专利名称：：用于治疗癌症的4-氨基嘧啶-5-硫酮衍生物的制作方法用于治疗癌症的4-氨基嘧啶-5-硫酮衍生物本发明涉及新的抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的4-氨基嘧啶-5-硫酮衍生物。这些化合物和它们的药用盐具有抗增殖活性和尤其用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，更具体地治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤的方法。不受控制的细胞增殖是癌症的标志。癌性肿瘤细胞典型地具有某种形式的对直接或间接调节细胞分裂周期的基因的损伤。在细胞周期的各个时期中细胞的进展受一系列多酶复合物调节，该多酶复合物由调节蛋白、细胞周期蛋白和激酶组成。这些激酶被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)。Cdks在整个细胞周期中表达，而细胞周期蛋白的水平根据细胞周期的阶段不同而变化。细胞周期控制的四个主要时期通常被描述为GpS，G2和M。细胞周期控制的一些关键酶似乎是细胞周期蛋白D/Cdk4，细胞周期蛋白D/Cdk6，细胞周期蛋白E/Cdk2，细胞周期蛋白A/Cdk2，和细胞周期蛋白B/Cdkl(也称为Cdc2/细胞周期蛋白B)。细胞周期蛋白D/Cdk4，细胞周期蛋白D/Cdk6,和细胞周期蛋白E/Cdk2通过磷酸化成视网膜细胞瘤的磷蛋白(pRb)控制通过G期和G,-至S-期的转变。细胞周期蛋白A/Cdk2调节通过S-期，和细胞周期蛋白B/Cdkl控制G2关卡并调节进入M(有丝分裂)期。在当细胞进行胞质分裂时的G,早期之后，细胞周期进展受Cdkl(cdc2)和Cdk2的调节。因此，这些Cdks的药物抑制可能不仅抑制细胞增殖，而且引发编程性细胞死亡。一旦细胞经过Gi限制点和转向S期，它们变得与用于持续细胞周期进展的生长因子刺激无关。在完成DNA复制以后，细胞进入细胞周期的G2期为M期和胞质分裂做准备。己经表明Cdkl联合细胞周期蛋白A和B调节细胞通过这些细胞周期的较后时期。Cdkl的完全活化要求细胞周期蛋白结合和特异磷酸化。(Morgan,D.O.,DeBondt,H.L.,当代细胞生物学评论(Cwr.CW/.所o/),1994,6,239-246)。一旦被活化，Cdkl/细胞周期蛋白复合物为细胞在M期分裂做好准备。如上所述从G,期转变为S期受Cdk4与细胞周期蛋白D和Cdk2与细胞周期蛋白E的复合物的调节。这些复合物将肿瘤抑制蛋白成视网膜细胞瘤(pRb)磷酸化，释放转录因子E2F和允许表达S期所需的基因(Nevins,J.R.科学CSWe"ce)1992,25S，424-429;Lavia,P.生物测定(5foE^qy力1999,",221-230)。阻断Cdk4/细胞周期蛋白D和Cdk2/细胞周期蛋白E复合物的活性将细胞周期停滞在G,期。例如，包括pl6^K"的INK4家族的蛋白质阻断Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的激酶活性，导致停滞在G,期(Sherr，C.J.科学(5We"ce)1996,27《1672-1677)。己经综述了特异的阻断(Vidal,A.基因(Ge"e)2000,W7,1-15)。近来的实验显示Cdk4和细胞周期蛋白D3的复合物也在通过02期的细胞周期进展中发挥作用。通过p16或使用显性失活的Cdk4抑制该复合物，在不表达pRb的细胞中导致停滞在G2期(GabrielliB.G等生物化学杂志(J編.C7亂)1999,风13961-13969)。己显示pRb途径中的大量缺陷与多种癌症有关。例如，己在遗传性黑素瘤中发现Cdk4的过度表达(Webster,K.R.药物研究专家评论(Exp.Qp/"./"ve"Z)n/g力1998，7,865-887);细胞周期蛋白D在许多人癌症中过度表达(Sherr，C.J.科学0Sc/e"ce)1996,27《1672-1677);p16在许多肿瘤中变异或缺失(Webster,K.R.药物研究专家评论(J&cp.QpZ"./"w"Z>z/g"1998,7,865-887);和在许多人癌症中通过变异或缺失pRb丧失功能(Weinberg，R.A.细胞(Ce//)1995，S7,323-330)。在该途径的缺陷已显示对预后有影响。例如p16的损耗与非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑色素瘤的差的预后相关(Tsihlias，J.等，医学年鉴(J""M.iev.Med)1999,50，401-423)。在多于90%的一系列非小细胞肺癌样本中存在细胞周期蛋白Dl和域pRb在基因和/或表达水平上的异常，显示细胞周期蛋白Dl和/或pRb代表肺肿瘤发生中的一个重要步骤(Marchetti，A.等，癌症国际杂志(/MJC朋cw)19卵，75,573-582)。在50例胰腺癌中的49例中(98%)，通过将p16基因和相关的细胞周期蛋白D失活，pRb/pl6途径被完全废除(Schutte,M.等，癌症研究(Ca"cer1998,57，3126-3134)。关于在多种组织中pRb表达和细胞周期蛋白/细胞周期蛋白依赖性激酶之间的关系的综述，参见Tdcher，B.A..癌症化疗药物学(Ca"cerC/zewoA^尸/zarmaco/.)2000,46，293-304。由于Cdk4/细胞周期蛋白D/pRb途径通过其在调控细胞周期从G,期到S期进展的作用而与人癌症相关，以及调控该途径的潜在治疗益处，抑制或促进该途径要素的药物引起广泛的兴趣。例如，应用抗体、反义寡核苷酸，以及涉及该途径的蛋白的过度表达或增加，己显示对癌细胞产生作用。参见，例如，Lukas，J.等自然(iVato)1995,79，573-582;Nevins，J.R.科邻".e脏)1992，25S，424-429;Lim，I.K.等，分子致癌作用(Mo/ecw/wCVc/"oge"^/力1998,25，25-35;Tam，S.W.等，癌基因(O"coge"e)1994,9，2663-2674;Driscoll,B.等，美国生理学杂志04m.尸/^Zo/.)1997,273肺细胞分子生理学(I朋gCW/.Mo/.P/^/o/,人L941-L949;和Sang,J.等，中国科学学报(C7n'".Bm//.)1999,W,541-544)。因此，完全确立了cdks在调节细胞增殖中的作用。例如，如上所示，存在极其大量的文献证实抑制Cdk4,Cdk2和Cdkl途径中的靶标的化合物作为抗增殖治疗剂的应用。