专利名称：光学活性的哌嗪化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种对光学活性的米氮平等药品的制造有用的，新型
的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪及其盐、其制造方法以及它的中间体， 同时还涉及光学活性的1- (3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱及 其盐的制造方法以及它的中间体。
背景技术：
米氮平是作为抗忧郁剂有用的药物。最近，光学活性的米氮平作 为治疗失眠等的药物正在被开发，WO2005/005410中公开了由(S )-1-(3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱进行制备的制造方法。
在WO2005/005410中，虽然公开了 1- ( 3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌噢可以通过不对称合成法、外消旋体的手性酸的光学拆 分法等方法进行制造，但关于其具体的制造方法没有任何公开。
已知外消旋体的1- (3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以 由外消旋体的l-甲基-3-苯基哌溱，经由外消旋体的2- (4-甲基-2-苯基 哌噪基)-3-吡啶羧酸而制造(例如US4062848、 US6852855等)。
另外，已知外消旋体的l-甲基-3-苯基哌溱可以由N- (2-羟乙基) 國N画甲基-a國羟基-p-苯乙胺制造(例如US"Q5685等)。
而且已知外消旋体的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱 也可以由外消旋体的l-曱基-3-苯基哌溱，经由外消旋体的2- (4-甲基 -2-苯基哌溱-1-基)-3-吡咬甲搭(carbaldehyde)而制造(例如 JP2001國122874陽A等)。
上述文献中，虽然公开了外消旋体的l-甲基-3-苯基哌溱，但所有 的文献都没有公开它的光学活性体。虽然可以考虑到其光学活性体可 以通过对外消旋体进行光学拆分制得，但用这种方法得到的有一半是 不需要的对映体，在经济上是不利的。另外，对这些不需要的对映体 有时采取外消旋化回收的方法，但会增加工序等，在经济上也是不利 的。
因此需要简便且经济地制造光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪的方法，以便有利于经济地制造光学活性的米氮平等药品。
另一方面，本发明人尝试了使用与US4062848、 US6852855中记载 的方法同样的方法，由光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱来制造光学活性 的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪，但发现其立体构型不 能被保持，会发生异构化。
因此需要一种由l-甲基-3-苯基哌溱，保持立体构型地制造光学活 性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-曱基-2-苯基哌嗪的方法，以便有利于 制造光学活性的米氮平等药品.
发明内容
本发明的课题在于提供对光学活性的米氮平等药品的制造有用 的，光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪及其盐、其制造方法以及它的中间 体，同时还提供光学活性的1- (3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌 溱及其盐的制造方法以及它的中间体。
本发明人对上述课题进行了深入研究，完成了本发明。
即，本发明如下所述。
<1>式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(以下，有时 记为光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)或其盐的制造方法，其 包括以下工序1 ~工序4:<formula>formula see original document page 21</formula>
(式中，*表示该标记的碳原子是不对称碳原子。) (工序1)
使式(1 )表示的肌氨酸化合物(以下，有时记为肌氨酸化合物(1 )。) 或其羧基上的反应性衍生物与式(2)表示的光学活性的苯基甘氨酸化 合物(以下，有时记为光学活性的苯基甘氨酸化合物(2))反应，制 造式(3)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合 物(3)。)或其盐的工序；其中，式(1)、式(2)和式(3)分別<formula>formula see original document page 22</formula>(式中，
^表示氨基的保护基。)
<formula>formula see original document page 22</formula>(式中，R纟表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有 取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的 芳烷基，*与前述同义。)<formula>formula see original document page 22</formula>
(式中，Z1、 1^以及*与前述同义。) (工序2)
从光学活性的化合物(3)或其盐中除去保护基Z1，制造式(4) 表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(4)。) 或其盐的工序；<formula>formula see original document page 22</formula>
(式中的各标记与前述同义) (工序3)
使光学活性的化合物(4)或其盐环化，制造式(9)表示的光学 活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(以下，有时记为光学活性的1-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二制(9)。)或其盐的工序；
<formula>formula see original document page 23</formula>(工序4)
将l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)或其盐进行还原，制造光学 活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。 <2>根据<1>所述的方法，其中，
工序1通过使肌氨酸化合物(1)的羧基上的反应性衍生物与光学 活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应，或在缩合剂存在下使肌氨酸化合 物(1)与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应而进行；
W为可具有取代基的苄氧羰基，工序2中的除去通过催化还原进 行，或者Zi为叔丁氧羰基，该除去通过酸处理进行；
工序3中的环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理 中的至少一种处理而进行；而且
工序4中的还原通过将光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二嗣 (9)或其盐与还原剂反应而进行。
<3>根据<1>或<2>所述的方法，其中，光学活性的苯基甘氨 酸化合物(2 )为S体，光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)或其盐为 S体。
<4>光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的制造方法，其
包括以下工序5~工序7以及工序4: (工序5)
使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物(以下，有时记为 光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)。)或其羧基上的反应性衍生物与 式(6)表示的肌氨酸化合物(以下，有时记为肌氨酸化合物(6)。) 反应，制造式(7)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活 性的化合物(7)。)或其盐的工序；其中，式(5)、式(6)和式(7) 分别为(式中，Z'表示氨基的保护基，*与前述同义。) H3CHNvC02R2 (6)
(式中，W表示可具有取代基的碳原子数1-6的烷基、可具有 取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的 芳烷基。)
<formula>formula see original document page 24</formula>
(式中，Z2、 112以及*与前述同义。) (工序6)
从光学活性的化合物(7)或其盐中除去保护基Z2,制造式(8) 表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(8)。) 或其盐的工序；
<formula>formula see original document page 24</formula>
(式中，112以及*与前述同义。) (工序7)
将光学活性的化合物(8)或其盐环化，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)或其盐的工序； (工序4)
将光学活性的l-曱基-3-苯基哌,-2， 5-二酮(9)进行还原，制造 光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)或其盐的工序。 <5>才艮据<4>所述的方法，其中，
工序5通过使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)的羧基上的反应 性衍生物与肌氨酸化合物(6)反应，或在缩合剂存在下使光学活性的 苯基甘氨酸化合物(5)与肌氨酸化合物(6)反应而进行；Z-为可具有取代基的苄氧羰基，工序6中的除去通过催化还原进 行，或者zs为叔丁氧羰基，该除去通过酸处理进行；
工序7中的环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理 中的至少一种处理而进行；而且
工序4中的还原通过将光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮 (9)或其盐与还原剂作用而进行。
<6>根据<4>或<5>所述的方法，其中，光学活性的苯基甘氨 酸化合物(5 )为S体，光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐为 S体。
<7>式(15)表示的光学活性的米氮平(以下，有时记为光学活 性的米氮平(15)。)或其盐的制造方法，其包括以下工序11~工序 14:
(式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。) (工序ll)
在碱存在下，将光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐与2-卣代-3-氰基吡啶进行缩合，制造式(12)表示的光学活性的l-(3-氰 基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(以下，有时记为光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)。)或其盐的工序；<formula>formula see original document page 25</formula>
(式中，*与前述同义。) (工序12)
用还原剂将光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪 (12 )或其盐进行还原，制造式(13 )表示的光学活性的2- ( 4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛(以下，有时记为2- (4-甲基-2-苯基哌溱 -l-基)-3-吡啶甲醛(13)。)或其盐的工序；
(式中，*与前述同义，) (工序13)
用还原剂将光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛 (13)或其盐进行还原，制造式(14)表示的光学活性的1- (3-羟甲基 -2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(以下，有时记为光学活性的1- (3-羟 甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)。)或其盐的工序；
(式中，*与前述同义。) (工序14)
使光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14) 或其盐环化，制造光学活性的米氮平(15)或其盐的工序。 <8>根据<7>所述的方法，其中，
在工序11中，2-卤代-3-氰基吡啶是2-氯-3-氰基吡啶或2-溴-3-氰基 吡啶，碱为有机碱；
在工序12中，还原剂是氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝或氢化 二己基铝；
在工序13中，还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化锂； 在工序14中，环化通过酸处理进行。
