO3、DMF，，(iii)TBAF、THF，(iv)HCl、二噁烷 路线IX
路线IX(i)NaH、DMF，(ii)H2、Pd/C、EtOH/THF，(iii)HCl、二噁烷(iv)Cs2CO3、DMF，(v)Cs2CO3、丙酮、MeCN 路线X
路线X(i)AlCl3、硝基苯，(ii)Et3SiH、TFA，(iii)BBr3、CH2Cl2，(iv)NaH、DMF，(v)HCl、二噁烷(vi)ArB(OH)2、Pd(OAc)2/PPh3/CsCO3、DME/EtOH/H2O，(vii)Br(CH2)nCO2R、碱，(viii)NaOH或HCl 路线XI
路线XI(i)Pd2(dba)3/t-Bu3P、NaOtBu/甲苯，(ii)HCl、二噁烷 路线XII
路线XII(i)BBr3、CH2Cl2，(ii)NaH、DMF，(iii)Pd(OAc)2/PPh3/CsCO3、DME/EtOH/H2O，(iv)HCl、二噁烷，(v)NaBH4、EtOH 路线XIII
路线XIII(i)Pd(OAc)2/PPh3/K2CO3、DME/EtOH/H2O，(ii)NaH、DMF，(iii)CS2CO3/(CH3)2NCH2CO2H、CuI/二噁烷/98℃，(iv)HCl、二噁烷 路线XIV
路线XV
路线XV(i)Cs2CO3/(CH3)2NCH2CO2H、CuI/二噁烷/98℃(ii)HCl、二噁烷(iii)K2CO3、DMF 路线XVI
路线XVI(i)TBAB/NaOH(50％)、甲苯，(ii)CS2CO3/(CH3)2NCH2CO2H、CuI/二噁烷/98℃，(iii)HCl、二噁烷，(iv)DIBAL、甲苯，(v)NaBH4/EtOH 路线XVII
X＝O，S 路线XVIIi)(a)n-BuLi，THF，-78C；(b)ZnCl2，-78-65C(c)ArBr，(Ph3P)4Pd，rt-65C；ii)BBr3，CH2Cl2，-78-rt，16h； 路线XVIII
路线XVIIIi)(a)n-BuLi、THF，-78C；(b)ZnCl2，-78-65C；(c)ArBr、(Ph3P)4Pd、rt-65C；ii)HCl、二噁烷；iii)溴代酯、K2CO3、DMF；(b)NaOH/H2O/THF；(c)HCl 路线XIX
路线XIX(i)4-MeOBnBr、K2CO3、MEK，(ii)BBr3、CH2Cl2，(iii)(a)NaH、DMF/HCl，在二噁烷中，吡咯烷甲苯磺酸盐；(b)HCl，在二噁烷中，(iv)K2CO3、DMF、HCl、二噁烷 路线XX
路线XX(i)(a)(COCl)2、EtOH、Et3N，(ii)LiAlH4、THF，(iii)NaH、吡咯烷甲苯磺酸盐、DMF，(iv)K2CO3溴丁酸 路线XXI
路线XXI(i)(a)n-BuLi，-78℃，CO2；(ii)(COCl)2、EtOH、TEA，(iii)ArB(OH)2、(Ph3P)4Pd，iv)LiAlH4，二噁烷，(v)NaH、吡咯烷甲苯磺酸盐、DMF 路线XXII
路线XXII(i)ArB(OH)2、Pd/C、i-PrOH/H2O，回流，(ii)ArBr、n-BuLi，-78℃，THF，(iii)Et3SiH、TFA，(iv)BBr3、CH2Cl2，(v)NaH、吡咯烷甲苯磺酸盐、DMF(vi)烷基卤、K2CO3、DMF 以下的非限制性的特定实施例例示本发明。
实施例1
步骤1 (R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向(R)-Boc-脯氨醇(500mg，2.48mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中加入在吡啶(1mL)中的甲苯磺酰氯(565mg，2.96mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，然后暖至室温。将混合物在室温下搅拌8小时。从所得的悬浮液中除去溶剂，向粗产物中加入1N HCl水溶液，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到标题产物(800mg，91％)，为粘稠油状物MS；m/z 378(M+Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.38(m，9H)，1.79(mm，2H)，1.93(m，2H)，2.44(s，3H)，3.26-3.32(m，3H)，3.88-3.97(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，7.34(br s，2H)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz)；HPLC(ELSD)；99％。
步骤2 (R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向4-苄基苯酚(103mg，0.56mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入95％NaH(19mg，0.75mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。经5分钟将步骤1所得的甲苯磺酸酯(200mg，0.56mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，将反应物在95℃下加热10小时。将混合物浓缩，加入水，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(150mg，73％)，为固体MS；m/z 368(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(m，9H)，1.84-2.03(m，4H)，3.39(m，2H)，3.73-3.93(m，3H)，4.10(m，2H)，6.84(m，2H)，7.08(m，2H)，7.17(m，2H)，7.26(m，3H)HPLC(UV)，99.8％。
步骤3 (R)-2-(4-苄基苯氧甲基)吡咯烷在室温下，向步骤2的产物(4.5g，2.48mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入于二噁烷(8mL)中的4M HCl，将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，得到粘稠油状物。该油状物用乙醚研磨得到白色固体(2.5g)。将固体从甲苯(20mL)中重结晶得到标题产物(1.8g，53％)，为结晶固体MS；m/z 268(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.73(m，1H)，1.89(m，1H)，1.98(m，1H)，2.09(m，1H)，3.18(m，2H)，3.87(m，1H)，3.88(s，2H)，4.13(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝6.4Hz)，4.19(dd，1H，J1＝8.8，J2＝3.2Hz)，6.91(d，2H，J＝6.8Hz)，7.15-7.20(m，5H)，7.27(m，2H)HPLC(UV)；97.4％。
实施例2
步骤1 (S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向S-(-)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇(22g，110mmol)在吡啶(56mL)中的溶液中经5分钟逐批加入对甲苯磺酰氯(22.9g，120mmol)在吡啶(56mL)中的溶液。将所得的浅黄色反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去吡啶。将粗品油状物萃取入乙酸乙酯中(400mL)，依次用0.5M HCl(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(39g，＞100％)，为黄色油状物； 步骤2 (S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向4-羟基二苯基甲烷(0.77g，4.18mmol)在无水DMF(22.5mL)中的溶液中经5分钟逐批加入NaH在矿物油(0.23g，5.75mmol)中的60％分散物中。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，然后经5分钟逐滴加入步骤1的甲苯磺酸酯(1.50g，4.22mmol)在DMF(11mL)中的溶液。将所得的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾至冰上，减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中，依次用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.8g，＞100％)，为褐色油状物； 步骤3 (S)-2-(4-苄基苯氧甲基)吡咯烷在室温下，向步骤2的产物(2.9g，7.89mmol)的溶液中加入于二噁烷(15mL)中的4M HCl。将所得混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到灰白色固体。该固体用乙醚研磨得到实施例2(2.0g，74％)，为白色固体；MS；m/z 268(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.73(m，1H)，1.89(m，1H)，1.98(m，1H)，2.09(m，1H)，3.18(m，2H)，3.87(m，1H)，3.88(s，2H)，4.13(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝6.4Hz)，4.19(dd，1H，J1＝8.8，J2＝3.2Hz)，6.91(d，2H，J＝6.8Hz)，7.15-7.20(m，5H)，7.27(m，2H)。
实施例3
步骤1 4-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸甲酯向实施例2(1.5g，4.94mmol)在DMF(23mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.4g，10.1mmol)和4-溴丁酸甲酯(0.72mL，6.26mmol)。将所得的浆状物在室温下搅拌过夜。减压下浓缩溶剂，并将粗产物吸收入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.73g，40％)，为黄色油状物。
步骤2 4-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸向步骤1的产物(0.13g，0.35mmol)的溶液中加入2N NaOH(0.29mL，0.58mmol)和80％MeOH/H2O(4mL)。将所得的浆状物在50℃下搅拌67小时。减压下去除溶剂，并向残余物中加入水。用1N HCl溶液将pH调至4。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到标题化合物(0.09g，77％)，为黄色半固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.96-2.26(m，6H)，2.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(m，2H)，3.47(m，1H)，3.67(m，2H)，3.89(s，2H)，3.85(dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.50(m，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.19(m，5H)，7.25-7.28(m，2H)；MS(m/z)352.4(M-1)；LC(97.6％)；HPLC(96.6％)。
实施例4
2-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶向实施例1(0.20g，0.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-吡啶甲基氯盐酸盐(0.10g，0.61mmol)和三乙胺(0.24mL，1.72mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯(25mL)中，用水(25mL)然后盐水(25mL)洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.07g，36％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.73-1.80(m，3H)，2.05(m，1H)，2.40(m，1H)，3.02-3.08(m，2H)，3.71(d，J＝13.6Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.91(s，2H)，3.95(m，1H)，4.25(d，J＝13.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.20(m，4H)，7.25-7.27(m，2H)，7.41(m，1H)，7.61(m，1H)，8.53(m，1H)；MS(m/z)359.2(M+1)；LC(100.0％)。
实施例5
3-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶根据实施例4的一般方法，将在DMF(5mL)中的实施例1(0.20g，0.66mmol)用3-吡啶甲基氯盐酸盐(0.10g，0.61mmol)和三乙胺(0.24mL，1.72mmol)处理，得到标题化合物(0.09g，46％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.71-1.78(m，3H)，2.04(m，1H)，2.29(m，1H)，2.94-3.03(m，2H0，3.51(d，J＝13.6Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.92(s，2H)，3.95(m，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.30(m，5H)，7.67(m，2H)，8.48(br s，1H)，8.56(br s，1H)；MS(m/z)359.2(M+1)；LC(100.0％)。
实施例6
4-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶向实施例1(0.25g，0.82mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.13g，0.79mmol)和三乙胺(0.29mL，2.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物萃取入二氯甲烷中，用水然后盐水洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.11g，45％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.70-1.81(m，3H)，2.03(m，1H)，2.27(m，1H)，2.94-3.03(m，2H)，3.49(d，J＝14.4Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.92(s，2H)，3.94(m，1H)，4.19(d，J＝14.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.20(m，3H)，7.26-7.29(m，4H)，8.51(m，2H)；MS(m/z)359.5(M+1)；LC(99.7％)；HPLC(91.6％)。
实施例7
3-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙酸甲酯向实施例1(0.2g，0.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.16mL，1.14mmol)和3-溴丙酸甲酯(0.07mL，0.64mmol)。将所得的浆状物在室温下搅拌过夜。减压下去除溶剂，并将粗残余物萃取入乙酸乙酯中。有机部分用水洗涤，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.03g，13％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.68-1.80(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，2.29(q，J＝8.4Hz，1H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(m，1H)，2.87(m，1H)，3.13(m，1H)，3.24(m，1H)，3.66(s，3H)，3.75(m，1H)，3.92(s，2H)，3.93(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.20(m，3H)，7.27(m，2H)；MS(m/z)354.2(M+1)；LC(100.0％)。
实施例8
4-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸甲酯 向实施例1(0.5g，1.65mmol)在二氯甲烷(4.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.46mL，3.30mmol)和4-溴丁酸甲酯(0.24mL，1.90mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将水(25mL)和二氯甲烷(25mL)加至反应混合物中并将粗残余物萃取入二氯甲烷。有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.15g，24％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.66-1.86(m，5H)，1.96(m，1H)，2.20-2.45(m，4H)，2.86(m，2H)，3.14(m，1H)，3.63(s，3H)，3.74(m，1H)，3.89(m，1H)，3.92(s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.20(m，3H)，7.27(m，2H)；MS(m/z)368.4(M+1)；LC(90.6％)。
实施例9
3-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙酸盐酸盐向实施例7(0.02g，0.05mmol)的溶液中加入2N NaOH(0.04mL，0.08mmol)和80％MeOH/H2O(0.5mL)。将所得的浆状物在50℃下搅拌24小时。减压下去除溶剂，并向残余物中加入水。使用1N HCl水溶液将pH调至4。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(12mg，67％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.41-1.63(m，2H)，1.92-2.22(m，2H)，2.75(m，3H)，3.02(m，1H)，3.50(m，3H)，3.90(s，2H)，4.09(dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.4Hz，1H)，4.25(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.20(m，5H)，7.25-7.29(m，2H)；MS(m/z)340.7(M+1)；LC(100.0％)。
实施例10
4-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸盐酸盐根据实施例9的一般方法，将实施例8(11mg，0.03mmol)在80％MeOH/H2O(0.4mL)中的溶液用2N NaOH(0.03mL，0.06mmol)处理，得到标题化合物(9mg，86％)，为黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.95-2.28(m，6H)，2.49(m，2H)，2.94(m，2H)，3.42-3.65(m，3H)，3.91(s，2H)，4.14(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.42(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.20(m，3H)，7.27(m，2H)；MS(m/z)354.7(M+1)；LC(99.7％)。
实施例11
步骤1 向4-(三氟甲氧基)碘苯(0.54mL，3.45mmol)、4-甲氧基苯酚(0.28g，2.26mmol)和碳酸铯(1.54g，4.73mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.03g，0.22mmol)。将容器用氮气净化，然后加入碘化酮Cu(I)(0.02g，0.08mmol)。将该棕绿色反应混合物加热至90℃，保持过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(0.8g，100％)，为棕色油状物。
步骤2 4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯酚在-78℃下，向步骤1的产物(0.5g，1.76mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，5.28mL，5.28mmol)。将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌90分钟。将反应混合物冷却至0℃后，将其缓慢加至冷水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.35g，74％)，为深色油状物。
步骤3 (R)-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向步骤2的产物(0.2g，0.74mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.04mg，0.98mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，将其暖至室温，然后加热至35℃保持15分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酰基中间体(0.33g，0.93mmol)在DMF(4mL)中的溶液。将所得的混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.24g，70％)，为黄色油状物。
步骤4 (R)-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐向步骤3的产物(0.23g，0.51mmol)中加入在二噁烷(5mL)中的4M HCl。将所得混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗产物用乙醚研磨，并减压干燥，得到标题产物(0.12g，61％)，为淡绿色油状物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(m，1H)，1.94(m，2H)，2.12(m，1H)，3.22(m，2H)，3.89(m，1H)，4.15(m，1H)，4.25(dd，J1＝3.8Hz，J2＝10.8Hz，1H)，7.00-7.10(m，6H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，9.32(br s，1H)；MS(m/z)354.5(M+1)；LC(98.4％)；HPLC(99.7％)。
实施例12
步骤1 4-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯向4-溴联苯(1.00g，4.29mmol)、4-甲氧基苯酚(0.35g，2.82mmol)和碳酸铯(1.85g，5.68mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.04g，0.26mmol)。将容器用氮气清洗，然后加入碘化亚铜Cu(I)(0.02g，0.11mmol)。将反应混合物加热至90℃，保持过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.00g，100％)，为淡绿色固体。
步骤2 4-(联苯-4-氧基)-苯酚在-78℃下，向步骤1的产物(0.5g，1.81mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中经5-10分钟逐滴加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，5.43mL，5.43mmol)。将所得的混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃后，将其缓慢加至冷水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.24g，47％)，为灰白色固体。
步骤3 (R)-2-[4-(联苯-4-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向步骤2的产物(0.24g，0.91mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.05g，1.20mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，将其暖至室温，然后加热至35℃保持15分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酸基中间体(0.4g，1.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将所得的混合物在75℃下搅拌60小时。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.40g，98％)，为黄色油状物。
步骤4 (R)-2-[4-(联苯-4-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据实施例11(步骤4)的一般方法，将步骤3的产物(0.2g，0.45mmol)用在二噁烷(5mL)中的4MHCl处理，得到标题产物(0.11g，62％)，为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，1.88-2.02(m，2H)，2.12(m，1H)，3.23(m，2H)，3.91(m，1H)，4.14(m，1H)，4.26(dd，J1＝3.8Hz，J2＝10.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04-7.11(m，4H)，7.34(m，1H)，7.45(m，2H)，7.61-7.66(m，4H)；MS(m/z)346.7(M+1)；LC(98.9％)；元素分析(计算值)C 72.34，H 6.33，N 3.67；(实测值)C 71.72，H 6.29，N 3.66。
实施例13
步骤1 1-甲氧基-4-(4-氯苯氧基)苯根据实施例12(步骤1)的一般方法，将N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.04g，0.26mmol)、碳酸铯(1.85g，5.68mmol)和碘化亚铜Cu(I)(0.02g，0.11mmol)加至4-溴氯苯(0.82g，4.28mmol)和4-甲氧基苯酚(0.35g，2.82mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，得到标题化合物(0.76g，100％)，为棕色油状物。
步骤2 4-(4-氯-苯氧基)-苯酚根据实施例12(步骤2)的一般方法，将三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，9.66mL，9.66mmol)加至在二氯甲烷(15mL)中的步骤1的产物(0.76g，3.22mmol)中，得到标题化合物(0.37g，52％)，为淡绿色固体。
步骤3 (R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向步骤2的产物(0.25g，1.13mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.06g，1.50mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，暖至室温，然后加热至35℃保持15分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酰基中间体(0.49g，1.38mmol)在DMF(4mL)中的溶液。将所得的混合物在75℃下搅拌16小时。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.37g，81％)，为黄色油状物。
步骤4 (R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐向步骤3的产物(0.36g，0.89mmol)中加入4M HCl在二噁烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂。将粗产物用乙醚研磨并减压干燥，得到标题化合物(0.19g，70％)，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，1.87-2.01(m，2H)，2.12(m，1H)，3.21(m，2H)，3.89(m，1H)，4.17(m，1H)，4.24(dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.8Hz，1H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.05(s，4H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(m/z)304.2(M+1)；LC(97.1％)； HPLC(99.1％)；元素分析(计算值)C 60.01，H 5.63，N 4.12(实测值)C 59.81，H 5.63，N 4.11。
实施例14
步骤1 1-甲氧基-4-(4-甲基苯氧基)苯根据实施例11(步骤1)的一般方法，将N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.03g，0.22mmol)、碳酸铯(1.59g，4.88mmol)和碘化亚铜Cu(I)(0.02g，0.09mmol)加至4-碘甲苯(0.8g，3.67mmol)和4-甲氧基苯酚(0.3g，2.42mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，得到标题化合物(0.92g，100％)，为棕色油状物。
步骤2 4-对甲苯氧基-苯酚根据实施例12(步骤2)的一般方法，将三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，7.75mL，7.75mmol)加至在二氯甲烷(10mL)中的步骤1的产物(0.75g，3.50mmol)中，得到标题化合物(0.26g，36％)，为黄色固体。
步骤3 (R)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向步骤2的产物(0.25g，1.25mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.06g，1.43mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，将其暖至室温，然后加热至35℃保持15分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酰基中间体(0.47g，1.32mmol)在DMF(4mL)中的溶液。将所得的混合物在75℃下搅拌16小时。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)，得到标题化合物(0.42g，88％)，为黄色固体。
步骤4 (R)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷盐酸盐根据实施例13(步骤4)的一般方法，将步骤3的产物(0.39g，1.02mmol)用在二噁烷(6mL)中的4MHCl处理，得到标题化合物(0.12g，67％)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(m，1H)，1.94(m，2H)，2.11(m，1H)，2.27(s，3H)，3.21(m，2H)，3.88(m，1H)，4.13(m，1H)，4.22(dd，J1＝3.8Hz，J2＝10.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(m，4H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，9.11(br s，1H)，9.67(br s，1H)；MS(m/z)284.4(M+1)；LC(98.8％)；HPLC(99.3％)。
实施例15
步骤1 4-(4-甲氧基-苯氧基)-苄腈向4-碘苄腈(0.458g，2mmol)、4-甲氧基苯酚(0.372g，3mmol)和碳酸铯(1.30g，4mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.025g，0.18mmol)。将容器用氮气清洗，然后加入碘化亚铜Cu(I)(0.014g，0.07mmol)。将反应混合物加热至90℃保持过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(0.51g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.83(s，3H)，6.92-7.02(m，6H)，7.56-7.58(m，2H)。
步骤2 4-(4-羟基-苯氧基)-苄腈根据实施例11(步骤2)的一般方法，将三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，5.73mL，5.73mmol)加至在二氯甲烷(10mL)中的步骤1的产物(0.43g，1.91mmol)中，得到标题化合物(0.30g，74％)，为灰白色固体。
步骤3 2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根据实施例12(步骤3)的一般方法，将NaH在矿物油(0.05g，1.25mmol)中的60％分散体和甲苯磺酰基中间体(0.41g，1.15mmol)加至步骤2的产物(0.2g，0.95mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，得到标题化合物(0.30g，81％)，为黄色油状物。
步骤4 4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苄腈盐酸盐根据实施例11(步骤4)的一般方法，将步骤3的产物(0.3g，0.76mmol)用在二噁烷(5mL)中的4M HCl处理，得到标题化合物(0.21g，85％)，为白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，1.88-2.02(m，2H)，2.12(m，1H)，3.22(m，2H)，3.90(m，1H)，4.17(m，1H)，4.27(dd，J1＝3.8Hz，J2＝10.8Hz，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，7.09(m，2H)，7.15(m，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，9.10(br s，1H)，9.65(br s，1H)；MS(m/z)295.5(M+1)；LC(95.1％)。
实施例16
步骤1 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根据实施例12(步骤3)的一般方法，将NaH在矿物油(0.06g，1.58mmol)中的60％分散体和甲苯磺酰基中间体(0.51g，1.43mmol)加至4-[(4-三氟甲基)苯氧基]苯酚(0.3g，1.18mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，得到标题化合物(0.41g，79％)，为黄色油状物；MS，m/z 437(M+1)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据实施例11(步骤4)的一般方法，将步骤1的产物(0.41g，0.94mmol)用在二噁烷(5mL)中的4M HCl处理，得到标题化合物(0.22g，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(m，1H)，1.95(m，2H)，2.13(m，1H)，3.23(m，2H)，3.90(m，1H)，4.17(m，1H)，4.26(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.4Hz，1H)，7.05-7.16(m，6H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(m/z)338.5(M+1)；LC(99.1％)；HPLC(99.4％)。
实施例17
步骤1 1-[4-(4-羟基-苯氧基)-苯基]-乙酮在-78℃下，向4-乙酰基-4-甲氧基二苯基醚(0.5g，2.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，6.2mL，6.2mmol)。将所得的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃后，缓慢加至冷水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。有机部分用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(210mg，45％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ2.57(s，3H)，6.86-6.88(d，2H，J＝8.0Hz)，6.93-6.98(m，4H)，7.91-7.93(d，2H，J＝8.0Hz)， 步骤2 (R)-2-[4-(4-乙酰基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向步骤2的产物(0.11g，0.48mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.03g，0.65mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，将其暖至室温，并搅拌45分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酰基中间体(0.21g，0.59mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将所得的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.13g，67％)，为黄色油状物。
步骤3 1-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-乙酮盐酸盐根据实施例13(步骤4)的一般方法，将步骤3的产物(0.13g，0.30mmol)用在二噁烷(5mL)中的4M HCl处理，得到标题化合物(0.08g，80％)，为褐色固体； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.93(m，1H)，2.09-2.19(m，2H)，2.29(m，1H)，2.56(s，3H)，3.37(m，2H)，4.05(m，1H)，4.13(t，J＝18.8Hz，1H)，4.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(s，4H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(m/z)312.3(M+1)；LC(100.0％)；HPLC(98.9％)。
实施例18
步骤1 1-甲氧基-4-(4-氯苯氧基)苯向1-氯-4-碘苯(15g，62.9mmol)、4-甲氧基苯酚(11.7g，94mmol)和碳酸铯(40.8g，126mmol)在二噁烷(125mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.790g，5.661mmol)。将容器用氮气清洗，然后加入碘化亚铜Cu(I)(0.431g，2.3mmol)。将反应混合物加热至90℃保持过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(14.76g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.81(s，3H)，6.77-6.78(m，2H)，6.87-6.90(m，2H)，6.95-6.97(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)。
步骤2 4-(4-氯-苯氧基)-苯酚在-78℃下，向步骤1的产物(2.86g，12.18mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液，30mL，30.5mmol)。将所得的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加至冷水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。有机部分用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(2g，75％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.8(s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，6.81-6.92(m，6H)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯根据实施例12(步骤3)的一般方法，将NaH在矿物油(0.48g，12.0mmol)中的60％分散体和甲苯磺酰基中间体(3.90g，11.0mmol)加至4-(4-氯-苯氧基)-苯酚(2.00g，9.06mmol)在无水DMF(38mL)中的溶液中，得到标题化合物(3.6g，98％)，为白色固体。
步骤4 (R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷根据实施例11(步骤4)的一般方法，将步骤3的产物(3.60g，8.91mmol)用在二噁烷(6mL)中的4M HCl处理，得到标题化合物(2.56g，84％)，为白色固体。
步骤5 {(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酸叔丁酯向步骤4的产物(0.8g，2.63mmol)在二氯甲烷(7.6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.78mL，5.60mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.45mL，3.05mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。将反应混合物倾入水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。将粗残余物萃取入二氯甲烷中。有机部分用水(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.83g，75％)； 步骤6 {(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酸盐酸盐向步骤5的产物(0.60g，1.42mmol)中加入1∶1的浓HCl/二噁烷(28mL)的混合物。将所得溶液在60℃下搅拌4h。真空除去溶剂。将粗产物用乙醚研磨并减压干燥，得到标题化合物(0.49g，52％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.83(m，1H)，2.03(m，2H)，2.24(m，1H)，3.30(m，1H)，3.70(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20-4.39(m，4H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.02-7.07(m，4H)，7.40(d，J＝9.2Hz，2H)；MS(m/z)360.4(M-1)；LC(98.8％)。
实施例19
步骤1 3-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙酸甲酯向实施例18(步骤4)(0.8g，2.63mmol)在二氯甲烷(7.6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.78mL，5.60mmol)和3-溴丙酸甲酯(0.32mL，2.93mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。将反应混合物倾入水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。将粗残余物萃取入二氯甲烷中。有机层用水(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.79g，77％)。
步骤2 3-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙酸盐酸盐根据实施例18的一般方法，将步骤1的产物(0.62g，1.59mmol)用1∶1的浓HCl/二噁烷(28mL)的混合物处理，得到标题化合物(0.40g，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.83(m，1H)，2.00(m，2H)，2.24(m，1H)，2.86(m，2H)，3.18(m，1H)，3.38(m，1H)，3.63(m，2H)，3.96(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.06(s，4H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(m/z)374.5(M-1)；LC(98.0％)。
实施例20
步骤1 4-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯向实施例18(步骤4)(0.8g，2.63mmol)在二氯甲烷(7.6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.78mL，5.60mmol)和4-溴丁酸甲酯(0.35mL，3.04mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。将反应混合物倾入水/二氯甲烷(50mL/50mL)中。将粗残余物萃取入二氯甲烷中。有机层用水(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(0.60g，57％)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐根据实施例18的一般方法，将步骤1的产物(0.80g 1.99mmol)用1∶1的浓HCl/二噁烷(36mL)的混合物处理，得到标题化合物(0.21g，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.82-2.03(m，5H)，2.24(m，1H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.49(m，1H)，3.64(m，1H)，3.90(m，1H)，4.28-4.34(m，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.06(s，4H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(m/z)388.5(M-1)；LC(96.2％)；HPLC(94.1％)。
实施例21
步骤1 (S)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向4-(4-氯-苄基)-苯酚(2.20g，10.1mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中经10分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.75g，18.8mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，将其暖至室温并搅拌90分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酰基中间体(3.94g，11.1mmol)在DMF(9.4mL)中的溶液。将所得的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(3.55g，88％)。
步骤2 (S)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐向步骤1的产物(3.55g，8.83mmol)中加入在二噁烷(35mL)中的4M HCl。将所得混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗产物用乙醚研磨并减压干燥，得到标题产物(2.00g，67％)，为白色固体。
步骤3 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯向步骤2的产物(1.50g，4.43mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.23g，8.90mmol)和4-溴丁酸甲酯(0.64mL，5.56mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中。有机部分用水洗涤，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(1.22g，69％)，为黄色油状物。
步骤4 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐向步骤3的产物(1.00g，2.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入2N NaOH(3.30mL，6.60mmol)。将所得的粉色溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗品油状物溶于水(20mL)中和用2N HCl溶液将pH调至7。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用MeOH/二氯甲烷(梯度系统)洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄棕色油状物。向所得油状物中加入在乙醚(20mL)中的2M HCl。将所得混合物在室温下搅拌6小时。滗出溶剂。所得的灰白色固体在乙醚(30mL)中研磨过夜。滤出浆状物，用乙醚(10mL×3)洗涤，在45℃下真空干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(0.61g，58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.72-2.02(m，5H)，2.22(m，1H)，2.37(m，2H)，3.13(m，2H)，3.46(m，1H)，3.61(m，1H)，3.85(m，1H)，3.88(s，2H)，4.27(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，10.47(br s，1H)，12.33(br s，1H)；MS(m/z)388.4(M+1)；LC(100.0％)；HPLC(99.5％)；元素分析(计算值)C 62.27，H 6.41，N3.30(实测值)C 62.46，H 6.47，N 3.26. 实施例22
步骤1 (4-氯-苯氧基)甲氧基苯根据实施例11(步骤1)的一般方法，将N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.51g，3.65mmol)、碳酸铯(26g，79.8mmol)和碘化亚铜Cu(I)(0.29g，1.52mmol)加至4-氯碘苯(6.4g，26.8mmol)和4-甲氧基苯酚(5.00g，40.3mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，得到标题化合物(8.2g，100％)，为棕色油状物。
步骤2 4-(4-氯-苯氧基)-苯酚在-78℃下，向步骤1的产物(6.3g，26.8mmol)在二氯甲烷(72mL)中的溶液中经5分钟逐滴加入三溴化硼(7.6mL，80.3mmol)。将所得的混合物在-78℃下搅拌1小时，暖至室温，并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，将其缓慢加至冷水/二氯甲烷中。有机部分用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(4.50g，76％)。
步骤3 (S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向4-(4-氯-苯氧基)苯酚(4.00g，18.1mmol)在无水DMF(65mL)中的溶液中经10分钟逐滴加入NaH在矿物油(0.96g，24.0mmol)中的60％分散体。将所得的浆状物在0℃下搅拌45分钟，将其暖至室温并搅拌90分钟之后，经5分钟逐滴加入甲苯磺酰基中间体(7.20g，20.3mmol)在DMF(11mL)中的溶液。将所得的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物经闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(6.30g，86％)，为灰白色固体。
步骤4 (S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐向步骤3的产物(6.30g，15.6mmol)中加入在二噁烷(62mL)中的4M HCl。将所得混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗产物用乙醚研磨并减压干燥，得到标题产物(3.47g，65％)，为灰白色固体。