细胞增殖抑制剂因此用作可逆的细胞生长抑制剂，用于治疗特征为异常细胞生长的疾病过程，如癌症和其它细胞增殖病症，包括例如炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，E-B病毒)，自身免疫病(例如狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性性病症(包括但不限于早老性痴呆)，和神经变性性疾病(例如帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓病性肌萎縮，和大脑退化)。关于抑制Cdk4/细胞周期蛋白D途径的化合物的综述，参见例如Harris,W.和Wilkinson,S"新药物CEmerg/"gDrags.).2000,5,287-297;Dumas,J.，治疗专利专家评论(^xp.C^'".77^r.尸a/e"".)2001,77，405-429;SieleckiT.,等，药物化学杂志(《/C77em)..2000,W,1-18。本发明涉及新的式I的二氨基嘧啶，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R1选自下列组成的组杂环和低级烷基-杂环，其中在两种情况中的所述杂环部分都可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自H,低级烷基，被氧代、OR12、C02R12、NR5R6、S(0)nR15或C(0)NR5R6取代的低级烷基，C02R7,COR11,COR12,C(0)NR13R14，S(0)nR15,氧代，OR'2;或NR5R6,芳基，被以下取代的芳基H，S(0)n-R,5，NR5R6，羰基，被低级垸基、OE^或NRSrS取代的幾基，低级垸基，被以下取代的低级垸基ORW或NRSR6,OR8;卤素，环烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代的环垸基，低级烷基，和被以下取代的低级烷基NR5R6,NR"S02R15，CO2R10，S(0)nR15,杂环，被以下取代的杂环-低级垸基，(3021112或S02R15，杂芳基，被以下取代的杂芳基-低级烷基，C02R12，或S02R15,芳基，和被以下取代的芳基-低级垸基，卤素，NR5R6,COR12，或C02R12;R2选自下列组成的组芳基，杂芳基，环烷基和杂环，其中每个可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自下组低级烷基，被卤素或OR^取代的低级烷基，卤素，OR12，N02,CN,NR5R6,S(O)n-R9，和S02-NR16R17;rs和r"各自独立地选自下组H,低级烷基，被以下取代的低级烷基氧代，C02R12,OR12,NR13R14,C(0)NR13R14，S02R15，NS02R12,杂芳基，杂环，或氧代取代的杂环，环垸基，被C02R12、OR12、NR13R14、C(0)NR'3r"或S02R"取代的环烷基,芳基，被以下取代的芳基NR13R14，OR12,C02R12,C(0)NR13R14,S02R15,卤素，低级垸基，或被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR13R'4或NR。R"取代的低级垸基，S02R15,C02R12，和COR12,或备选地，基团-nrsrs可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与W和^键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子或基团S02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代,NR131114，低级垸基和被01112取代的低级焼基;R7选自下列组成的组H,低级烷基，被以下取代的低级烷基OR'2,C02R'2,NR5R6,C(0)NR5r6，卣素和氧代，环垸基，被OH、氧代、或NH2取代的环烷基，s02R15,禾口COR12;R8选自下列组成的组:H,低级烷基，被nrsrs取代的低级烷基，杂环，和被低级烷基、c02r^或s02r's取代的杂环；R9选自下列组成的组H,和低级烷基；R1Q选自下列组成的组-低级烷基，芳基，和被卤素或NRS^取代的芳基；R11选自下列组成的组H,低级垸基，和被氧代和卤素取代的低级烷基；1112选自下列组成的组H,低级烷基，和被NR5R6或OR11取代的低级烷基；r。和r"各自独立地选自下组h,低级垸基，被以下取代的低级垸基c02R12,OR12，NR5r6,C(0)NR5r6,s02R15,ns02R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环烷基,被c02r12、OR12、NR5R6、CONR5R6或s02r"取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR5r6,OR12,c02R12，CONR5r6，s02R15，卤氣低级烷基和被卤素、OR入氧代、c02r入C(0)NRSRS或NR5R6取代的低级烷基；s02R15,c02R12,禾口COR12,或备选地，基团-NR^R"可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R。和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代,NRSR6，低级垸基和被ORU取代的低级垸基；R15选自下列组成的组芳基，被以下取代的芳基卤氣c02R12，s02R1Q，COR12,低级垸基和被卣素、OR12、氧代、c02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级垸基，杂芳基，被以下取代的杂芳基卤素，c02R12，s02R1()，COR'2,低级垸基和被卤素、OR12、氧代、c02R'2、忖115116或皿5116取代的低级垸基，NR5R6,低级烷基，被卤素、OR12、氧代、c02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基，杂环，和被以下取代的杂环C02R'2,COR12,S02R12,低级烷基，C(0)NR5r6或NR5r6;R"和R"各自独立地选自下组H，和低级烷基，或备选地，基团-NR"R卩可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R16和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代低级垸基,OH,氧代和,2;并且n是0，1或2;或其药用盐。