<9>根据<7>或<8>所述的方法，其中，光学活性的1-甲基-3-苯基哌溱(11)或其盐是S体，光学活性的米氮平(15)或其盐是S<10>根据<7> ~ <9>中任一项所述的方法，其中，光学活性 的l-曱基-3-苯基哌嗪(11)或其盐通过下述工序1 ~工序4制得 (工序1)使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯 基甘氨酸化合物(2)反应，制造光学活性的化合物(3)或其盐的工 序；(工序2)从光学活性的化合物(3)或其盐中除去保护基Z1，制造光学活性 的化合物(4)或其盐的工序； (工序3)使光学活性的化合物(4)或其盐环化，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌噪-2， 5-二酮(9)或其盐的工序； (工序4)将光学活性的1-曱基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)或其盐进行还原， 制造光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。<11>根据<7> ~ <9>中任一项所述的方法，其中，光学活性 的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐通过下述工序5 ~工序7以及工序4 制得(工序5)使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)或其羧基上的反应性衍生物 与肌氨酸化合物(6)反应，制造光学活性的化合物(7)或其盐的工 序；(工序6)从光学活性的化合物(7)或其盐中除去保护基Z2，制造光学活性 的化合物(8)或其盐的工序； (工序7)使光学活性的化合物(8)或其盐环化，制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)或其盐的工序； (工序4)将光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)进行还原，制造 光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐的工序。< 12 >光学活性的l-( 3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14 )或其盐的制造方法，其包括以下工序11~工序13: (工序11)在碱存在下将光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐与2-由 代-3-氰基吡啶进行缩合，制造光学活性的1- (3-氦基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌噪(12)或其盐的工序； (工序12)用还原剂将光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12) 或其盐进行还原，制造光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基) -3-吡啶甲醛(13)或其盐的工序；(工序13)用还原剂将光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛(13) 或其盐进行还原，制造光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(14)或其盐的工序。<13>光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐。 <14>根据<13>所述的化合物，其为S体. <15>式(9，)表示的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(以下，有时 记为1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9，)。)。<16>根据<15>所述的化合物，其为S体。 <17>光学活性的化合物(3)。 <18>根据<17>所述的化合物，其为S体。 <19>光学活性的化合物(4)或其盐. <20>根据<19>所述的化合物或其盐，其为S体。 <21>光学活性的化合物(7)或其盐。 <22>根据<21>所述的化合物，其为S体。 <23>光学活性的化合物(8)或其盐。 <24>根据<23>所述的化合物，其为S体。< 25 >光学活性的1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 )或其盐。<26>根据<25>所述的化合物，其为S体。 <27>光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲瘙(13) 或其盐。
<28>根据<27>所述的化合物，其为S体。
<29>光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)或其盐的制造方法， 其包括将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)进行还原。
<30>根据<29〉所述的方法，其中，还原通过使光学活性的1-曱基-3-苯基旅溱-2, 5-二酮(9)或其盐与金属氢化物反应而进行。
<31>根据<30>所述的方法，其中，金属氢化物是氢化铝锂。
<32>根据<29> ~ <32>中任一项所述的方法，其中，光学活 性的l-曱基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)和光学活性的l-甲基-3-苯基哌 溱(11)均为S体。
<33>光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)的制造方法， 其包括使光学活性的化合物(4)或其盐环化。
<34>根据<33>所述的方法，其中，环化通过选自加热处理、 减压处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理进行。
<35>光学活性的化合物(4)或其盐的制造方法，其包括从光学 活性的化合物(3)中除去保护基Z1。
<36>光学活性的化合物(3)或其盐的制造方法，其包括使肌氨 酸化合物(1 )或其羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸(2 ) 反应。
<37>光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)的制造方法， 其包括使光学活性的化合物(8)或其盐进行环化。
<38>4艮据<37>所述的方法，其中，环化通过选自加热处理、 减压处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理进^f亍。
<39>光学活性的化合物(8)或其盐的制造方法，其包括从光学 活性的化合物(7)中除去保护基Z2。
<40>光学活性的化合物(7)或其盐的制造方法，其包括使光学 活性的苯基甘氨酸化合物(5)或其羧基上的反应性衍生物与肌氨酸化 合物(6)反应。
< 41 >光学活性的l-( 3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14 ) 或其盐的制造方法，其包括用还原剂将光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌,-l-基)-3-吡啶甲眵(13)或其盐进行还原，<42>根据<41>所述的方法，其中，还原剂是硼氢化钠。< 43 >光学活性的2- ( 4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13 ) 或其盐的制造方法，其包括用还原剂将光学活性的l-(3-氰基-2-吡啶 基)-4-甲基-2-苯基哌漆(12)或其盐进行还原。<44>根据<43>所述的方法，其中，还原剂是氢化二异丁基铝。< 45 >光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌漆(12 ) 或其盐的制造方法，其包括在碱存在下将光学活性的l-甲基-3-苯基哌 噢(11)或其盐与2-卣代-3-氰基吡啶缩合。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。本发明中^f吏用的各标记的定义如下所述。W或W分别表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有 取代基的碳原子数3~7的环烷基或者可具有取代基的碳原子数7~12 的芳烷基。"可具有取代基的碳原子数1 ~ 6的烷基"中的"碳原子数1 ~ 6的烷 基"可以是直链也可以是支链，例如可以列举出甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、 己基等。该烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作为这种取代基， 例如可以列举出Cw烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基等)等。该取代基的数目没有特别限定，优选1~3个，这些取代基 可以分别相同也可以不同。作为"可具有取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基"中的"碳原子数3 ~ 7的环烷基"，例如可以列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基等。该环烷基在可取代的位置上可以具有取代基，作为这种取 代基，例如可以列举出d-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基等)、C^烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁 氧基等)、Cw。芳基(例如苯基、萘基等)等。该取代基的数目没有 特别限定，优选1~3个，这些取代基可以分别相同也可以不同。"可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳烷基，，中的"碳原子数7 ~ 12 的芳烷基，，是在上述定义的"碳原子数1~6的烷基"的任意位置上有苯基或萘基取代的总碳原子数7~12的芳烷基，例如可以列举出千基、 l陽或2-苯乙基、l-、 2-或3-苯丙基、l-、 2- 、 3-或4-苯丁基、l-、 2-、 3-、 4-或5-苯戊基、l-、 2- 、 3-、 4-、 5-或6-苯己基、1-或2-萘甲基、 l-或2-(l-萘基)乙基、l-或2-(2-萘基)乙基等。该芳烷基在可取代 的位置上可以具有取代基，作为这种取代基，例如可以列举出与可具 有上述烷基的取代基相同的基团等，该取代基的数目没有特别限定， 优选1~3个，这些取代基可以分别相同也可以不同。
作为W和R2,分别优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄 基等。但如后所述，通过催化还原将作为氨基保护基的Z1或Z2除去时， 为了使Ri或I^不被除去，不优选千基。
Zi和ZZ分别表示氨基的保护基。
作为"氨基的保护基，，，可以列举出通常在肽合成中使用的以往公 知的氨基保护基，优选容易除去，且除去时不易发生外消旋化的保护 基。作为这种保护基，例如可以列举出可具有取代基的苄氧羰基(作 为取代基，例如可以列举出甲基、甲氧基等)、叔丁氧羰基等，其中 优选千氧羰基、叔丁氧羰基.
*表示其标记的碳原子为不对称碳原子，该不对称碳原子上的取代
基为R构型的化合物与为s构型的化合物的比例为o : ioo-ioo : o的
任意比例。但是，化合物为"光学活性的化合物"时，不包括50:50。
以下，对本发明的制造方法进行说明。
本发明中，光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐可以通过
以下的方法1进行制造。万法
(式中的各标记为与前述同义)。
以下，对各工序进行说明。 (工序1)<formula>formula see original document page 32</formula>
通过使肌氨酸化合物(1)或其羧基上的反应性衍生物与光学活性
的苯基甘氨酸化合物(2)反应，可以制造光学活性的化合物(3)或 其盐。
此处，苯基甘氨酸化合物(2)是光学活性的，其对映体过量率为 大于0。/oee、到100。/。ee为止的任意值。但是，为了得到作为目标产物 的光学纯度高的光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱或其盐，上述光学活性 的苯基甘氨酸化合物(2)的对映体过量率优选为95。/iee以上，更优选 为99%ee以上，特别优选为100%ee。
上述反应可以通过以下方法进行(i )使肌氨酸化合物(1)的 羧基上的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应的方 法；(ii )使肌氨酸化合物(1)和光学活性的苯基甘氨酸化合物(2 ) 在缩合剂存在下反应的方法等。以下分别进行说明。 方法(i )
在该方法中，通常是在碱的存在下使肌氨酸化合物(1)的羧基上 的反应性衍生物与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应。
作为肌氨酸化合物(1)的羧基上的反应性衍生物，可以使用以往 公知的物质，例如可以列举出酰基卣、酸酐(对称酸酐、混合酸酐)、 活性酯、活性酰胺等。作为酰基卣，可以列举出酰基氯、酰基溴等。它们可以通过将肌氨酸化合物(1)用SOCh、草酰氯、S02C12、 PC13、 PC15、 POCl3、 PBr3等卣化剂处理而得到。作为混合酸酐，可以列举出肌氨酸化合物(1)-二烷基磷酸(例 如二 C^烷基-磷酸)混合酸酐、肌氨酸化合物(1) -二苯基磷酸混合 酸酐、肌氨酸化合物(1) -二烷基亚磷酸(例如二 Cw烷基-亚磷酸) 混合酸肝、肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸(例如d-6烷基-碳酸)混合 酸酐、肌氨酸化合物(1)-脂肪族羧酸(例如新戊酸、三氯乙酸等)混 合酸酐、肌氨酸化合物(1)-磺酸(甲基磺酸、对曱苯磺酸等)混合酸 酐等。作为活性酯，可以列举出肌氨酸化合物(1)的对硝基苯基酯、 肌氨酸化合物(1)与N-羟基琥珀酰亚胺的酯、肌氨酸化合物(1)与 l-羟基苯并三唑的酯等.作为活性酰胺，可以列举出肌氨酸化合物(1)与咪唑的酰胺、 肌氨酸化合物(1)与二甲基咪唑的酰胺、肌氨酸化合物(1)与三唑 的酰胺等。它们例如可以通过使肌氨酸化合物(1)与N，N，-羰基二咪 唑(CDI)等反应而制得。以下举例说明肌氨酸化合物(l)羧基上的反应性衍生物为肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的情况。肌氨酸化合物(1 )-烷基碳酸混合酸酐可以通过在碱的存在下使肌 氨酸化合物(1)与氯曱酸烷基酯反应而制得。肌氨酸化合物(1)例 如为三乙胺盐等优选的盐时，特别地可以不加入碱而进行反应。肌氨 酸化合物(1)、氯曱酸烷基酯和碱的添加顺序没有特别的限定，但通 常按照日本特开2002-53543号公报中记载的，将肌氨酸化合物(1)与 碱的混合物添加到氯甲酸烷基酯中进行。作为氯曱酸烷基酯，可以列举出氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯 甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯等碳原子数2~7的氯甲酸烷基酯。从收率和效率的观点来看，氯甲酸烷基酯的量相对于肌氨酸化合 物(1) l摩尔，通常为0.9~1.1摩尔、优选为0.95~1.05摩尔。作为碱，可以列举出三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、 乙基二异丙胺等)、N-烷基吗啉(例如N-甲基吗啉、N-乙基吗啉等) 等有机碱等。从收率和效率的观点来看，碱的量相对于肌氨酸化合物(1) 1摩