步骤5 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯向步骤4的产物(3.47g，10.2mmol)在DMF(46.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.85g，20.6mmol)和4-溴丁酸甲酯(1.48mL，12.9mmol)。将所得的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中。有机部分用水洗涤，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(2.30g，63％)，为黄色油状物。
步骤6 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐向步骤5的产物(2.20g，5.45mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中加入2N NaOH(7.23mL，14.5mmol)。将所得的紫粉色溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗品油状物溶于水(45mL)中，用2N HCl溶液将pH调至7。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用MeOH/二氯甲烷(梯度系统)洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄色油状物。向所得的油状物中加入在乙醚(35mL)中的2M HCl。将所得混合物在室温下搅拌2小时。滗出溶剂。将剩余的白色固体在乙醚(50mL)中研磨1小时。将浆状物过滤，用乙醚(25mL×3)洗涤，在45℃下真空干燥48小时，得到标题化合物，为白色固体(0.84g，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.82-2.03(m，5H)，2.23(m，1H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(m，2H)，3.48(m，1H)，3.63(m，1H)，3.90(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，4H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，10.55(br s，1H)，12.30(br s，1H)； HPLC(99.5％)；元素分析(计算值)C 59.16，H 5.91，N 3.29(实测值)C59.07，H 5.88，N 3.21. 实施例23
步骤1 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酰胺在室温下搅拌60h后，TLC显示原料加期望的化合物。将反应混合物倾入帕尔反应器中，并加热至100℃保持16小时。(观察到95-100psi大的压力建立)。向反应混合物中鼓入氮气以除去氨。真空除去溶剂。粗残余物经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用MeOH/二氯甲烷(梯度系统)洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄色粘稠固体。向该固体中加入在乙醚(14mL)中的2N HCl。将所得混合物在室温下搅拌16h。减压下去除溶剂，得到粗产物。残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.58g)，为褐色粉末；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.78-2.05(m，5H)，2.23(m，3H)，3.14(m，2H)，3.46(m，1H)，3.63(m，1H)，3.88(m，1H)，4.33(m，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，3H)，7.06(s，4H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(br s，1H)10.6(br s，1H)；MS(m/z)391.4(M+1)；LC(94.3％)；HPLC(93.8％)。
实施例24
(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷在0℃下，向4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚(1.25g，5.0mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入60％NaH(5.0mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后向上述反应物中一次性加入(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.78g，5.0mmol)，将反应物在60℃下搅拌16小时。将混合物在水和乙醚之间分配。有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到油状物，为(S)-N-Boc-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷，将其溶于20mlDCM，用三氟乙酸(5mL)在室温下处理1小时。将反应物真空蒸发得到褐色油状物。加入水，用饱和Na2CO3溶液将pH调至10。水相用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到油状物，将其经闪蒸色谱法纯化，用2-5％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.45g，86％)，为淡褐色固体MS；m/z 338(M+1)。
1H NMR(400HMz，CDCl3)δ1.56(m，1H)，1.81(m，2H)，1.95(m，1H)，2.92-3.07(m，2H)，3.52(m，1H)，3.85(dd，J1＝6.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.91-6.99(m，6H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例25
步骤1 (S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丁酸乙酯将(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷(340mg，1mmol)吸收入DMF(4mL)中，加入4-溴-丁酸乙酯(195mg，1.0mmol)，然后加入碳酸钾(138mg，1.0mmol)。将混合物加热至60℃保持过夜，然后用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩至干。然后将化合物经闪蒸色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱。产物(210mg，46％收率)经LCMS证实；m/z 452(M+1)。
步骤2 (S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丁酸向(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丁酸乙酯(210mg，0.46mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.46mL，0.46mmol)，将混合物在60℃下搅拌3小时。加入水，使用1N HCl将pH调至5。将期望的产物用EtOAc萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(60mg，30％)，为白色固体MS；m/z 424(M+1)。1HNMR(400HMz，DMSO-d6)δ1.52-1.72(m，5H)，1.77-1.94(m，3H)，2.18(m，1H)，2.28(m，1H)，2.77(m，2H)，3.02(m 1H)，3.72(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.93(dd，J1＝4.8Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.00-7.08(m，6H)，7.69(d，J＝9.2Hz，2H)。
实施例26
步骤1 (S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸甲酯.根据与对(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷丁酸乙酯的合成所述的相似的方法，从1-(4-苯氧基-苯基)-哌嗪(337mg，1mmol)制备标题化合物(129mg，29％)MS；m/z 424(M+1)。
步骤2 (S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸钠盐将(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸甲酯(129mg，0.29mmol)溶于甲醇(4mL)中，然后加入1N NaOH水溶液(0.29，0.29mmol)。将反应物在60℃下搅拌3小时，然后真空蒸发至干。将残余物在乙醚和己烷中搅拌。除去上清液，得到白色固体，为标题化合物(80mg，63％)MS；m/z 408(M-1)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.70(m，3H)，1.88-2.11(m，3H)，2.15(m，1H)，2.46(m，1H)，2.74(m，1H)，3.00(m，2H)，3.72(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.96(dd，J1＝4.0Hz J2＝9.2Hz，1H)，6.99-7.08(m，6H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例27
步骤1 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-N-(四氢-吡喃-2-氧基)-丁酰胺在室温和氮气氛下，向实施例22(0.500g，1.58mmol)、羟基-苯并三唑水合物(0.191g，1.41mmol)和N-甲基-吗啉(0.42mL，3.85mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.295g，1.54mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌约30分钟。30分钟后，向反应混合物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.225g，1.92mmol)，在氮气氛下搅拌18小时。将混合物倾入30mL水溶液中并用乙酸乙酯(EtOAc)(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将有机层真空浓缩，得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(DCM)(梯度系统)洗脱，得到产物(0.260g，24％)。
步骤2 4-({(S)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-丙基}-乙基-氨基)-N-羟基-丁酰胺盐酸盐向步骤2的产物(0.260g，0.532mmol)的溶液中加入在二噁烷(0.203mL，10.6mmol)中的4N HCl，在室温下搅拌约2h，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到期望的产物，为红色固体(0.100g，43％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.01-2.406(m，7H)，3.24-3.28(m，3H)，3.56-3.79(m，2H)，3.97-3.98(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(dd，4H，J＝9Hz，J＝27.6Hz)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz)；MSm/z 403(MH)；LCMS(UV)90％。
实施例28
步骤1 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}乙酸甲酯将(R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐(372mg，1.0mmol)吸收入DMF(5mL)中，加入2-溴-乙酸甲酯(153mg，1.0mmol)和碳酸钾(260mg，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩至干。然后化合物经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脱。产物(276mg，67％收率)经LCMS证实；m/z 410(M+1)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}乙酸钠盐根据与对(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸钠盐的合成类似的方法，从(R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}乙酸甲酯(276mg，0.67mmol)制备标题化合物(250mg，89％)；t MS；m/z 394(M-1)-.1H NMR(400HMz，DMSO-d6)δ1.59-1.68(m，3H)，1.93(m，1H)，2.51(m，1H)，2.91(d，J＝15.6Hz，1H)，3.02-3.11(m，2H)，3.15(d，J＝15.6Hz，1H)，3.71(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.99(dd，J1＝3.6Hz，J2＝9.2，1H)，4.33(m，2H)，7.99-7.08(m，6H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例29
步骤1 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸甲酯根据与对(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷的合成类似的方法，从1-(4-苯氧基-苯基)-哌嗪(373mg，1mmol)制备标题化合物(251mg，59％)MS；m/z 424(M+1)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸钠盐根据与对(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸钠盐的合成类似的方法，从(R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}乙酸甲酯(251mg，0.51mmol)制备标题化合物(200mg，90％)。MS；m/z 408(M-1)-。1H NMR(400HMz，DMSO-d6)δ1.60-1.70(m，3H)，1.88-2.11(m，3H)，2.15(m，1H)，2.46(m，1H)，2.74(m，1H)，3.00(m，2H)，3.72(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.96(dd，J1＝4.0Hz，J2＝9.2Hz，1H)，6.99-7.08(m，6H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例30
步骤1 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丁酸乙酯根据与对(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷的合成类似的方法，从1-(4-苯氧基-苯基)-哌嗪(373mg，1mmol)制备标题化合物(268mg，59％)MS；m/z 452(M+1)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丁酸钠盐根据与对(S)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丙酸钠盐的合成类似的方法，从(R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}丁酸乙酯(268mg，0.59mmol)制备标题化合物(240mg，91％)MS；m/z 422(M-1)-；1H NMR(400HMz，DMSO-d6)δ1.52-1.72(m，5H)，1.77-1.94(m，3H)，2.18(m，1H)，2.28(m，1H)，2.77(m，2H)，3.02(m 1H)，3.72(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.93(dd，J1＝4.8Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.00-7.08(m，6H)，7.69(d，J＝9.2Hz，2H)。
实施例31
5-{3-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-3-甲基-[1，2，3]噁二唑在室温下，在4A分子筛(0.6g)存在下，向乙酰胺肟(0.40g，5.4mmo1)在THF(30mL)中的悬浮液中加入NaH(0.24g，60％悬浮液，在油中，6.0mmol)，将混合物在50℃下加热20分钟。加入4-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸甲酯，将反应物在60℃下搅拌2h。冷却后，将反应物过滤，并在水和二氯甲烷之间分配。将萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩至干。然后将粗产物经闪蒸色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脱。产物(310mg，58％收率)经LCMS证实；m/z 392(M+1)；1HNMR(400HMz，CDCl3)δ1.62-1.79(m，3H)，1.92-2.03(m，3H)，2.23(m，1H)，2.33(s，3H)，2.49(m，1H)，2.81-2.99(m，4H)，3.14(m，1H)，3.73(dd，J1＝6.4Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.86(dd，J1＝4.8Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.92(s，2H)，6.81(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.29(m，5H)。
实施例32
5-{3-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-3-甲基-[1，2，3]噁二唑根据与对5-{3-[(R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-3-甲基-[1，2，3]噁二唑的合成类似的方法，从4-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸甲酯(337mg，1mmol)制备标题化合物(0.210mg，40％)MS；m/z392(M+1)；1H NMR(400HMz，CDCl3)δ1.62-1.79(m，3H)，1.92-2.03(m，3H)，2.23(m，1H)，2.33(s，3H)，2.49(m，1H)，2.81-2.99(m，4H)，3.14(m，1H)，3.73(dd，J1＝6.4Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.86(dd，J1＝4.8Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.92(s，2H)，6.81(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.29(m，5H)。
实施例33
4-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁-1-醇在-60℃下，向4-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸甲酯(0.37g，1mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入在甲苯(2mL，3mmol)中的1.5M二异丁基氢化铝，然后将反应物在-30至-20℃下搅拌2h，然后逐滴加入15％AcOH。将反应物在室温下搅拌30分钟，形成白色固体，过滤并用丙酮洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.22g，79％)；MS；m/z 340.8(M+H)。1H NMR(400HMz，CDCl3)δ1.61-2.26(m，8H)，2.79(m，1H)，2.85(m，1H)，3.25(m，2H)，3.42(m，2H)，3.54(m，1H)。3.68(m，1H)，3.75(m，1H)，3.92(s，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.21(m，5H)，7.28(m，2H)。
实施例34
步骤1 3-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙酸甲酯将(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷(200mg，0.658mmol)吸收入DMF(2mL)中并加入3-溴丙酸甲酯(121mg，0.724mmol)，然后加入碳酸钾(182mg，1.317mmol)。将混合物加热至60℃，反应过夜。混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。将化合物经闪蒸色谱法纯化(用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，硅比例为30∶1)，得到标题产物(32.6mg，0.092mmol，14％收率)；LCMS；m/z 353.47，实测值354.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCL3)δ3.92(s，1H)，1.59(s，2H)，1.76-1.78(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)，2.28-2.30(m，1H)，2.52-2.55(m，2H)，2.67-2.74(m，1H)，2.84-2.91(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.66(s，3H)，3.73-3.77(m，1H)，3.91-3.92(m，2H)，6.81-6.84(m，2H)，7.07-7.09(m，2H)，7.16-7.29(m，5H)。
步骤2 3-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙酸盐酸盐将3-[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丙酸甲酯(32.6mg，0.092mmol)加至HCl(浓)在二噁烷(1∶3，2mL)中的溶液中。反应物在60℃下进行4h。将反应混合物浓缩至干，在真空烘箱中在50℃下干燥。将残余物用乙醚研磨，并干燥，得到标题化合物(19mg，0.056mmol，60％收率)；LCMSm/z 339.44(游离胺)，实测值340(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.771.837(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.16-3.18(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.56-3.88(m，6H)，4.25-4.32(m，2H)，6.90-6.92(d，J＝8.4，2H)，7.16-7.21(m，5H)，7.26-7.29(m，2H)，10.34(s，1H)。
实施例36
步骤1 [(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯将(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷(200mg，0.658mmol)吸收入DMF(2mL)中并加入溴乙酸叔丁酯(141mg，0.724mmol)，然后加入碳酸钾(182mg，1.317mmol)。将混合物加热至60℃，反应过夜。混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。然后将化合物经闪蒸色谱法纯化(用在二氯甲烷中的0.5％甲醇洗脱，硅比例为40∶1)，得到标题产物(161mg，0.423mmol，64％收率)；LCMS；m/z 381.52，实测值381(M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.66-1.73(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，3.18-3.22(m，2H)，3.40(d，J＝17.2，1H)，3.59(d，J＝16.8，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)，6.82(d，J＝8.88，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.15-7.27(m，5H)。
步骤2 [(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酸TFA盐将[(S)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-乙酸叔丁酯(30mg，0.079mmol)加至三氟乙酸和二氯甲烷(1∶3，4mL)的溶液中。在室温下反应4小时。将混合物浓缩至干，在真空烘箱中在50℃下干燥。将残余物用乙醚研磨并干燥，得到标题产物(24.1mg，0.074mmol，94％收率)，经LCMS证实m/z 325.41(游离胺)，实测值325(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.83(m，1H)，1.96-2.05(m，2H)，2.19-2.25(m，1H)，3.31(s，1H)，3.68(s，1H)，3.88(s，2H)，3.98(s，1H)，4.18-4.34(m，4H)，6.88-6.90(d，J＝8.8，2H)，7.17-7.21(m，5H)，7.26-7.29(m，2H)。
实施例37
步骤1 1-甲氧基-4-(4-甲基苯氧基)苯将4-甲氧基苯酚(18g，0.145mol)吸收入无水二噁烷(250mL)中。向该溶液中加入4-碘甲苯(47.42g，0.217mol)、碳酸铯(94.49g，0.29mol)、N，N-二甲基甘氨酸HCl(1.97g，0.014mol)和碘化亚铜(0.966g，0.005mol)。将反应物在氮气和90℃下加热12小时，同时进行机械搅拌。将反应物浓缩至干，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(4x)萃取。乙酸乙酯用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗产物经闪蒸色谱法纯化(10∶1硅比例，用在己烷中的3％乙酸乙酯洗脱)，得到标题产物(23.50g，0.1097摩尔，76％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ2.26(s，3H)，3.73(s，3H)，6.82(d，J＝8.8，2H)，6.94(s，4H)，7.14(d，J＝8，2H)。
步骤2 4-对甲苯氧基-苯酚将1-甲氧基-4-(4-甲基苯氧基)苯(23.50g，0.110mol)吸收入无水二氯甲烷(100mL)中。将混合物冷却至-78℃。向反应物中经10分钟逐滴加入在无水二氯甲烷(100mL)中的三溴化硼(82.43g，0.329mol)。将反应物在-78℃下保持2小时，然后暖至室温过夜。然后将反应物冷却至0℃，用甲醇终止反应物反应。将混合物浓缩至干，将残余物吸收入二氯甲烷中。用碳酸氢钠水溶液将pH调至约8。将混合物分配，水层用二氯甲烷(3x)洗涤。将合并的有机层用水(2x)、盐水(1x)洗涤并浓缩至干，得到标题化合物(18.29g，0.091mol，83％收率)；LCMS；m/z 200，实测值199(M-H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，6.74-6.85(m，6H)，7.10-7.13(m，2H)，9.28(s，1H)。
步骤3 (S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g，0.05mol)吸收入无水吡啶(51mL)中。将反应物冷却至0℃，经10分钟逐滴加入在无水吡啶(25mL)中的对甲苯磺酰氯(10.42g，0.055mol)。反应物在0℃下反应2h，然后暖至室温过夜。将混合物浓缩至干，残余物吸收入乙酸乙酯(200mL)中，用0.5N HCl(50mL)洗涤。然后用碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水洗涤乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到标题产物(17.55g，0.049mol，99％收率)；MS；m/z 355，实测值356(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，1.72(s，3H)，1.90(s，1H)，2.42(s，3H)，3.14-3.23(m，2H)，3.84(s，1H)，3.97-4.06(m，2H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，7.78(d，J＝8.0，2H)。
步骤4 (S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将4-对甲苯氧基-苯酚(2g，9.98mmol)吸收入无水二甲基甲酰胺(40mL)中并冷却至0℃。经10分钟逐滴加入氢化钠(0.52g，13mmol)的60％分散体。将反应物在0℃下保持45分钟，然后加热至35℃保持15分钟。将(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.26g，11.9mmol)吸收入无水二甲基甲酰胺(20mL)中，并经5分钟逐滴加入反应物中。将反应物在75℃下加热12h。在氮气氛下用水终止反应物反应。将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。乙酸乙酯用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗产物经闪蒸色谱法纯化(20∶1硅比例，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到标题产物(3.02g，7.88mmol，79％收率)；MS；m/z 383，实测值384(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.80(s，1H)，1.89-1.92(m，3H)，2.26(s，3H)，3.27(s，2H)，3.86(s，1H)，4.00-4.06(m，2H)，6.81-6.83(m，2H)，6.91-6.98(m，4H)，7.13-7.15(m，2H)。
步骤5 (S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷(S)-2-(4-对甲苯氧基苯氧甲基)-吡咯烷HCl将(S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.02g，7.88mmol)吸收入在二噁烷(10mL)中的4M HCl中，在室温下反应12h。将混合物浓缩至干得到标题产物(2.35g，7.35mmol，93％收率)；MS；m/z 320，实测值284(M-36HCl)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.78(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，2.27(s，3H)，3.17-3.24(m，2H)，3.86-3.92(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，4.20-4.24(m，1H)，6.82-6.84(d，J＝8.0，2H)，6.99-7.0(m，4H)，7.15-7.17(d，J＝8.0，2H)，9.34(s，1H)。
实施例37
步骤1 4-[(S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸乙酯将(S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷(S)-2-(4-对甲苯氧基苯氧甲基)-吡咯烷HCl(400mg，1.25mmol)吸收入二甲基甲酰胺(4mL)中。加入4-溴丁酸乙酯(269mg，1.38mmol)，然后加入碳酸钾(346mg，2.5mmol)。将反应物在60℃下加热12h。然后将反应物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(3x)洗涤。乙酸乙酯用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗产物经闪蒸色谱法纯化(20∶1硅比例，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到标题产物(348mg，0.875mmol，70％收率)；MS；m/z 397，实测值398(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.16(m，3H)，1.58-1.71(m，5H)，1.89-1.94(m，1H)，2.15-2.36(m，7H)，2.76-2.85(m，2H)，3.03-3.04(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.98-4.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.4，2H)，6.92(s，4H)，7.14(d，J＝8.6，2H)。
步骤2 4-[(S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸HCl将4-[(S)-2-(4-对甲苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-基]-丁酸乙酯(348mg，0.875mmol)吸收入浓HCl和二噁烷(1∶1，3mL)的混合物中。将反应物在60℃下加热5h。将反应物浓缩至干，然后在真空烘箱中在50℃下干燥12h。标题产物(346mg，0.853，97％收率)MS；m/z 405.92，实测值370(M-35HCl)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.8(m，2H)，1.90-2.05(m，3H)，2.21-2.26(m，1H)，2.27(s，3H)，2.36-2.40(m，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，3.86-3.10(2H)，4.27-4.37(m，2H)，6.83-6.49(m，2H)，6.96-7.04(m，4H)，7.14-7.17(m，2H)，10.55(s，1H)。
实施例38
步骤1 2-(3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮将(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷(200mg，0.658mmol)吸收入在氮气冲洗的20mL小瓶中的无水DMF(2mL)中。向混合物中加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(194mg，0.724mmol)和碳酸钾(364mg，2.43mmol)。将反应物密封，在60℃下加热24h。然后将反应物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯(3x)洗涤。然后将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。然后将所得残余物经硅胶闪蒸色谱法纯化(20∶1硅比例，用在二氯甲烷中的40％甲醇洗脱)。纯化中重叠的部分再次经硅胶色谱法纯化(20∶1硅比例，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，然后用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到标题产物(198mg，403mmol，61％)；MS；m/z 491(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.67(m，3H)，1.75-1.82(m，2H)，1.86-1.91(m，1H)，2.13-2.14(m，1H)，2.34-2.37(m，1H)，2.72-2.73(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.60-3.70(m，3H)，3.88-3.91(m，1H)，6.89-6.98(m，6H)，7.38(d，J＝9.2，2H)，7.82-7.85(m，4H)。
步骤2 3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙胺将2-(3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(197mg，0.403mmol)吸收入甲醇(2mL)中并加入水合肼(25mg，0.504mmol)。将反应物在室温下反应24h。将反应混合物过滤，并真空浓缩。将粗产物经快速硅胶色谱法纯化(40∶1硅比例，用在二氯甲烷中的20％甲醇洗脱，洗涤液由在二氯甲烷中的20％甲醇、1％氢氧化铵组成)，得到标题产物(104mg，0.287mmol，71％)；MS；m/z 361(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.54(m，1H)，1.58-1.72(m，3H)，1.88-1.94(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.50-2.52(m，1H)，2.57-2.77(m，1H)，2.89-2.91(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.17(s，2H)，3.73-3.76(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，4.08(s，1H)，6.92-6.94(m，2H)，6.98-6.99(m，4H)，7.37-7.39(m，2H)。
步骤3 N-(3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-乙酰胺HCl将3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙胺(50mg，0.139mmol)和二异丙基乙胺(26.9mg，0.208mmol)吸收入二氯甲烷(2ml)中。然后将乙酸酐(0.016mL，0.166mmol)加至反应混合物中。将反应物在室温下放置24h。然后将混合物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷(3x)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化(40∶1硅比例，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，然后用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)。然后将纯产物吸收入在二噁烷中的4M HCl中，在室温下放置3h。将混合物真空浓缩至干，得到标题产物(22mg，0.05mmol，36％)；LCMS；m/z 404(m+1游离胺)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.05(m，7H)，2.20-2.27(m，1H)，3.07-3.18(m，3H)，3.43-3.52(m，1H)，3.54-3.57(m，1H)，4.28-4.38(m，2H)，4.88(s，3H)，6.93-6.96(m，2H)，7.06(s，4H)，7.39-7.41(m，2H)，8.06(m，1H)。
实施例39
步骤1 2-(3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮将(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷(200mg，0.658mmol)吸收入在氮气清洗的20mL小瓶中的无水DMF(2mL)中。向混合物中加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(194mg，0.724mmol)，然后加入碳酸钾(364mg，2.43mmol)。将反应物密封，在60℃下加热24h。然后将反应物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯(3x)洗涤。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。然后将所得残余物经硅胶闪蒸色谱法纯化(20∶1硅比例，用在二氯甲烷中的40％甲醇洗脱)。纯化中重叠的部分再次经硅胶色谱法纯化(20∶1硅比例，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，然后用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到标题产物(198mg，403mmol，61％)；MS；m/z 491(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.67(m，3H)，1.75-1.82(m，2H)，1.86-1.91(m，1H)，2.13-2.14(m，1H)，2.34-2.37(m，1H)，2.72-2.73(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.60-3.70(m，3H)，3.88-3.91(m，1H)，6.89-6.98(m，6H)，7.38(d，J＝9.2，2H)，7.82-7.85(m，4H)。
步骤2 3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙胺将2-(3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(197mg，0.403mmol)吸收入甲醇(2mL)中并加入水合肼(25mg，0.504mmol)。将反应物在室温下反应24h。将反应混合物过滤，并真空浓缩。将粗产物经快速硅胶色谱法纯化(40∶1硅比例，用在二氯甲烷中的20％甲醇洗脱，洗涤液由在二氯甲烷中的20％甲醇、1％氢氧化铵组成)，得到标题产物(104mg，0.287mmol，71％)。MS；m/z 361(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.54(m，1H)，1.58-1.72(m，3H)，1.88-1.94(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.50-2.52(m，1H)，2.57-2.77(m，1H)，2.89-2.91(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.17(s，2H)，3.73-3.76(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，4.08(s，1H)，6.92-6.94(m，2H)，6.98-6.99(m，4H)，7.37-7.39(m，2H)。
步骤3 N-(3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-甲磺酰胺HCl将3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙胺(50mg，0.139mmol)和二异丙基乙胺(26.9mg，0.208mmol)吸收入二氯甲烷(2ml)中。将反应物冷却至-10℃，经5分钟逐滴加入磺酰氯(0.013mL，0.166mmol)。将反应缓慢暖至室温，保持24h。然后将混合物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷(3x)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化(40∶1硅比例，用在二氯甲烷中的2％甲醇、在二氯甲烷中的5％甲醇和在二氯甲烷中的10％甲醇洗涤)。然后将纯产物吸收入在二噁烷中的4M HCl中，在室温下反应3h。将混合物真空浓缩至干，得到标题产物(5.2mg，0.01mmol，7.8％)；LCMS；m/z 439(游离胺的m)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.88(m，1H)，1.92-1.97(m，3H)，2.02-2.10(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，3.03(s，3H)，3.05-3.14(m，2H)，3.15-3.32(m，2H)，3.45-3.51(m，2H)，3.64-3.72(m，1H)，4.205-4.33(m，2H)，6.93-6.95(m，2H)，7.07(s，4H)，7.39-7.41(m，2H)。
实施例40
步骤1 (3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-脲将3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙胺(196mg，0.543mmol)吸收入乙酸(2mL)中并加入氰酸钠(49mg，0.760mg)。反应物在室温下进行24h。将混合物用碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。然后将所得残余物经硅胶闪蒸色谱法纯化(20∶1硅比例，用在二氯甲烷中的1％甲醇至在二氯甲烷中的10％甲醇进行梯度洗脱)，得到标题产物(101mg，46％)；LCMS；m/z 405(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.66(m，3H)，1.68-1.74(m，2H)，1.76(s，3H)，1.88-1.95(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.76(m，1H)，2.82-2.89(m，1H)，3.03-3.08(m，3H)，3.72-3.77(m，1H)，3.90-3.94(m，1H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，6.99(s，4H)，7.38(d，J＝9.2，2H)，7.77(s，1H)。
实施例41
步骤1 (R)-2-[(4-苄基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下，向4-苄基苯胺(200mg，1.1mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-D-脯氨醛(239mg，1.2mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液。向上述溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(393mg，1.85mmol)。在0-5℃下，经5分钟逐滴加入在二氯乙烷(1mL)中的乙酸(65mg，1.1mmol)。反应混合物在0-10℃下反应3h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到标题产物(340mg，85％)。
步骤2 (4-苄基-苯基)-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺向步骤1的产物(340mg，0.927mmol)中加入在二噁烷(6mL)中的4M HCl，将所得混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂得到标题产物，为白色固体(264mg，84％)。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥15hMS；m/z 267(M+H)；LCMS(UV)99％HPLC 98.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.66(m，1H)，1.84-1.94(m，2H)，2.04-2.09(m，1H)，3.13-3.18(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.57(s，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.79(s，2H)，6.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.0(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13-7.19(m，3H)，7.24-7.28(m，2H，)，8.9(s，1H)，9.4(s，1H)。
实施例42
步骤1 (R)-2-[(4-苯氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下，向4-苯氧基苯胺(100mg，0.54mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-D-脯氨醛(118mg，0.594mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液。向上述溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(194mg，0.92mmol)。在0-5℃下，经5分钟逐滴加入在二氯乙烷(1mL)中的乙酸(32mg，0.54mmol)。反应混合物在0-10℃下反应3h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(155mg，78％)；MS；m/z 369(M+H)。
步骤2 (4-苯氧基-苯基)-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺向步骤1的产物(155mg，0.42mmol)中加入在二噁烷(6mL)中的4M HCl，将所得混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂得到产物，为固体(135mg，94％)。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥15hMS；m/z 269(M+H)LCMS(UV)99.6％元素分析计算值C 59.83H 6.50N 8.21实测值C 59.69H 6.55N 7.97。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.70(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，2.07-2.12(m，1H)，3.16-3.20(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.57(s，1H)，3.66-374(m，1H)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(t，4H，J＝18Hz)，7.03(t，1H，J＝16Hz)，7.30-7.34(m，2H)，9.0(s，1H)，9.4(s，1H)。
实施例43
步骤1 (R)-2-(4-苯氧基-苯基硫烷基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-苯氧基苯硫醇(200mg，0.988mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(73mg，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，0-5℃。在0-5℃下，向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(357mg，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(272mg，71％)。
步骤2 (R)-2-(4-苯氧基-苯基硫烷基甲基)-吡咯烷向在甲醇(3mL)中的步骤1的产物(272mg，0.705mmol)中加入1在乙醚(12mL)中的2M HCl，将所得混合物在室温下搅拌6h。真空除去溶剂，得到标题产物，为固体(135mg，94％)；MS；m/z 286(M+H)；LCMS(UV)99％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.73-1.81(m，1H)，2.0-2.11(m，2H)，2.21-2.27(m，1H)，3.08-3.13(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，3.61-3.64(m，1H)，，7.50(d，2H，J＝11.6Hz)，7.35-7.39(m，2H，)，7.15(t，1H，J＝16Hz)；6.96-7.01(m，4H) 实施例44
步骤1 (R)-2-(4-苯基氨基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-羟基二苯胺(200mg，1.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(80mg，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(387mg，1.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(289mg，73％)。
步骤2 苯基-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-胺向步骤1的产物(155mg，0.421mmol)中加入在二噁烷(6mL)中的4M HCl，将所得混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂得到标题产物，为固体(104mg，72％)；MS；m/z 268(M+H)LCMS(UV)99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.86-1.96(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.23-2.31(m，1H)，3.32-3.39(m，2H)，3.99-4.12(m，2H)，4.30-4.33(m，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.07(d，2H，J＝7.6Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)；7.26(t，2H，J＝15.2Hz)。