这些化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，最具体地Cdkl,Cdk2和Cdk4。这些化合物和它们的药用盐具有抗增殖活性和有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，最具体地乳腺、结肠、肺或前列腺癌。本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物或其药用盐或酯以及药用载体或赋形剂的药物组合物。本发明还涉及至少一种式i的化合物用于制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地乳腺、结肠、肺或前列腺癌。本发明进一步涉及一种治疗或控制癌症，更具体地治疗或控制实体瘤，最具体地治疗或控制乳腺、肺和结肠和前列腺肿瘤的方法，该方法向需要该治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物或其药用盐或酯。如本文所用，下列术语应当具有下列定义。"垸氧基"是指与分子的其余部分通过氧连接的任何烷基，并且经常通过单价基团-OR命名。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。"芳基"是指一价，单环或二环，芳族碳环烃基，优选6-10元芳族芳环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。"羰基"是指基团CK)。"环烷基"是指非芳香的、部分或完全饱和的一价环状烃基，其含有3至8个原子。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。"有效量"是指对于预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的患者生存有效的量。"卤素"是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。"杂原子"是指选自N、0和S的原子。"杂芳基"是指含有最多达两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基，苯并呋喃基和四唑基。优选的环系统包括但不限于苯并呋喃，苯并噁唑和噻吩。"杂环"或"杂环基"是指饱和或部分饱和的、3-8个环原子的非芳族环基团，其中l-3个环原子是选自氮、氧、S(O)n(其中n是0-2的整数)或其组合的杂原子，剩余的环原子是C。优选的杂环实例有哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二氢吲哚，四氢吡喃基，硫代吗啉代，五甲撑硫，和五甲撑砜。"IC5。"是指抑制50%的特定的测定活性所需要的按照本发明的具体化合物的浓度。ICso尤其可以如下文实施例19A所述进行测定。"K,"是指配体/抑制剂(即，按照本发明的化合物)与靶蛋白的热力学结合的量度。Kj尤其可以如下文实施例19B所述进行测定。"低级垸基"，单独或与另一术语结合，例如低级烷基-杂环，表示含有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。"氧代"表示=0。"药用酯"是指含有羧基的式I的常规酯化化合物，该酯保留式I化合物的生物有效性和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。涉及用于递送药物化合物的酯的实例和应用的更多信息在前药设计(DesignofProdrugs).BundgaardH编辑(Elsevier,1985)中提供。还参见H.Ansel等，药物剂型和药物递送系统(第6版1995)，第108-109页;Krogsgaard-Larsen，等，药物设计和开发教科书(第2版1996)，第152-191页。"药用盐"指保留了式I化合物的生物效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，药物剂型和药物递送系统(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版，1995)第196和1456-1457页。"药用的"，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。"取代的"，如在取代的烷基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项，意思是多于一个取代基可以同时存在于各个位置上。"治疗有效量，，是指显著抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种式I化合物、或其药用盐或酯的量。在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R^和W如上定义。在式I的化合物的一个优选实施方案中，R2是芳基，优选苯基，更优选被卤素、最优选F，或0尺12取代的苯基，其中R12是低级烷基。在最优选的实施方案中，R2是被一个或两个F分子和一个OR。基团取代的苯基，其中R12是低级烷基，优选甲基。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，f是杂芳基，优选苯并呋喃，苯并噁唑或苯并吡咯，最优选苯并呋喃，其优选被卤素、最优选F取代。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，W是环烷基，优选环戊基或环己基，其各自任选地可以被低级烷基和/或烷氧基取代。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，r2是杂环，优选哌啶，吡咯烷或五甲撑硫，它们各自任选地可以被低级垸基或垸氧基取代。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，r2如上定义并且r1是杂环,优选哌啶或吡咯烷，并且最优选被S(0)nR"取代，其中n是2并且R"是低级烷基,NH2或杂芳基。还优选的是被基团C02^取代的杂环，其中r7是低级烷基。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，r2如上定义并且r'是环烷基，优选环己基，并且最优选环己烷，其被nrsrs取代，其中r5和116是H，或rS或W之一是S02R15并且优选r"是低级烷基或被nrs^取代的低级垸基。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，^如上定义并且r1是低级烷基-杂环。