尔，通常为0.9~1.1摩尔、优选为0.95 ~ 1.05摩尔，
肌氨酸化合物(1 )-烷基碳酸混合酸酐的制备通常在溶剂存在下进 行。作为溶剂，例如可以列举出四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧 基甲烷、二噁烷、叔丁基曱基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；曱苯、二 甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异 丁基酮等酮溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶 剂使用。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，溶剂的量相对于肌氨酸化合 物(1) l摩尔，通常为1~5L，优选为1.5~3L。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，反应温度通 常为-30 25。C，优选为-20 10。C。反应时间可以根据反应温度、各原 料的用量等决定，但通常为5分钟~2小时，优选为10分钟 1小时。
此外，肌氨酸化合物(1)以盐的形式获得时，如果其盐对反应不 利的情况下，可以加入酸预先将盐游离化。
这样将肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐预先进行调制后，通 过与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)反应，可以制造光学活性的化 合物(3)。通常上述肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐的调制与 后续的与光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)的反应可以在同一容器内 进行。
肌氨酸化合物(1 )-烷基碳酸混合酸酐以及光学活性的苯基甘氨酸 化合物(2)的添加顺序没有特别的限定，可以在肌氨酸化合物(1)-烷基碳酸混合酸酐中添加光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)，也可以 在光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)中添加肌氨酸化合物(1)-烷基 碳酸混合酸酐。
光学活性的苯基甘氨酸化合物(2 )的量，相对于肌氨酸化合物(1) l摩尔，通常为0.9~1.1摩尔，优选为0.95 ~ 1.05摩尔。
该反应通常在溶剂存在下进行，通常可以使用与肌氨酸化合物(1) -烷基碳酸混合酸肝的调制中使用的溶剂相同的溶剂。另外，也可以在 水的存在下进行。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，反应温度通 常为-30 25。C，优选为-20 10。C。反应时间可以根据反应温度、各原料的用量等决定，但通常为5分钟~2小时，优选为10分钟~1小时。 此外，光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)以盐的形式获得时，如 果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游离化， 方法(ii )
在该方法中，肌氨酸化合物(1)与光学活性的苯基甘氨酸化合物 (2)在缩合剂存在下进行反应。肌氨酸化合物(1)、光学活性的苯 基甘氨酸化合物(2)以及缩合剂的添加顺序没有特別限定，但通常按 照肌氨酸化合物(1)、光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)、缩合剂 的顺序添加到反应体系中而进行。
作为缩合剂，可以列举出N， N，-二环己基碳二亚胺(DCC) 、 N -环己基-N，-吗啉乙基碳二亚胺、N, N，-二异丙基碳二亚胺等。
从收率和效率的观点来看，缩合剂的量相对于肌氨酸化合物(1) l摩尔，通常为0.8~1.5摩尔，优选为0.9~1.3摩尔。
光学活性的苯基甘氨酸化合物(2 )的量，相对于肌氨酸化合物(1) l摩尔，通常为0.9~1.1摩尔，优选为0.95 ~ 1.05摩尔。
该反应通常是在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出 四氢呋喃、二曱氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基曱基醚、 环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂；乙酸 乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁基酮等酮溶剂等，它们可以单独 使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，溶剂的量相对于肌氨酸化合 物(1) l摩尔，通常为1~5L，优选为1.5~3L。
从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，反应温度通 常为-30 25。C,优选为-20~0".反应时间可以根据反应温度、各原 料的用量等决定，但通常为5分钟~2小时，优选为10分钟~1小时。
此外，肌氨酸化合物(1)或光学活性的苯基甘氨酸化合物(2) 以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入酸或碱预先将 盐游离化。
另外，作为起始原料使用的肌氨酸化合物(1)可以使用市售品， 也可以使用引入肌氨酸和保护基Z1的药物，根据以往公知方法进行制 造。
另外，光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)可以使用市售品，也可以通过光学活性的苯基甘氨酸与WOH (例如甲醇、乙醇、苯甲醇等) 的反应，按照以往爿>知的方法进^亍制造。如此制造的光学活性的化合物(3)的分离，可以按照常规方法对 反应液进行后处理(例如中和、萃取、水洗、结晶化等)。另外其精 制可以通过将光学活性的化合物(3)进行重结晶、萃取精制、活性碳、 二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色镨法等色谱法进行精制，但 也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣 不进行特别地精制，而直接用于下一步工序. (工序2)该工序中，通过从光学活性的化合物(3)中除去保护基Z1，可以 制造光学活性的化合物(4)。保护基Z1的除去方法根据保护基进行适当选择，可以采用以往公 知的方法。例如(i )保护基^为可具有取代基的节氧羰基等时，优 选通过催化还原除去。另外(ii )保护基W为叔丁氧基羰基等时，优 选通过酸处理除去。(i )的催化还原通常是在还原催化剂存在下吹入氢，或在高压 蚤中施加氢压而进行。作为还原催化剂，可以列举出钯碳、氢氧化 钯碳、氯化钯、钯黑等，从经济性、试剂的安全性的观点来看，优选 钯碳。从反应完全和经济性的观点来看，还原催化剂的量，作为换算成 金属的量，相对于光学活性的化合物(3) l摩尔，通常为2 30g，优 选为5 ~ 15g。催化还原通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出 醋酸、甲酸等酸溶剂；四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基曱烷、二 噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等醚溶剂；曱苯、二甲苯、庚烷、 己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇溶剂；乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯等酯溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以 上的混合溶剂使用。溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(3) 1摩尔， 通常为2 8L，优选为3 5L。从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，催化还原的 温度通常为16~50°C,优选为20~35°C。还原时间可以根据还原温度、催化剂的用量等决定，但通常为0.5~5小时，优选为1~3小时。此外，通过催化还原除去保护基W时，若光学活性的化合物(3) 中的W被同时除去(例如千基的情况)，则下一步工序(3)中环化 变得困难，因此作为R1，优选选择例如甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基等通过催化还原不被除去的基团。在(ii )的酸处理的情况下，作为酸，可以列举出三氟乙酸、 氢溴酸/醋酸、氯化氢/甲醇等。从反应完全、收率、效率等方面来看，酸的量相对于光学活性的 化合物(3) 1摩尔，通常为5~50摩尔，优选为10~30摩尔。在酸处理中，上述酸可以兼用作溶剂，或者也可以使用其他溶剂。 作为溶剂，例如可以列举出醋酸等酸溶剂；四氢呋喃、二甲氧基乙 烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、环戊基甲基酸等醚溶剂；甲苯、二甲苯、 庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇溶剂； 乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁酮等酮溶剂等，它们可以单 独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(3) 1摩尔， 通常为1-5L，优选为1.5~3L。从工业适用性、反应速度、防止副产物等方面来看，酸处理的温 度通常为-20 40。C，优选为0~30°C。处理时间可以根据处理温度、 酸的用量等决定，但通常为0.5 5小时，优选为1~3小时。如此制造的光学活性的化合物(4)的分离，可以按照常规方法对 反应液进行后处理(例如中和、萃取、水洗、结晶化、与无机酸或有 机酸成盐等)。另外其精制可以通过将光学活性的化合物(4)进行重 结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色 谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶 液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别地精制，而直接用于下一步工序。 (工序3)在该工序中，通过使光学活性的化合物(4)环化，可以制造光学 活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)。作为环化方法，可以列举出(i )加热处理的方法、(ii )减 压处理的方法、(iii)碱处理的方法、(iv)酸处理的方法、或者它们的组合等。(i )加热处理的方法中的处理温度，从反应速度以及防止副产 物生成的观点来看，通常为20 100'C，优选为25 80'C。处理时间可 以根据加热温度等决定，但通常为1小时~4天，优选为2小时~1天。 该方法可以在无溶剂的条件下进行。(ii )减压处理的方法中的压力，从工业适用性以及反应速度方 面来看，通常在0.13 13.3kPa，优选在0.7 ~ 6.7kPa下进行。处理时间 可以根据减压程度决定，但通常为1小时~4天，优选为2小时~1天。 该方法可以在无溶剂下进行，(iii) 碱处理的方法中，使用有机碱(例如三乙胺等)、碳酸氢 钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液等进行处理。碱的用量没有特别限定，只要是能使光学活性的化合物(4)游离 的量即可。该方法中，上述碱可以兼用作溶剂，或者也可以使用其他溶剂。 作为溶剂，例如可以列举出四氢呋喃、二曱氧基乙烷、二乙氧基甲 烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚等瞇溶剂；甲苯、二甲苯、 庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇溶剂； 乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁酮等酮溶剂等，它们可以单 独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(4) 1摩尔， 通常为0.5 5L，优选为1 3L。从反应速度以及防止副产物的方面来看，处理温度通常为20~ 100'C,优选为25 80。C。处理时间可以根据处理温度、碱的用量等决 定，但通常为1小时~4天，优选为2小时~1天。(iv) 酸处理的方法中，使用多磷酸、硫酸、盐酸、磷酸、对甲 苯磺酸、氯化锌、氯化铝等进行处理，其中从反应选择性的观点来看， 优选使用多磷酸、硫酸、磷酸、氯化锌等。从收率和效率方面来看，相对于光学活性的化合物(4)1摩尔， 酸的量通常为0.1~1摩尔，优选为0.2~0.5摩尔。该方法中，上述酸可以兼用作溶剂，或者也可以使用其他溶剂。 作为溶剂，例如可以列举出醋酸等酸溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙 烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、环戊基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二曱苯、庚烷、己烷等烃溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇溶剂； 乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；甲基异丁酮等酮溶剂等，它们可以单 独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。溶剂的量没有特别限定，相对于光学活性的化合物(4) 1摩尔， 通常为2 20L,优选为4 8L。从反应速度以及防止副产物的方面来看，处理温度通常为0~ 50'C，优选为10~30'C。处理时间可以根据处理温度、酸的用量等决 定，但通常为0.5~5小时，优选为1~2小时。