实施例45
步骤1 (R)-2-(4-苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-苯氧基苯酚(200mg，1.07mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(75mg，1.875mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(382mg，1.074mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(256mg，64％)；MS；m/z 370(M+H)LCMS(UV)＞90％。
步骤2 (R)-2-(4-苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷向步骤1的产物(91mg，0.246mmol)中加入在二噁烷(6mL)中的4M HCl，并将所得混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂得到产物，为油状物(63mg，95％)；MS；m/z 270(M+H)LCMS(UV)99％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.78(m，1H)，1.89-2.0(m，2H)，2.1-2.15(m，1H)，3.16-3.24(m，2H)，3.88-3.93(m，1H)，4.11-4.15(dd，1HJ1＝8.4Hz，J2＝10.8Hz)，4.22-4.26(dd，1H J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz)，6.91-6.94(m，2H)，7.03(s，3H)，7.06-7.1(m，1H，)，7.34-7.38(m，2H) 实施例46
步骤1 (R)-2-(4-苯甲酰基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-羟基二苯甲酮(200mg，1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(70mg，1.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(358mg，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(210mg，54％)。
步骤2 苯基-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮向步骤1的产物(70mg，0.183mmol)中加入在二噁烷(6mL)中的4M HCl，将所得混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂得到产物，为棕色固体(51mg，99％)MS；m/z 282(M+H)LCMS(UV)99％HPLC 98.3％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.81(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，2.02-2.19(m，1H)，3.19-3.26(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，4.25-4.30(dd，1H J1＝8.4Hz，J2＝10.8Hz)，4.36-4.40(dd，1H J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz)，7.15(d，2H，J＝9.2Hz)，7.54-7.59(m，2H，)，7.65-7.71(m，3H)；7.785(d，2H，J＝8.8Hz)，9.4(s，2H) 实施例47
步骤1 (R)-2-(4-苯乙酰基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向苄基4-羟基苯酮(200mg，0.94mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(65mg，1.625mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(334mg，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(150mg，40％)MS；m/z 396(M+H)LCMS(UV)94％。
步骤2 2-苯基-1-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮向步骤1的产物(51mg，0.129mmol)中加入在二噁烷(6mL)中的4M HCl，将所得混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂得到标题产物，为黄色固体(43mg，99％)MS；m/z 296(M+H)LCMS(UV)99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.77(m，1H)，1.87-2.01(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，3.21-3.23(m，2H)，3.91-3.93(m，1H)，4.22-4.27(dd，1H J1＝8，J2＝10.8Hz)，4.33-4.37(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz)，4.33(s，2H，)，7.09(d，2H，J＝9.2Hz)，7.20-7.33(m，4H)；8.05(d，2H，J＝9.2Hz)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)。
实施例48
步骤1 (R)-2-(4-苄氨基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-(苄氨基)苯酚(200mg，1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(48mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(356mg，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(169mg，44％)。
步骤2 苄基-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-胺向在甲醇(3mL)中的步骤1的产物(148mg，0.387mmol)中加入在乙醚(6mL)中的1M HCl，将所得混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂得到标题产物，为固体(128mg，93％)；MS；m/z 283(M+H)LCMS(UV)97％元素分析计算值C 60.85H 6.81N7.88实测值C 57.26H 7.21N 7.24。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.73(m，1H)，1.87-2.12(m，3H)，3.17-3.21(m，2H)，3.84-3.87(m，2H)，4.19-4.23(dd，1H J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz)，4.11-4.16(m，1H)，4.44(s，2H)，7.0(d，2H J＝8.8Hz)，7.29-7.38(m，5H)；7.48-7.49(m，2H)9.1(s，1H)，9.8(s，1H)。
实施例49
步骤1 (R)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-(4-氟-苯氧基)-苯酚(200mg，0.979mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入60％NaH(70mg，1.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(348mg，0.979mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(280mg，74％)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷向步骤1的产物(271mg，0.699mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入在乙醚(15mL)中的1M HCl，将所得混合物在室温下搅拌7h。真空除去溶剂得到产物，为固体(228mg，99％)MS；m/z 288(M+H)LCMS(UV)98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.76(m，1H)，1.89-1.99(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，3.18-3.23(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，4.12-4.16(dd，1H J1＝8.4Hz，J210.8Hz)，4.21-4.25(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz)，6.96-6.99(m，2H)，7.014-7.016(m，4H，)，7.17-7.22(m，2H)，9.1(s，1H)，9.7(s，1H)。
实施例50(a)(实施例52及以下等的原料)
步骤1 (S)-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下，向(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5g，21.8mmol)在无水THF(32mL)中的溶液中经15分钟加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M溶液，在THF中)(3.6g，41.84mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。经10分钟将混合物加入冷水(75mL)中并用EtOAc(300mL)萃取。水层用EtOAc(2×150mL)再次萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物，为无色油状物(4.72g)。
步骤2 (S)-1-哌啶-2-基-甲醇盐酸盐将在二噁烷(30mL)中的4M HCl溶液加至(S)-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.12g，23.78mmol)中。将混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂，得到标题产物，为盐酸盐(3.43g，95％)。
步骤3 (S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1-氧化物在0-5℃下向(S)-1-哌啶-2-基-甲醇盐酸盐(3.43g，22.63mmol)、咪唑(6.1g，88.72mmol)和三乙胺(7.33g，72.42mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液中经45分钟加入硫酰氯(3.2g，25.86mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌45分钟，然后用水分配，水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到橙色液体。经闪蒸色谱法纯化(硅胶，在二氯甲烷中的2％EtOAc)，得到标题产物，为无色澄清液体(1.31g，36％)。
步骤4 (S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物向(S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1-氧化物(1.31g，8.125mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中加入偏过碘酸钠(1.91g，8.9375mmol)，然后加入氯化钌(III)水合物(17mg，0.08125mmol)，然后加入H2O(10mL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟，然后用饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc(100mL)稀释。水层用EtOAc(80mL)和DCM(80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，经闪蒸柱色谱法纯化(硅胶，2％EtOAc，在DCM中)，得到标题产物，为无色澄清油状物(1.1g，76％)。
实施例50(b)(实施例50及以下等的原料)
步骤1 (R)-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下，向(R)-哌啶-1，2-二羧酸叔丁酯(5g，21.8mmol)在无水THF(32mL)中的溶液中经15分钟加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M溶液，在THF中)(3.6g，41.84mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。将混合物经10分钟加入冷水(75mL)中并用EtOAc(300mL)萃取。水层用EtOAc(2×150mL)再次萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物，为无色油状物(4.65g.，99％)。
步骤2 (R)-1-哌啶-2-基-甲醇盐酸盐将在二噁烷(30mL)中的4M HCl加至(R)-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.65g，21.6mmol)中。将混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂，得到标题产物，为盐酸盐(3.47g)。
步骤3 (R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1-氧化物在0-5℃下，向(R)-1-哌啶-2-基-甲醇盐酸盐(3.47g，22.89mmol)、咪唑(6.1g，89.72mmol)和三乙胺(7.41g，73.25mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中经45分钟加入硫酰氯(3.2g，25.86mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌45分钟，然后用水分配，水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到橙色液体。经闪蒸色谱法纯化(硅胶，在二氯甲烷中的2％EtOAc)，得到氧化物，为无色澄清液体(1.08g，30％)。
步骤4 (R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物向(R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1-氧化物(1.09g，6.76mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中加入偏过碘酸钠(1.6g，7.436mmol)，然后加入氯化钌(III)水合物(14mg，0.0676mmol)，然后加入H2O(10mL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟，然后用饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc(100mL)稀释。水层用EtOAc(80mL)和二氯甲烷(80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，经闪蒸柱色谱法纯化(硅胶，2％EtOAc，在二氯甲烷中)，得到标题产物，为无色澄清油状物(0.890g，69％)。
实施例50
步骤1 (R)-2-(4-苯氧基-苯氧甲基)-哌啶盐酸盐将(R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(198mg，1.12mmol)、4-苯氧基苯酚(160mg，0.859mmol)和碳酸钾(237mg，1.72mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热18h，然后在65℃下加热7h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，用EtOAc(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(10mL)再次萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为固体(123mg，45％)MS；m/z 284(MH)+；LCMS(UV)99％元素分析计算值C 67.60H 6.93N 4.38实测值C 61.20H 6.67N 4.71；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.85(m，6H)，2.89-2.94(m，1H)，3.25(d，1H，J＝12Hz)，3.33-3.47(m，1H)，4.09-4.14(dd，1H J1＝7.2Hz，J2＝10.4Hz)，4.17-4.21(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz))，6.92-6.94(m，2H)，7.0-7.1(m，5H)；7.33-7.37(m，2H，)9.19(s，1H，) 实施例51
步骤1 (R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-哌啶盐酸盐将(R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(200mg，1.13mmol)、4-羟基二苯基甲烷(160mg，0.868mmol)和碳酸钾(240mg，1.74mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃下加热18h，然后在65℃下加热7h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(10mL)再次萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为固体(50mg，18％)MS；m/z 282(MH)+；LCMS(UV)86％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.92(m，6H)，2.83-2.92(m，1H)，3.24(d，1H，J＝12.4Hz)，3.37-3.43(m，1H)，3.88(s，2H)，4.04-4.09(dd，1H J1＝6.8Hz，J2＝10.4Hz)，4.12-4.16(dd，1H J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz))，6.92-6.94(m，2H)，7.16-7.29(m，7H)，9.0-9.15(m，1H)。
实施例52
步骤1 (S)-2-(4-苯氧基-苯氧甲基)-哌啶盐酸盐将(S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(198mg，1.12mmol)、4-苯氧基苯酚(160mg，0.86mmol)和碳酸钾(237mg，1.72mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在65℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(2×18mL)萃取。合并有机层，用水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为白色固体(116mg，42％)MS；m/z 284(MH)+；LCMS(UV)93％HPLC 99.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.88(m，6H)，2.90-2.95(m，1H)，3.25(d，1H，J＝13.2Hz)，3.44-3.49(m，1H)，4.08-4.13(dd，1H J1＝7.2Hz，J2＝10.4Hz)、4.17-4.20(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz))，6.92-6.94(m，2H)，7.0-7.1(m，5H)；7.33-7.37(m，2H，)9.13(s，1H，) 实施例53
步骤1 4-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯向4-甲氧基苯酚(3.99g，32.17mmol)和4-溴联苯(5g，21.45mmol)在无水二噁烷(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(13.98g，42.9mmol)和N，N-二甲基甘氨酸HCl(0.898g，6.4mmol)。用氮气清洗反应混合物。加入碘化亚铜(I)(0.408g，2.145mmol)，在氮气氛下将反应混合物在90℃下搅拌18h。混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(250mL)萃取。水层用EtOAc(150mls)再次萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物7.84g。
步骤2 4-(联苯-4-氧基)-苯酚在-78℃下，向4-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯(3.2g，11.6mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的溶液中经15分钟加入三溴化硼(1M溶液，在二氯甲烷中)(7.52g，30mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，暖至室温，并搅拌1h。将混合物冷却至0-5℃。经10分钟加入冷水(125mL)，将混合物用二氯甲烷(250mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥。粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到标题产物(375mg，12％)。
步骤3 (S)-2-[4-(联苯-4-氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐将(S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(125mg，0.70mmol)、4-(联苯-4-氧基)-苯酚(142mg，0.54mmol)和碳酸钾(150mg，1.1mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在65℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(2×18mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为固体(57mg，20％)MS；m/z 360(MH)+；LCMS(UV)90％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.9(m，6H)，2.89-2.94(m，1H)，3.27(d，1H，J＝12Hz)，3.46-3.5(m，1H)，4.09-4.13(dd，1H J1＝6.8Hz，J2＝10.4Hz)、4.18-4.22(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz))，7.0-7.02(m，2H)，7.081(s，3H)；7.32-7.3(m，1H，)7.43-7.47(m，3H)，7.61-7.67(m，4H)，9.0-9.15(m，2H) 实施例54
步骤1 (R)-2-[4-(联苯-4-氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐将(R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(125mg，0.705mmol)、4-(联苯-4-氧基)-苯酚(142mg，0.543mmol)和碳酸钾(150mg，1.1mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在65℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(2×18mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为固体(97mg，35％)MS；m/z 360(MH)+；LCMS(UV)89％HPLC 81.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.9(m，6H)，2.93-2.98(m，1H)，3.27(d，1H，J＝12.8Hz)，3.47-3.50(m，1H)，4.07-4.11(dd，1H J1＝7.2Hz，J2＝10.4Hz)、4.18-4.21(dd，1H J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz))，7.0-7.08(m，5H)，7.32-7.36(m，1H)；7.43-7.47(m，2H，)，7.61-7.66(m，4H)，8.88-8.95(m，1H)，9.01-9.05(m，1H) 实施例55
步骤1 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐将(R)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(125mg，0.705mmol)、4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚(138mg，0.543mmol)和碳酸钾(150mg，1.1mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在65℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(2×18mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为固体(68mg，25％)MS；m/z 352(MH)+；LCMS(UV)99％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.89(m，6H)，2.90-2.96(m，1H)，3.25-3.28(m，1H，)，3.47-3.50(m，1H)，4.11-4.15(dd，1H J1＝6.8Hz，J2＝10.4Hz)、4.19-4.23(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz))，7.06-7.15(m，6H)，7.71(d，2H J＝8.8Hz)；9.11(s，2H，)。
实施例56
(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐将(S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(83mg，0.47mmol)、4-(4-氯-苯氧基)-苯酚(80mg，0.36mmol)和碳酸钾(99mg，0.72mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在65℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(2×18mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到期望的产物，为白色固体(22mg，13％)MS；m/z 318(MH)+；LCMS(UV)99％HPLC 99.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.88(m，6H)，2.90-2.97(m，1H)，3.25(d，1H，J＝12.8Hz)，3.42-3.47(m，1H)，4.09-4.13(dd，1H J1＝7.2Hz，J2＝10.4Hz)、4.17-4.21(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz))，6.93-6.96(m，2H)，7.06-7.08(m，4H)；7.39-7.41(m，2H，)9.155(s，2H)。
实施例57
(S)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐将(S)-六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物(125mg，0.7mmol)、4-(4-氟-苯氧基)-苯酚(110mg，0.54mmol)和碳酸钾(150mg，1.1mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在65℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12-14，并用EtOAc(2×18mL)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为固体(95mg，40％)MS；m/z 302(MH)+；LCMS(UV)99％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.85(m，6H)，2.90-2.95(m，1H)，3.26(d，1H，J＝12Hz)，3.42-3.47(m，1H)，4.08-4.12(dd，1H J1＝6.8Hz，J2＝10.4Hz)、4.16-4.19(dd，1H J1＝4Hz，J2＝10.8Hz))，6.96-7.06(m，5H)，7.17-7.22(m，2H)9.15(s，2H)。
实施例58
3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丙酸甲酯将(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐(218mg，0.615mmol)、3-溴丙酸甲酯(128mg，0.769mmol)和三乙胺(124mg，1.23mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液在30℃下加热18h。将混合物用5ml水稀释，并用二氯甲烷(8mL)萃取。水层用乙酸乙酯(8mL)再次萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到产物(62mg，25％)1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.48-1.77(m，6H)，2.22-2.36(m，1H)，2.52-2.57(m，2H)，2.68-2.71(m，1H)，2.84-2.97(m，2H)，3.09-3.16(m，1H)，3.66(s，3H)，3.91-3.94(dd，1H J1＝4.4Hz，J2＝10.0Hz)、4.02-4.06(dd，1H J1＝5.2Hz，J2＝10.0Hz)，6.86-6.96(m，5H)，7.23-7.26(m，3H) 实施例59
步骤1 3-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丙酸盐酸盐向在1，4-二噁烷(1mL)中的实施例58的产物(25mg，0.0612mmol)中加入12N HCl(0.8mL)，并将所得混合物在55℃下搅拌5h。真空除去溶剂得到产物，为固体。将该油状物用乙醚(4mL)研磨，得到标题产物，为白色固体(19mg，73％)MS；m/z 390(M+H)LCMS(UV)90％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-1.54(m，1H)，1.77-1.79(m，4H)，1.95-1.98(m，1H)2.79-2.84(m，2H)，3.05-3.1(m，1H)，3.37-3.47(m，3H)，3.64-3.69(m，1H)，4.27-4.29(m，2H)，6.94(d，2H，J＝9.2Hz)，7.04-7.06(m，4H)，7.4(d，2HJ＝8.8Hz) 实施例60
4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸甲酯将(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐(218mg，0.615mmol)、4-溴丁酸甲酯(139mg，0.769mmol)和三乙胺(124mg，1.23mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液在30℃下加热18h。将混合物用5ml水稀释，并用二氯甲烷(8mL)萃取。水层用乙酸乙酯(8mL)再次萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去溶剂，得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(87mg，34％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.86(m，6H)，2.11-2.12(m，1H)，2.21-2.2(m，1H)，2.27-2.33(m，3H)，2.49-2.56(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)3.64(s，3H)，3.91-3.94(dd，1H J1＝4.4Hz，J2＝10Hz)、4.0-4.03(dd，1H J1＝4.4Hz，J2＝10Hz)6.86-6.89(m，4H)，6.94-6.96(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)；MS 实施例61
4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸盐酸盐向在1，4-二噁烷(1.5mL)中的实施例60的产物(37mg，0.0885mmol)中加入12N HCl(1mL)，并将所得混合物在55℃下搅拌5h。真空除去溶剂得到产物，为固体。将该油状物用乙醚(4mL)研磨，得到产物，为奶油状红色固体(39mg，99％)MS；m/z 404(M+H)LCMS(UV)94％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.57(m，1H)，1.80-1.96(m，5H)，2.32-2.36(m，2H)，3.12-3.22(m，3H)，3.37-3.41(m，3H)，3.60-3.64(m，1H)，4.25-4.35(m，2H)，6.94(d，2H，J＝6.8Hz)，7.06(s，4H)，7.4(d，2H，J＝6.4Hz)，10.15(s，1H)，12.3(s，1H)。
实施例62
步骤1 {(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-乙酸叔丁酯将(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐(218mg，0.615mmol)、溴乙酸叔丁酯(150mg，0.769mmol)和三乙胺(124mg，1.23mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液在30℃下加热18h。将混合物用5ml水稀释，并用二氯甲烷(8mL)萃取。水层用乙酸乙酯(8mL)再次萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(125mg，47％)。
步骤2 {(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-乙酸盐酸盐向在1，4-二噁烷(2mL)中的步骤1的产物(55mg，0.127mmol)中加入12N HCl(1.7mL)，并将所得混合物在55℃下搅拌5h。真空除去溶剂得到产物，为固体。将该油状物用乙醚(4mL)研磨，得到标题产物，为白色固体(27mg，52％)MS；m/z 374(M-H)LCMS(UV)94％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.54(m，1H)，1.74-1.83(m，4H)，1.93-1.96(m，1H)，3.30-3.36(m，2H)，3.44-3.47(m，1H)，3.82-3.84(m，1H)，4.02-4.06(m，1H)，4.17-4.20(m，2H)，4.29-4.33(dd，1H J1＝6.8Hz，J2＝10.8Hz)，6.93-6.95(m，2H)6.95-6.98(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)。
实施例63
步骤1 (S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-1-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基-哌啶将(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐(218mg，0.615mmol)、3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑(47mg，0.393mmol)和碳酸钾(87mg，0.629mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下加热18h。真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(65mg，51％)MS；m/z 400(M+H)LCMS(UV)93％。
步骤2 (S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-1-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基-哌啶盐酸盐向步骤1的产物(60mg，0.15mmol)中加入在乙醚(6mL)中的2M HCl，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。真空除去溶剂得到标题产物，为固体(56mg，82％)MS；m/z 400(M+H)LCMS(UV)95％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5-2.04(m，6H)，3.2-3.25(m，1H)，3.43-3.5(m，1H，)，3.63-3.68(m，1H)，4.4(s，2H)，4.73(s，2H)，6.94(d，2H J＝9.2Hz)，7.06(s，4H)7.4(d，2HJ＝8.8Hz)，9.91(s，1H)。
实施例64
步骤1 (S)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-(4-氯-苄基)-苯酚(3.08g，14mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入60％NaH(1.05g，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g，14mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(1.66g，30％)。
步骤2 (S)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐向步骤1的产物(1.64g，4.1mmol)中加入在二噁烷(45mL)中的4M HCl，并将所得混合物在室温下搅拌5h。真空除去溶剂，得到标题产物(1.38g，99％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-2.15(m，5H)，3.17-3.21(m，2H)，3.88(s，2H)，4.07-4.12(dd，1HJ1＝8.4Hz，J2＝10.8Hz)、4.18-4.22(dd，1HJ1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)；7.33(d，2H，J＝8.8Hz) 实施例65
步骤1 (R)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下向4-(4-氯-苄基)-苯酚(1.1g，5mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入60％NaH(0.4g，10mmol)，0-5℃。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在0-5℃下向上述混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.14g，6mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，然后在90℃下加热15h。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空除去溶剂得到粗混合物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(1.58g，78％)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐向步骤4的产物(1.58g，4mmol)中加入在二噁烷(30mL)中的4M HCl，并将所得混合物在室温下搅拌5h。真空除去溶剂得到标题产物(1.37g，99％)。
步骤3 4-{(R)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯将(R)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐(1.37g，4mmol)、4-溴丁酸甲酯(916mg，5mmol)和碳酸钾(1.12g，8mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌60h。真空除去溶剂得到粗混合物。将混合物用30mL水稀释，用乙酸乙酯(130mL)萃取。水层用乙酸乙酯(2×100mL)再次萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并真空除去溶剂得到粗混合物，将硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(570mg，35％)。
步骤4 4-{(R)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸将4-{(R)-2-[4-(4-氯-苄基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸甲酯(570mg，1.42mmol)在4∶1甲醇∶水(6mL)中的浆状物在50℃下搅拌18h。真空除去溶剂。将混合物用水(25mL)稀释，用2N HCl调至pH 7，用乙酸乙酯(100mL)萃取。水层用乙酸乙酯(1×80mL)再次萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去溶剂得到标题产物，为白色固体(424mg，77％)；HPLC 99.2％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.70(m，5H)，1.89-1.94(m，1H)，2.17-2.26(m，3H)，2.33-2.38(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.02-3.07(m，1H)，3.70-3.74(dd，1H J1＝6.4Hz，J2＝10.8Hz)，3.84-3.88(m，1H)，3.856(s，2H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)；7.32(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例66
步骤1 (4-碘苯基)-(4-甲氧基苯基)-甲酮在最高10℃下将硝基苯(45ml)在冰浴中冷却，逐滴加入氯化铝(13.5g，101mmol，1.15eq.)，然后加入在硝基苯(25ml)中的4-碘苯甲酰氯(25g，94mmol，1.07eq.)进行处理。将混合物在0℃下搅拌10分钟，此时以温度不得超过10℃的方式逐滴加入茴香醚(9.5g，88mmol，1eq.)。然后将溶液暖至室温，保持过夜。将黄色悬浮液倾入冰水(750ml)中。过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后溶于二氯甲烷(2L)中，用NaHCO3(aq.)(150ml×2)洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到标题产物(26.7g，90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)； 步骤2 (4-碘苯基)-(4-甲氧基苯基)-甲烷在0℃下向(4-碘苯基)-4-(甲氧基苯基-甲酮(26.7g，79mmol)在三氟乙酸(90ml)中的悬浮液中用注射器逐滴加入三乙基硅烷(30ml，187mmol，2.37eq.)。使混合物暖至室温，搅拌过夜。(用TLC分析监测)反应完成后，在旋转蒸发仪上除去挥发性物质。将残余物溶于EtOAc(100ml)中，然后用NaHCO3aq.(300ml×2)洗涤。水层用EtOAc(100ml)萃取。将合并的有机层用6N HCl(50ml×2)洗涤，用无水MgSO4干燥。除去溶剂得到40g产物，其中包含甲硅烷基残余物。如此获得的产物未经进一步纯化即用于下一步骤；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，3.85(s，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤3 4-(4-碘苄基)-苯酚在-78℃下，向4-碘苯基)-(4-甲氧基苯基)-甲烷(40g，)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中用注射器逐滴加入BBr3(158ml，1M溶液，在二氯甲烷中)，使反应混合物的温度低于-65℃。加完后，将反应混合物暖至室温，此时原料消耗完毕。将混合物倾入冰水(1L)中。分离有机层，水层用二氯甲烷(100ml×2)萃取。合并有机层，并用NaHCO3(200ml×2)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物(33.8g)，用己烷研磨。滤出固体，并用己烷洗涤。干燥后，经过最后两步得到标题化合物(22.3g，91％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(s，2H)，4.68(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.0(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)； 步骤4 4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯酚向4-(4-碘苄基)-苯酚(12.4g，40mmol)、硼酸(6.15g，48mmol，1.2eq.)、10重量％钯炭(2.12g，2mmol，0.05eq.)、碳酸钾(16.6g，120mmol，3eq.)的混合物中加入异丙醇(200ml)和水(40ml)。向混合物中鼓入Ar10分钟，然后在Ar下在85℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应物通过硅藻土(20g)柱，并用EtOAc充分洗涤。减压蒸发有机物得到残余物，将残余物用水研磨。将这种得到的固体用水充分洗涤。在空气中干燥后，用己烷(50ml×2)洗涤固体，得到期望产物，为灰白色固体(10.6g，99.5％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，2H)，4.68(s，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.40(m，1H)。7.50(d，J＝8.4Hz，2H)； 步骤5 (R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向(R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.43g，52mmol，1eq.)在吡啶(50ml)中的溶液中一次性加入对甲苯磺酰氯(10.5g，55mmol，1.06eq.)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入冰水(250ml)。混合物用EtOAc(50ml×3)萃取。合并EtOAc层，用水(50ml)洗涤，然后用1N HCl(75ml×4)和NaHCO3aq.(75ml)洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发得到期望产物，为无色油状物(18g，100％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28～1.39(m，9H)，1.60～1.90(m，4H)，2.42(s，3H)，3.20(m，2H)，3.83(m，1H)，4.0(m，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)； 步骤6 (R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]吡咯烷盐酸盐在0℃下向4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯酚(9g，33.8mmol，1eq.)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.6g，35.5mmol，1.05eq.)在DMF(80ml)中的混合物中一次性加入氢化钠(60％，在矿物油中，1.62g，40mmol，1.2eq.)。将混合物在85℃下搅拌过夜。由于(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯可被剩余的约15％的4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯酚消耗(经TLC和1H NMR分析证实)，因此额外加入1.23g(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.46mmol，0.1eq.)，并将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倾入NaHCO3aq.(500ml)中。混合物用EtOAc(150ml×3)萃取。将合并的EtOAc层用水(50ml×3)洗涤，用无水MgSO4干燥。减压蒸发得到粗产物，为油状物(15g)，1H NMR表明该油状物中存在13％的原料4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯酚。然后，将如此获得的粗产物用在二噁烷(40ml)中的4NHCl处理过夜，生成固体，将该固体悬浮于THF(3.5L)中并在室温下搅拌过夜。滤出固体，用乙醚洗涤。在65℃下真空干燥后，得到7g期望产物，为灰白色固体。将母液(THF)减压蒸发至500ml，过滤收集悬浮物，用乙醚洗涤，得到2.5g产物；熔点187.6～188.3℃；LC-MS99％纯度；HPLC99％纯度；ee99％，手性HPLC测定；元素分析(C22H25ClNOS)计算(％)C，68.29；H，6.51；N，3.62；S，8.29实测值(％)C，67.97；H，6.36；N，3.49；S，8.36。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，1H)，1.90(m 2H)，2.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.86(m，1H)，3.89(S，2H)，4.08(dd，J＝8.0 J2＝10.4Hz，1H)，4.20(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.79(d，J＝1.6，3.2Hz，1H)。
实施例67
4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸苯磺酸盐将500mg 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸溶于乙醚(120ml)中。向该溶液中逐滴加入苯磺酸(240mg，1.2eq.)在乙醚(4ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌2h。除去乙醚至约50ml。过滤收集白色固体，用乙醚洗涤，70℃下真空干燥一个周末，得到标题化合物(595mg，63％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80～2.05(m，5H)，2.25(m，1H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.17(m，2H)，3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，3.94(m，1H)，4.15(t，J＝8.4HZ，1H)，4.30(dd，J＝3.2，10.8Hz，1H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.06(s，4H)，7.31(m，3H)，7.41(d，J＝9.2Hz，2H)，7.60(m，2H)。HPLC纯度99％；MS？ 实施例68