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，r2如上定义并且r1是芳基，优选苯基，并且最优选被S(0、R"取代的苯基，其中R15是低级烷基，优选甲基。在式i的化合物的另一个优选实施方案中，re如上定义并且R1是低级烷基，优选乙基和丙基，并且最优选被nrsrs取代的低级垸基，其中r5或r6之一是S02r15并且r15是低级烷基。这些化合物的实例包括^{3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺(实施例8)。在另一个优选实施方案中，r1选自下组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>r3选自下列组成的组,低级烷基，被氧代，or'2，c02r12,nr5r6,s02r'5或c(0)NR5R6取代的低级烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>r4选自下列组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>低级烷基，NR〕R0,戰，氧代CN,和卤素；R4'选自下列组成的组H,OR11,低级烷基，NR5R6，N02,CN,和卤素；R5和R6各自独立地选自下组.-H，低级烷基，被以下取代的低级垸基氧代，C02R12,OR12,NR13R14,C(0)NR13R14,S02R15,NS02R12,杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环垸基，被C02R12,OR12，NR13R14，C(0)NR"R"或S02R"取代的环院基,芳基，被以下取代的芳基NR13R14,OR12，C02R12,CONR13R14,S02R15，卤素，低级烷基和被卤素，OR12，氧代，C02R12,CONR"R"或NR"R14取代的低级烷基；S02R15，C02R12,和COR12,或备选地，基团-nrsrs可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与rs和rs键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子或基团s02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，NR13R14，低级烷基和被01112取代的低级烷基；R7选自下列组成的组H,低级烷基，被OR12,C02R12,NR5R6，CONR5R6,卤素或氧代取代的低级烷基，环烷基,被OH,氧代，或NH2取代的环烷基，S02R15，和COR12;R"选自下列组成的组低级烷基，芳基，和被卤素或nrsrs取代的芳基；rh选自下列组成的组H,低级垸基，和被氧代和卤素取代的低级烷基；尺12选自下列组成的组H低级烷基，和被卤氣氧代,nrsrs或OR"取代的低级烷基；R'3和R"独立地选自H,低级垸基，被以下取代的低级烷基C02R12，OR12,NR5R6,C(0)NR5r6,S02R15,NS02R12,杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环垸基，被C02R12,OR12，NR5R6，C(0)NR5r6或S02R15取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR5R6,OR12,C02R12，C(0)NR5r6,S02R15,卣素，低级烷基和被卤素，OR12，氧代，C02R12,C(0)NR5R6|nNR5R6取代的低级烷基；S02R15，C02R12，和COR12,或备选地，基团-NR"R"可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R"和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，NRSR6,低级垸基和被OR"取代的低级烷基；R'5选自下列组成的组芳基，被以下取代的芳基卤氣C02R12,S02R1(),COR12，低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级垸基，杂芳基，被以下取代的杂芳基卤素，C02R12,S02R1Q，COR12，低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基，nr5r6,低级烷基，被基团卤素，OR12,氧代，C02R12,C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基,杂环，和被基团C02R12,COR12，S02R12，低级烷基，C(0)NR5r6或NR5r6取代的杂环；并且n是0，1或2,或其药用盐。在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R'选自下列组成的组R2是苯基，噻吩基，苯并呋喃基或苯并噁唑基，它们各自是未取代的或被1,2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或-0-(Cl-C4)-烷基；R3是-S02-(Cl-C4)-垸基，-S02-NH2，-802-(012)3-吗啉代，-802-吡啶基，或-C(0)画0-(Cl-C4)-垸基；R4,R4'和R5是氢；R6是-S02-(Cl-C4)-烷基；R"是(Cl-C4)-垸基；并且n是2;或其药用盐。在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I(a)的化合物，其中W和R4如上定义并且R's,R19,112()和1121各自独立地选自低级垸基，卤素和OR12。优选地，R3选自C02R7，COR!2和S02R15。最优选R3是S02R15并且R15是低级烷基或NR5R6。优选的W基团包括H，OR"和低级垸基。优选的RS和I^基团是其中基团-NRSRS可以形成具有总共3至7个环原子的环的那些，所述环原子除了与RS和W键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代,NH2，低级烷基或被OR^取代的低级垸基。