此外，也可以根据光学活性的化合物(4)的种类、上述工序2的 反应条件、后处理条件等，在工序2之后直接进行工序3的反应，如此制造的光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9)的分离， 可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如中和、萃取、水洗、结 晶化等)。另外其精制可以通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸 附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精 制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别地精制，而 直接用于下一步工序。 (工序4)在该工序中，通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9) 进行还原，可以制造光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐。还原优选使用还原剂进行。作为光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)和还原剂的添加顺序，没有特别限定，但通常是在还原剂 的悬浊液中加入光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)。作为还原剂，可以列举出氢化铝锂、氢化二异丁基铝、硼氢化 锂、硼氬化钠、硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲基硫化物络合物等。从收率和效率方面来看，还原剂的量换算成还原剂中活性氢的量， 相对于光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9)或其盐1摩尔， 通常为5 50g当量，优选为10-25g当量。还原通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出四氢 吹喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊 基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂等，它们可 以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。从搅拌效率和反应速度方面来看，相对于光学活性的l-甲基-3-苯 基哝溱-2， 5-二酮(9)或其盐l摩尔，溶剂的量通常为1~10L，优选 为2~7L。从反应速度以及防止副产物的方面来看，还原温度通常为0~ 100°C，优选为25 70。C。还原时间可以根据还原温度、还原剂的活性 氢的量等决定，但通常为0.5~10小时，优选为1~5小时。如此制造的光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)的分离，可以按 照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、中和、萃取、水洗、结 晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过将光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)进行重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝 等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制。另外还可以作为盐进 行结晶精制。在上述工序1 ~工序4的反应中，各原料以及目的物的立体构型基 本被保持。即，作为光学活性的苯基甘氨酸化合物(2),若使用S体 (L体)，则可以制造(S) -1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用R体 (D体)则可以制造(R) -1-甲基-3-苯基哝嗪(11)，且可以制造对映 体过量率优选为95%ee以上，更优选为99%ee以上的化合物。另外，光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)或其盐也可以通过以 下的方法2进行制造。方法2(式中的各标记与前述同义)。下面对各工序进行说明。 (工序5)在该工序中，通过使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)与肌氨酸化合物(6)反应，可以制造光学活性的化合物(7)。此处，苯基甘氨酸化合物(5)是光学活性的，其对映体过量率为 大于07。ee、到100"/oee为止的任意值，但是，为了得到作为目的产物 的光学纯度高的光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其盐，上述光学活性 的苯基甘氨酸化合物(5)的对映体过量率优选为95%ee以上，更优选 为99%ee以上，特别优选为100%ee。上述反应可以通过以下方法进行(i)使光学活性的苯基甘氨 酸化合物(5)的羧基上的反应性衍生物与肌氨酸化合物(6)反应；(ii )使光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)在缩合剂存在下与肌氨酸 化合物(6)反应等方法。该工序可以在前述方法1的工序1中，使用 光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)代替肌氨酸化合物(1)，使用肌 氨酸化合物(6)代替光学活性的苯基甘氨酸化合物(2)，按照与该 工序l同样的方法进行。(工序6)在该工序中，可以通过从光学活性的化合物(7 )中除去保护基Z2， 制造光学活性的化合物(8)。该工序可以按照与前述方法1中的工序 2同样的方法进行。 (工序7)在该工序中，通过使光学活性的化合物(8)环化，可以制造光学 活性的1-曱基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(9)。该工序可以按照与前述方 法l中的工序3同样的方法进行。 (工序4)该工序是与前述方法1中的工序4相同的工序。在上述工序5~工序7以及工序4中，各原料以及目的物的立体构 型基本被保持。即，作为光学活性的苯基甘氨酸化合物(5)，若使用 S体(L体)，则可以制造(S) -1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，若使用R 体(D体)则可以制造(R) -1-甲基-3-苯基哌嗪(11)，且可以制造对 映体过量率优选为95%ee以上，更优选为99%ee以上的化合物。本发明人使用与US4062848、 US6852855中记栽的方法(外消旋体 中的方法)同样的方法，由如上所述制造的光学活性的1-甲基-3-苯基 哌溱(11)或其盐可以制造光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌嗪(14)或其盐，而且，使用与WO2005/005410中记载的方法同样的方法，尝试制造了光学活性的米氮平或其盐。其反应路径 如下所示。米氮平(1劲(式中，Hal表示卤原子(优选为氯原子、溴原子)。)。但是已经判明上述路径存在以下问题由光学活性的l-甲基-3-苯 基哌嗪(11)或其盐(以下有时也将它们总称为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)，可以得到保持其立体构型且光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)或其盐(以下有时也将它们 总称为光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)。)， 但是在下一步工序中其立体构型不能被保持，得到的2-(4-甲基-2-苯 基哌溱-l-基)-3-吡啶羧酸(13a)或其盐产生异构化。因此，本发明人对不经由该2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡咬 羧酸或其盐(13a)的路径进行了研究，发现若是经由光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱小基)-3-吡啶甲醛(13)或其盐(以下，有时也 将它们总称为光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)。)的路径，则由光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11),可以 制造保持其立体构型且光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)或其盐(以下，有时也将它们总称为光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14 )。)(工序11 ~工序13 )， 进而可以制造保持其立体构型且光学活性的米氮平(15)或其盐(以 下，有时也将它们总称为光学活性的米氮平(15)。)(工序14)。米氮平(15)下面对各工序进行说明， 工序11在该工序中，使光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)在碱的存在 下与2-离代-3-氰基吡啶进行缩合，可以制造光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)。作为2-卣代-3-氰基吡啶，优选为2-氯-3-氰基吡啶、2-溴-3-氰基吡啶。从收率以及效率的观点来看，2-卣代-3-氰基吡啶的量，相对于光 学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11) l摩尔，通常为1~2摩尔，优选为 1.3-1.6摩尔。作为碱，可以列举出三乙胺、三甲胺、三丁胺等有机碱。 从收率以及效率方面来看，相对于光学活性的l-曱基-3-苯基哌溱 (ll)l摩尔，碱的量通常为1~2摩尔，优选为1.2~1.6摩尔。反应通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出二甲 基甲酰胺(DMF) 、 二甲基乙酰胺(DMAC) 、 1，3-二甲基-2-咪唑啉 酮(DMI) 、 二甲基亚砜(DMSO)等，它们可以单独，或作为两种 以上的混合溶剂使用。其中，从反应时间和经济性的观点来看，优选 DMF。从搅拌效率和反应速度方面来看，相对于光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪(ll)l摩尔，溶剂的量通常为0.1~2L，优选为0.2 1L。
从反应速度以及防止副产物方面来看，反应温度通常为100~ 150'C，优选为120~140'C。反应时间可以根据反应温度、各原料的用 量等决定，但通常为5~50小时，优选为8~20小时。
此外，光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱(11)以盐的形式获得时， 如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游离化。
如此制造的光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱 (12)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、 中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过 将光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)进行重 结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色 谱法等色谱法进行精制，另外也可以与草酸之类的酸成盐而得到，但 也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶液本身或除去溶剂后的残渣 不进行特别精制，而直接用于下一步工序。 工序12
在该工序中，用还原剂将光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌溱(12)进行还原，可以制造光学活性的2- (4-甲基-2-苯 基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)。
作为光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12) 和还原剂的添加顺序，没有特别限定，但通常是在光学活性的1-(3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12)的溶液中添加还原剂。
作为还原剂，只要是能将氰基还原成甲酰基即可，没有特别限定， 可以列举出氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝、氢化二己基铝等。 其中，从容易获得方面来看，优选为氢化二异丁基铝。另外，优选将 还原剂事先溶解在有机溶剂(优选曱苯)中使用。特别优选使用氢化 二异丁基铝的甲苯溶液。
从收率和效率方面来看，相对于光学活性的1- ( 3-氰基-2-吡啶基) -4-甲基-2-苯基哌溱(12) 1摩尔，还原剂的量通常为1.7-3.0摩尔， 优选为2.0~2.5摩尔。
还原通常在溶剂存在下进行，作为溶剂，例如可以列举出四氢 呋喃、二曱氧基乙烷、二乙氧基甲烷、二噁烷、叔丁基甲基醚、环戊 基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等烃溶剂等，它们可以单独使用，或者作为两种以上的混合溶剂使用。其中，从反应时间 和经济性的观点来看，优选甲苯。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，相对于光学活性的l-(3-氰 基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(12) 100重量份，溶剂的量通常为 500 ~ 2000重量份，优选为1000 ~ 1500重量份。
还原例如优选在氮气、氩气等惰性气体气氛下进行。
还原温度通常优选为-70~-10*€。还原时间可以才艮据还原温度、还 原剂的量等决定，通常为0.5~12小时，优选为1~3小时。
此外，光学活性的1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 ) 以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游 离化.