步骤1 琥珀酸酐-d4向在THF(200ml)中的琥珀酸-d4(1g，8.1mmol，1eq.)中加入三乙胺(1.2ml，8.2mmol，1eq.)，然后加入硫光气(260mg，1.2mmol，0.15eq.)。将所得混合物在室温下搅拌3h。然后滤出沉淀物，用乙醚洗涤。将合并的有机溶液蒸发至干，得到残余物。将如此获得的粗产物溶于THF(30ml)中，不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-丁酸(d4)在0℃下向以上制备的琥珀酸酐-d4在THF中的溶液中加入(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]吡咯烷盐酸盐(1.2g，3.95mmol，2.4eq.)在THF(20ml)中的溶液。加完后，将反应混合物暖至室温并过夜。加入6N HCl(过量)，然后将混合物搅拌1h，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发至干。粗产物经硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇(100∶1至25∶1)洗脱，得到标题产物(535mg，14％收率)。
步骤3 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-丁酸甲酯(d4)在搅拌下向4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-丁酸(d4)(500mg，1.2mmol，1eq.)在甲醇(6ml)和苯(5ml)的混合物中逐滴加入TMSCHN2(2M，在己烷中，3ml，6mmol，3eq.)。将混合物搅拌至持续黄色表明原料酸消耗完毕。减压除去挥发性物质。将如此获得的粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯(d4)向4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-丁酸甲酯(d4)(500mg，1mmol，1eq.)在THF(14ml)中的溶液中加入BH3(1M，在THF中，2ml，2mmol，2eq.)。将混合物回流过夜，冷却至室温后，除去THF，粗产物经硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物(200mg，49％收率)。
步骤5 4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸(D4)向4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯(D4)(200mg，0.49mmol，1eq.)在甲醇(4ml)中的溶液中加入NaOH(80mg，2mmol，4eq.)在水(1ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。除去挥发性物质，将残余物加入水中，然后加入2N HCl至pH＝4。将混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥。除去溶剂，得到残余物(210mg)，经硅胶闪蒸色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1，然后15∶1)作为洗脱液，得到标题化合物，为固体(86mg，45％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81～2.20(m，4H)，3.09(m，2H)，3.37(m，1H)，3.58(m，1H)，3.44(m，1H)，4.17～4.26(m，2H)，6.92～6.95(m，2H)，7.06(s，4H)，7.39～7.41(m，2H)；MS(APCI)，394(M+1，100)，396(M+1，31)；LCMS(UV，ESI)，m/z 394(M+1)，396(M+1)，92％纯度。
实施例69
4-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-N-[(R)-1-苯基乙基]-丁酰胺向4-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐(220mg，0.5mmol，1eq.)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中加入PyBrOP(280mg，0.6mmol，1.2eq.)、DIPEA(200mg，1.5mmol，3eq.)和(R)-1-苯基乙胺(80mg，0.6mmol 1.2eq.)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发性物质，残余物经制备TLC纯化，使用二氯甲烷/MeOH(15∶1)作为流动相(两次)然后经硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/MeOH(15∶1)作为洗脱液，得到期望产物(12mg，5％)；LCMS(UV，ESI)，m/z 493(M)；HPLC99％。
实施例70
4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-1-羟基-吡咯烷-1-基}-丁酸向4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸(95mg，0.33mmol，1eq.)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入mCPBA(660mg，2.9mmol，8.9eq.)。将混合物在摇床上震摇过夜。减压除去挥发性物质，粗产物经硅胶色谱法纯化，依次使用乙酸乙酯和二氯甲烷/MeOH(15∶1)作为洗脱液，得到标题产物(13.5mg，14％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81～2.67(m，8H)，3.57～3.67(m，2H)，3.71～3.75(m，1H)，3.88(m，1H)，4.06～4.08(m，1H)，4.14～4.17(m，1H)，4.53～4.58(dd，J 1＝8.0Hz，J2＝11.6Hz，1H)，6.92～6.97(m，2H)，7.04(s，4H)，7.37～7.40(m，2H)；LCMS(UV，ESI)、407(M+1)，87％纯度。
实施例71
步骤1 (S)-2-[(4-苄基苯氧基)乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃和氮气氛下，向(S)-N-Boc-哌啶-2-乙醇(1.00g，4.36mmol)、4-羟基二苯基甲烷(0.884g，4.79mmol)和三苯基膦(1.26g，4.80mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.92ml，4.80mmol)，将所得混合物在室温下搅拌约20h。将黄色澄清溶液真空浓缩。粗液体经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色澄清油状物(1.20g，70％)1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.35(m，2H)，7.17(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)、4.46(m，1H)，3.97(m，5H)，2.80(br t，1H，J＝13.2Hz)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，1.60(m，5H)，1.40(m，10H)。MS；m/z 418(M+Na)+. 步骤2 (S)-2-[(4-苄基苯氧基)乙基]-哌啶盐酸盐将步骤1的产物(1.18g，2.98mmol)在于二噁烷(7.45mL)中的4N HCl中的溶液在室温下搅拌约30分钟，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，在55℃真空烘箱中干燥，得到期望产物，为白色固体(0.897g，91％)1H NMR((400MHz；DMSO-d6)δ8.98(brs，2H)，7.27(m，2H)，7.17(m，5H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)、4.06(m，2H)，3.87(s，2H)，3.10(m，2H)，2.85(t，1H)，2.16(m，1H)，1.91(m，2H)，1.60(m，5H)。MS；m/z 296(MH+)。
实施例72
步骤1 (+/-)-2-[(4-苄基苯氧基)乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃和氮气氛下，向(+/-)-N-Boc-哌啶-2-乙醇(1.50g，6.54mmol)、4-羟基二苯基甲烷(1.33g，7.20mmol)和三苯基膦(2.36g，8.99mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.74ml，8.99mmol)，将所得混合物在室温下搅拌约20h。将反应物用己烷稀释，过滤除去白色固体。滤液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到Boc保护的哌啶，为白色固体(0.965g，37％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.17(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)、4.46(m，1H)，3.97(m，5H)，2.80(br t，1H，J＝12.8Hz)，2.21(m，1H)，1.85(m，1H)，1.58(m，5H)，1.40(m，10H)。MS；m/z 418(M+Na)+。
步骤2 (+/-)-2-[(4-苄基苯氧基)乙基]-哌啶盐酸盐将步骤1的产物(0.951g，2.40mmol)在于二噁烷(6.0mL)中的4N HCl中的溶液在室温下搅拌约40分钟，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，在55℃真空烘箱中干燥，得到标题产物，为白色固体(0.741g，93％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(br s，2H)，7.27(m，2H)，7.17(m，5H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)、4.05(m，2H)，3.87(s，2H)，3.22(m，2H)，2.86(dt，1H，J 1＝12.4Hz，J2＝2.8Hz)，2.08(m，1H)，1.92(m，2H)，1.58(m，5H)；MS；m/z 296(MH+)。
实施例9
方法A 步骤1 六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1-氧化物向0℃的外消旋2-哌啶甲醇(0.900g，7.81mmol)、咪唑(2.09g，31.2mmol)和三乙胺(2.39mL，17.2mmol)在二氯甲烷(93mL)中的溶液中经13分钟加入硫酰氯(0.642mL，8.83mmol)在二氯甲烷(23mL)中的溶液。在室温下搅拌1.2h后，将反应物用H2O水分配，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用水然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色液体。经闪蒸柱色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc，在己烷中)得到氧化物，为无色澄清液体(1.11g，88％)，其是非对映体的混合物。
步骤2 六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物向0℃的步骤1的产物(0.300，1.86mmol)在无水乙腈(4.6mL)中的溶液中加入偏过碘酸钠(0.436g，2.04mmol)，然后加入氯化钌(III)水合物(3.90mg，0.0186mmol)，然后加入H2O(4.6mL)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。水层用另外的二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，经闪蒸柱色谱法纯化(硅胶，2％EtOAc。在二氯甲烷中)，得到标题产物，为无色澄清油状物(0.165g，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(dd，J1＝7.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，4.19(dd，J1＝8.0Hz，J2＝9.8Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.46(m，1H)，2.77(m，1H)，1.95-1.80(m，3H)，1.70-1.55(m，1H)，1.50-1.29(m，2H)。
方法B 步骤1 六氢-[1，2，3]氧杂噻唑并[3，4-a]吡啶1，1-二氧化物在氮气下，向-78℃的外消旋2-哌啶甲醇(0.576g，5.00mmol)和三乙胺(1.42mL，10.0mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的混浊溶液中加入硫酰氯(0.41mL，5.06mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液，将反应物在-78℃至室温下搅拌约18h。将澄清的黄色溶液用1.0N HCl(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到深黄色油状物，经闪蒸柱色谱法纯化(硅胶，乙醚)，得到标题产物，为黄色澄清油状物(0.342g，39％)。质子NMR与方法A步骤2中的期望产物相同。
实施例73
步骤1 (+/-)-2-[(4-苄基苯氧基)甲基]-哌啶在氮气氛下，将1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.300g，1.69mmol)、4-羟基二苯基甲烷(0.311g，1.69mmol)和碳酸钾(0.467g，3.38mmol)在DMF(3.38mL)中的溶液在40℃下加热18h，然后在60℃下加热3.5h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至14，收集白色沉淀并在真空烘箱中干燥，得到白色固体(1.03g)。含水滤液用EtOAc萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。对固体和油状物的TLC分析都显示相同的被茚三酮染色的主要斑点。将固体和油状物合并，经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到标题产物，为无色澄清油状物(0.106g，22％)。1H NMR(400MHz，CDC3)δ7.27(m，2H)，7.17(m，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，3.91(s，2H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.10(br d，1H，J＝12Hz)，2.95(m，1H)，2.68(dt，1H，J2＝11.6Hz，J2＝2.8Hz)，2.22(br s，1H)，1.83(m，1H)，1.43(m，2H)，1.25(m，1H)。
步骤2 (+/-)-2-[(4-苄基苯氧基)甲基]-哌啶盐酸盐将步骤1的产物(0.090g，0.320mmol)在于二噁烷中的4N HCl中的溶液在室温下搅拌5分钟，然后用乙醚稀释。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(0.084g，82％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(br s，2H)，7.28(m，2H)，7.18(m，5H)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)、4.11(m，2H)，3.88(s，2H)，3.43(m，1H)，3.23(br d，1H，J＝12.8Hz)，2.89(br t，1H，J＝10.8Hz)，1.67(m，6H)。MS；m/z 282(MH)+。
实施例74
(+/-)-2-[(4-苯氧基苯氧基)甲基]-哌啶盐酸盐在氮气氛下，将1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.400g，2.26mmol)、4-苯氧基苯酚(0.315g，1.69mmol)和碳酸钾(0.467g，3.38mmol)在DMF(3.38mL)中的溶液在40℃下加热18h，然后在66℃下加热3.5h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至14，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。有机层用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物。该油状物用在乙醚中的2M HCl处理，得到标题产物，为白色固体(0.295g，54％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(br s，2H)，7.35(m，2H)，7.05(m，5H)，6.93(d，2H，J＝7.6Hz)、4.15(m，2H)，3.46(br s，1H)，3.26(br d，1H，J＝12.4Hz)，2.86(m，1H)，1.69(m，6H)。MS；m/z 284(MH)+。
实施例75
步骤1 5-苄基-六氢-2-氧杂-1-硫杂-5，7a-二氮杂-茚1-氧化物该化合物根据方法A步骤1通过将在二氯甲烷(29mL)中的硫酰氯(0.80mL，11.0mmol)加至外消旋4-N-苄基-2-羟甲基哌啶(2.00g，9.70mmol)、咪唑(2.59g，38.2mmol)和三乙胺(2.99mL，21.4mmol)在二氯甲烷(116mL)中的溶液中来合成，得到粗品黄色油状物。经闪蒸色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc，在己烷中)，得到标题产物，为非对映体混合物(1.82g，74％)。
步骤2 5-苄基-六氢-2-氧杂-1-硫杂-5，7a-二氮杂-茚1，1-二氧化物mmol)该化合物根据方法A步骤2从步骤1的产物(1.80g，7.13mmol)、无水乙腈(4.6mL)、偏过碘酸钠(1.67g，7.82mmol)、氯化钌(III)水合物(15mg，0.072和H2O(12mL)来合成，得到粗产物棕色油状物。经闪蒸色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc，在己烷中)，得到标题产物，为白色固体(1.15g，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(m，5H)，4.52(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.4Hz)、4.26(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝8.0Hz)，3.81(m，1H)，3.64(d，1H，J＝13.2Hz)，3.55(d，1H，J＝12.8Hz)，3.44(dt，1H，J1＝12.0Hz，J2＝3.2Hz)，3.12(dt，1H，J1＝12.0Hz，J2＝3.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝3.2Hz)，2.81(dt，1H，J1＝11.6，J2＝3.2Hz)，2.46(m，1H)，2.24(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝8.8Hz)。
步骤3 1-苄基-3-(4-苯氧甲基)-哌嗪二盐酸盐在氮气氛下，将步骤2的产物(0.606g，2.26mmol)、4-苯氧基苯酚(0.315g，1.69mmol)和碳酸钾(0.467g，3.38mmol)在DMF(3.38mL)中的溶液在60℃下加热6h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物的pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应混合物的pH调至12，用水稀释，并EtOAc萃取。将合并的有机层用水然后盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色半固体。该半固体用在乙醚中的2M HCl研磨，得到不纯的灰白色固体。该固体用水稀释，用5N NaOH碱化，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，经闪蒸色谱法纯化(硅胶，5％MeOH，在二氯甲烷中)，得到黄色油状物。该油状物用在乙醚中的2.0M HCl研磨，得到标题产物，为褐色固体(0.249g，33％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(br s，2H)，7.52(br s，3H)，7.31(t，2H，J＝8.0Hz)，7.06(m，3H)，6.98(m，2H)，6.91(d，2H，J＝7.6Hz)、4.52(s，2H)，4.26(m，3H)，3.66(m，6H)。MS；m/z 375(MH)+. 实施例76
3-(4-苯氧甲基)-哌嗪二盐酸盐将1-苄基-3-(4-苯氧甲基)-哌嗪二盐酸盐(0.190，0.427mmol)和活性炭氢氧化钯(19mg)在无水MeOH(3mL)中的混合物在室温和60psi的压力下氢化24h。将混合物滤过硅藻土垫，将滤液真空浓缩，得到褐色固体。将该固体在于乙醚中的2.0M HCl中研磨，得到标题产物，为褐色固体(70mg，46％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(m，2H)，7.07(m，3H)，6.99(d，2H，J＝9.6Hz)，6.92(d，2H，J＝8.0Hz)、4.37(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝3.6Hz)、4.29(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝5.6Hz)、4.14(m，1H)，3.79(m，3H)，3.56(m，3H)。MS；m/z 285(MH)+。
实施例77
步骤1 (S)-2-[4-(-噻吩-3-基-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-(噻吩-3-基)苯酚(0.176g，1.00mmol)、(S)-2-(4-碘苯氧甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.334g，0.800mmol，)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.0112g，0.800mmol)、碳酸铯(0.547g，1.68mmol)和碘化亚铜(1)(0.0057g，0.030mmol)在无水1，4-二噁烷(3.6mL)中的混合物在氮气氛下回流2天。将室温绿棕色混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的EtOAc层用H2O(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到棕色半固体。该粗固体经闪蒸柱色谱法纯化(硅胶，15％EtOAc，在己烷中)，得到Boc保护的胺，为黄色澄清油状物(0.103g，28％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(m，3H)，6.96(m，4H)，6.90(d，2H，J＝9.2Hz)、4.58(m，1H)，4.02(m，3H)，2.84(t，1H，J＝12.8Hz)，1.90(m，1H)，1.47(m，16H)。
步骤2 (S)-2-[4-(-噻吩-3-基-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐将步骤2的产物(0.090g，0.193mmol)在于Et2O中的2N HCl(3mL，6.0mmol)中的溶液在室温下在密封小瓶中搅拌2h，得到白色混合物。将混合物真空浓缩，用无水乙醚研磨并真空浓缩，得到期望的产物，为褐色固体(0.055g，71％)％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，7.40(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz)，7.03(m，4H)，6.95(d，2H，J＝9.2Hz)，4.23(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz)、4.05(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝7.2Hz)，3.50(m，2H)，3.08(t，1H，J＝12.8Hz)，2.02(m，3H)，1.70(m，3H)。MS；m/z 366(MH)+. 实施例78
步骤1 3-(4-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-噻吩在室温和氮气氛下，向1-(4-碘苄基)-4-甲氧基苯(0.300g，0.925mmol)、2N NaHCO3水溶液(1.85mL，3.7mmol)和3-噻吩硼酸(0.237g，1.85mmol)在甲苯/EtOH(17.6/0.8mL)溶液中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.107g，0.093mmol)。将混合物回流18h，冷却至室温，用水(30mL)稀释。用EtOAc(3×25mL)萃取后，滤过硅胶床，有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并经闪蒸柱色谱法纯化(在二氯甲烷中的70％己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.125g，48％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(t，1H，J＝2.0Hz)，7.36(d，2H，J＝2.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，3.94(s，2H)，3.78(s，3H)。
步骤2 4-(4-噻吩-3-基苄基)苯酚在-78℃和氮气氛下，向步骤1的产物(2.00g，7.12mmol)在二氯甲烷(64mL)中的溶液中经3分钟加入于二氯甲烷(2.03mL，21.5mmol)中的1.0M三溴化硼在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将溶液保持在-78℃下1小时，然后在室温下搅拌2h。将溶液倾入冰水(300mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，经闪蒸柱色谱法纯化(在己烷中的15％EtOAc)，得到标题产物，为白色固体(1.19g，63％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(m，1H)，7.36(d，2H，J＝2.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)、4.63(br s，1H)，3.92(s，2H)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐在氮气氛下，将(R)-1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.585g，3.30mmol)、步骤2的产物(0.879g，3.30mmol)和碳酸钾(0.911g，6.59mmol)在DMF(23mL)中的溶液在66℃下加热18h。用20％H2SO4水溶液将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12，收集白色沉淀，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到白色固体(3.90g)。该固体经硅胶闪蒸色谱法纯化(5-10％MeOH，在二氯甲烷中)，得到游离哌啶，为白色固体(0.368g，31％)。将该固体在于乙醚(10mL)中的2M HCl中搅拌3h。过滤收集白色固体，用乙醚洗涤，在真空烘箱中50℃下干燥，得到标题产物，为白色固体(0.299g，23％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，3H)，7.43(m，2H)，7.18(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)、4.19(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz)、4.01(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.53(s，1H)，3.42(d，1H，J＝12.8Hz)，3.05(m，1H)，1.96(m，3H)，1.69(m，3H)。MS；m/z364(MH)+。
实施例79
步骤1 3-(4-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-噻吩在室温和氮气氛下，向1-(4-碘苄基)-4-甲氧基苯(0.300g，0.925mmol)、2NNaHCO3水溶液(1.85mL，3.7mmol)和2-噻吩硼酸(0.237g，1.85mmol)在甲苯/EtOH(17.6/0.8mL)溶液中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.107g，0.093mmol)。根据实施例15步骤1的方法得到标题产物，为白色固体(2.06g，79％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(m，2H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，3.93(s，2H)，3.78(s，3H)。
步骤2 4-(4-噻吩-2-基-苄基)-苯酚在-78℃和氮气氛下，向步骤1的产物(0.500g，1.78mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中经5分钟加入三溴化硼(0.506g.5.35mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。根据实施例15步骤2的方法得到标题产物，为白色固体(0.313g，66％)1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(m，3H)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(m，2H)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)、4.60(s，1H)，3.92(s，2H)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苄基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐在氮气氛下，将(R)-1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.935g，5.28mmol)、步骤2的产物(1.30g，4.88mmol)和碳酸钾(1.35g，9.75mmol)在DMF(34mL)中的溶液在66℃下加热18h。根据实施例15步骤2的方法得到标题产物，为白色固体(670g，34％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝4.4Hz))，7.18(m，4H)，6.50(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)、4.19(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz)，3.98(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝7.6Hz)，3.92(s，2H)，3.54(m，1H)，3.42(br d，1H，J＝12.8Hz)，3.05(m，1H)，1.97(m，3H)，1.69(m，3H)；MS；m/z 364(MH)+。
实施例80
步骤1 4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸甲酯将(R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苄基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐(0.245g，0.613mmol)、4-溴丁酸乙酯(0.102mL，0.705mmol)和碳酸钾(0.170g，1.23mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温下密封搅拌18h，然后用水(40mL)稀释。将含水混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，有机层用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，并用N2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到白色固体。粗固体经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物，为黄色澄清油状物(0.168g，57％)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸盐酸盐将步骤1的产物(0.150g，0.314mmol)和LiOHH2O(0.153g，3.65mmol)在H2O(0.30mL)和THF(2.5mL)中的双液相溶液在室温下搅拌48h，然后用1NHCl将pH调至6-7。用EtOAc(3×10mL)萃取反应物后，有机层用Na2SO4干燥。滤液真空浓缩得到黄色半固体，经闪蒸色谱法纯化得到黄色油状物。将该油状物用在Et2O中的2N HCl转化为盐酸盐，得到标题产物，为灰白色固体(0.030g，20％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，3H)，7.43(m，2H)，7.18(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)、4.42(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝2.8Hz)、4.02(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝4.0Hz)，3.62(s，2H)，3.59(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.44(m，2H)，1.93(m，7H)。1.67(m，1H)；MS；m/z 450(MH)+。
实施例81
步骤1 (R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶根据实施例16步骤3的方法从4-(4-氯-苯氧基)-苯酚(0.951g，4.31mmol)、碳酸钾(1.09g，7.90mmol)、(R)-1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.700g，3.95mmol)和DMF(20mL)制备期望的哌啶，为褐色固体(0.740g，53％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H，J＝9.2Hz)，6.94(m，2H)，6.87(m，4H)，3.89(m，1H)，3.79(m，1H)，3.13(br d，1H，J＝11.6Hz)，2.97(m，1H)，2.70(dt，1H，J1＝12.0Hz，J2＝2.8Hz)，2.12(br s，1H)，1.85(m，1H)，1.66(m，2H)，1.39(m，3H)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸叔丁酯在氮气氛下，将步骤1的产物(0.300g，0.944mmol)、4-溴丁酸叔丁酯(0.275g，1.23mmol)和碳酸钠(0.201g，1.90mmol)在乙腈(3，8mL)中的混合物在50℃下加热约18h。向反应混合物中加入另外的4-溴丁酸叔丁酯(0.150g，0.622mmol)和碳酸钠(0.201g，1.90mmol)，然后在50℃下再加热24h。将混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。将滤液真空浓缩，得到黄色澄清油状物。该油状物经闪蒸色谱法纯化，得到叔丁酯，为褐色澄清油状物(0.180g，41％)1HNMR(CDCl3)δ7.25(m，2H)，6.91(m，6H)，4.02(m，1H)，3.94(m，1H)，2.91(dt，1H，J＝11.6Hz，J＝4.0Hz)，2.73(m，2H)，2.54(m，1H)，2.33(m，1H)，2.21(dt，2H，J1＝7.6Hz，J2＝2.8Hz)，1.78(m，4H)，1.60(m，3H)，1.42(s，9H)，1.35(m，1H)。
步骤3 4-{(R)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-哌啶-1-基}-丁酸盐酸盐将步骤2的产物(0.183g，0.398mmol)在于Et2O中的2M HCl(3mL，6.00mmol)中的溶液在室温下密封搅拌18h。将溶液真空浓缩至固体，将该固体用Et2O研磨。该固体在50℃真空烘箱中干燥，得到标题产物，为白色固体(0.121g，69％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.00(d，2H，J＝9.2Hz)，6.90(d，2H，J＝9.2Hz)、4.86(br d，1H，J＝10Hz)、4.12(br d，1H，J＝11.2Hz)，3.60(m，2H)，3.31(m，3H)，2.47(br s，2H)，1.98(m，7H)，1.70(m，1H)。MS；m/z 403(M)+。
实施例83
步骤1 (S)甲苯-4-磺酸5-氧代-吡咯烷-2-基甲酯在0℃和氮气氛下，向(S)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(230mg，2mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液中经15分钟逐滴加入在吡啶(2mL)中的甲苯磺酰氯(380mg，2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，在室温下搅拌6h。除去吡啶，将残余物悬浮于3mL水中。用饱和NaHCO3溶液将pH调至9，产物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(98mg，18％)。
步骤2 (S)5-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐向步骤1的产物(67mg，0.25mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中加入在DMF(0.5mL)中的4-羟基二苯基甲烷(46mg，0.25mmol)和K2CO3粉末(69mg，0.5mmol)。将反应混合物在80℃和氮气氛下加热16h。除去DMF，将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3、1N NaOH、水和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥并浓缩，得到灰白色固体。将灰白色固体溶于1mL MeOH中，加入在乙醚中的2MHCl直至白色固体沉淀出。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(16.5mg，23％)MS；m/z 282.5(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.79-1.85(m，1H)，2.09-2.26(m，3H)，3.79-3.91(m，5H)，6.85(dd，2H，J1＝6.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.12-7.21(m，5H)，7.25-7.29(m，2H)，7.80(s，1H)；HPLC(UV)；90％。
实施例84
步骤1 (R)甲苯-4-磺酸5-氧代-吡咯烷-2-基甲酯在0℃和氮气氛下，向R(-)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(690mg，6mmol)在无水吡啶(8mL)中的溶液中经20分钟逐滴加入甲苯磺酰氯(1140mg，6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，在室温下搅拌16h。除去吡啶，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。除去有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(254mg，16％)。
步骤2 (R)5-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷-2-酮向步骤1的产物(135mg，0.5mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入在DMF(1mL)中的4-羟基二苯基甲烷(92mg，0.5mmol)和K2CO3粉末(138mg，1mmol)。将反应混合物在80℃和氮气氛下加热48h。除去DMF，将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液、1N NaOH、水和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥并浓缩，得到灰白色固体。将灰白色固体溶于1mL MeOH中，加入在乙醚中的2MHCl直至白色固体沉淀出。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(28mg，20％)MS；m/z 282.5(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.80-1.84(m，1H)，2.09-2.26(m，3H)，3.79-3.91(m，5H)，6.85(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝2Hz)，7.12-7.20(m，5H)，7.25-7.29(m，2H)，7.80(s，1H)HPLC(ELSD)；99.7％。
实施例85
步骤1 (2S，4R)-4-苄氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用冰水浴将在THF(5mL)中的(2S，4R)-4-苄氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(960mg，3mmol)冷却至0℃。然后在氮气氛下经30分钟加入在THF中的1M BH3(6mL，6mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h，在室温下搅拌1h。将反应混合物倾至冰上，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤(900mg，97％)。
步骤2 (2S，4R)-4-苄氧基-2-(4-苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向(2S，4R)-4-苄氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.93mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中加入在THF(2mL)中的4-苯氧基苯(655mg，3.52mmol)和在THF(1mL)中的三苯基膦(997mg，3.8mmol)。使用冰水浴将所得混合物冷却至0℃并用氮气清洗。将偶氮二甲酸异丙酯(770mg，3.8mmol)溶于3mL THF中，在氮气氛下经20分钟逐滴加入上述溶液中。然后将反应物在70℃下加热16h。真空除去THF，粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到产物。在室温下向产物(100mg，0.21mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入在二噁烷(5mL)中的4M HCl，将所得混合物在该温度下搅拌2h。真空除去溶剂，得到粘稠油状物。该油状物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N NaOH、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化(2％MeOH/二氯甲烷)，得到标题产物(45mg，57％)MS；m/z 376.7(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.57-1.64(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.87-2.90(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.77-3.85(m，2H)，4.08-4.11(m，1H)，4.45(s，2H)，6.90-6.98(m，6H)，7.04-7.08(m，1H)，7.26-7.36(m，7H)，7.61-7.66(m，4H)，8.87(s，3H)；HPLC(ELSD)；99％；元素分析计算值C 76.77H 6.71N 3.73。实测值C 76.66H 6.81N 3.92。
实施例86
步骤1 (2S，4R)-4-苄氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用冰水浴将在THF(5mL)中的(2S，4R)-4-苄氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(960mg，3mmol)冷却至0℃。然后在氮气氛下经30分钟加入1M BH3(6mL，6mmol)在THF中的溶液。将反应物在0℃下搅拌2h，在室温下搅拌1h。将反应混合物倾至冰上，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤(900mg，97％)；MS；m/z 286.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.90(m，1H)，2.01(m，1H)，3.09(m，1H)，3.34(m，1H)，4.12(m，2H)，4.27(m，1H)，4.46(m，1H)，5.46(br s，2H)，6.92(d，J＝6.8Hz，2H)，7.02(s，4H)，7.08(t，J＝5.6Hz，1H)，7.35(m，2H)，9.09(br s，1H)，9.62(br s，3H)； 步骤2 (2S，4R)-4-羟基-2-(4-苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向(2S，4R)-4-苄氧基-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.93mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中加入在THF(2mL)中的4-苯氧基苯(655mg，3.52mmol)和在THF(1mL)中的三苯基膦(997mg，3.8mmol)。使用冰水浴将所得混合物冷却至0℃并用氮气清洗。将偶氮二甲酸异丙酯(770mg，3.8mmol)溶于3mL THF中，在氮气氛下经20分钟逐滴加入上述溶液中。然后将反应物在70℃下加热16h。真空除去THF，将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到产物。
步骤3 (3R，5S)-5-(4-苯氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-3-醇在室温和氢气氛下，将在EtOH/THF(1mL/2.5mL)中的步骤2的产物(100mg，0.21mmol)用10％Pd/C(140mg)处理3天。将反应混合物滤过硅藻土垫并浓缩。
实施例87
步骤1 3-(4-苄氧基-苯基)-吡啶向4-苄氧基苯基硼酸(1.48g，6.5mmol)在DME(10mL)中的溶液中加入在DME(8mL)中的3-碘吡啶(1.03g，5.0mmol)、在1∶1的EtOH∶水(3mL)混合物中的碳酸钾(2.0g，15mmol)、乙酸钯(II)(56mg，0.25mmol)和在DME(2mL)中的三苯基膦(202mg，1.0mmol)。将所得混合物加热至90℃并在该温度下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰水(200mL)中，用EtOAc萃取产物，用盐水洗涤，滤过硅藻土垫并浓缩，得到黄色固体。将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题产物，为黄色固体(1.2g，92％)。
步骤2 4-吡啶-3-基-苯酚在室温和氢气氛下，将在EtOH/THF(10mL/25mL)中的3-(4-苄氧基-苯基)-吡啶(1.15g，4.4mmol)用10％Pd/C(1.5g)处理48h。将反应混合物滤过硅藻土并浓缩，得到产物(700mg，93％)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向在二噁烷(2mL)中的步骤2的产物(114mg，0.66mmol)中加入在二噁烷(1.5mL)中的(R)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(403mg，1.0mmol)和碳酸铯(432mg，1.33mmol)。向容器中通入氮气15分钟，然后加入在二噁烷(0.5mL)中的N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(9mg，0.06mmol)和碘化亚铜Cu(I)(4mg，0.02mmol)。所得混合物在90℃下加热48h。然后用EtOAc和水稀释，分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到标题产物，为黄色油状物(142mg，48％)。
步骤4 3-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-吡啶盐酸盐在室温下向步骤3的产物(100mg，0.22mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入在二噁烷(5mL)中的4M HCl，并将所得混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂，将残余物在乙醚中研磨并真空干燥，得到标题产物(79mg，95％)MS；m/z347.7(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.72-1.77(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，3.21-3.24(m，2H)，3.89-3.91(m，1H)，4.15-4.19(m，2H)，7.05-7.13(m，6H)，7.83-7.86(m，2H)，7.94(dd，2H，J1＝5.2Hz，J2＝8Hz)，8.63(d，1H，J＝7.6Hz)，8.77(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz)，9.13(d，2H，J＝2Hz)，9.67(br，3H)；HPLC(UV)；97％。
实施例88
步骤1 (5-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-噁唑向5-(4-溴苯基)-1，3-噁唑(224mg，1.0mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入在二噁烷(2mL)中的(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.5mmol)和碳酸铯(651mg，2.0mmol)。用氮气清洗容器15分钟，然后加入在二噁烷(1mL)中的N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(12.5mg，0.09mmol)和碘化亚铜Cu(I)(6mg，0.03mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌16h。然后用EtOAc和水稀释，分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，然后用在二噁烷(5mL)中的4M HCl在室温下处理1h。真空除去溶剂，将残余物用乙醚研磨，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(280mg，75％)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯向(5-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-噁唑(150mg，0.4mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(0.5mL)中的4-溴丁酸甲酯(80mg，0.44mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)。用氮气清洗所得混合物，在室温下搅拌16h。真空除去二氯甲烷，并将粗混合物在乙酸乙酯和水之间分配。除去乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到标题产物，为黄色油状物(95mg，55％)。
步骤3 4-{(R)-2-[4-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸向步骤2的产物(90mg，0.21mmol)在4∶1的MeOH/水混合物(2mL)中的溶液中加入2M NaOH溶液(124uL，0.25mmol)。将反应混合物在50℃下加热16h。真空除去溶剂，将残余物溶于水中，用1M HCl溶液将pH调至4-5。然后用乙酸乙酯萃取产物，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(9.5mg，11％)MS；m/z 423.8(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.20-1.30(m，2H)，1.82-2.25(m，6H)，2.73(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(br，2H)，3.75(br，1H)，4.21-4.27(m，2H)，7.01(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.07-7.08(m，4H)，7.59(s，1H)，7.71(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝2.4Hz)，8.41(s，1H)；HPLC(UV)；86％。
实施例89