式I(a)化合物的实例包括[4_氨基_2_(1_甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例1);4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸酰胺(实施例4);-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例5);-(5,6-二氟-苯并呋喃-7-基)-甲硫酮(实施例6);-(5,6-二氟-苯并噁唑-7-基)-甲硫酮(实施例7);[4-氨基-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例9);{4-氨基-2-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例10);-噻吩-2-基-甲硫酮(实施例11);-(6-氯-2，3-二氟-苯基)-甲硫酮(实施例13);-(2,6-二氟-苯基)-甲硫酮(实施例15);-苯基-甲硫酮(实施例16);4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例17);和-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例18)。本发明另一个优选实施方案涉及式I(c)的化合物其中R4，R5，R6，R18,R19,R2°和R"如上定义。最优选R4是H，R5或W之一是H或低级烷基并且另一个是S02R15,其中R15是低级垸基，并NH,S且r"一r21中的两个是卤素，最优选F,并且r"-r"之一是cor12,其中r12是低级烷基，最优选甲基。这些化合物的实例包括N-(4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基}甲磺酰胺(实施例2);N-(4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基)-N-甲基甲磺酰胺(实施例3)本发明另一个优选实施方案涉及式I(d)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中R4'，R15,R18,R19,R2(^QR21如上定义。最优选n是2,R4'是H,R15是低级垸基，优选甲基，或R"是NR5116,其中R5和R6是H，并且R18—21中的两个是卤素，优选F，并且R18-21中的一个是OR12,其中R12是低级烷基，优选甲基。这些化合物的实例包括-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例12)，和4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(实施例14)。本文公开的和上述式I涵盖的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。这意味着本发明包括这些化合物的任何互变异构型或结构异构型，或这些异构型的混合物，并且不限于上式描述的任何一种互变异构型或结构异构型。可以通过任何常规的方法制备本发明的化合物。在实施例中提供了用于合成这些化合物的适合的方法。通常式I的化合物可以按照下列反应路线使用原材料制备，所述原材料可以按照US2004/0162303Al所述的步骤制备，根据所需的程度，将US2004/0162303Al结合于此作为参考其中R'和R2如本文定义。将立体异构体的混合物分离成旋光纯的立体异构体(当式I化合物为手性按照己知的方法，例如拆分或手性高效液相色谱(也被称为手性HPLC)，可以进行式I的异构体结构的任选的分离。拆分的方法是众所周知的，且总结在"对映体，外消旋物，和拆分(Enantiomers,Racemates，andResolutions)，，(Jacques,J.等，JohnWileyandSons,NY,1981)中。手性HPLC的方法也是众所周知的，且总结在"通过液相色谱法分离对映体(SeparationofEnantiomersbyLiquidChromatographicMethods)，，(Pirkle,W.H.禾卩Finn,J.在"不对称合成(AsymmetricSynthesis)",巻1,Morrison,J,D.,编辑，学术出版社有限公司(AcademicPress,Inc.),NY1983,第87-124页)中。将带有碱性氮的式I化合物转化成药用酸加成盐带有碱性氮的式I化合物至药用酸加成盐的任选的转化可以通过常规方法进行。例如，可以用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或合适的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等处理该化合物。在备选的实施方案中，本发明包括药物组合物，所述组合物包括至少一种式I的化合物或者其药用盐或酯，以及药用赋形剂和/或载体。这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。它们还可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或胃肠外给药，例如以注射液的形式。包含式I化合物和/或其盐的本发明药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如通过常规混合、胶囊化、溶解、粒化、乳化、捕集、制糖丸或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的、无机或有机的载体配制。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬酯酸(stericacid)或其盐用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体包括植物油、蜡和脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。制备溶液剂或糖桨所用的合适载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和糖。注射液的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体多元醇。该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括除式I化合物之外的其它活te成分。如上所述，本发明化合物(包括式I的化合物)可用于治疗或控制细胞增殖病症，包括癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断引发诱变事件或通过阻断已经遭受抑制肿瘤复发的损害的恶化前细胞的进展来抑制侵入性癌的发展。