光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)的还 原可以通过在其反应溶液中加入例如低级醇使其停止。作为低级醇， 优选使用乙醇等碳原子数1 ~ 4的一价醇。低级醇的量相对于光学活性 的1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 ) 1摩尔，通常为2 ~ IO摩尔左右。
还原反应结束后，为了分解还原剂或将生成的酰亚胺体水解成甲 醛体，优选将得到的反应混合物与水混合。水的量,相对于光学活性的 1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12 ) 100重量份，通常约为 200 ~ 1000重量份。
之后，可以根据需要，在该反应混合物中添加碱性水溶液，使反 应混合物中残留的还原剂溶解、除去。作为所述的碱性水溶液，例如 可以列举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱金属氢氧化物的 水溶液等，
然后，从反应混合物中分离出水层，在有机层中加入硫酸等矿酸， 在50'C下加热约30分钟-1小时后，加入碱性水溶液制成碱性，分液、 用常规方法干燥、除去有机溶剂。
如此制造的光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶曱酪 (13)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、 中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过 将光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛(13)进行重 结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取溶 液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别精制，而直接用于下一步工序。
光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)例如可以 作为草酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐等盐的形式得到，它们可以通过使用 通常的方法成盐而得到。 工序13
在该工序中，通过用还原剂将光学活性的2-( 4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(13 )进行还原，可以制造光学活性的1- ( 3-幾甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(14)。
作为光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱眵(13) 和还原剂的添加顺序，没有特别限定，但通常是在光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13)的溶液中添加(优选分批添 加)还原剂。
作为还原剂，只要是能将曱酰基还原成羟甲基即可，没有特别限 定，可以列举出硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂等。其中，从 容易获得、经济性的观点来看，优选为硼氢化钠。
从收率和效率方面来看，还原剂的量，相对于光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛(13)1摩尔，通常为1.5~3摩尔， 优选为2~2.5摩尔。
还原通常是在溶剂存在下进行的，作为溶剂，例如可以列举出 甲醇、乙醇等低级醇，它们的含水溶剂；使用曱苯、乙酸乙酯等疏水 性有机溶剂和水的两层系溶剂，并在其中存在有溴化四丁基铵等相间 转移催化剂的溶剂系等。其中，优选曱醇。
从搅拌效率和反应速度的观点来看，溶剂的量相对于光学活性的 2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛(13) 100重量份，通常为 400 ~ 2000重量份，优选为500 ~ 1000重量份。
从反应速度以及防止副产物的方面来看，还原温度通常为-lO-50°C，优选为0 1(TC。还原时间可以根据还原温度、还原剂的量等决 定，通常为0.5~5小时，优选为1~2小时。
此外，光学活性的2- ( 4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛(13 ) 以盐的形式获得时，如果其盐对反应不利，则可以加入碱预先将盐游 离化。
46如此制造的光学活性的1- (3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌 溱(14)的分离，可以按照常规方法对反应液进行后处理(例如过滤、 中和、萃取、水洗、结晶化、蒸馏等)而进行。另外其精制可以通过 将光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱(14)进行 重结晶、萃取精制、活性碳、二氧化硅、氧化铝等吸附处理、硅胶柱 色谱法等色谱法进行精制，但也可以不进行特别地精制，例如将萃取 溶液本身或除去溶剂后的残渣不进行特别精制，而直接用于下一步工 序。
工序14
该工序中，通过使光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(14)环化，可以制造光学活性的米氮平(15)。
例如可以使用与WO2005/005410中记栽的方法相同的方法进行环 化，例如可以列举出使用多磷酸、磷酸、硫酸、氯化锌等酸处理进 行的方法等。
在上述工序11~工序14的反应中，光学活性的化合物的立体构型 基本被保持。即，作为光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11),若使用 S体(L体)，则可以制造(S)-米氮平(15)，若使用R体(D体)， 则可以制造(R)-米氮平U5)，且可以制造对映体过量率优选为95%ee 以上，更优选为99%ee以上的化合物。
此外，在上述方法1~3的各工序中，肌氨酸化合物(1)、光学 活性的苯基甘氨酸化合物(2)、光学活性的化合物(4)、光学活性 的苯基甘氨酸化合物(5)、肌氨酸化合物(6)、光学活性的化合物 (8)、光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪(11)、光学活性的1- U-氰基 -2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(12)、光学活性的2- (4-甲基-2-苯基 哌噪-l-基)-3-吡啶曱醛(13)、光学活性的1- (3-羟甲基-2-吡啶基) 國4-甲基-2-苯基哌嗪(14)以及光学活性的米氮平(15)也可以形成盐。 作为盐，例如可以列举出与碱金属(例如钠、钾等)；碱土金属(例 如钙、镁等)；有机碱(例如三曱胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二 环己胺等)等碱形成的盐，或者与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、 硫酸、磷酸等)；有机酸(例如甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、枸橼酸、 富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、三氟醋酸等)等的酸加成 盐。此外，光学活性的化合物(3)、光学活性的化合物(4)、光学 活性的化合物(7)、光学活性的化合物(8) 、 l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(9，) 、 (S) -1-甲基-3-苯基哌溱(11)或其盐、(R) -l-甲基 -3-苯基哌嗪(11)或其盐、(S ) 1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基 哌嗪(12 )或其盐、(R) -1- ( 3-氰基-2』比咬基)-4-甲基-2-苯基哌溱 (12)或其盐、(S) -2- (4-甲基-2-苯基哌,-l-基)-3-吡啶甲醛(13) 或其盐、以及(R) -2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛(13) 或其盐是新化合物。其中，对于l-曱基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮(9，)、 光学活性的化合物(3)、光学活性的化合物(4)、光学活性的化合 物(7)以及光学活性的化合物(8)，各自的外消旋体、光学活性体、 它们的任何混合物也都是新化合物，均包含在本发明中。
下面列举实施例具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施 例。另外，省略词Sar表示肌氨酸，Phg表示(S) -a-苯基甘氨酸，Z 表示节氧羰基。另外，以下将(S)-a-苯基甘氨酸简称为(S)-苯基甘 氨酸。
< (S) -1-甲基-3-苯基哌嗪的合成实施例1~4> 起始原料的制备
根据常规方法，N-节氧羰基肌氨酸由肌氨酸和节氧基碳酰氯制造， 另外，(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐可以使用市售品，也可以由(S) -苯基甘氨酸和甲醇以及亚硫酰氯制造。
实施例1 ( S ) -N-(N-苄氧羰基十二烷基肌氨酸钠(sarcosvl) 1苯基甘 氨酸曱酯(Z-Sar隱Phg-OMe)
将N-千氧羰基肌氨酸(2.23g、 O.Olmol)溶解在四氢呋喃(THF、 10ml)中，在-10。C以下加入三乙胺(1.39ml、 O.Olmol)。在氯甲酸乙 酯(0.956ml、 O.Olmol)的THF (10ml)溶液中，在-10。C以下加入上 述溶液，在相同温度下搅拌10分钟，得到悬浊物。另外，将在乳钵中 研磨的(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(2.22g、 O.Ollmol)悬浊于THF (10ml)中，在-10。C以下加入三乙胺(1.53ml、 O.Ollmol)，在-10。C 以下向其中加入上述悬浊物，搅拌15分钟，进而在0'C搅拌30分钟。 将饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)加入该反应混合物， 一次减压蒸馏除去THF,用乙酸乙酯(20迈lx2)萃取，用10%盐酸(15ml)和饱和碳 酸氢钠水溶液U5ml)依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤， 减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谮(展开溶剂己烷乙酸乙酯 =4:3)精制，得到3.05g (收率82.4% )标题化合物的结晶。 m.p.ll8~ 119。C。
iH-醒R(ppm， CDC13):紅02(s， 3H， NMe)， 3.72"， 3H， C02Me )， 3.92和4.03 (2d， 2H， J=16.6Hz， CH2) ， 5.61 (brs， 2H, CH2)， 5.56 U， 1H， J=7.3Hz， CH) ， 7.20-7.40 (m， IOH，芳香族的).