步骤1 (S)-2-(4-苄氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃和氮气氛下，向NaH(562mg，8.44mmol，60％矿物油分散体)在无水DMF(5mL)中的浆状物中经30分钟逐滴加入在无水DMF(5mL)中的对苄氧基苯酚(1.41g，7.0mmol)。将所得浆状物在0℃下搅拌30分钟，暖至室温，并搅拌1h，然后在0℃下经30分钟逐滴加入(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将所得混合物在85℃下搅拌16h。将反应混合物倾至冰水中，通过过滤除去沉淀的黄色固体，用水洗涤，并减压下干燥。将粗产物从乙醚/己烷中结晶，得到标题化合物(1.2g，44％)。
步骤2 (S)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温和氢气氛下，将在EtOH/THF(10mL/25mL)中的步骤1的产物(1.2g，3.13mmol)用10％Pd/C(1.0g)处理16h。将反应混合物滤过硅藻土，并减压下浓缩。将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题产物(645mg，70％)。
步骤3 5-{4-[4-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-噁唑向5-(4-溴苯基)-1，3-噁唑(224mg，1.0mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入(S)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.5mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液和碳酸铯(651mg，2.0mmol)。用氮气清洗容器15分钟，然后加入在二噁烷(1mL)中的N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(12.5mg，0.09mmol)和碘化亚铜Cu(I)(6mg，0.03mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌16h。然后用EtOAc和水稀释，分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到深棕色油状物。将粗混合物经硅胶闪蒸色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，然后用在二噁烷(5mL)中的4M HCl在室温下处理1h。真空除去溶剂，将残余物用乙醚研磨，真空干燥，得到标题产物，为白色固体(336mg，90％)MS；m/z 337.4(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.71-2.15(m，4H)，3.18-3.25(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)，4.12-4.17(m，1H)，4.23-4.27(m，1H)，7.00-7.10(m，6H)，7.59(s，1H)，7.71(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝2.4Hz)，8.41(s，1H)，9.04(br，1H)，9.6(br，1H)；HPLC(UV)；99％。
实施例90
步骤1 (R)-2-(4-苄氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有NaH(1g，24mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液的250mL圆底烧瓶中加入对苄氧基苯酚(4g，20mmol)。将混合物暖至室温，在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下向该反应混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.1g，20mmol)。将所得混合物暖至室温，在室温下搅拌30分钟，然后在95℃下加热5h。冷却至室温后，将混合物倾入500mL冰水中，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。滤出生成的固体，并空气干燥，得到粗产物，将其经乙醚-己烷重结晶进一步纯化，得到标题产物(5g，65％)；LCMS；100％，ESI+，计算值383.49m/z；实测值284.4，(M+1-boc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.10(m，4H)，3.26-3.45(m，2H)，3.66-3.91(m，1H)，4.01-4.19(m 2H)，5.01(s，2H)，6.83-6.91(m，4H)，7.28-7.44(m，5H)。
步骤2 (R)-2-(4-苄氧基-苯氧甲基)-吡咯烷盐酸盐在0℃下向含有步骤1的产物(40mg，0.1mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，2mL，在二噁烷中)。将混合物暖至室温，并搅拌16h。除去溶剂，将粗产物从MeOH-乙醚中重结晶，得到标题产物(27mg，90％)；LCMS；95％ESI+，计算值238.4m/z；实测值284.4(M+1)m/z；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.76(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，3.20(br，2H)，3.87(br，1H)，4.05(dd，J1＝10.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.18(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.91-6.99(m，4H)，7.30-7.44(m，5H)。
实施例91
步骤1 (R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向含有Pd-C(10％重量，3g)在EtOH(70mL)和THF(30mL)中的悬浮液的250mL圆底烧瓶中加入(R)-2-(4-苄氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，9mmol)。用氢气球冲洗搅拌的溶液。将该过程重复三次。将所得溶液在氢气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，用THF(30ml)、EtOH(25ml)洗涤并真空干燥得到粗产物，通过用乙醚-EtOAc-己烷重结晶来进一步纯化，得到标题产物(2.5，90％)；MS；APCI+，计算值293.5；实测值m/z294，2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.10(m，4H)，3.40(br，2H)，3.69-3.89(m，1H)，4.00-4.18(m 2H)，6.71-6.76(m，4H)。
步骤2 (R)-2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下向含有含有步骤1的产物(150mg，0.5mmol)和2，4-二氯-苄基氯(180mg，0.8mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液的25mL小瓶中加入无水Cs2CO3(150mg，0.75mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌7天。将混合物倾入50mL冰水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(130mg，55％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.10(m，4H)，3.26-3.45(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，4.01-4.18(m，2H)，5.07(s，2H)，6.84-6.90(m，4H)，7.25-7.28(m，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)， 步骤3 (R)-2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐；在0℃下向含有步骤2的产物(120mg，0.26mmol)在MeOH(2mL)中的溶液的25mL小瓶中加入HCl(2N，在乙醚中，4mL)。将混合物暖至室温并搅拌24h。将乙醚(10mL)加至混合物中，滤出形成的固体得到粗产物，经MeOH-乙醚重结晶纯化得到标题产物(104mg，95％)；LCMS；100％APCI+，计算值352.3；实测值m/z 352.3(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.75(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，3.13-3.26(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.18(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.94-7.01(m，4H)，7.48(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，1H，J＝2.0Hz)。
实施例92
步骤1 (R)-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据实施例91步骤2的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和4-氟-苄基溴(150mg，0.75mmol)，得到标题产物(100mg，50％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值401.48；实测值402.34m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.10(m，4H)，3.39(br，2H)，3.70-3.90(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.97(s，2H)，6.82-6.89(m，2H)，7.06(t，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据实施例91步骤3的方法，使用(R)-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.2mmol)，得到标题产物(55mg，75％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值301.36；实测值m/z301.3(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.75(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，3.17-3.23(m，2H)，3.84-3.87(m，1H)，4.03(dd，J1＝10.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)、4.17(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.91-6.98(m，4H)，7.18-7.23(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)。
实施例93
步骤1 (R)-2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据实施例91步骤2的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和3，4-二氟-苄基溴(145mg，0.6mmol)，得到标题产物(120mg，55％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值419.5；实测值m/z421.4(M+2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.09(m，4H)，3.28-3.46(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，4.02-4.18(m 2H)，4.95(s，2H)，6.84-6.88(m，4H)，7.55-7.28(m，3H)。
步骤2 (R)-2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据实施例91步骤3的方法，使用(R)-2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.25mmol)，得到标题产物(65mg，75％收率)；LCMS；98％ESI+，计算值319.50；实测值m/z320.5(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.76(m，1H)，1.86-2.00(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，3.18-3.24(m，2H)，3.86(br，1H)，4.03(dd，J1＝10.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)、4.18(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.92-6.99(m，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)。
实施例94
步骤1 (R)-2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据实施例91步骤2的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和4-氯-苄基溴(125mg，0.6mmol)，得到标题产物(120mg，58％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值417.94；实测值m/z418.23(M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.09(m，4H)，3.28-3.43(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，4.02-4.18(m 2H)，4.97(s，2H)，6.86(s，4H)，7.35(s，4H)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据实施例91步骤3的方法，使用(R)-2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.25mmol)，得到标题产物(60mg，70％收率)；LCMS；99％APCI+，计算值317.8；实测值m/z318.2(M)；1H MR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.75(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，3.20(br，2H)，3.86(br，1H)，4.05(dd，J1＝10.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.17(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，6.91-6.98(m，4H)，7.39-7.4(s，4H)。
实施例95
步骤1 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据实施例91步骤2的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和4-三氟甲基-苄基溴(145mg，0.6mmol)，得到标题产物(135mg，60％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值+451.49；实测值m/z452.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.09(m，4H)，3.28-3.46(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，4.02-4.18(m 2H)，5.07(s，2H)，6.87(s，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据实施例91步骤3的方法，使用(R)-2-[4-(4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.25mmol)，得到标题产物(90mg，90％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值351.37；实测值m/z352.21(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.76(m，1H)，1.85-2.02(m，2H)，2.06-2.14(m，1H)，3.14-3.40(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.06(dd，J1＝10.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.17(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，5.18(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)实施例102 实施例96
步骤1 (R)-2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例91步骤2相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和3-三氟甲基-苄基溴(145mg，0.6mmol)，得到标题产物(120mg，55％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值451.49；实测值m/z452.27(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.09(m，4H)，3.26-3.44(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，4.02-4.18(m 2H)，5.05(s，2H)，6.88(s，4H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.70(s，1H)。
步骤2 (R)-2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据与实施例91步骤3相同的方法，使用(R)-2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.25mmol)，得到标题产物(83mg，80％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值351.37；实测值m/z352.22(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.75(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，3.14-3.24(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.03(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝8.4Hz)、4.17(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz)，5.17(s，2H)，6.93-7.01(m，4H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)。
实施例97
步骤1 (R)-2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例91步骤2相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和3-甲氧基-苄基溴(120mg，0.6mmol)，得到标题产物(110mg，53％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值413.56；实测值m/z414.29(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.80-2.09(m，4H)，3.28-3.46(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，3.82(s，3H)，4.02-4.18(m 2H)，4.99(s，2H)，6.82-6.90(m，5H)，6.96-7.05(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)。
步骤2 (R)-2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据与实施例91步骤3相同的方法，使用(R)-2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(103mg，0.25mmol)，得到标题产物(60mg，80％收率)；LCMS；91％APCI+，计算值313.4；实测值m/z314.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.65-1.75(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，3.14-3.24(m，2H)，3.75(s，3H)，3.98-4.19(m，2H)，5.03(s，2H)，6.69-7.00(m，7H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)。
实施例98
步骤1 (R)-2-[4-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯氧甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例91步骤2相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)和5-氯-6-氯甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(125mg，0.6mmol)，得到标题产物(80mg，40％收率)。
步骤2 (R)-2-[4-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯氧甲基]吡咯烷盐酸盐根据与实施例91步骤3相同的方法，使用(R)-2-[4-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯氧甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)，得到标题产物(20mg，35％收率)；LCMS；72％APCI+，计算值361.83；实测值m/z362.09(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.65-1.78(m，1H)，1.82-2.02(m，2H)，2.03-2.13(m，1H)，3.14-3.24(m，2H)，3.78-3.91(m，3H)，3.98-4.19(m，2H)，4.98(s，2H)，6.07-6.10(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)。
实施例99
步骤1 (R)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(293mg，1mmol)和无水Cs2CO3(400mg，1.2mmol)在无水丙酮(15mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入2-氯-苯并噁唑(154mg，1mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌72h。将混合物倾入100mL冰水中，将该溶液在0℃下搅拌1h。滤出形成的固体，空气干燥，得到标题产物(300mg，75％)；LCMS；88％APCI+，计算值410.50；实测值m/z411.28(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.48(s，9H)，1.78-2.01(m，4H)，3.28-3.46(m，2H)，3.73-3.97(m，1H)，4.08-4.21(m2H)，6.93-7.02(m，2H)，7.18-7.33(m，4H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2 (R)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐在0℃下向含有(R)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并搅拌16小时。除去溶剂得到标题产物(28mg，80％)；LCMS；75％ESI+，计算值310.4；实测值m/z311.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.75(m，1H)，1.85-2.03(m，2H)，2.06-2.13(m，1H)，3..14-3.26(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.12(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.69-6.72(m，2H)，6.78-6.83(m，2H)，7.05-7.16(m，3H)，7.25-7.30(m，1H)。
实施例100
步骤1 (R)-2-[4-(苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例99步骤1相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(293mg，1mmol)和2-氯-苯并噻唑(169mg，1mmol)，得到标题产物(305mg，75％收率)；LCMS；100％APCI+，计算值426.50；实测值m/z427.26(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.41(s，9H)，1.78-2.13(m，4H)，3..24-3.36(m，2H)，3.89-4.12(m，3H)，7.08(d，J＝9.2Hz，2H)，7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤2 (R)-2-[4-(苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-盐酸盐根据与实施例99步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)，得到标题产物(30mg，85％收率)；LCMS；86％APCI+，计算值326.40；实测值m/z327.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.70-1.80(m，1H)，1.89-2.05(m，2H)，2.09-2.19(m，1H)，3..15-3.28(m，2H)，3.85-3.89(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.31(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例101
步骤1 (R)-2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例99步骤1相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯((147mg，0.5mmol)和2，6-二氯-苯并噻唑(102mg，0.5mmol)，得到标题产物(172mg，75％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.41(s，9H)，1.75-2.04(m，4H)，3..24-3.35(m，2H)，3.89-4.12(m，3H)，7.08(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2 R)-2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-盐酸盐根据与实施例99步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(6-氯-苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)，得到标题产物(115mg，90％收率)；LCMS；98％ESI+，计算值360.87；实测值m/z361.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.73-1.80(m，1H)，1.89-2.05(m，2H)，2.09-2.19(m，1H)，3..19-3.27(m，2H)，3.89-3.96(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，4.31(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，7.01-7.14(m，2H)，7.42-7.48(m，3H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例102
步骤1 (R)-2-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例99步骤1相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯((147mg，0.5mmol)和2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑(100mg，0.5mmol)，得到标题产物(185mg，77％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.80-2.10(m，4H)，3..28-3.46(m，2H)，3.70-3.98(m，1H)，3.84(s，3H)，4.01-4.20(m，2H)，6.72-6.82(m，4H)，6.92-6.99(m，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤2 (R)-2-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-盐酸盐根据与实施例99步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；(91mg，0.2mmol)，得到标题产物(60mg，85％收率)；LCMS；92％ESI+，计算值356.5；实测值m/z357.7(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.65-1.80(m，1H)，1.82-2.04(m，2H)，2.05-2.19(m，1H)，3..12-3.28(m，2H)，3.78(s，3H)，3.79-4.32(m，3H)，6.68-6.73(m，2H)，6.79-6.84(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)。
实施例103
步骤1 2-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑在0℃下向含有NaH(140mg，60％，在矿物油中，3.5mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入2-氯-1H-苯并咪唑(460mg，3mmol)。将所得的反应混合物暖至室温并搅拌30分钟，然后冷却至0℃，在0℃下向该混合物中加入(2-氯甲氧基-乙基)三甲基-硅烷。暖至室温后，将混合物在室温下搅拌16h。然后倾入100mL冰水溶液中。该溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(660mg，80％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.03(s，9H)，0.89-0.97(m，2H)，3..56-3.64(m，2H)，5.57(s，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)。
步骤2 (R)-2-{4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-苯并咪唑-2-氧基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有-(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(293mg，1mmol)和无水Cs2CO3(400mg，1.2mmol)在无水DMF(15mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入步骤1的产物(330mg，1.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌72h。将混合物倾入100mL冰水溶液中，并将该溶液在0℃下搅拌1小时。滤出固体，空气干燥，得到标题产物(275mg，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.03(s，9H)，1.50-1.57(m，5H)，1.82-2.14(m，3H)，2.20(s，2H)，3.44(br，2H)，3.70-4.25(m，3H)，6.76-6.85(m，4H)，6.99-7.03(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)。
步骤3 R)-2-[4-(1H-苯并咪唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有步骤2的产物(220mg，0.4mmol)在THF(8mL)中的溶液的20mL小瓶中加入四丁基氟化铵(2mL，过量)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌24h，然后倾入20mL冰水中。将该溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到标题产物(103mg，70％)。
步骤4 2-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-1H-苯并咪唑盐酸盐在0℃下向含有步骤3的产物(21mg，0.05mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)，将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(15mg，90％)；LCMS)；87％，ESI+，计算值309.4；实测值m/z 310.5(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.79(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，2.05-2.18(m，1H)，3.17-3.28(m，2H)，3.97-4.07(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.29(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.2Hz，1H)，6.69-6.73(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，7.06-7.11(m，3H)，7.33-7.38(m，3H)。
实施例104
步骤1 4-苯并噻唑-2-基甲基-苯酚在室温下，向含有2-氨基-苯硫醇(1252mg，10mmol)的50mL抗压小瓶中加入4-(羟基-苯基)-乙酸(1522mg，10mmol)。将试管密封，将混合物加热至150℃并在150℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入100mL EtOAc中，然后用HCl水溶液(2N，2×30mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，将其从丙酮-EtOAc-己烷中重结晶，得到标题产物(1500mg，63％)；LCMS；100％APCI+，计算值241.3；实测值m/z242.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.36(s，2H)，6.78(d，J＝8.8，2H)，7.20(d，J＝8.8，2H)，7.34(t，J＝8.0，1H)，7.45(t，J＝8.0，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，7.99(d，J＝8.0，1H)。
步骤2 (R)-2-(4-苯并噻唑-2-基甲基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有NaH(60％，在矿物油中，60mg，1.5mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入步骤1的产物(241mg，1mmol)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下向该反应混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(355mg，1mmol)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后加热至95℃并在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入200mL冰水溶液中，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。将形成的固体滤出，在空气中干燥，得到标题产物(320mg，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.81-2.11(m，4H)，3.32-3.47(m，2H)，3.70-4.20(m，3H)，4.37(s，2H)，6.84-6.97(m，4H)，7.33(t，J＝7.6，1H)，7.45(t，J＝7.6，1H)，7.78(d，J＝8.0，1H)，7.98(d，J＝8.4，1H)。
步骤3 2-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯并噻唑盐酸盐在0℃下向含有步骤2的产物(170mg，0.4mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(120mg，80％)；LCMS；98％ESI+，计算值324.5；实测值m/z326.1(M+2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.79(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，3.15-3.27(m，2H)，3.82-3.97(m，1H)，4.13-4.16(m，1H)，4.24(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，6.98(d，J＝8.4，2H)，7.35(d，J＝8.4，2H)，7.39(d，J＝7.6，1H)，7.48(t，J＝7.2，1H)，7.94(d，J＝8.4，1H)，8.01(d，J＝8.0，1H)。
实施例105
步骤1 (4-溴-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮在0℃下向4-溴-苯甲酰氯(3.3g，15mmol)和AlCl3(2.6g，20mmol)在硝基苯(20mL)中的溶液中缓慢加入甲氧基-苯(1.5g，14.5mmol)在硝基苯(5mL)中的溶液。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将混合物倾入150mL冰水溶液中，用CH2Cl2(5×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其从环己烷中重结晶得到标题产物(4.0g，91％)，为固体；1H NMR(500 MHz，CDCl3)；δ3.90(s，3H)，6.97(d，J＝8.5，2H)，7.63(d，J＝2.0，4H)，7.79(d，J＝9.0，2H)。
步骤2 4-甲氧基(4-溴-苄基)-苯在0℃下向步骤1的产物(0.5g，1.6mmol)在TFA(1mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.5mL，25mmol)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将混合物倾入30mL冰水溶液中，用NaOH水溶液(2N)中和至pH＝6-7，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(5×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(0.45g，85％)，为固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.78(s，3H)，3.87(s，2H)，6.82(d，J＝8.8，2H)，7.04(d，J＝8.8，2H)，7.07(d，J＝8.8，2H)，7.98(d，J＝8.4，2H)。
步骤3 4-(4-溴-苄基)-苯酚在-78℃下，向步骤2的产物(0.4g，1.4mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入BBr3(5mL，40mmol；1M，在CH2Cl2中)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌6h。将混合物倾入50mL冰水溶液中，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物，为白色固体(270mg，65％)；LCMS；90％，ESI-，(计算值263.1；实测值m/z263.0，(M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.85(s，2H)，4.61(s，1H)，6.75(d，J＝8.4，2H)，7.02(d，J＝8.4，2H)，7.03(d，J＝8.8，2H)，7.39(d，J＝8.4，2H)。
步骤4 (R)-2-[4-(4-溴-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有NaH(60％，在矿物油中，30mg，0.75mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入步骤3的产物(132mg，0.5mmol)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下向该反应混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.5mmol)。将所得混合物暖至室温，并在室温下搅拌30分钟，然后加热至90℃，并在90℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物倾入100mL冰水中，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。滤出所得固体，空气干燥，得到标题产物(155mg，71％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.18(m，4H)，3..28-3.44(m，2H)，3.70-3.92(m，1H)，3.86(s，2H)，，4.02-4.19(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，7.05-7.08(m，4H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤5 (R)-2-[4-(4-溴-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐在0℃下向含有步骤4的产物(130mg，0.3mmol)在二噁烷中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，空气干燥，得到标题化合物，为盐酸盐(80mg，80％)；LCMS；99％，ESI+，(计算值346.3；实测值m/z347.6，(M+1)，348.1，(M+2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，3..15-3.24(m，2H)，3.86(s，2H)，3.83-3.92(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.18(m，4H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例106
步骤1 (4-碘-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮在0℃下向4-碘-苯甲酰氯(5g，15mmol)和AlCl3(2.6g，20mmol)在硝基苯(20mL)中的溶液中缓慢加入甲氧基-苯(1.5g，14.5mmol)在硝基苯(5mL)中的溶液。将所得混合物暖至室温并搅拌16h。将混合物倾入150mL冰水溶液中，用CH2Cl2(5×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其从环己烷中重结晶得到标题化合物(4.8g，88％)；MS；APCI+(计算值338.15；实测值m/z339.35，M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.89(s，3H)，6.96(d，J＝8.8，2H)，7.47(d，J＝8.4，2H)，7.79(d，J＝9.2，2H)，7.83(d，J＝8.4，2H)。
步骤2 4-甲氧基(4-碘-苄基)-苯在0℃下向步骤1的产物(4.7g，14mmol)在TFA(15mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(4mL，25mmol)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将混合物倾入200mL冰水溶液中，用NaOH水溶液(2N)中和至pH＝6-7，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(4.2g，93％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ3.78(s，3H)，3.85(s，2H)，6.83(d，J＝8.8，2H)，6.92(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.8，2H)，7.59(d，J＝8.4，2H)。
步骤3 4-(4-碘-苄基)-苯酚在-78℃下，向步骤2的产物(4.2g，13mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入BBr3(40mL，40mmol；1M，在CH2Cl2中)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌6h。将混合物倾入150mL冰水溶液中，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将从丙酮-EtOAc-己烷中重结晶得到期望产物(3.7g，92％)；LCMS；99％，ESI-，计算值310.2；实测值m/z309.1，(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.84(s，2H)，3.63(s，1H)，6.75(d，J＝8.8，2H)，6.91(d，J＝8.4，2H)，7.01(d，J＝8.0，2H)，7.59(d，J＝8.4，2H)。
步骤4 (R)-2-[4-(4-碘-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有NaH(60％，在矿物油中，60mg，1.5mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入步骤3的产物(310mg，1mmol)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。向该反应混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(355mg，1mmol)。将所得混合物暖至室温，并在室温下搅拌30分钟，然后加热至90℃并在90℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入200mL冰水溶液中，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。滤出形成的固体，空气干燥，得到标题产物(290mg，59％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..26-3.46(m，2H)，3.70-3.93(m，1H)，3.85(s，2H)，，4.02-4.19(m，2H)，6..82-6.88(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤5 (R)-2-[4-(4-碘-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐.5在0℃下向含有步骤4的产物(200mg，0.4mmol)在二噁烷中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥得到标题化合物(150mg，95％)；LCMS；APCI+99％，计算值393.3；实测值m/z392.3(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.77(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，3..14-3.23(m，2H)，3.84(s，2H)，3.83-3.89(m，1H)，4.07-4.11(m，1H)，4.20(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例107
步骤1 (R)-2-[4-(2-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有(R)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)、噻吩-2-硼酸(52mg，0.4mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.05mmol)和三苯基膦(30mg，0.1mmol)在DME(5mL)中的悬浮液的20mL抗压小瓶中加入碳酸钾(100mg，0.7mmol)、乙醇(0.05mL)和水(0.05mL)。将试管密封，将混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后加热至98℃并在98℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入200mL冰水溶液中，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到期望标题产物(68mg，75％收率)；LCMS；100％，APCI+，计算值449.6；实测值m/z449.6，M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..27-3.44(m，2H)，3.70-3.95(m，1H)，3.92(s，2H)，，4.03-4.18(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09-7.11(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-[4-(苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐在0℃下向含有步骤1的产物(65mg，0.15mmol)在二噁烷中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(40mg，85％收率)；LCMS；99％，APCI+，计算值349.5；实测值349.5，M)m/z；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.75(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，3.16-3.23(m，2H)，3.83-3.91(m，1H)，3.90(s，2H)，4.03-4.09(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，.7.45(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.51(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例108
步骤1 (R)-2-[4-(3-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯根据与实施例107步骤1相同的方法，使用(R)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)和呋喃-3-硼酸(50mg，0.4mmol)，得到标题产物(70mg，70％收率)；LCMS；83％，APCI+，计算值433.6；实测值m/z433.6，M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.48(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..27-3.45(m，2H)，3.69-3.98(m，1H)，3.92(s，2H)，4.03-4.20(m，2H)，6.66-6.67(m，1H)，6..84-6.87(m，2H)，7.01-7.15(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.46(m，1H)，7.68-7.69(m，1H)。