这些化合物和含有所述化合物的制剂特别用于治疗或控制实体瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减缓或改善被治疗患者的疾病症状或延长治疗受试者生存时间的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，所述个体需要包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量为约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，但是当指示时上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续输注。本发明的化合物可以与已知的抗癌治疗法如放射疗法或与细胞生长抑制剂或细胞毒剂联合使用(联合或顺序给药)，所述细胞抑制剂或细胞毒剂诸如例如是但不限于DNA相互作用剂，如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂如CPT-ll或托泊替康；微管蛋白相互作用剂，如紫杉醇，多西他塞或大环内酯类抗肿瘤药(印othikmes);激素药剂如他莫昔芬胸苷酸合成酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物如甲氨蝶呤。式I化合物也可以与p53反式激活的调节剂结合使用。如果配制为固定剂量，上述组合产品包括在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂或疗法。例如，已经发现早期cdkl抑制剂奥罗莫星与公知的细胞毒剂在诱导编程性细胞死亡中协同作用(细胞科学杂志G/Ce//<Sd.)，1995,108,2897-2904)。当同时给药或组合不适当时，式I化合物也可以与已知的抗癌或细胞毒剂顺序施用。本发明在给药顺序方面没有限制式I化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒剂施用之前或之后施用。例如，cdk抑制剂黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)的细胞毒性活性受与抗癌剂的给药顺序影响。(癌症研究(Owcw/^emr/0，1997，57,3375)。实施例下列实施例举例说明了合成和使用本发明的化合物和制剂的优选方法。这些实施例和制剂是举例说明性的，其目的不是在于限制。应当理解可以存在属于由后附权利要求限定的本发明实质和范围内的其它实施方案。实施例l[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮分子A=441.46分子量=45752分子式i=C18H21F2N504S分子式i-C18H21F2N503S2向[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(根据US2004/0162303Al制备，810mg,1.84mmol)在1.4-二噁烷中的回流溶液加入五硫化二磷(888mg，2mmol,Aldrich)。将混合物在回流下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠(20ml讲且将获得的混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，将萃取物合并和干燥(Na2S04)。然后将残余物在ISCO机器上色谱分离，将乙酸乙酯和己垸用作洗脱齐lJ(30。/。EtOAc/己烷，0至4min.;40。/。，从4至9min.;50%,从9至12min.;60%，从12至15min.;70%，从15至20min.禾口100%，从20min.至30min.)，在去除溶剂后获得橙色固体。630mg,75%.LC扁(m+H)+:458.实施例21\-{4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基-环己基}甲磺酰胺分子量=455.49分子量471.55分子式-C19H23F2N504S分子式=C19H23F2N503S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，从N-(4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(按照US2004/0162303Al制备，200mg)制备N-(4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基}甲磺酰胺。LC/MS(m+H)+:472.实施例3N-(4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨萄-环己基卜N-甲基甲磺酰胺分子量=46951分子量485.58分子式=C20H25F2N5O4S分子式=C20H25F2N5O3S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由N-(4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基卜N-甲基-甲磺酰胺(按照US2004/0162303Al制备，40mg)制备N-{4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺。LC/MS(m+H)+:486.4-[4-氨基-5-(2，3-酸酰胺实施例4i画6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基卜哌咬-l國磺分子量=44245分子量=458.51分子式=C17H20F2N6O4S分子式=C17H2GF2M603S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-l-磺酸酰胺(按照US2004/0162303Al制备，80mg)制备4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-l-磺酸酰胺。LC/MS(m+H)+:459.实施例5[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲硫酮分子量=423.47分子式=C18H22FN504S分子量=439.53分子式=C18H22FN503S2o=s-、、oco52通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，40mg)制备[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌卩定-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:440.