实施例2 (S) -N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯
(H陽Sar-Phg-OMe )
将(S) -N-[N-千氧羰基十二烷基肌氨酸钠苯基甘氨酸甲酯的结 晶(3.0g)溶解于醋酸(30ml)中，加入5。/oPd-C (50%湿品、0.3g), 使其悬浊，在氢压5kg/cii^下在高压釜中进行搅拌。40分钟后，将Pd-C 过滤除去，减压蒸馏除去大部分的醋酸，得到标题化合物的油。 iH-醒R ( ppm, CDC13 ) : 82.52 "， 3H， NMe ) ， 3.48 ( s， 2H， CH2)， 3.73 (s， 3H， C02Me) ， 5.60 (d, 1H， J=7.7Hz， CH) ， 7.30-7.40
(m， 5H，芳香族的).
实施例3 (S) -1-曱基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮
将实施例2得到的油在室温(25°C )下放置4天后，用乙酸乙酯
(3ml)和叔丁基甲基醚(7ml)将析出的结晶悬浊后，过滤，得到1.07g
(收率65.0%)的标题化合物。 m.p.l85~ 190°C (熔结的)。
iH-NMR(卯m, CDC13) : S2.96 (s, 3H， NMe) , 3.93和4.12 (2d， 2H， J=17.6Hz， CH2) ， 5.10 (d， 1H， J=2.9Hz， CH) ， 6.67 (brs， 1H， NH) , 7.30-7.43 (m， 5H，芳香族的).
实施例4 ( S ) -1-甲基-3-苯基哌嗪
在氮气气氛下，在氢化铝锂(0.46g、 12.1mmo1)的THF (15ml) 悬浊液中，加入(S)-1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮(0.5g、 2.45mmo1) 后，回流1.5小时。将混合物用冰冷却，加入乙酸乙酯(5ml)、甲醇(5ml)和水(10ml), —次减压蒸馏除去溶剂。加入甲苯(20ml)和 10%NaOH水溶液(10ml),进行铈硅石过滤，除去不溶物，分离甲 苯层.再次用甲苯(20ml)萃取水层。合并甲苯层，减压蒸馏除去溶 剂，得到标题化合物的油(0.43g、由定量手性HPLC分析，(S) : (R) =99.9 : 0.1)。
力-NMR(ppm， CDC13): 81.99 (t， 1H, J=10.5Hz， CH) ， 2.14 ( dt, 1H， J=10.5和3.0Hz, CH) ， 2.31 (s， 3H， NMe) ， 2.75-2.90 (m， 2H， CH2)， 3.00-3.15(m， 2H， CH2 ) ， 3.87(dd， 1H， J=10.5和3.0Hz， CH) ， 7.20-7.42 (m， 5H，芳香族的).
(S ) -1-曱基-3-苯基哌嗪的手性HPLC分析条件 色谱柱CHIRALCELOD-H (4.6x250mm、 Daicel化学公司制) 流动相A液异丙醇(含有0.1%二乙胺)
B液己烷(含有0.1%二乙胺) 溶出条件A液B液-5 : 95的固定组成 流速0.5ml/min 波长254nm
保留时间S体约12.1分钟，R体约13.7分钟 < (S) -1-曱基-3-苯基哌嗪的合成实施例5~7>
实施例5 N-〖(S) - N-苄氧羰基苯基甘氨酰基l肌氨酸乙酯 (Z國Phg-Sar-OEt)
将(S) -N-节氧羰基苯基甘氨酸(5.00g、 0.017Smo1)溶解在二氯 甲烷(20ml)中，在-10'C以下加入三乙胺(2.44ml、 0.0175mol)。在 氯曱酸乙酯U.67ml、 0.0175mol)的二氯曱烷(15ml)溶液中，在-10。C 以下加入上述溶液，在相同温度下搅拌10分钟，得到悬浊物。另外， 将肌氨酸乙酯盐酸盐(2.82g、 0.0184mol)悬浊于二氯甲烷(20ml)中， 在-10。C以下加入三乙胺(2.56ml、 0.0184mol)，过滤析出物，用二氯 甲烷(10ml)洗净，在-10。C以下将该滤液加入上述悬浊物中，搅拌" 分钟，进而在0。C搅拌30分钟。将该反应混合物加入冰水(80ml)中， 一次减压蒸馏除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯(40ml)，过滤除去不溶 物，分流滤液，用10%盐酸(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。
残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂己烷乙酸乙酯=2 : 1)精制，得到3.87g (收率57.4%)的标题化合物的油。
iH國NMR(ppm, CDC13) : S1.24 (t, 3H， J=7.0Hz， CH3) ， 2.93 (s， 3H， NMe) , 3.98和4.27 (2d， 2H， J=17.2Hz， CH2) ， 4.19 (q， 2H, J=7.0Hz, CH2) ， 5.04和5.01 (2d， 2H， J=12.0Hz， CH2)， 5.66 (d， 1H， J=7.6Hz， CH ) ， 6.25 (d， 1H， J=7.2Hz， NH ) ， 7.20-7.45 (m， 10H,芳香族的).
实施例6 (S) -1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二嗣
将N-[ (S) -N-苄氧羰基苯基甘氨酰基肌氨酸乙酯的油(3.8g) 溶解于醋酸(30ml)中，加入5o/。Pd-C (50%湿品、0.3g)，使其悬浊， 在氢压5kg/cn^下在高压釜中进行搅拌。2小时后，将Pd-C过滤除去， 减压蒸馏除去大部分的醋酸。将得到的油在25'C减压下(0.7kPa)放
置一晚后，残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯丙酮=1 : i~i: 2)精制，
蒸馏除去溶剂后，析出的结晶用庚烷一二乙醚(1:1、 10ml)悬浊后， 过滤，得到1.78g (收率88% )的标题化合物。1H-NMR与实施例3得 到的一致。
实施例7 ( S ) -1-曱基-3-苯基哌嗪
在氮气气氛下，在氢化铝锂(0.74g、 19.5mmo1)的THF ( 30ml) 悬浊液中，加入(S) -1-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮(1.0g、 4.9mmo1) 后，回流3.5小时。将混合物用冰冷却，加入乙酸乙酯(5ml)、甲醇 (5ml)和水(10ml), —次减压蒸馏除去溶剂。加入乙酸乙酯(20ml) 和10%NaOH水溶液(10ml)，进行铈珪石过滤，除去不溶物，分离 乙酸乙酯层，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的油(0.67g、 77.6% )。 iH-NMR与实施例4得到的一致。
实施例8 ( S ) -1-曱基-3-苯基哌嗪-草酸盐
在草酸(0.102g、 1.13mmo1)的丙酮(3ml)溶液中，滴入(S)-l-甲基-3-苯基艰漆(0.200g、 1.14mmo1)的丙酮(3ml)溶液。过滤析出 的结晶，用丙酮(3ml)洗净，干燥，得到0.275g (收率91.1% )的标题化合物的结晶。
m.p，124~127'C (熔结的)。
力-NMR(ppm， D20) : 82.85 (d， 3H， J=3.4Hz, NMe) ， 3.15-3.30 (m， 1H， CH) ， 3.32-3.52 (m， 2H， CH2) ， 3.55-3.75 (m， 3H, CH+CH2) ， 4.48-4.58 (m， 1H， CH) ， 7.30-7.50 (m， 5H，芳香族 的).