步骤2 (R)-2-[4-(3-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据与实施例107步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(3-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)，得到标题产物(32mg，70％收率)；LCMS；99％，APCI+，计算值333.4；实测值m/z333.4，(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.76(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，3.13-3.26(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，3.89(s，2H)，4.05-4.10(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.90-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，4H)，7.52(t，J＝4.0Hz，2H)，.7.61-7.63(m，1H)，7.71-7.72(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例109
步骤1 (R)-2-[4-(2-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例107步骤1相同的方法，使用(R)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)和呋喃-2-硼酸(50mg，0.4mmol)，得到标题产物(80mg，85％收率)；MSAPCI+，计算值433.6，实测值m/z；434.6M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.80-2.08(m，4H)，3..27-3.44(m，2H)，3.70-3.95(m，1H)，3.92(s，2H)，，4.02-4.19(m，2H)，6.44-6.46(m，1H)，6.59(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.45(m，1H，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-[4-(2-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据与实施例107步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(2-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)，得到标题产物(52mg，90％收率)；LCMS；99％，APCI+，计算值333.4；实测值m/z333.4，M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，3.16-3.24(m，2H)，3.82-3.90(m，1H)，3.90(s，2H)，4.05-4.10(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.57(q，J＝2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71-7.72(m，1H)。
实施例110
步骤1 (R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例107步骤1相同的方法，使用(R)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯4(200mg，0.4mmol)、5-甲基噻吩-2-硼酸(110mg，0.8mmol)，得到标题产物(150mg，76％收率)；MSESI+，计算值463.5，实测值m/z364.5(M+1-boc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.80-2.06(m，4H)，2.49(s，3H)，3..27-3.45(m，2H)，3.70-3.92(m，1H)，3.91(s，2H)，，4.04-4.18(m，2H)，6.70(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷盐酸盐根据与实施例107步骤2相同的方法，使用(R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)，得到标题产物(70mg，85％收率)；LCMS；100％，APCI+(计算值363.5；实测值m/z364.5，M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.67-1.75(m，1H)，1.86-2.03(m，2H)，2.06-2.16(m，1H)，2.45(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.83-3.91(m，1H)，3.88(s，2H)，4.04-4.08(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝4.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18-7.23(m，5H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例111
步骤1 (R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例107步骤1相同的方法，使用(R)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)、5-氯噻吩-2-硼酸(135mg，0.8mmol)，得到标题产物(150mg，70％收率)；MSESI+，计算值483.9，实测值m/z384.3M-boc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.80-2.00(m，4H)，3..28-3.45(m，2H)，3.70-3.92(m，1H)，3.91(s，2H)，，4.03-4.18(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，6.6(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷盐酸盐根据与实施例107步骤2相同的方法，使用(R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)，得到标题产物(85mg，90％收率)；LCMS；90％，APCI+计算值383.9；实测值m/z384.4，(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.67-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.16(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.83-3.92(m，1H)，3.90(s，2H)，4.03-4.08(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，2H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例112
步骤1 4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯在室温下向含有(R)-2-[4-(3-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐(200mg，0.6mmol)和K2CO3(180mg，2mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液的20mL小瓶中加入4-溴-丁酸甲酯(200mg，0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌48h，然后倾入30mL冰水溶液中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到期望产物(175mg，75％)；MSAPCI+计算值449.6；实测值m/z450.6(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.62-2.01(m，5H)，2.19-2.49(m，4H)，2.79-2.91(m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，3.64(s，3H)，3.75-3.79(m，1H)，3.88-3.93(m，2H)，3.93(s，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝2.0Hz，2H)，)，7.40(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐在0℃下向含有步骤1的产物(155mg，0.35mmol)在HCl(4N，在二噁烷中，4mL)中的溶液的20mL小瓶中加入水(0.5mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌24h。除去溶剂得到粗产物，将其从THF-乙醚中重结晶得到标题产物(125mg，75％)；LCMS；100％，APCI+，计算值435.6；实测值m/z436.5，(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.08(m，5H)，2.15-2.26(m，1H)，2.31-2.40(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.83-3.93(m，1H)，3.90(s，2H)，4.15-4.19(m，1H)，4.27(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，.7.51(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.60-7.63(m，3H)，7.79(dd，J＝2.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)。
实施例113
步骤1 4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯根据与实施例112步骤1相同的方法，使用(R)-2-[4-(2-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐(200mg，0.6mmol)和4-溴-丁酸甲酯(200mg，0.9mmol)，得到标题产物(150mg，70％收率)；MSAPCI+计算值435.6；实测值m/z435.6，(M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.62-2.01(m，5H)，2.20-2.48(m，4H)，2.79-2.92(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.64(s，3H)，3.72-3.76(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，3.90(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，)，7.23-7.27(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐根据与实施例112步骤2相同的方法，使用4-{(R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯，得到标题产物(145mg，88％收率)；LCMS；100％，APCI+，计算值435.6；实测值m/z.436.5，M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.09(m，5H)，2.16-2.27(m，1H)，2.31-2.40(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.83-3.95(m，1H)，3.90(s，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.27(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.43-7.45(m，1H)，7.51(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例114
步骤1 4-{(R)-2-[4-(4-呋喃-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯根据实施例112步骤1的方法，使用((R)-2-[4-(2-呋喃-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐(40mg，0.1mmol)和4-溴-丁酸甲酯(30mg，0.15mmol)，得到标题产物(35mg，65％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.65-2.05(m，5H)，2.19-2.48(m，4H)，2.80-2.91(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.64(s，3H)，3.72-3.75(m，1H)，3.86-3.92(m，2H)，3.92(s，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝0.8Hz，1H)，7.44(J＝1.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-呋喃-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐根据与实施例112步骤2相同的方法，使用4-{(R)-2-[4-(4-呋喃-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯(20mg 0.04mmol)，得到标题产物(18mg，90％收率)；LCMS；98％，APCI+，计算值419.5；实测值m/z420.4，(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.27(m，6H)，2.33-2.38(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.40-3.65(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，3.90(s，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，6.56-6.59(m，1H)，6.89-6.98(m，3H)，7.14-7.27(m，5H)，.7.5-7.72(m，2H)。
实施例115
步骤1 (R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯根据与实施例112步骤1相同的方法，使用(R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷盐酸盐(40mg，0.1mmol)和4-溴-丁酸甲酯(30mg，0.15mmol)，得到标题产物(30mg，65％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.63-2.03(m，5H)，2.19-2.48(m，4H)，2.49(S，3H)，2.79-2.91(m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，3.64(s，3H)，3.70-3.77(m，1H)，3.85-3.92(m，2H)，3.91(s，2H)，6.70(dd，J＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝3.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐根据与实施例112步骤2相同的方法，使用(R)-2-{4-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯(20mg，0.04mmol)，得到标题产物(18mg，90％收率)；LCMS；85％，ESI+，计算值449.6；实测值m/z450.4，M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.09(m，5H)，2.13-2.26(m，1H)，2.31-2.39(m，2H)，2.45(s，3H)，3.05-3.19(m，2H)，3.38-3.49(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，3.89(s，2H)，4.09-4.17(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，6.79(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.23(m，5H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例116
步骤1 (R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯根据与实施例112步骤1相同的方法，使用(R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷盐酸盐(40mg，0.1mmol)和4-溴-丁酸甲酯(30mg，0.15mmol)，得到标题产物(30mg，65％收率)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ1.63-2.03(m，5H)，2.19-2.48(m，4H)，2.79-2.91(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.64(s，3H)，3.72-3.77(m，1H)，3.86-3.92(m，2H)，3.91(s，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐根据与实施例112步骤2相同的方法，使用(R)-2-{4-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯(20mg，0.04mmol)，得到标题产物(13mg，80％收率)；LCMS；85％，APCI+，计算值470.0；实测值m/z470.6(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.09(m，5H)，2.16-2.27(m，1H)，2.31-2.39(m，2H)，3.05-3.19(m，2H)，3.38-3.50(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.90(s，2H)，4.15-4.20(m，1H)，4.26(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，.实施例124 实施例117
步骤1 (S)-2-[4-(2-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯根据与实施例107步骤1相同的方法，使用(S)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，2mmol)、噻吩-2-硼酸(520mg，4mmol)，得到标题产物(730mg，75％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..27-3.44(m，2H)，3.70-3.95(m，1H)，3.92(s，2H)，，4.03-4.18(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09-7.11(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 (S)-2-[4-(苯并噻唑-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-盐酸盐根据与实施例107步骤2相同的方法，使用(S)-2-[4-(2-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯(720mg，1.6mmol)，得到标题产物(515mg，90％收率)；LCMS；98％，ESI+，计算值349.5；实测值m/z351.3，M+2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.75(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，3.16-3.23(m，2H)，3.83-3.91(m，1H)，3.90(s，2H)，4.03-4.09(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，.7.44(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.51(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例118
步骤1 根据与实施例112步骤1相同的方法，使用(S)-2-[4-(2-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐(500mg，1.3mmol)和4-溴-丁酸甲酯(360mg，2mmol)，得到标题产物(520mg，70％收率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.62-2.01(m，5H)，2.20-2.48(m，4H)，2.79-2.92(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.64(s，3H)，3.72-3.76(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，3.90(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，)，7.23-7.27(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2 根据与实施例112步骤2相同的方法，使用4-{(S)-2-[(z)-1-丙-2-烯基-(E)-亚基-5-(4-噻吩-2-基-苯基)-戊-2-烯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯，得到标题产物(450mg，80％收率)；LCMS；95％，ESI+，计算值435.6；实测值m/z436.6，M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.09(m，5H)，2.16-2.27(m，1H)，2.31-2.40(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.83-3.95(m，1H)，3.90(s，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.27(dd，1H，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.45(dd，J1＝3.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.51(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例119
(R)-1，1-二甲基-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷碘酸盐在0℃下向实施例66(100mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(50mg，3.5mmol)，然后加入MeI(1mL，10mmol)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌2h。将混合物倾入50mL冰水溶液中，并搅拌30分钟。滤出形成的固体，用水(2×30mL)洗涤，在空气中干燥，得到标题产物(85mg，75％)；LCMS；99％，ESI+计算值378.5.6，实测值m/z379.5(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.94-2.12(m，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.98(s，3H)，3.25(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.90(s，2H)，4.05-4.10(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝9.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，.7.51(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.61-7.63(m，3H)，7.80(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)。
实施例120
(R)-1-甲基-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷根据与实施例119步骤3相同的方法，只是使用50mg(0.3mmol)MeI代替1mL MeI，得到标题产物(65mg，70％)；LCMS；98％，APCI+计算值363.5，实测值364.4m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.51-1.70(m，3H)，1.88-1.99(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，2.34(s，3H)，2.34-2.55(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.74-3.79(m，1H)，3.88(s，2H)，3.90-3.94(m，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，.7.51(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz)，7.60-7.62(m，3H)，7.79(dd，1H，J＝2.8Hz，1.2Hz)。
实施例121
(S)-2-[4-(4-碘-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷在0℃下向含有(S)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(35mg，85％)；LCMS；95％，ESI+计算值393.3，实测值394.8.m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.77(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，3..14-3.23(m，2H)，3.84(s，2H)，3.83-3.89(m，1H)，4.07-4.11(m，1H)，4.20(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例122
步骤1 (S)-2-[4-(3-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯根据与实施例107步骤1相同的方法，使用(S)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2000mg，4mmol)、噻吩-3-硼酸(1200mg，8mmol)，得到标题产物(1300mg，74％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..26-3.44(m，2H)，3.70-3.95(m，1H)，3.93(s，2H)，，4.03-4.18(m，2H)，6..82-6.88(m，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.41(m，3H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤2 (S)-2-[4-(3-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据与实施例107步骤2相同的方法，使用(S)-2-[4-(3-噻吩-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷1-甲酸叔丁酯(1300mg，3mmol)，得到标题产物(980mg，90％)；LCMS；98％，ESI+，计算值349.5；实测值m/z350.4m/z；(M+1)；1H MR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.76(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，3.15-3.24(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，3.90(s，2H)，4.04-4.09(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.51(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz，1H，)，7.60-7.63(m，3H)，7.79(dd，J1＝2.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)。
实施例123
步骤1 (S)-2-[4-(4-吗啉-4-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有(S)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.5mmol)、吗啉(45mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.5eq)和三叔丁基膦(31mg，1.5eq)在甲苯(5mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入叔丁醇钠(47mg，0.5mmol)，并用氩气清洗。将混合物暖至室温并在室温下搅拌48h。将混合物倾入100mL冰水溶液中，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(20mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(120mg，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3.08-3.13(m，4H)，3.26-3.44(m，2H)，3.70-3.95(m，7H)，4.03-4.18(m，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，4H)，7.05-7.11(m，4H)。
步骤2 4-{4-[4-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-吗啉在0℃下向含有(S)-2-[4-(4-吗啉-4-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(70mg，80％)；LCMS；90％，ESI+计算值352.5，实测值m/z353.7(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.76(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，3.05-3.24(m，4H)，3.73-4.12(m，10H)，4.19(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(m，6H)。
实施例124
步骤1 (S)-2-[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例123步骤1相同的方法，使用(S)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.5mmol)和氮杂环丁烷(45mg，0.5mmol)，得到标题产物(100mg，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.46(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，2..29-2.37(m，2H)，3.27-3.43(m，2H)，3.68-3.93(m，7H)，4.04-4.20(m，2H)，6.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2 (S)-2-[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐根据与实施例123步骤1相同的方法，使用(S)-2-[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.2mmol)，得到标题产物(60mg，85％)；LCMS；93％，APCI+，计算值322.5；实测值m/z323.8，(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.76(m，1H)，1.84-2.14(m，4H)，3.15-3.28(m，4H)，3.72-3.78(m，2H)，3.82-3.91(m，1H)，3.85(s，2H)，4.08-4.12(m，1H)，4.21(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-7.25(m，4H)。
实施例125
步骤1 (R)-2-[4-(4-吡啶-4-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下向含有(R)-2-[4-(4-碘-苄基)苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)、吡啶-4-硼酸(110mg，0.8mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.05mmol)和三苯基膦(30mg，0.1mmol)在DME(5mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入碳酸钾(100mg，0.7mmol)、乙醇(0.05mL)和水(0.05mL)。将试管密封，将混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后加热至98℃并搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入200mL冰水溶液中，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(100mg，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..27-3.44(m，2H)，3.70-3.96(m，1H)，3.97(s，2H)，，4.04-4.20(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝6.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，8.63(d，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2 4-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-吡啶盐酸盐在0℃下向含有(R)-2-[4-(4-吡啶-4-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(35mg，80％)；LCMS；97％，APCI+，计算值344.5；实测值m/z345.8(M+1)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.76(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，3.14-3.26(m，2H)，3.87(br，1H)，4.00(s，2H)，4.09-4.19(m，1H)，4.21(dd，J1＝11.0，J2＝4.0，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，8.27(d，J＝6.0Hz，2H)，8.89(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例126
步骤1 (R)-2-[4-(4-吡啶-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例125步骤1相同的方法，使用吡啶-4-硼酸(110mg，0.8mmol)，得到标题产物(100mg，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.79-2.08(m，4H)，3..28-3.46(m，2H)，3.70-3.97(m，1H)，3.97(s，2H)，，4.04-4.20(m，2H)，6.82-6.90(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.42-7.59(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，8.57(dd，J1＝4.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)。
步骤2 3-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-吡啶根据与实施例125步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(4-吡啶-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到标题产物(35mg，80％)；LCMS；90％，ESI+，计算值344.5；实测值m/z345.7，(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.76(m，1H)，1.84-2.02(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，3.87(br，1H)，3.96(s，2H)，4.07-4.12(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.73(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75-7.83(m，1H)，8.42-8.49(m，1H)，8.69-8.74(m，1H)，9.05(s，1H)。
实施例127
步骤1 (4-碘-苯基)-(4-羟基-苯基)-甲酮在-78℃下，向(4-碘-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(1.7g，5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入BBr3(15mL，15mmol；1M，在CH2Cl2中)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌6h。将混合物倾入50mL冰水溶液中，用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经丙酮-EtOAc-己烷中重结晶得到标题产物(1.4g，85％)，直接用于下一步骤。
步骤2 (R)-2-[4-(4-碘-苯甲酰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有NaH(60％，在矿物油中，60mg，1.5mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液的25mL小瓶中加入步骤1的产物(324mg，1mmol)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，向该反应混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后加热至95℃并在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入100mL冰水溶液中，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。滤出所得固体，空气干燥，得到标题产物(280mg，60％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.82-2.11(m，4H)，3..30-3.48(m，2H)，3.85-4.05(m，1H)，4.07-4.30(m，2H)，6.96-7.25(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤3 (4-碘-苯基)-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮在0℃下向含有步骤2的产物(25mg，0.05mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(16mg，80％)；LCMS；100％ESI+计算值407.3，实测值m/z408.5(M+1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ1.71-1.80(m，1H)，1.82-2.06(m，2H)，2.10-2.20.(m，1H)，3.16-3.30(m，2H)，3.90-4.00(m，1H)，4.23-4.27(m，1H)，4.38(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例128
步骤1 (R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苯甲酰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下向含有(R)-2-[4-(4-碘-苯甲酰基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.5mmol)、噻吩-3-硼酸(130mg，1mmol)、乙酸钯(II)(20mg，0.1mmol)和三苯基膦(60mg，0.25mmol)在DME(10mL)中的悬浮液的25mL抗压小瓶中加入碳酸钾(500mg，3mmol)、乙醇(1mL)和水(1mL)。将试管密封，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至98℃并在98℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入200mL冰水溶液中，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(130mg，60％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ1.48(s，9H)，1.81-2.10(m，4H)，3..30-3.48(m，2H)，3.87-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，6.98-7.(m，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.84(m，4H)。
步骤2 [4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-(4-噻吩-3-基-苯基)-甲酮盐酸盐在0℃下向含有步骤1的产物(50mg，0.1mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(30mg，80％)；LCMS；98％ESI+计算值363.5，实测值m/z364.7(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.91-2.31(m，4H)，3.26-3.40(m，2H)，4.05-4.10(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.46(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，7.16(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53-7.57(m，2H)，7.78-7.87(m，7H)。
实施例129
[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-(4-噻吩-3-基-苯基)-甲醇在0℃下向含有[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-(4-噻吩-3-基-苯基)-甲酮盐酸盐(15mg，0.04mmol)在EtOH(2mL)中的溶液的25mL小瓶中加入NaBH4(8mg，0.2mmol)。将反应混合物暖至室温，搅拌16小时，然后倾入15mL冰水溶液中，该溶液用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(20mg，65％)；LCMS；75％ESI+计算值365.5，实测值m/z367.1(M+2)；1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)；δ1.39-2.05(m，4H)，2.90-3.05(m，3H)，3.45-3.55(m，1H)，3.88-3.92(m，1H)，4.00(dd，J1＝9.6Hz，J2＝4.8Hz，1H)，5.74(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.7.56-7.59(m，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例130
步骤1 4-噻吩-3-基-苯酚在室温下，向含有4-碘-苯酚(220mg，1mmol)、噻吩-3-硼酸(128mg，1mmol)、乙酸钯(II)(20mg，0.1mmol)和三苯基膦(60mg，0.25mmol)在DME(10mL)中的悬浮液的25mL抗压小瓶中加入碳酸钾(400mg，2.5mmol)、乙醇(0.25mL)和水(0.25mL)。将试管密封，将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后加热至98℃，并在98℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入200mL冰水溶液中，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(130mg，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.70(s，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，2H)，7.31-7.3(m，3H)，7.48(d，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向含有NaH(60％，在矿物油中，500mg，12mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液的250mL烧瓶中加入4-碘-苯酚(2200mg，10mmol)。将混合物暖至室温并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，向该反应混合物中加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3600mg，10mmol)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌30分钟，然后加热至95℃，并在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倾入2000mL冰水溶液中，将该溶液在0℃下搅拌30分钟。滤出所得固体，空气干燥，得到标题产物(2480mg，60％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.47(s，9H)，1.81-2.07(m，4H)，3..27-3.48(m，2H)，3.70-3.95(m，1H)，4.00-4.19(m，2H)，6.66-6.69.(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有步骤1的产物(44mg，0.25mmol)和步骤2的产物(130mg，0.33mmol)在无水二噁烷(4mL)中的悬浮液的25mL抗压小瓶中加入碳酸铯(300mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甘氨酸HCl(25mg，0.66mmol)。用氩气清洗反应混合物，加入碘化亚铜(I)(14mg，0.06mmol)。将小瓶密封，反应混合物在98℃下搅拌72h。冷却至室温后，将混合物倾入50mL冰水溶液中，用EtOAc萃取该溶液(3×20mL)。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤和用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(80mg，70％)；LCMS；100％，APCI+计算值451.6，实测值m/z451.6(M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.48(s，9H)，1.81-2.09(m，4H)，3..27-3.48(m，2H)，3.70-3.97(m，1H)，4.02-4.21(m，2H)，6.88-7.05.(m，6H)，7.32-7.38(m，3H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤4 (R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-盐酸盐7a。在0℃下向含有步骤3的产物(25mg，0.06mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(18mg，85％)；LCMS；100％，APCI+计算值351.5，实测值m/z351.5(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.77(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，3.18-3.26(m，2H)，3.90(br，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.23-4.27(m，1H)，6.96(d，J＝8.4，2H)，7.02-7.08(m，4H)，7.51(d，J＝4.4，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.70(d，J＝8.4，2H)，7.78(s，1H)。
实施例131
步骤1 4-噻吩-2-基-苯酚根据与实施例步骤1相同的方法，使用4-碘-苯酚(220mg，1mmol)和噻吩-2-硼酸(128mg，1mmol)，得到标题产物(130mg，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ4.73(s，1H)，6.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.05(t，J＝4.0Hz，1H)，7.18-7.06(m，2H)，7.49(d，J＝6.8Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有步骤1的产物(44mg，0.25mmol)和(R)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.33mmol)在无水二噁烷(4mL)中的悬浮液的25mL抗压小瓶中加入碳酸铯(300mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甘氨酸HCl(25mg，0.66mmol)。将反应混合物用氩气清洗，加入碘化亚铜(I)(14mg，0.06mmol)。将小瓶密封，将反应混合物在98℃下搅拌72h。冷却至室温后，将混合物倾入50mL冰水溶液中，用EtOAc萃取(3×20mL)该溶液。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤和用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(70mg，60％)；LCMS；100％，APCI+计算值451.6m/z，实测值451.6m/z(M)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-盐酸盐在0℃下向含有步骤3的产物(25mg，0.06mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(20mg，90％)；LCMS；93％，APCI+计算值351.5，实测值m/z351.5(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.78(m，1H)，1.84-2.04(m，2H)，2.05-2.18(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，3.90(br，1H)，4.09-4.15(m，1H)，4.20-4.27(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.96(d，J＝8.4，2H)，7.02-7.12(m，4H)，7.42(m，1H)，7.51(d，J＝4.8，1H)，7.63(d，J＝8.4，2H)。
实施例132