实施例4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基-(5，6-二氟-苯并呋喃-7-基)-甲硫酮分子量=45146力J里=467.52分子式=C19H19F2N504S分子式=C19H19F2N503S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5,6-二氟苯并呋喃-7-基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，13011^)制备[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5,6-二氟-苯并呋喃-7-基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:468.实施例7[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基1-(5，6-二氟-苯并噁唑-7-基)-甲硫酮o卩s-\、o分子量=45244分子量=兆8.51分子式=C18H18F2N604S分子式=C18H18F2N603S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5,6-二氟-苯并噁唑-7_基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，4011^)制备[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5,6-二氟-苯并噁唑-7-基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:469.实施例8^{3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰萄-嘧啶-2-基氨基卜丙基}-甲磺酰胺分子量-39743分子量413.50分子式=C16H20FN5O4S分子式=C16H20FN5O3S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由1^-{3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺(按照US2004/0162303Al制备，70mg)制备N-(3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺。LC/MS(m+H)+:414.实施例9{4-氨基-2-1-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基-嘧啶-5-基}-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮分子量=554.62分子量!=C24H32F2N605S7T丁里—5^.^。。『…a-^分于式分子式1=C24H32F2N604S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由{4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，60mg)制备H-氨基-2-[H3-吗啉-4-基-丙垸-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:570.实施例10{4-氨基-2-[1-滩啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基1-嘧啶-5-基}-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮分子虽=50452分子里=520.58分子式！=C22H22F2N604S分子式'-C22H22F2N603S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由{4-氨基-2-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，50mg)制备(4-氨基-2-[l-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:521,实施例14-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基l-噻吩-2-基-甲硫酮分子量=381.48分子量97.54分子式-C15H19N503S2分子式1=C15H19N502S3通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-噻吩-2-基-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，80mg)制备[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-噻吩-2-基-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:398.实施例12[4-氨基-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮分子量=43442分子量=450.49分子式=C19H16F2N404S分子式=C19H16F2N4Q3S2通过类似于制备实施例1的方法，由[4-氨基-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备,104mg)制备[4-氨基-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:451.实施例13[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基H6-氯-2，S-二氟-苯基)-甲硫酮分子量=445.88分子量=461.94l=C17H18CIF2N503S分子式=C17H18CF2N502S2通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(6-氯-2,3-二氟-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，60mg)制备[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(6-氯-2，3-二氟-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:462.9.