实施例9 ( S ) -1- ( 3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌唤-草酸盐
CN
CH3工)E丄N(C2H5)3 CH3
将(S ) -1-曱基-3-苯基哌溱(S : R-97.5 : 2.5 ) 2.4g (12.5mmol)、 N,N-二曱基曱醛(4.5g) 、 2-氯-3-氰基逸咬2.7g (19.5mmol)、以及三 乙胺(1.9g、 18.8mmol)混合，在氮气气流下，120 125。C下搅拌17 小时。在水浴温度90'C、减压下蒸馏除去N，N-二甲基甲醛，之后，冷 却至70'C,流入3.6ml水。进而冷却至40'C,用25%的氢氧化钠0.7ml 调节pH为8.0后，用乙酸乙酯llml萃取。将水层分液除去后，用5% 食盐水2.4ml洗涤乙酸乙酯层后，流入3.6ml甲醇，40。C保温下，分批 添加草酸二水合物1.7g。确认析晶后搅拌1小时，进而冷却至30°C, 搅拌1小时。过滤结晶，用乙酸乙酯-甲醇混合溶液(75:25) 7.7ml 洗涤滤渣，将得到的结晶在水浴温度40。C、减压下干燥，得到3.2g(收 率66.7% )的标题化合物。
实施例10 ( S ) -2- ( 4-曱基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛
2) (C00H)2将甲苯5ml、水3.5ml、氢氧化钠0.31g ( 5.5mmo1)混合搅拌，加 入1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪-草酸盐(S体R体 =96.53 : 3.47) l.Og ( 2.6m鹏l)，在外浴25 30'C下搅拌1小时。分 离甲苯层，用5。X)食盐水5ml洗净，用无水硫酸镁0.3g将甲苯溶液干 燥(室温下，搅拌1小时)。之后，过滤硫酸镁，用甲苯5ml洗净， 得到1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱的游离体的甲苯溶液。 将其装入100ml的四颈瓶中，用干冰浴冷却至-60。C后，在氮气气流下 用7分钟(-67 ~ -52.4'C )通过注射器滴入4ml ( 6.1mmo1)氢化二异丁 基铝(DIBAL-H，和光纯药制25%浓度的甲苯溶液)。搅拌熟化2 小时(-64~-44.1'C)，取样，通过HPLC确认反应基本完成。
反应后，为了分解剩余的氢化二异丁基铝，在注意起泡的同时滴 下2ml乙醇。然后，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.85g/水5ml), 在30'C下搅拌1小时，分离曱苯层后，在该曱苯层中加入稀硫酸(硫 酸0.42g/水5ml)，在45 50'C下搅拌1小时。冷却至25'C后，加入 氢氧化钠水溶液(氢氧化钠0.85g/水5ml)，搅拌10分钟，分液后， 用5ml的水洗涤甲苯层，用0.6g无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后， 将水浴温度设定为40°C,用蒸发器减压蒸馏除去甲苯，在相同温度下 用真空泵进一步排除l小时，得到0.71g的标题化合物(收率91.8%。 S体R体=96.2 : 3.8 )。
此外，R体/S体之比用以下的HPLC分析条件进行。 色谱柱CHIRALCEL OD隱H ( 0.46 cmOx25cm、 Daicel化学公司制) 流动相A液含有0.1%二乙胺的2-丙醇 B液含有0.1%二乙胺的正己烷 流速A液0.025ml/min
B液0.475ml/min (固定组成，固定流速) 柱温40°C 波长254nm
实施例11 ( S ) -1- ( 3-羟曱基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪<formula>formula see original document page 54</formula>
将实施例10中得到的(S) -2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶曱醛0. 65g ( 2. 2mmo1 )溶解在5. 3ml的曱醇中后，用冰水浴冷却 至5'C以下。保持在5'C以下的同时用30分钟分批添加0. 2g( 5. 3mmo1 ) NaBH4(和光品)，取样品用于检测反应，搅拌30分钟。用HPLC确认 反应后，滴下3. 5ml水，进而在10分钟内滴入(剧烈起泡)35%盐酸 1.7ml 。进一步搅拌5分钟后，用万能试纸确认为酸性后，用碳酸氢 钠中和(需要O. 7g)。之后，用旋转式蒸发器在减压、水浴温度40°。 下蒸馏除去液体，加入14ml甲苯和7ml水，在40'C的水浴中加热搅拌 溶解。分流甲苯，水层进一步用14ml的甲苯萃取2次，合并三次的甲 苯层。用3. 5ml的水洗涤该甲苯层，分液后，用0. 3g无水硫酸镁干燥 (室温下搅拌30分钟)，过滤除去硫酸镁后，用旋转式蒸发器在减压、 水浴温度40。C下蒸馏除去甲苯，得到0. 48g的标题化合物(收率73. 3%， S体R体=99. 93 : 0. 07 (但是，R体是主要的)，HPLC分析条件与实 施例IO相同)。
实施例12 (S)-米氮平
<formula>formula see original document page 54</formula>
根据WO2005/005410的实施例la中记栽的方法，由(S) -1- ( 3-鞋甲基-2-他咬基)-4-甲基-2-苯基哌嗪得到标题化合物。
实施例13 (S) -N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯
将(S) -N-[N-千氧羰基十二烷基肌氨酸钠苯基甘氨酸甲酯的结晶(16g、 41.4mmol)溶解在甲醇(320ml)中，加入5%Pd-C ( 50%湿 品、1.6g)后，进行氢置换，在供给氢、23 30'C下搅拌2小时。过滤 催化剂，得到(S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯的甲醇溶液。 以下所示的HPLC分析的结果是(S) -N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨 酸甲酯77.18%, ( S) -1腸曱基-3國苯基-底溱隱2， 5-二酮22.54%。 HPLC分析条件
色谱柱CHIRALPAX AD-H ( 0.46 cm必x25cm、 Daicel化学公司制) 流动相A液正己烷 B液2-丙醇 流速A液0.8ml/min B液0.2ml/min 柱温40。C 波长210nm
实施例14 (S) -1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮
在实施例13得到的(S)-N-十二烷基肌氨酸钠-苯基甘氨酸甲酯的 甲醇溶液中，加入2.5g磷酸，在25 28'C下搅拌2小时。在水浴温度 40。C的蒸发器中减压蒸馏除去甲醇。加入异丙醇50ml，搅拌后，冷却 至5。C以下，过滤结晶，得到8.04g的标题化合物(由(S) -N-[N-苄氧 羰基十二烷基肌氨酸钠苯基甘氨酸甲酯的收率88.2%， S体R体 =99.94 : 0.06， HPLC分析条件与实施例13相同)，
根据本发明，可以筒便且经济、有利地制造对光学活性的米氮平 等药品的制造有用的，光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其盐。
另外，由光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪制造光学活性的1- (3-羟 甲基-2-处咬基)-4-甲基-2-苯基哌溱，可以保持其立体构型进行制造。
权利要求
1.式(ll)表示的光学活性的法，其包括以下工序1 ~工序4:<formula>formula see original document page 2</formula>甲基-3-苯基哌嗪或其盐的制造方式中，*表示该标记的碳原子是不对称碳原子， 工序1使式(1 )表示的肌氨酸化合物或其羧基上的反应性衍生物与式(2 ) 表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物反应，制造式(3)表示的光学活 性的化合物或其盐的工序，子，<formula>formula see original document page 2</formula>(1)Hcr 、、o式中，w表示氨基的保护基，a、 .or1式中，W表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，*与前述同义，(3)<formula>formula see original document page 2</formula>式中，Z1、 1^以及*与前述同义； 工序2从式(3)表示的光学活性的化合物或其盐中除去保护基Z1,制造 式(4)表示的光学活性的化合物或其盐的工序，式中的各标记与前述同义； 工序3使式(4)表示的光学活性的化合物或其盐环化，制造式(9)表 示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮或其盐的工序；将式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮或其盐 进行还原，制造式(11)表示的光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其盐 的工序。
2. 权利要求l所述的方法，其中，工序1通过使式(1)表示的肌氨酸化合物的羧基上的反应性衍生 物与式(2)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物反应，或在缩合剂存 在下使式(1)表示的肌氨酸化合物与式(2)表示的光学活性的苯基 甘氨酸化合物反应而进行；W为可具有取代基的苄氧羰基，工序2中的除去通过催化还原进 行，或者W为叔丁氧羰基，该除去通过酸处理进行；工序3中的环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理 中的至少一种处理而进行；而且工序4中的还原通过将式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌 溱-2， 5-二酮或其盐与还原剂反应而进行。
3. 权利要求l所述的方法，其中，式(2)表示的光学活性的苯基 甘氨酸化合物为S体，式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪 或其盐为S体。
4. 式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其盐的制造方 法，其包括以下工序5~工序7以及工序4:<formula>formula see original document page 4</formula>式中，*表示该标记的碳原子是不对称碳原子，工序5使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物或其羧基上的反应 性衍生物与式(6)表示的肌氨酸化合物反应，制造式(7)表示的光 学活性的化合物或其盐的工序，式中，ZZ表示氨基的保护基，*与前述同义， H3CHNvC02R2 (6)式中，RZ表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，Z2、 112以及*与前述同义； 工序6从式(7)表示的光学活性的化合物或其盐中除去保护基Z2,制造 式(8)表示的光学活性的化合物或其盐的工序，式中，议2以及*与前述同义； 工序7将式(8)表示的光学活性的化合物或其盐环化，制造式(9)表 示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮或其盐的工序，式中，*与前述同义； 工序4将式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮进行还 原，制造式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其盐的工序。
5. 权利要求4所述的方法，其中，工序5通过使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物的羧基 上的反应性衍生物与式(6)表示的肌氨酸化合物反应，或在缩合剂存 在下使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物与式(6)表示的 肌氨酸化合物反应而进行；式(7 )表示的光学活性的化合物或其盐的保护基Z2为可具有取代 基的节氧羰基，工序6中的除去通过催化还原进行，或者保护基ZZ为 取代基为叔丁氧羰基，该除去通过酸处理进行；工序7中的环化通过选自加热处理、减压处理、碱处理和酸处理 中的至少一种处理而进行；而且工序4中的还原通过将式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌 溱-2, 5-二酮或其盐与还原剂作用而进行。
6. 权利要求4所述的方法，其中，式(5)表示的光学活性的苯基 甘氨酸化合物为S体，式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪 或其盐为S体。
7. 式(15)表示的光学活性的米氮平或其盐的制造方法，其包括 以下工序11 ~工序14:<formula>formula see original document page 5</formula>式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，工序11在碱存在下，将式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或 其盐与2-卣代-3-氰基吡啶进行缩合，制造式(12)表示的光学活性的 1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其盐的工序，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*与前述同义， CH3<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*与前述同义； 工序12用还原剂将式(12)表示的光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其盐进行还原，制造式(13)表示的光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛或其盐的工序，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*与前述同义； 工序13用还原剂将式(13)表示的光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-l画 基)-3-吡啶甲醛或其盐进行还原，制造式(14)表示的光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其盐的工序，<formula>formula see original document page 7</formula>(14)式中，*与前述同义； 工序14使式(14)表示的光学活性的1- (3-鞋甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其盐环化，制造式(15)表示的光学活性的米氮平或其盐 的工序。
8. 权利要求7所述的方法，其中，在工序11中，2-卣代-3-氰基吡啶是2-氯-3-氰基吡啶或2-溴-3-氰基 吡咬，碱为有机碱；在工序12中，还原剂是氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝或氢化 二己基铝；在工序13中，还原剂是硼氬化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化锂； 在工序14中，环化通过酸处理进行。
9. 权利要求7所述的方法，其中，式(11)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌溱或其盐是S体，式(15)表示的光学活性的米氮平或 其盐是S体。