步骤1 (R)-2-[4-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(147mg，0.5mmol)和5-(4-溴-苯基)-噁唑(170mg，0.75mmol)在无水二噁烷(4mL)中的溶液的25mL抗压小瓶中加入碳酸铯(300mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甘氨酸HCl(25mg，0.66mmol)。将反应混合物用氩气清洗，加入碘化亚铜(I)(14mg，0.06mmol)。将小瓶密封，并将反应混合物在98℃下搅拌72h。冷却至室温后，将混合物倾入50mL冰水溶液中，用EtOAc(3×20mL)萃取该溶液。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(145mg，65％)。
步骤2 5-{4-[4((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-噁唑盐酸盐在0℃下向含有步骤1的产物(75mg，0.15mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，2mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至1mL，并向小瓶中加入乙醚(15mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(58mg，80％收率)；LCMS；99％APCI+计算值336.4，实测值m/z336.4(M)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.66-1.79(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，3.17-3.28(m，2H)，3.77-3.97(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.25(dd，J1＝10.4Hz，J2＝3.2Hz，1H)，6.69-6.83(m，1H)，7.06-7.11(m，4H)，7.60(s，1H)，.7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，8.41(s，2H)。
实施例133
步骤1 (R)-2-[4-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据与实施例133步骤1相同的方法，使用(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(147mg，0.5mmol)和1-(4-碘-苯基)-1H-吡唑(203mg，0.75mmol)，得到标题产物(140mg，60％收率)。
步骤2 1-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-1H-吡唑盐酸盐根据与实施例133步骤2相同的方法，使用(R)-2-[4-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.26mmol)，得到标题产物(100mg，70％收率)；LCMS；99％，ESI+计算值335.4，实测值m/z336.5(M+1)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)；δ1.68-1.79(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，3.16-3.27(m，2H)，3.84-3.96(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.25(dd，J1＝10.8Hz，J2＝3.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.03-7.10(m，6H)，7.71(s，1H)，.7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，8.42(s，1H)。
实施例134
步骤1 4-{(R)-2-[4-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯在室温下，向含有1-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-1H-吡唑盐酸盐(80mg，0.2mmol)和K2CO3(80mg，1mmol)在DMF(7mL)中的悬浮液的20mL抗压小瓶中加入4-溴-丁酸甲酯(60mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌48h，然后倾入20mL冰水溶液中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(60mg，60％)。
步骤2 4-{(R)-2-[4-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸在0℃下向含有步骤1的产物(40mg，0.1mmol)在HCl(4N在二噁烷2mL)中的溶液的20mL小瓶中加入水(0.3mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌24h。除去溶剂得到粗产物，将其从THF-乙醚中重结晶得到标题产物(25mg，75％)；LCMS；94％，ESI-，计算值421.5；实测值m/z420.6(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.74-2.09(m，5H)，2.16-2.25(m，1H)，2.31-2.40(m，2H)，3.03(br，2H)，3.45-3.80(m，3H)，4.16-4.20(m，1H)，4.20-4.23(m，1H)，6.52(t，J＝2.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.04-7.06(m，5H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例135
(R)-2-(4-苯乙基-苯氧甲基)-吡咯烷在0℃下，向R)-2-(4-苯乙酰基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.16mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.2mL，0.9mmol)。将所得混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将混合物倾入20mL冰水溶液中，用NaOH水溶液(2N)中和至pH＝6-7，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶 闪蒸色谱法纯化得到标题产物(25mg，82％)；LCMS；99％，ESI+，计算值281.4；实测值m/z282.6M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3，)；δ1.54-1.61(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，2.84-3.07(m，6H)，3.49-3.52(m，1H)，3.83-3.92(m，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16-7.20(m，3H)-7.34(m，2H)。
实施例136
步骤1 1-(4-溴-苯基)-环丙腈在室温下，向含有1，2-二溴-乙烷(6.6g，35mmol)和4-溴-苯基)-乙腈(4.5g，25mmol)在甲苯(20mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中加入NaOH水溶液(50％，20mL)和四丁基溴化铵(1.6g，5mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24h，然后倾入450mL冰水溶液中，用EtOAc(3×130mL)萃取该溶液。将合并的有机层用水(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到期望产物(3.5g，70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.36-1.40(m，2H)，1.73-1.76(m，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤2 (R)-2-{4-[4-(1-氰基-环丙基)-苯氧基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下，向含有(R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2(293mg，1mmol)和步骤1的产物(340mg，1.5mmol)在无水二噁烷(8mL)中的溶液的25mL抗压小瓶中加入碳酸铯(450mg，2.5mmol)和N，N-二甲基甘氨酸HCl(40mg，0.0.24mmol)。将反应混合物用氩气清洗，并加入碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)。将小瓶密封，将反应混合物在98℃下搅拌72h。冷却至室温后，将混合物倾入100mL冰水溶液中，用EtOAc(3×30mL)萃取该溶液。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(260mg，75％)；LCMS；93％，ESI+计算值434.5，实测值m/z335.6(M+1-boc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.33-1.39(m，2H)，1.47(s，9H)，1.66-1.68(m，2H)，1.81-2.10(m，4H)，3.30-3.45(m，2H)，3.75-4.21(m，3H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91-6.94(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.27(m，2H)。
步骤3 1-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-环丙腈盐酸盐在0℃下向含有步骤2的产物(30mg，0.07mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的20mL小瓶中加入HCl(4N，在二噁烷中，1mL)。将混合物暖至室温并在室温下搅拌16h。将溶剂减至0.5mL，并向小瓶中加入乙醚(10mL)。滤出所得固体，真空干燥，得到标题产物(17mg，85％)；LCMS；90％，ESI+计算值334.4，实测值m/z335.7(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.44(m，2H)，1.64-1.68(m，3H)，1.86-1.95(m，1H)，2.05-2.37(m，4H)，3.98-4.15(m，2H)，4.30-4.35(m，1H)，6.90-6.93(m，2H)，6.98-7.04(m，4H)，7.29-7.36(m，2H) 实施例137
1-{4-[4-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-环丙醛在-78℃和氩气氛下，向含有(R)-2-{4-[4-(1-氰基-环丙基)-苯氧基]-苯氧甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯3(110mg，0.25mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液的25mL小瓶中加入DIBAL(0.5mL 1M，在己烷中)。将反应混合物暖至室温，并在室温下搅拌0.5h。冷却至0℃后，向混合物中加入0.5mL HCl，将混合物搅拌10分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。将该混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤和用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(50mg，65％)；LCMS；95％，APCI+计算值351.5，实测值m/z.353.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.36-1.39(m，2H)，1.54-1.56(m，2H)，1.70-2.10(m，4H)，2.26-2.33(m，1H)，2.48(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.85-3.99(m，2H)，6.88-6.93(m，4H)，6.95-6.99(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)9.22(s，1H)。
实施例138
1-{4-[4-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-环丙基)甲醇在0℃下向含有产物1-{4-[4-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-环丙醛5(30mg，0.1mmol)在EtOH(2mL)中的溶液的25mL小瓶中加入NaBH4(8mg，0.2mL)。将反应混合物暖至室温并在室温下搅拌16h，然后倾入20mL冰水溶液中，并将该溶液用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(20mg，65％)；LCMS；85％，ESI+计算值353.5，实测值m/z354.8(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.82-0.84(m，4H)，1.25-1.26(m，1H)，1.65-2.10(m，4H)，2.26-2.31(m，1H)，2.48(s，3H)，2.60-2.67(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.64(s，2H)，3.84-3.99(m，2H)，6.86-6.90(m，4H)，6.94-6.97(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)。
实施例139
4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-N-[(R)-1-苯基乙基]-丁酰胺向4-{(S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐(220mg，0.5mmol，1eq.)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中加入PyBrOP(280mg，0.6mmol，1.2eq.)、DIPEA(200mg，1.5mmol，3eq.)和(R)-1-苯基乙胺(80mg，0.6mmol 1.2eq.)。将混合物在室温下搅拌24h。将混合物倾入30mL冰水溶液中，并将该溶液用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将真空除去溶剂得到粗产物，将其经硅胶闪蒸色谱法纯化得到标题产物(68mg，25％)；LCMS；95％；APCI+，计算值493.05，实测值m/z 493.2(M)；1H NMR(400MHz，CDCL3)；δ1.47(d，J＝5.6Hz，3H)，1.52-2.01(m，6H)，2.21-2.59(m，4H)，2.79-2.98(m，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.68-3.89(m，2H)，5.10-5.17(m，1H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，6.86(d，J＝9.2Hz，2H)，6.92(d，J＝9.2Hz，2H)，7.22-7.26(m，5H)，7.29(d，J＝4.4Hz，2H)。
实施例140
步骤1 6-氯-烟酰氯将6-氯-烟酸(1.0g，6.34mmol)溶于10mL硫酰氯中，将所得混合物回流3h。减压除去过量硫酰氯，得到标题化合物(1.0g，89％)。
步骤2 (6-氯-吡啶-3-基)-苯基-甲酮向步骤1的产物(320mg，1.82mmol)在10mL无水苯中的溶液中加入AlCl3(683mg，5.12mmol)，将反应混合物回流1.5h。将混合物冷却，倾入EtOAc和水中，有机层用无水MgSO4干燥，并真空除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(348mg，88％)。
步骤3 (R)-2-(5-苯甲酰基-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向(R)Boc-脯氨醇(653mg，3.25mmol)在5ml无水DMF中的溶液中加入NaH(162mg，60％，在矿物油中，4.05mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟后，经5分钟逐滴加入在5ml无水DMF中的步骤2的产物(470mg，2.16mmol)。将混合物在室温下搅拌48h。将混合物倾入EtOAc和水中，有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(343mg，41.5％)。
步骤4 苯基-[6-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮将步骤3的产物(100mg，0.26mmol)的溶液用5ml在二噁烷中的4N HCl处理，并搅拌2h。真空除去溶剂，用乙醚研磨，得到标题化合物，为盐酸盐(35mg，42％)MS；m/z 283(M+H)99％ 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-2.22(4H，m)，3.20(2H，m)，3.98(1H，m)、4.45-4.65(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，m)，7.69-7.76(3H，m)，8.14(1H，dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz)，8.56(1H，dd，J1＝0.8Hz，J2＝2.4Hz)，9.2(1NH，s)。
实施例141
步骤1 (R)-2-[5-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-2-氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将实施例140步骤3的产物(100mg，0.26mmol)溶于3ml EtOH中，加入在1mlH2O中的NaBH4(7.5mg，0.196mmol)，并将混合物搅拌2h。用3N NaOH(5mL)终止混合物反应，加入乙醚以萃取化合物，将其经无水MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状物(90.1mg，90.1％)。
步骤2 (R)-2-(5-苄基-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向步骤2的产物(30mg，0.078mmol)中加入10mg Pd/C 10重量％和MeOH/AcOH(1.5ml，6∶4)，在氢气(H2气球，atm pr)搅拌6h。加入5ml 10％NaOH终止反应物反应。加入EtOAc，将混合物过滤并干燥，得到标题化合物(19mg，66％)。
步骤3 5-苄基-2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶盐酸盐向步骤2的产物(10mg，0.027mmol)中加入3ml在乙醚中的2N HCl。将所得混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂，得到标题化合物(8mg，96％)。MS；m/z 269(M+H)＞90％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.59-2.12(4H，m)，3.21(2H，m)，3.90(2H，s)、4.31(1H，m)、4.46(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.31(5H，m)，7.57(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.93(1NH，s)，9.48(1NH，s)。
实施例142
步骤1 (S)-2-(5-苯甲酰基-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向N-BOC-L-脯氨醇(500mg，3.25mmol)在无水DMF(7ml)中的溶液中加入NaH(124mg，60％分散体，在矿物油中，3.1mmol)，在室温下搅拌15分钟。经5分钟逐滴加入实施例140步骤2的产物(364mg，1.68mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌48h。将混合物倾入EtOAc和水中，有机层用MgSO4干燥并浓缩。经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(185mg，29％)。
步骤2 (S)-2-[5-(羟基-苯基-甲基)-吡啶-2-氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将步骤1的产物(100mg，0.26mmol)溶于2ml EtOH中，加入在0.5ml H2O中的NaBH4(7.5mg，0.196mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。用3N NaOH终止混合物反应，加入5ml乙醚以萃取化合物，用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物(79mg，90.1％)。
步骤3 (S)-2-(5-苄基-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向步骤2的产物(50mg，0.13mM)中加入在MeOH/AcOH(1.5ml，6∶4)中的Pd/C 10％(40mg，wt)，在氢气(H2气球，atm pr)下搅拌6h。加入10％NaOH(5mL)终止反应物反应。加入EtOAc，将混合物过滤并干燥，得到标题化合物(29mg，83％)。
步骤4 5-苄基-2-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶盐酸盐向步骤3的产物(25mg，0.068mmol)中加入在乙醚中的2N HCl(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂，得到标题化合物(20mg，97％)。MS；m/z 269(M+H)＞90％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.59-2.12(4H，m)，3.19(2H，m)，3.88(2H，s)、4.34(1H，d，J＝8.0Hz)、4.48(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.30(5H，m)，7.58(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.93(1NH，s)，9.49(1NH，s)。
实施例143
步骤1 3-(4-苄氧基-苯氧基)-吡啶在氮气下，向对苄氧基苯酚(550mg，2.754mmol)、Cs2CO3(1.795g，5.509mmol)、3-碘吡啶(850mg，4.14mmol)在无水二噁烷(15ml)中的溶液中加入二甘醇二甲醚(38.42mg，0.275mmol)。搅拌10分钟后，加入CuI(19.38mg，0.102mmol)，将反应混合物在摇床上在85℃下搅拌过夜。将混合物倾入EtOAc和水中，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(200mg，17％)。
步骤2 4-(吡啶-3-氧基)-苯酚将步骤1的产物(130mg，0.469mmol)加至含有THF(1ml)、EtOH(2.5ml)、10％Pd/C(110mg，0.0469mmol)的小瓶中，充入H2，在氢气氛下搅拌过夜。通过将反应混合物滤过硅藻土以除去Pd/C。将所得溶液浓缩，得到标题化合物(97mg，100％)。
步骤3 3-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-吡啶在0℃下，将步骤2的产物(97mg，0.52mmol)加至NaH(60％分散体，在矿物油中，41.6mg，1.04mmol)在无水DMF(2.5ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后冷却至-10℃，经5分钟逐滴加入在2.5ml无水DMF中的N-BOC-L-脯氨醇(184mg，0.52mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物倾入EtOAc和水中，有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用EtOAc/己烷洗脱，得到boc保护的化合物(125mg，65％)。向其中加入3ml在二噁烷中的4N HCl溶液。将所得混合物在室温下搅拌2hr。除去溶剂，用乙醚研磨，得到标题化合物(40mg，43％)MS；m/z 271.24(M+H)99％1HNMR(DMSO，400MHz)δ1.71-2.15(4H，m)，3.21(2H，m)，3.91(1H，m)、4.11-4.27(2H，m)，6.96-7.11(6H，m)，7.83(1H，dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz)8.11(1H，dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.6Hz)，8.97(1NH，s)，9.51(1NH，s)。
实施例144
步骤1 4-(4-苄氧基-苯氧基)-吡啶根据与实施例143步骤1相同的方法，使用对苄氧基苯酚(500mg，2.5mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.85mmol)、4-碘吡啶(780mg，3.805mmol)和无水二噁烷(15ml)、二甘醇二甲醚(34mg，0.24mmol)、CuI(17mg，0.089mmol)，得到标题化合物(600mg，57％)。
步骤2 4-(吡啶-4-氧基)-苯酚根据与实施例143步骤2相同的方法，使用步骤1的产物(306mg，0.905mmol)、THF(3ml)、EtOH(9ml)、10％Pd/C(300mg，0.0905mmol)，得到标题化合物(160mg，95％)。
步骤3 4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-吡啶根据与实施例143步骤3相同的方法，使用步骤2的产物(160mg，0.855mmol)、NaH(60％分散体，在矿物油中，64mg，1.607mmol)、无水DMF(2.5ml)和N-BOC-L-脯氨醇(317mg，0.893mmol)得到boc保护的化合物。向其中加入在乙醚中的5ml 4NHCl。将所得混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂，用乙醚研磨，得到标题化合物(80mg，35％)；MS；m/z 271.24(M+H)99％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.72-2.16(4H，m)，3.22(2H，m)，3.91(1H，m)、4.21-4.32(2H，m)，7.17(2H，d，J＝9.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝6.8Hz)，8.79(2H，d，J＝6.8Hz)，9.26(NH，s)，9.75(NH，s)。
实施例145
3-{(R)-2-[4-(吡啶-4-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙酸将实施例144的产物(50mg，0.15mmol)用20％NaOH(5ml)处理，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，干燥得到游离碱。加入二氯甲烷(3ml)和丙烯酸甲酯(0.4ml，2.8mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物干燥，得到油状物。加入过量的在二噁烷中的4.0M HCl，将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物(15mg，23％)；LC/MS；m/z 343(M+H)99％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.79-2.29(4H，m)，2.89(2H，m)，3.16(1H，m)，3.56-3.71(3H，m)，3.97(1H，m)4.34-4.51(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝9.6Hz)，7.43(2H，d，J＝7.2Hz)，8.80(2H，d，J＝7.2Hz)。
实施例146
步骤1 2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑在-78℃下向噻唑(3.0g，16mmol)在THF(75ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，11ml，27.3mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下逐批加入ZnCl2(10.7g，78.3mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1.5h。向该溶液中加入4-溴茴香醚(1.60g，8.5mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)。将反应混合物加热至65℃，保持16h。滤除催化剂后，将滤液真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到标题产物(2g，67％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝9.2Hz，2H)，7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.25(d，J＝3.2Hz，1H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI+)192(M+1，100)。
步骤2 4-噻唑-2-基-苯酚在-78℃下向步骤1的产物(1.0g，5.23mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入三溴化硼(2.00ml，15.7mmol)。并在-78℃下搅拌1h。之后，在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾入冰水溶液中。通过过滤器收集产物，用乙醚洗涤，得到标题产物(0.84g，84％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝3.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI-)176(M-1，100)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将步骤2的产物(0.1g，0.56mmol)、实施例130步骤2的产物(0.30g，0.73mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.20g，1.46mmol)、碘化亚铜(I)(0.19g，1.01mmol)和碳酸铯(0.28g，0.85mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物在氮气下在100℃下加热60h。滤除固体，将滤液真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物(130mg，69％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝3.2Hz，1H)，7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，6.86(br d，J＝8Hz，2H)，4.10(br，2H)，3.96(s，2H)，3.40(br，2H)，2.03-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)。
步骤4 2-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-噻唑盐酸盐将步骤3的产物(90mg，0.21mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液加至在二噁烷(0.5ml，2.1mmol)中的4M HCl中，在室温下搅拌4h。除去溶剂后，粗产物用乙醚研磨，得到标题产物(60mg，83％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(s，4H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，4.22(dd，J＝10.4，3.2，1H)，4.14(m，1H)，4.04(m，1H)，3.38(m，2H)，2.28(m，1H)，2.14(m，2H)，1.92(m，1H)；LC/MS(ESI+)88％；m/z353(M+1，100)。
实施例147
4-{(R)-2-[4-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸将实施例146的产物(0.3g，0.77mmol)、4-溴丁酸甲酯(0.17g，0.93mmol)和K2CO3(粉末)(0.21g，1.54mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18h。除去DMF后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤。合并有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱得到酯。将该酯和NaOH(62mg，1.54mmol)在THF/水(1∶1，5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。除去THF后，水溶液用10％HCl调至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物从CH2Cl2/乙醚中重结晶得到标题化合物(120mg，33％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78-3.5(m，3H)，3.15(m，2H)，2.53(m，2H)，2.35-2.05(m，6H)；LC/MS(ESI+)m/z93％。
实施例148
步骤1 2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑使用实施例146步骤1的方法从噁唑(0.74g，10.7mmol)和4-溴茴香醚(2.0g，10.7mmol)制备标题化合物(0.16g，33％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝9.2Hz，2H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝0.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，3.87(s，3H)。
步骤2 4-噁唑-2-基-苯酚使用实施例146步骤2的方法从步骤1的产物(0.6g，3.4mmol)和三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，10.3ml，10.3mmol)制备标题化合物(0.52g，95％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.1(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，2H)，MS(APCI+)162(M+1，100)。
步骤3 (R)-2-[4-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用实施例146步骤3的方法从步骤2的产物(0.1g，0.6mmol)和(R)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.38g，0.9mmol)制备标题化合物(60mg，30％)；1HN (400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.20(s，1H)，6.92(m，6H)，4.13(m，2H)，3.86(m，1H)，3.41(m，2H)，2.07-1.78(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤4 2-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-噁唑盐酸盐使用实施例146步骤4的方法从步骤3的产物(60mg，0.14mmol)和在二噁烷(0.35ml，1.4mmol)中的4M HCl制备标题化合物(30mg，59％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.08(s，4H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，4.46(m，2H)，4.18-4.01(m，2H)，3.36(m，2H)，2.32(m，1H)，2.18(m，2H)，1.96(m，1H)，LC/MS(ESI+)91％，337(100，M+1)。
实施例149
步骤1 (R)-2-[4-(4-噻唑-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用实施例146步骤1的方法从噻唑(0.07g，0.8mmol)和(R)-2-[4-(4-碘-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.2mmol)制备标题化合物(90mg，99％)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝3.2Hz，1H)，7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，6.86(brd，J＝7.2Hz，2H)，4.10(br，2H)，3.96(s，2H)，3.9-3.75(br，2H)，3.40(br，2H)，2.03-1.84(br，4H)，1.46(s，9H)；MS？ 步骤2 2-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-噻唑盐酸盐使用实施例146步骤4的方法从步骤1的产物(0.09g，0.21mmol)和在二噁烷(0.5ml，2.1mmol)中的4M HCl制备标题化合物(60mg，83％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.42(br，1H)，8.96(br，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，4.22(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.96(s，2H)，3.89(m，1H)，3.20(m，2H)，2.12(m，1H)，1.92(m，2H)，1.63(m，1H)；LC/MS(APCI+)99％，351(M+1，100)；HPLC 98.5％。
实施例150
步骤1 (S)-2-[4-(4-噻唑-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用实施例146步骤1的方法从噻唑(0.28g，3.2mmol)和(S)-2-[4-(4-碘-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.8mmol)制备标题化合物(200mg，86％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝3.2Hz，1H)，7.30(d，J＝3.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，6.86(brd，J＝7.2Hz，2H)，4.10(br，2H)，3.96(s，2H)，3.9-3.75(br，2H)，3.40(br，2H)，2.03-1.84(br，4H)，1.46(s，9H)；MS(ESI+)451(M+1，100)。
步骤2 2-{4-[4-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-噻唑盐酸盐使用实施例146步骤4的方法从步骤1的产物(0.09g，0.21mmol)和在二噁烷(0.5ml，2.1mmol)中的4M HCl制备标题化合物(60mg，83％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝4Hz，1H)，7.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.32(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.04(s，2H)，4.03(m，1H)，3.36(m，2H)，2.25(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，1H)；LC/MS(APCI+)93％，351(M+1，100)；HPLC 94％。
实施例151
4-{(S)-2-[4-(4-噻唑-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸盐酸盐使用实施例147的方法从实施例150的产物(0.1g，0.28mmol)和溴丁酸甲酯(0.062g，0.34mmol)制备标题化合物(56mg，42％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(m，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，4.32(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，1H)，4.04(s，2H)，3.95(m，1H)，3.65(m，3H)，3.36(m，2H)，2.50-2.00(m，6H)；MS..？ 实施例152
步骤1 (R)-2-[4-(4-噁唑-2-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用实施例146步骤1的方法从噁唑(60mg，0.81mmol)和(R)-2-[4-(4-碘-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.2mmol)制备标题化合物(20mg，23％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.21(d，J＝0.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，6.86(br d，J＝7.2Hz，2H)，4.10(br，2H)，3.96(s，2H)，3.9-3.75(br，2H)，3.40(br，2H)，2.03-1.84(br，4H)，1.46(s，9H)。
步骤2 2-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-苯基}-噁唑使用实施例146步骤4的方法从步骤1的产物(20mg，0.05mmol)和在二噁烷(0.12ml，0.5mmol)中的4M HCl制备标题化合物(15mg，80％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.0(s，1H)，7.93(d，J＝38.4Hz，2H)，7.34(d，s，J＝8.4Hz，3H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.32(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.32(m，2H)，4.10(m，1H)，3.94(s，2H)，3.36(m，2H)，2.25(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，1H)；LC/MS(APCI+)90％，335(M+1，100)。
实施例153
步骤1 (R)-2-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯使用实施例146步骤3的方法从4-[1，2，4]三唑-1-基-苯酚(0.7g，0.43mmol)和(R)-2-(4-碘-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.23g，0.56mmol)制备标题化合物(130mg，80％)。
步骤2 1-{4-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-苯基}-1H-[1，2，4]三唑盐酸盐使用实施例146步骤4的方法从步骤1的产物(130mg，0.30mmol)和在二噁烷(0.75ml，3mmol)中的4M HCl制备标题化合物(80mg，80％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ10.15(br，1H)，9.80(br，1H)，7.82(br，2H)，7.00(m，8H)，4.12(br，2H)，4.01(br，1H)，3.36(m，2H)，2.18-1.96(m，4H)；LC/MS(ESI+)99％，337(100，M+1)。
实施例154
步骤1 1-(4-甲氧基-苄基)-3-苯基-1H-吡唑将3-苯基-1H-吡唑(1.35g，9.36mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.5g，9.7mmol)和K2CO3(3.3g，24.2mmol)在甲乙酮中的混合物回流24h。滤除盐，真空除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.2g，89％)。
步骤2 4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-苯酚使用实施例146步骤2的方法从步骤1的产物(2.0g，7.6mmol)和BBr3(1M，在CH2Cl2中，23mL，23mmol)制备标题化合物(1.0g，53％)。
步骤3 3-苯基-1-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苄基]-1H-吡唑盐酸盐在0℃下向NaH(60％，在矿物油中，36mg，1.65mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入步骤2的产物(0.3g，1.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将所得的浆状物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，然后加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到Boc保护的化合物，将其溶于二噁烷中。向该溶液中加入在二噁烷(0.5ml，2.2mmol)中的4M HCl，在室温下搅拌4h。除去溶剂后，将粗产物用乙醚研磨，得到标题化合物(360mg，76％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(m，3H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝3Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.41(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z90％；367(M+1，100)。
实施例155
1-{(R)-2-[4-(3-苯基吡唑-基甲基)苯氧甲基]吡咯烷-1-基}丁酸盐酸盐使用实施例147的方法从实施例154的产物(0.15g，0.41mmol)和4-溴丁酸酯(0.11g，0.49mmol)制备标题化合物(60mg，30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(t，J＝8Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝2Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.43(m，1H)，4.30(m，2H)，3.84(m，1H)，3.57(m，4H)，3.14(m，1H)，2.38(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z91％；367(M+1，100)。
实施例156
步骤1 4-苄基-苯甲酸乙酯在室温下，向4-苄基-苯甲酸(4.0g，18.8mmol)在二氯甲烷(11mL)中的溶液中加入草酰氯(3.6g，28.3mmol)并在室温下搅拌3h。除去溶剂后，将酰氯溶于乙醇(20mL)中，加入三乙胺(5.7g，56.5mmol)。将所得反应物在室温下搅拌16h，并除去乙醇，得到标题产物9(4.5g，98％)。
步骤2 (4-苄基-苯基)-甲醇向步骤1的产物(1g，4.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐批加入LiAlH4(0.32g，8.3mmol)，在室温下搅拌16h。用水终止反应物反应，然后加入15％NaOH水溶液。滤除固体，将滤液浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.6g，75％)。
步骤3 (R)-2-(4-苄基-苯氧甲基)-吡咯烷盐酸盐使用实施例154步骤3的方法从步骤2的产物(0.3g，1.5mmol)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g，1.8mmol)制备标题化合物(200mg，40％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(m，9H)，4.56(s，2H)，3.95(s，2H)，3.75(m，2H)，3.55(m，1H)，3.26(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z98％；282(M+1，100)。
实施例157
4-[(R)-2-(4-苄基-苄氧基甲基)吡咯烷-1-基]丁酸盐酸盐使用实施例147的方法从步骤3的产物(0.04g，0.12mmol)和4-溴丁酸酯(0.03g，0.15mmol)制备标题化合物(60mg，30％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(m，9H)，4.56(d，J＝2.8Hz，2H)，4.31(m，1H)，4.19(m，1H)，3.95(s，2H)，3.78-3.60(m，5H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25-1.98(m，6H)；LC/MS(ESI+)m/z.94％；368(M+1，100)。
实施例158
步骤1 4-(4-碘-苯氧基)-苯甲酸在-78℃下向4-碘二苯醚(5g，11.8mmol)的溶液中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.7mL，11.8mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。将无水CO2气体鼓入反应溶液中15分钟。暖至室温后，过滤收集羧酸盐，然后将其悬浮于乙酸乙酯-水中。用4N HCl酸化至pH～1后，分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(3.7g)，其含有～25％的二酸。
步骤2 4-(4-碘-苯氧基)-苯甲酸乙酯使用实施例156步骤1的方法从步骤1的产物(3.7g，10.9mmol)和草酰氯(2.1g，16.3mmol)制备标题化合物(2.1g，53％)。
步骤3 4-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-苯甲酸乙酯将步骤2的产物(0.5g，1.4mmol)、3-噻吩硼酸(0.2g，1.4mmol)、K2CO3(1.1g，8.1mmol)和(Ph3P)4Pd(0.08g，0.07mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回加热流24小时。滤除固体后，将滤液浓缩至干。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.4g，91％)。
步骤4 [4-(4-噻吩-3-基-苯氧基)-苯基]-甲醇使用实施例156步骤2的方法从步骤3的产物(0.35g，1.1mmol)和LiAlH4(82mg，2.2mmol)制备标题化合物(300mg，99％)。
步骤5 (R)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苯氧基)苄氧基甲基]吡咯烷盐酸盐使用实施例154步骤3的方法从步骤2的产物(0.1g，0.35mmol)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.42mmol)制备标题化合物(90mg，65％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(m，5H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，4.56(dd，J＝20，12Hz，2H)，3.89(m，1H)，3.77(m，1H)，3.70(m，1H)，3.36(m，2H)，2.10-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z90％；367(M+1，100)。
实施例159
步骤1 5-苯基-噻吩-2-甲醛将5-溴-噻吩-2-甲醛(2.0g，10.5mmol)、苯基硼酸(1.7g，11mmol)、K2CO3(8.7g，62.8mmol)和10％Pd/C(0.56g)在异丙醇/H2O(1∶1，40mL)中的混合物回流5h。将反应混合物滤过硅藻土垫。除去异丙醇，过滤收集产物，用己烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.9g，82％)。