10. 权利要求7所述的方法，其中，式(11)表示的光学活性的 l-甲基-3-苯基哌溱或其盐通过下述工序1 ~工序4制得工序1表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物反应 性的化合物或其盐的工序，式中，W表示氨基的保护基，制造式(3)表示的光学活<formula>formula see original document page 8</formula>式中，W表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，*与前述同义，<formula>formula see original document page 8</formula>式中，Z1、 1^以及*与前述同义； 工序2从式(3)表示的光学活性的化合物或其盐中除去保护基Z1，制造 式(4)表示的光学活性的化合物或其盐的工序，式中，1^以及*与前述同义； 工序3使式(4)表示的光学活性的化合物或其盐环化，制造式(9)表 示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮或其盐的工序，<formula>formula see original document page 8</formula>式中，*与前述同义； 工序4将式(9)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮或其盐 进行还原，制造式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其盐 的工序。<formula>formula see original document page 8</formula>
11.权利要求7所述的方法，其中，式(11)表示的光学活性的 l-甲基-3-苯基哌嗪或其盐通过下述工序5 ~工序7以及工序4制得 工序5使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物或其羧基上的反应 性衍生物与式(6)表示的肌氨酸化合物反应，制造式(7)表示的光 学活性的化合物或其盐的工序，<formula>formula see original document page 9</formula>式中，ZZ表示氨基的保护基，*与前述同义， H3CHNvC02R2 粉式中，W表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，<formula>formula see original document page 9</formula>式中，Z2、 112以及*与前述同义； 工序6从式(7)表示的光学活性的化合物或其盐中除去保护基Z2,制造 式(8)表示的光学活性的化合物或其盐的工序，<formula>formula see original document page 9</formula>式中，112以及*与前述同义； 工序7将式(8)表示的光学活性的化合物或其盐环化，制造式(9)表 示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2, 5-二酮或其盐的工序，式中，*与前述同义； 工序4将式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮进行还 原，制造式(11)表示的光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或其盐的工序。
12.式(14 )表示的光学活性的1- ( 3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其盐的制造方法，其包括以下工序11~工序13:式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子， 工序11在碱存在下，将式(11)表示的光学活性的l-曱基-3-苯基哌嗪或 其盐与2-卣代-3-氰基吡啶进行缩合，制造式(12)表示的光学活性的 1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其盐的工序，式中与前述同义, CH3式中 工序*与前述同义;用还原剂将式(12)表示的光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)醫4画 甲基-2-苯基哌溱或其盐进行还原，制造式(13)表示的光学活性的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)-3-吡啶甲醛或其盐的工序，式中，*与前述同义； 工序13用还原剂将式(13)表示的光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛或其盐进行还原，制造式(14)表示的光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其盐的工序。
13.式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其盐，式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
14. 权利要求13所述的化合物，其为S体。
15. 式(9，)表示的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮。
16. 权利要求15所述的化合物，其为S体。
17. 式(3)表示的化合物，式中，W表示氨基的保护基，I^表示可具有取代基的碳原子数1-6的烷基、可具有取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的 碳原子数7 ~ 12的芳烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
18. 权利要求17所述的化合物，其为S体。
19. 式(4)表示的化合物或其盐，式中，Ri表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
20. 权利要求19所述的化合物或其盐，其为S体。
21. 式(7)表示的化合物或其盐， CH3<formula>formula see original document page 12</formula> (7)式中，22表示氨基的保护基，112表示可具有取代基的碳原子数1~ 6的烷基、可具有取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的 碳原子数7~12的芳烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
22. 权利要求21所述的化合物，其为S体。
23. 式(8)表示的化合物或其盐，式中，W表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3-7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
24. 权利要求23所述的化合物，其为S体。
25. 式(12)表示的光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪或其盐，式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
26. 权利要求25所述的化合物，其为S体。
27. 式(13)表示的光学活性的2- (4-曱基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛或其盐，式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
28. 权利要求27所述的化合物，其为S体。
29. 式(11)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪或其盐的制造 方法，其包括将式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二 酮进行还原，<formula>formula see original document page 13</formula>式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，<formula>formula see original document page 14</formula>(9)式中，*与前述同义。
30. 权利要求29所述的方法，其中还原通过使式(9)表示的光学 活性的l-甲基-3-苯基哌溱-2， 5-二酮或其盐与金属氢化物反应而进行。
31. 权利要求30所述的方法，其中金属氢化物是氢化铝锂。
32. 权利要求29所述的方法，其中式(9)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮以及式(11)表示的光学活性的1-曱基-3-苯基哌溱均为S体。
33. 式(9)表示的光学活性的l-甲基-3-苯基哌嗪-2， 5-二酮的制造方法，其包括使式(4)表示的光学活性的化合物或其盐环化，<formula>formula see original document page 14</formula>(9)式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子； <formula>formula see original document page 14</formula>(4)式中，Ri表示可具有取代基的碳原子数l 6的烷基、可具有取代 基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12.的芳烷 基，*与前述同义。
34. 权利要求33所述的方法，其中环化通过选自加热处理、减压 处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理进行。
35. 式(4)表示的光学活性的化合物或其盐的制造方法，其包括 从式(3)表示的光学活性的化合物中除去保护基Z1，<formula>formula see original document page 15</formula>(3)式中，Z1表示氨基的保护基，R1表示可具有取代基的碳原子数1 ~ 6的烷基、可具有取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的 碳原子数7 ~ 12的芳烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，<formula>formula see original document page 15</formula>(4)式中，1^以及*与前述同义。
36.式(3)表示的光学活性的化合物或其盐的制造方法，其包括 使式(1)表示的肌氨酸化合物或其羧基上的反应性衍生物与式(2) 表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物反应，<formula>formula see original document page 15</formula>式中，Zi表示氨基的保护基，<formula>formula see original document page 15</formula>(2)式中，W表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取 代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳 烷基，*表示该标记的碳原子是不对称碳原子，式中各标记与前述同义。
37.式(9)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌溱-2, 5-二酮的制 造方法，其包括使式(8)表示的光学活性的化合物或其盐环化，(9)式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子， CH3<formula>formula see original document page 16</formula>式中，112表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取代 基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳烷 基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子。
38. 权利要求37所述的方法，其中环化通过选自加热处理、减压 处理、碱处理和酸处理中的至少一种处理进行。
39. 式(8)表示的光学活性的化合物或其盐的制造方法，其包括从式(7)表示的光学活性的化合物中除去保护基Z2， CH3<formula>formula see original document page 16</formula>式中，22表示氨基的保护基，W表示可具有取代基的碳原子数1 ~ 6的烷基、可具有取代基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的 碳原子数7~12的芳烷基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子， <formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>式中，112以及*与前述同义。
40.式(7)表示的光学活性的化合物或其盐的制造方法，其包括 使式(5)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物或其羧基上的反应性衍 生物与式(6)表示的肌氨酸化合物反应，式中，zz表示氨基的保护基，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，式中，112表示可具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可具有取代 基的碳原子数3 ~ 7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7 ~ 12的芳烷式中，Z2、 112以及*与前述同义。
41.式(14 )表示的光学活性的1- ( 3-羟甲基-2-吡啶基)-4-曱基-2-苯基哌嗪或其盐的制造方法，其包括用还原剂将式(13)表示的光学 活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶甲醛或其盐进行还原，<formula>formula see original document page 17</formula>式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，<formula>formula see original document page 18</formula>(14)式中，*与前述同义。
42. 权利要求41所述的方法，其中还原剂是硼氢化钠。
43. 式(13)表示的光学活性的2- (4-甲基-2-苯基哌溱-l-基)-3-吡啶曱醛或其盐的制造方法，其包括用还原剂将式(12)表示的光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其盐进行还原， <formula>formula see original document page 18</formula>(12)式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子<formula>formula see original document page 18</formula>(13)式中，*与前述同义。
44. 权利要求43所述的方法，其中还原剂是氢化二异丁基铝。
45. 式(12)表示的光学活性的1- (3-氰基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌溱或其盐的制造方法，其包括在碱存在下将式(11)表示的光 学活性的l-甲基-3-苯基哌溱或其盐与2-卣代-3-氰基吡啶缩合，<formula>formula see original document page 18</formula> 式中，*表示标记的碳原子是不对称碳原子，<formula>formula see original document page 19</formula>式中，*与前述同义。
全文摘要
本发明提供一种式(11)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其盐的制造方法，其包括以下工序1～工序4、或者包括以下工序5～工序7以及工序4，还提供经由该方法制造光学活性的米氮平的方法。
文档编号C07C271/00GK101312955SQ20068004313
公开日2008年11月26日 申请日期2006年9月25日 优先权日2005年9月26日
发明者前田比吕志, 松井浩三, 板谷信重 申请人:住友化学株式会社