步骤2 (4-甲氧基-苯基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲醇在-78℃下向4-溴茴香醚(0.6g，3.2mmol)在THF中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.5mL，3.5mmol)，继续搅拌30min。加入步骤1的产物(0.48g，2.6mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，将反应物暖至室温，并再搅拌1h。用水终止反应物反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.6g，68％)。
步骤3 2-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-噻吩在0℃下向步骤2的产物(0.6g，2.0mmol)在TFA(5mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.4g，20.2mmol)，并在室温下搅拌4h。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.55g，98％)。
步骤4 4-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-苯酚使用实施例146步骤2的方法从步骤3的产物(0.50g，1.8mmol)和BBr3(1.3g，5.3mmol)制备标题化合物(480mg，99％)。
步骤5 (R)-2-[4-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐使用实施例154步骤3的方法从步骤4的产物(0.3g，1.1mmol)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48g，1.4mmol)制备标题化合物(350mg，80％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.20(m，5H)，7.08(d，J＝4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝5.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.01(m，2H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)，2.11(m，2H)，1.98(m，1H)；LC/MS(ESI+)m/z96％；351(M+1，100)。
实施例160
4-{(R)-2-[4-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸使用实施例147的方法从实施例159的产物(0.15g，0.39mmol)和4-溴丁酸甲酯(84mg，0.47mmol)制备标题化合物(60mg，36％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(t，J＝6Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.10(s，2H)，4.00(m，1H)，3.71(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，2H)，2.50-2.30(m，4H)，2.19-1.98(m，4H)，LC/MS(ESI+)m/z90％；437(M+1，100)。
实施例161
(S)-2-[4-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-苯氧甲基]-吡咯烷盐酸盐使用实施例140步骤3的方法从实施例159步骤4的产物(0.3g，1.1mmol)和(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48g，1.4mmol)制备标题化合物(150mg，52％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(t，J＝6Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.01(m，2H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)，2.11(m，2H)，1.98(m，1H)；LC/MS(ESI+)m/z96％；351(M+1，100)。
实施例162
4-{(S)-2-[4-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸使用实施例147的方法从实施例161的产物(0.1g，0.26mmol)和4-溴丁酸甲酯(56mg，0.31mmol)制备标题化合物；1HN (400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(t，J＝6Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.20(br，1H)，4.10(s，2H)，3.71(br，1H)，3.05(br，2H)，2.44(br，2H)，2.19-1.98(m，9H)；LC/MS(ESI+)m/z95％；437(M+1，100)。
实施例163
步骤1 5-苯基-呋喃-2-甲醛使用实施例159步骤1的方法从5-溴-2-呋喃甲醛(2.0g，11.4mmol)和苯基硼酸(1.5g，12mmol)制备标题化合物(2.0g，95％)。
步骤2 (4-甲氧基-苯基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲醇使用实施例159步骤2的方法从步骤1的产物和4-溴茴香醚制备标题化合物。
步骤3 2-(4-甲氧基-苄基)-5-苯基-呋喃使用实施例159步骤3的方法从步骤2的产物(1.0g，3.6mmol)和三乙基硅烷(2.3g，21.4mmol)制备标题化合物(940mg，99％)。
步骤4 4-(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-苯酚使用实施例159步骤4的方法从步骤3的产物(0.3g，1.1mmol)和BBr3(0.85g，3.4mmol)制备标题化合物(280mg，99％)。
步骤5 (R)-2-[4-(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-苯氧甲基]-吡咯烷使用实施例154步骤3的方法从步骤4的产物(0.1g，0.4mmol)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.17g，0.48mmol)制备标题化合物(80mg，50％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝6Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝3.2Hz，1H)，6.09(d，J＝3.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.08(t，J＝9.4Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.98(s，2H)，3.35(m，2H)，2.25(m，1H)，2.11(m，2H)，1.98(m，1H)；LC/MS(ESI+)m/z91％；334(M+1，100)。
实施例164
4-{(S)-2-[4-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸使用实施例147的方法从实施例156(40mg，0.11mmol)和4-溴丁酸甲酯(24mg，0.13mmol)制备标题化合物(20mg，45％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝6Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝3.2Hz，1H)，6.09(d，J＝3.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.08(t，J＝9.4Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.98(s，2H)，3.71(br，3H)，3.05(br，2H)，2.44(br，2H)，2.19-1.98(m，6H)；LC/MS(ESI+)m/z80％；437(M+1，100)。
实施例165
(S)-2-[4-(4-氯苄基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐在氮气氛下，将(R)-1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.750g，4.23mmol)、4-(4-氯苄基)苯酚(0.926g，4.23mmol)和碳酸钾(1.17g，8.46mmol)在DMF(60mL)中的混合物在70℃下加热18小时。用20％H2SO4水溶液(30mL)将室温混合物pH调至1，并在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液的pH调至12后，混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(3×75mL)萃取。有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到棕色油状物。将产物(0.252g，0.798mmol)在于乙醚(2mL)中的2.0M HCl中的溶液在室温下搅拌约30min，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨并在55℃真空烘箱中干燥1小时，得到期望产物，为白色固体(0.250g，89％)1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.48-1.68(m，3H)，1.76(t，2H，J＝14.8Hz)，1.85(d，1H，J＝12.8Hz)，2.9(d，1H，J＝9.2Hz)，3.24(d，1H，J＝12.4Hz)，3.43(s，1H)，3.88(s，2H)，4.08(dd，H，J＝6.8Hz，J＝10.4Hz)、4.15(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝10.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)；MSm/z 316(MH)+；LCMS(UV)87％。
实施例166
(R)-2-[4-(4-氯苄基)-苯氧甲基]-哌啶盐酸盐在氮气氛下，将(S)-1，1-二氧代-2-氧杂-1-硫杂-7a-azaperhydronoindene(0.750g，4.23mmol)、4-(4-氯苄基)苯酚(0.926g，4.23mmo1)和碳酸钾(1.17g，8.46mmol)在DMF(60mL)中的溶液在70℃下加热18小时。用20％H2SO4水溶液(30mL)将室温混合物pH调至1，在室温下搅拌约20h。用5N NaOH将反应溶液pH调至12后，将混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(3×75mL)萃取。有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，并经闪蒸柱色谱法纯化(在二氯甲烷中的5％MeOH)，得到游离胺，为深黄色油状物(0.263g)。将步骤1的产物(0.500g，1.58mmol)经硅胶闪蒸色谱法纯化，用在二氯甲烷中的5％乙醇洗脱，然后用在乙醚(2mL)中的2.0M HCl处理，并在室温下搅拌约30min，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，并在55℃真空烘箱中干燥1小时，得到期望产物，为白色固体(0.153g，28％)1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.48-1.66(m，3H)，1.77(t，2H，J＝13.2Hz)，1.85(d，1H，J＝12.4Hz)，2.9(d，1H，J＝10.2Hz)，3.24(d，1H，J＝12.4Hz)，3.44(s，1H)，3.88(s，2H)，4.07(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝10.4Hz)、4.15(dd，1H，J＝4.0Hz，J＝10.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)；MSm/z 316(MH)+；LCMS(UV)95％；元素分析实测值(理论值)C 63.82(64.78)，H 6.46(6.58)N 4.13(3.98)。
实施例167
步骤1 (R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向(R)-Boc-脯氨醇(500mg，2.48mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中加入在吡啶(1mL)中的甲苯磺酰氯(565mg，2.96mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌20min，然后暖至室温。将混合物在该温度下搅拌8h。从所得的悬浮液中除去溶剂，向粗产物用加入1N HCl水溶液，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去溶剂，得到标题产物(800mg，91％)，为粘稠油状物MS；m/z 378(M+Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.38(m，9H)，1.79(mm，2H)，1.93(m，2H)，2.44(s，3H)，3.26-3.32(m，3H)，3.88-3.97(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，7.34(br s，2H)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz)；HPLC(ELSD)；99％。
步骤2 (R)-2-(4-苄氧基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃下向对苄氧基苯酚(7.05g，35.2mmol)中加入NaH(60％分散体，在油中，1.70g，42.2mmol)在无水DMF(70mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-10C，经5分钟逐滴加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.5g，35.2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液。将混合物在92℃下搅拌5h，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水溶液中，搅拌1小时。过滤所得的混合物，将有机部分萃取入乙醚中。用无水MgSO4干燥该部分并浓缩，得到产物(11.7g，86％)。
步骤3 (R)-2-(4-羟基-苯氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将步骤2的产物(12.0g，31.3mmol)加至含有THF(100mL)、EtOH(200mL)和10％Pd/C(10.5g)的圆底烧瓶中。向烧瓶中充入氢气，并在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土以除去Pd/C。将所得溶液浓缩，得到标题化合物(6.00g，65％)。
步骤4 2-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯氧基]-吡啶盐酸盐在氮气氛下，向在无水二噁烷(15mL)中的步骤3的产物(586mg，2.00mmol)、Cs2CO3(1.30g，4.00mmol)、2-碘吡啶(615mg，3.00mmol)中加入二甘醇二甲醚(27.9mg，0.20mmol)。搅拌10分钟后，加入CuI(14mg，0.07mmol)，将反应混合物在摇床上在85℃下搅拌过夜。将混合物倾入EtOAc和水中，有机层用Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶闪蒸色谱法纯化，使用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(680mg，92％)。向其中加入在二噁烷中的25mL 4N HCl。将所得混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并用乙醚研磨，得到标题化合物(360mg，60％)MS；m/z 271.24(M+H)99％1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.71-2.15(4H，m)，3.21(2H，m)，3.91(1H，m)、4.11-4.27(2H，m)，6.96-7.11(6H，m)，7.83(1H，dd，J＝2.0Hz，8.4Hz)8.11(1H，dd，J＝2.0Hz，5.6Hz)，8.97(1NH，s)，9.51(1NH，s)。
实施例168
3-{2-[4-(吡啶-2-氧基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丙酸将实施例167的产物(125mg，0.37mmol)用20％NaOH(10mL)处理并用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，得到游离碱。加入二氯甲烷(3mL)和丙烯酸甲酯(1mL，7mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物干燥得到油状物。加入在二噁烷中的4.0M HCl，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物(61mg，57％)；LC/MS；m/z 343(M+H)99％ 实施例169
步骤1 4-{(S)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸甲酯向在无水DMF(12mL)中的实施例122(240mg，0.62mmol)中加入4-溴丁酸甲酯(160mg，0.88mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗残余物经硅胶闪蒸色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(梯度系统)洗脱，得到标题化合物(128mg，45％)。
步骤2 4-{(S)-2-[4-(4-噻吩-3-基-苄基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸钠盐向在甲醇(5mL)中的步骤1的产物(128mg，0.29mmol)中加入1N NaOH(0.30mL)。将所得溶液在58℃下搅拌5.5h。将反应混合物真空浓缩。随后用乙醚洗涤该粉末，得到标题化合物(85mg，68％)；LCMS；m/z436.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ1.54-1.68(m，5H)，1.82-1.90(m，3H)，2.15-2.26(m，2H)，2.70-2.74(m，2H)，3.00-3.02(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.87-3.90(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(dd，J1＝5.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.60-7.62(m，3H)，7.78-7.79(m，1H)。
实施例170
步骤1 5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-甲醛使用实施例159步骤1的方法从5-溴-噻吩-2-甲醛(2.0g，10.5mmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸(1.6g，11mmol)制备标题化合物，82％收率(1.9g)。
步骤2 [5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-苯基-甲醇根据实施例159步骤2的方法从步骤1的产物(0.56g，2.55mmol)和苄基溴(0.5g，3.2mmol)制备标题化合物制备，64％收率(0.6g)。
步骤3 2-苄基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩使用实施例159步骤3的方法从步骤2的产物(0.6g，2.0mmol)和三乙基硅烷(2.4g，20.2mmol)制备标题化合物，99％收率(0.55g)。
步骤4 4-(5-苄基-噻吩-2-基)-苯酚使用实施例159步骤4的方法从步骤3的产物(0.5g，1.8mmol)和BBr3(1.34g，5.4mmol)制备标题化合物，99％收率(0.48g)。
步骤5 (R)-2-[4-(5-苄基-噻吩-2-基)-苯氧甲基]-吡咯烷使用实施例159步骤5的方法从步骤4的产物(0.3g，1.1mmol)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.4mmol)制备标题化合物，85％收率(360mg)。1HNMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.33(t，J＝6Hz，2H)，7.22(m，3H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.10(s，2H)，4.01(m，2H)，3.98(s，2H)，3.35(m，2H)，2.26(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，1H)，LC/MS(ESI+)m/z95％；351(M+1，100)。
实施例171
4-{(R)-2-[4-(5-苄基-噻吩-2-基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸使用实施例147的方法从实施例170的产物(150mg，0.39mmol)和4-溴丁酸甲酯(84mg，0.47mmol)制备标题化合物，25％收率(40mg)。1HNMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.20(m，5H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.20(m，1H)，4.12(s，2H)，4.01(m，1H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.23(m，2H)，2.48(m，2H)，2.36(m，2H)，2.19-1.98(m，4H)，LC/MS(ESI+)m/z90％；437(M+1，100)。
实施例172
(S)-2-[4-(5-苄基-噻吩-2-基)-苯氧甲基]-吡咯烷使用实施例159步骤5的方法从实施例170步骤4的产物(0.3g，1.1mmol)和(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.4mmol)制备标题化合物，85％收率(360mg)。1HNMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.18(d，J＝3.6Hz，5H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝3.6Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.32(m，1H)，4.12(s，2H)，4.03(m，2H)，3.34(m，2H)，2.26(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，1H)，LC/MS(ESI+)m/z99％；351(M+1，100)。元素分析 实施例173
4-{(S)-2-[4-(5-苄基-噻吩-2-基)-苯氧甲基]-吡咯烷-1-基}-丁酸使用实施例147的方法从实施例172的产物(100mg，0.22mmol)和4-溴丁酸甲酯(56mg，0.31mmol)制备标题化合物，30％收率(30mg)。1HNMR(CD3OD)δ7.44(br d，J＝8Hz，2H)，7.32-7.20(m，5H)，7.01(br d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(br d，J＝8Hz，2H)，6.73(br d，J＝3.6Hz，1H)，4.70(br，1H)，4.20(br，2H)，4.12(s，2H)，3.97(br，1H)，3.59(br，3H)，3.00(br，2H)，2.45(br，2H)，2.19-1.98(br，4H)，LC/MS(ESI+)m/z92％；437(M+1，100)。元素分析 实施例174
步骤1 1-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-1H-吡唑向对甲苯磺酰肼(0.56g，3mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.32g，3mmol)。将混合物在室温下搅拌3h后，加入5N NaOH溶液(600μl，3mmol)，将混合物再搅拌20分钟。加入N-乙烯基咪唑(1.41g，15mmol)，将混合物在50℃下搅拌48h。真空除去挥发性物质，残余物溶于水-乙酸乙酯的1∶1混合物中。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗吡唑产物。
将上述吡唑、4-甲氧基苯基硼酸(0.91g，6mmol)、TEA(0.61g，6mmol)和Cu(OAc)2(0.54g，3mmol)在CH2Cl2(25mL)中的混合物在室温下搅拌48h。将混合物用水-CH2Cl2(1∶1)稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.60g，88％)。
步骤2 4-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯酚使用实施例146步骤2的方法从步骤1的产物(0.5g，2mmol)和BBr3(1.5g，6mmol)制备标题化合物，收率42％(0.2g)。
步骤3 3-苯基-1-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-1H-吡唑在0℃下向NaH(60％，在矿物油中，26mg，1.1-mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入步骤2的产物(0.2g，0.85mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将所得的浆状物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟，然后加入(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.32g，0.89mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物倾至冰上，然后减压下浓缩。将粗残余物萃取入乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到Boc保护的化合物，将其溶于二噁烷中。向该溶液中加入在二噁烷(0.5ml，2.2mmol)中的4MHCl，在室温下搅拌4h。除去溶剂后，将粗产物用乙醚研磨，得到标题化合物(185mg，69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(t，J＝8Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，2H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.45(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z99％；320(M+1，100)。
实施例175
步骤1 2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑使用实施例146步骤1的方法从噻唑(2.0g，24mmol)和4-溴茴香醚(3.0g，16mmol)制备标题化合物，67％收率(2.0g)。
步骤2 5-苄基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑使用实施例146步骤1的方法从步骤1的产物(1.0g，5.2mmol)和苄基溴(1.4g，7.8mmol)制备标题化合物，50％收率(0.74g)。
步骤3 4-(5-苄基-噻唑-2-基)-苯酚使用实施例146步骤2的方法从步骤2的产物(0.4g，1.4mmol)和BBr3(1M，在CH2Cl2中，4.3mL，4.3mmol)制备标题化合物，79％收率(0.3g)。？ 步骤4 5-苄基-2-[4-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-噻唑使用实施例146步骤3的方法从步骤3的产物(0.1g，0.37mmol)和(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.41mmol)制备标题化合物，50％收率(0.065g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.85(br，1H)，7.35(m，5H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，4.76(dd，J＝10，3.6Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.29(s，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，3.36(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z85％；351(M+1，100)。
实施例176
5-苄基-2-[4-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-噻唑使用实施例154步骤3的方法从实施例175步骤3的产物(0.1g，0.37mmol)和(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.41mmol)制备标题化合物，50％收率(0.065g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(br，3H)，7.35(m，5H)，7.20(br，2H)，4.76(m，1H)，4.12(m，1H)，4.29(s，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，3.36(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)；LC/MS(ESI+)m/z75％。
实施例177
步骤1 (S)-2-[(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃和氮气氛下，向(S)-N-Boc-哌啶-2-乙醇(0.300g，1.31mmol)、3-苯基苯酚(0.245g，1.44mmol)和三苯基膦(0.412g，1.57mmol)在无水四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.30ml，1.57mmol)，将所得混合物在室温下搅拌约20h。将黄色澄清溶液真空浓缩，得到黄色油状物。将粗油状物经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到boc保护的哌啶，为无色澄清油状物(0.204g，41％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，2H)，7.42(m，2H)，7.34(m，2H)，7.16(m，1H)，7.10(m，1H)，6.86(m，1H)，4.51(m，1H)，4.01(m，3H)，2.83(br t，1H)，2.25(m，1H)，1.90(m，1H)，1.63(m，5H)，1.40(m，10H)。MS；m/z 404(M+Na+)。
步骤2 (S)-2-[(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-哌啶盐酸盐将步骤1的产物(0.190g，0.498mmol)在于二噁烷(1.25mL)中的4N HCl中的溶液在室温下搅拌约40min，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，在55℃真空烘箱中干燥，得到标题产物，为白色固体(0.123g，78％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(br s，2H)，7.67(m，2H)，7.41(m，4H)，7.23(m，2H)，6.96(m，1H)，4.20(m，2H)，3.24(m，2H)，2.87(dt，1H，J＝12.4Hz，J＝3.2Hz)，2.18(m，1H)，1.98(m，2H)，1.61(m，5H)。MS；m/z 282(MH+)。
实施例178
步骤1 (S)-2-[(3-苯氧基苯氧基)乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃和氮气氛下，向(S)-N-Boc-哌啶-2-乙醇(0.300g，1.31mmol)、3-苯氧基苯酚(0.268g，1.44mmol)和三苯基膦(0.412g，1.57mmol)在无水四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.30ml，1.57mmol)，将所得混合物在室温下搅拌约20h。将黄色澄清溶液真空浓缩，得到黄色油状物。将粗油状物经硅胶闪蒸色谱法纯化，得到boc保护的哌啶，为无色澄清油状物(0.274g，53％)1H NMR((400MHz；CDCl3)δ7.32(m，2H)，7.20(m，1H)，7.09(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，6.59(m，2H)，6.53(m，1H)，4.46(m，1H)，3.95(m，3H)，2.78(br t，1H)，2.19(m，1H)，1.84(m，1H)，1.61(m，5H)，1.38(m，10H)。MS；m/z397(MH)+。
步骤2 (S)-2-[(3-苯氧基苯氧基)乙基]-哌啶盐酸盐将步骤1的产物(0.250g，0.629mmol)在于二噁烷(1.57mL)中的4N HCl中的溶液在室温下搅拌约1h，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，在55℃真空烘箱中干燥，得到期望的产物，为白色固体(0.187g，89％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(brs，2H)，7.40(m，2H)，7.28(t，1H，J＝8.4Hz)，7.15(tt，1H，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz)，7.02(m，2H)，6.73(ddd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，J3＝0.8Hz)，6.57(m，2H)，4.09(m，2H)，3.21(m，2H)，2.85(td，1H，J1＝12Hz，J2＝2.8Hz)，2.13(m，1H)，1.93(m，2H)，1.59(m，5H)。MS；m/z 298(MH+)。
测定LTA4水解酶抑制剂效力的测定法 (1)测试对纯化的重组人LTA4水解酶抑制活性的体外测定。人LTA4水解酶全长cDNA克隆(NM_000895)购于OriGene Technologies(Rockville，MD)。将该基因用聚合酶链反应扩增，通过重组经pDONR201转移至细菌表达载体pDEST17中(两个质粒都来自Invitrogen，Carlsbad，CA)。将所得的构建体转染至大肠杆菌(Escherichia coli)BL21-AI(Invitrogen)中，用阿拉伯糖通过化学诱导来诱导表达。重组的酶经FPLC系统(Amersham Biosciences，Uppsala，Sweden)使用固定化金属亲和色谱法(Ni-NTA Superflow，Qiagen，Hilden，Germany)和阴离子交换色谱法(MonoQ HR 10/10，AmershamBiosciences)纯化。
将一系列稀释度的本发明的化合物与在测定缓冲液(100mM Tris-HCl，100mM NaCl，5mg/ml无脂肪酸BSA，10％DMSO，pH 8.0)中的200nM重组酶一起在室温下温育10分钟，使LTA4水解酶与抑制剂结合。通过LTA4甲酯(Biomol，Plymouth Meeting，PA或Cayman Chemicals，Ann Arbor，MI)的碱性水解来制备LTA4。将10μg该酯的溶液在氮气氛下干燥，并重溶于60μl 80％丙酮和20％0.25M NaOH的溶液中。在室温下温育40分钟后，将所得的约500μMLTA4储备液在-80℃下保持不超过几天，直至使用。
在测定前即刻，将LTA4在测定缓冲液(不含DMSO)中稀释至浓度为10μM，并加至反应混合物中，使终浓度为2μM以启动酶反应。在室温下温育120秒后，加入2体积的冷终止缓冲液停止反应，终止缓冲液中含有乙腈、1％乙酸和225nM LTB4-d4(Biomol)。然后将样品在4℃下保持过夜，以完成蛋白质沉淀，并在1800g下离心15分钟。用LC-MS/MS测量形成的LTB4，使用LTB4-d4作为内标和LTB4外标(Biomol)作为参照。基于各抑制剂浓度下形成的LTB4量，将数据拟合于剂量反应曲线，并计算IC50值。
(2)测试用钙离子载体刺激后人全血中抑制活性的离体测定。
将人血液收集至含有肝素的Vacutainer管中。对于各样品，将200μl血液分配至预热的板上，加入含有20μg/ml吲哚美辛(Sigma，St.Louis，MO)的188μl RPMI-1640培养基(Invitrogen)。然后加入4μl的化合物系列稀释液(在DMSO中)，然后在37℃和轻微震摇下温育15分钟。之后，加入离子霉素(Calbiochem)刺激血样，离子霉素的终浓度为20μM。在37℃下再次温育30min，将样品在1800g和4℃下离心5分钟。取出上清液，使用可商购获得的酶联免疫吸附测定试剂盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)根据厂商说明书测定LTB4浓度。然后将不同浓度的水解酶抑制剂获得的结果用于拟合剂量反应曲线，并计算IC50值。
测试代表性化合物的结果如下所示。





权利要求
1.下式的化合物
其中
Ar选自
芳基；
杂芳基；
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、甲酰基、甲酰基(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、苄基、苄氧基、苯基、取代的苯基、杂芳基、杂环烷基、取代的杂芳基和硝基；和
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基、杂环烷基和硝基；
X选自直接键、O、SO、S(O2)、NR1、CH2、CF2、CH2CH2、CH2NR1、NR1CH2、CH＝CH、C＝O、CH2C＝O、CR1aR1b、OCR1aR1b、CR1aR1bO；SO2NR1、NR1SO2、C(＝O)NR1和NR1C(＝O)；
R1每次出现都单独地选自H和低级烷基；
R1a选自H、OH和低级烷基；
R1b选自H和低级烷基，或者R1a和R1b一起可以形成3-6元环，其可以任选包含选自O、S和N的杂原子；
HetAr是通过环碳与Q连接的芳基或杂芳基环，其进一步的特征是Q和X不能在所述芳基或杂芳基环的相邻的位置上；
Q选自-O-、-NR1-和S(O)p；
Q和X不能在所述苯环或吡啶环的相邻的位置上；
p是0、1或2；
n是选自1-5的整数；
HET选自
4-7元饱和含氮杂环和
被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的4-7元饱和含氮杂环卤素、羟基、氨基、羧基、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、N-氧化物、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；和
ZW一起是H或
Z是(CH2)1-10，其中一个或两个(CH2)可任选被-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-替代，条件是所述-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-不在与HET的连接点且被至少一个-(CH2)-分开；W选自酰基、羟基、羧基、氨基、-C(O)NHR4、氨酰基、-COO烷基、-CHO、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基、磺酰胺、-C(O)氟代烷基、-C(O)CH2C(O)O烷基、-C(O)CH2C(O)O氟代烷基、-SH、-C(O)NH(OH)、-C(O)N(OH)R4、-N(OH)C(O)OH、-N(OH)C(O)R4；且
R4选自H、(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基；
条件是
(a)当Q是-O-，HET是(S)-吡咯烷、rac-吡咯烷或哌啶，Ar是苯基或卤素-取代的苯基，且HetAr是对亚苯基时，则Z-W组合不是H；
(b)当Q是NR1，HET是噻唑烷，Ar是苯基或取代的苯基，且HetAr是间亚苯基时，则ZW组合不是H；和
(c)当Q是-O-，HET是氮杂环丁烷，Ar是苯基，n是1，且HetAr是2，5-取代的吡啶时，则Z-W组合不是H。
2.下式的权利要求1的化合物
其中
T1和T2是碳，形成苯环，或者当X相对于Q在对位时，则T1和T2之一可以是氮，形成吡啶环。
3.下式的权利要求2的化合物，其中T1/T2环是吡啶基
4.下式的权利要求2的化合物，其中T1/T2环是吡啶基
5.下式的权利要求2的化合物，其中T1/T2环是对亚苯基或间亚苯基
6.下式的权利要求5的化合物，其中Q是-NR1-
7.下式的权利要求5的化合物，其中Q是-S(O)p-
8.下式的权利要求5的化合物，其中Q是-O-
其中
Ar选自
芳基；
杂芳基；
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；和
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苯基、杂芳基和硝基；
X选自直接键、O、SO、S(O2)、NR1、CH2、CF2、CH2O、C＝O和CH2C＝O；
R1每次出现都独立地选自H和低级烷基；
n是选自1-5的整数；
HET选自
4-7元饱和含氮杂环和
被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的4-7元饱和含氮杂环卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；
和
Z是(CH2)1-10；其中一个或两个(CH2)可任选被-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-替代，条件是所述-O-、-NR-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-不在与HET的连接点且被至少两个-(CH2)-分开；
W选自酰基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、氨酰基、-COO烷基、-CHO、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基。
9.根据权利要求8的化合物，其中X选自CH2、O和NR1。
10.根据权利要求8的化合物，其中HET选自吡咯烷酮、吡咯烷、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噻唑烷酮、噁唑烷和噁唑烷酮以及取代的吡咯烷酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的哌啶酮、取代的哌嗪、取代的吗啉、取代的硫代吗啉、取代的噻唑烷、取代的噻唑烷酮、取代的噁唑烷和取代的噁唑烷酮。
11.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中
R3选自卤素、CF3、甲基、甲氧基和CF3O。
12.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中X是O或CH2。
13.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中n是1或2。
14.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中Z是C1-C4亚烷基。
15.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中W是COOH。
16.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中
R3选自卤素、CF3、甲基、甲氧基、CF3O；
X是O或CH2；
n是1或2；
Z是C1-C4亚烷基；且
W是COOH。
17.根据权利要求10的化合物，其中HET是吡咯烷，且Z-W组合不是H。
18.根据权利要求17的化合物，其中HET-Z-W选自吡啶基甲基吡咯烷、噁二唑基甲基吡咯烷、羧烷基吡咯烷和烷氧羰基烷基吡咯烷。
19.下式的权利要求18的化合物，其中HET-Z-W是羧烷基吡咯烷
其中q是选自2-6的整数。
20.下式的权利要求18的化合物，其中HET-Z-W是羧烷基(S)吡咯烷
其中q是选自2-6的整数。
21.根据权利要求17的化合物，其中HET选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶和哌啶酮。
22.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(R)吡咯烷
其中
Ar选自
芳基；
杂芳基；
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、甲酰基、甲酰基(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、苄基、苄氧基、苯基、取代的苯基、杂芳基、杂环烷基、取代的杂芳基和硝基；和
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苄基、苄氧基、苯基；
X选自直接键、O、SO、S(O2)、NR1、CH2、CF2、CH2CH2、CH2NH、NHCH2、CH＝CH、C＝O和CH2C＝O；
ZW一起是H或
Z是(CH2)1-10；其中一个或两个(CH2)可任选被-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-替代，条件是所述-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-不在与HET的连接点且被至少一个-(CH2)-分开；
W选自酰基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、氨酰基、-COO烷基、-CHO、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基。
23.下式的权利要求22的化合物，其中ZW是H，
24.根据权利要求23的化合物，其中X选自CH2、O和NR1。
25.根据权利要求24的化合物，其中X是CH2或O，n是1，且Ar是对位取代的苯基。
26.根据权利要求25的化合物，其中Ar是杂芳基苯基。
27.下式的权利要求8的化合物，其中HET是(S)吡咯烷
其中
R3代表1-3个独立地选自苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和被卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代的杂芳基的基团。
28.根据权利要求1-10或17-26之任一项的化合物，其中Ar是
其中波浪线表示与X的连接点，且R2选自氢、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基、噻吩基、呋喃基以及被卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基取代的噻吩基或呋喃基。
29.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体和治疗有效量的至少一种根据权利要求1-27之任一项的化合物。
30.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体和治疗有效量的至少一种根据权利要求28的化合物。
31.一种用于抑制白细胞三烯A4水解酶的方法，其包括使LTA4H酶与治疗有效量的下式的化合物接触
其中
Ar选自
芳基；
杂芳基；
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、甲酰基、甲酰基(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、苄基、苄氧基、苯基、取代的苯基、杂芳基、杂环烷基、取代的杂芳基和硝基；和
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基、杂环烷基和硝基；
X选自直接键、O、SO、S(O2)、NR1、CH2、CF2、CH2CH2、CH2NR1、NR1CH2、CH＝CH、C＝O、CH2C＝O、CR1aR1b、OCR1aR1b、CR1aR1bO；SO2NR1、NR1SO2、C(＝O)NR1和NR1C(＝O)；
R1每次出现都单独地选自H和低级烷基；
R1a选自H、OH和低级烷基；
R1b选自H和低级烷基，或者R1a和R1b一起可以形成3-6元环，其可以任选包含选自O、S和N的杂原子；
T1和T2是碳，形成苯环，或者当X相对于Q在对位时，T1和T2之一可以是氮，形成吡啶环；
Q选自-O-、-NR1-和S(O)p；
Q和X不能在所述苯环或吡啶环的相邻的位置上；
p是0、1或2；
n是选自1-5的整数；
HET选自
4-7元饱和含氮杂环和
被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的4-7元饱和含氮杂环卤素、羟基、氨基、羧基、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、N-氧化物、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；和
ZW一起是H或
Z是(CH2)1-10，其中一个或两个(CH2)可任选被-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-替代，条件是所述-O-、-NR1-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-不在与HET的连接点且被至少一个-(CH2)-分开；
W选自酰基、羟基、羧基、氨基、-C(O)NHR4、氨酰基、-COO烷基、-CHO、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基、磺酰胺、-C(O)氟代烷基、-C(O)CH2C(O)O烷基、-C(O)CH2C(O)O氟代烷基、-SH、-C(O)NH(OH)、-C(O)N(OH)R4、-N(OH)C(O)OH、-N(OH)C(O)R4；且
R4选自H、(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基。
32.一种用于抑制白细胞三烯A4水解酶的方法，其包括使LTA4H酶与治疗有效量的下式的化合物接触
其中
Ar选自
芳基；
杂芳基；
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；和
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苯基、杂芳基和硝基；
X选自直接键、O、SO、S(O2)、NR1、CH2、CF2、CH2O、C＝O和CH2C＝O；
R1每次出现都独立地选自H和低级烷基；
n是选自1-5的整数；
HET选自
4-7元饱和含氮杂环和
被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的4-7元饱和含氮杂环卤素、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、甲酰基、氰基、苄基、苄氧基、苯基、杂芳基和硝基；
ZW一起是H或
Z是(CH2)1-10；其中一个或两个(CH2)可任选被-O-、-NR-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-替代，条件是所述-O-、-NR-、-SO-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C＝O(NH)-不在与HET的连接点且被至少两个-(CH2)-分开；且
W选自酰基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、氨酰基、-COO烷基、-CHO、杂环基、取代的芳基和取代的杂环基。
33.一种用于治疗与白细胞三烯A4水解酶有关的病症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-27之任一项的化合物。
34.根据权利要求33的方法，其中所述与白细胞三烯A4水解酶有关的病症是炎症。
35.根据权利要求33的方法，其中所述病症选自变应性炎症、急性炎症和慢性炎症。
36.根据权利要求33的方法，其中所述病症选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)和银屑病。
37.根据权利要求33的方法，其中所述病症选自动脉粥样硬化、血栓症、中风、急性冠状动脉综合征、稳定性心绞痛、外周血管病、重症下肢缺血、间歇性跛行症、腹主动脉瘤和心肌梗塞。
38.一种用于治疗与白细胞三烯A4水解酶有关的病症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求28的化合物。
39.一种用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-27之任一项的化合物和5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂。
40.一种用于治疗炎症的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-27之任一项的化合物和白细胞三烯B4(LTB4)拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及一化学类可用于治疗和预防炎性疾病和病症的LTA4H(白细胞三烯A4水解酶)的二芳基取代杂环抑制剂。所述化合物的通式Ψ如右。
文档编号C07D207/09GK101312948SQ200680043305
公开日2008年11月26日 申请日期2006年6月23日 优先权日2005年9月21日
发明者J·辛格, V·桑达纳亚卡, M·格尼, P·于, L·比德尔, B·马马特, 镭 赵, R·K·米什拉 申请人:解码遗传Ehf公司