实施例144-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨萄-苯磺酰胺分子量=435.41分子量=451.48分子式l=C18H15F2N504S分子式《化H15F2N503S2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧咬-2-基氨基]-苯磺酰胺(按照US2004/0162303Al制备，50mg)制备4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺。LC/MS(m+H)+:452.实施例15-(2,6-二氟-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，8011^)制备[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:428.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>实施例16-苯基-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，56mg)制备[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:392.实施例174-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰萄-嘧啶-2-基氨基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯分子量=445.50分子式:C22H28FN504分子量=461.56八—,4=C22H28FN503S分子式通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯(按照US2004/0162303Al制备，380mg)制备4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯。LC/MS(m+H)+:462.实施例184-氨基-2-(1-甲磺酰基-卩比咯垸-3-基氨基)-嘧啶-5-基卜(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮通过类似于实施例1化合物的制备的方法，由[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(按照US2004/0162303Al制备，60mg)制备[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-吡咯垸-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮。LC/MS(m+H)+:444.本发明化合物的药理性质可以通过多种药理学检测证实。用本发明的化合物及其盐进行了以下例举性的药理学检测。本发明的化合物显示出Cdkl/细胞周期蛋白A,Cdk2/细胞周期蛋白E禾a/或Cdk4/细胞周期蛋白D活性，Ki值小于0.5pM。另外，在人结肠肿瘤细胞系HCT116中检测了本发明一些化合物的抗增殖效力，从MTT测定中报告的IC5o值小于1.0pM,优选小于0.5)iM，最优选小于0.2)iM。医药化学家将认识到下述激酶和基于细胞的测定与预期的癌症治疗合理地相关。实施例19:激酶测定A:为了测定Cdk4，Cdk2和Cdkl活性的抑制，使用FlashPlate测定(NENTM-生命科学(NENTM-LifeScience)产品)进行激酶测定。使用重组人细胞周期蛋白B-CDK1，人细胞周期蛋白E-CDK2或人细胞周期蛋白D1-CDK4复合物，进行FlashPlate测定。在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE),CDK2,GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB),CDK1,GST-CDK4和细胞周期蛋白Dl(cycDl)的cDNA克隆由休斯顿，TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在HighFive昆虫细胞中共表达，如前所述(Harper,J.W.等，细胞(CW/)1993，75,805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia,皮斯卡塔韦，NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作cycDl-CDK4，cycB-CDKl和cycE-CDK2测定的底物(表达质粒由英国WelwynGardenCity，罗氏研究中心(RocheResearchCentre),分子病毒学系Dr.VeronicaSullivan提供)。Rb蛋白是被CDK4，CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss欧洲生物化学杂志(Ew:乂B/oc/zew.)巻246(1997)第581-601页和其中引用的参考文献)。在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG可诱导的启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞，通过在pH8.0下将裂解物与用lmM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH6.0，用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mMHEPESpH7.5，30%甘油，200mMNaCl，禾QlmMDTT透析。将纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度，等分并贮存在-70。C。对于这里报道的所有三种激酶测定，使用100pl/孔，以10]ig/ml将Rb蛋白包被96-孔FlashPlates。将板在4°C温育过夜或在室温下在振荡器上温育3小时。为了控制非特异性磷酸化，将一排孔包被100pl/孔包被缓冲液(20mMHEPES,0.2MNaCl)。然后用洗涤缓冲液(在磷酸盐缓冲盐水中的0.01%吐温20)洗涤板两次。以5X终浓度将待测试的化合物("试验化合物")加入孔。通过立即加入40nl反应混合物(25mMHEPES，20mMMgCl2，0.002%吐温20，2mMDTT，1ATP,4nM"P-ATP)和足量的酶引发反应以提供至少高于背景10倍的数值。将板在室温下在振荡器上温育30分钟。用洗涤缓冲液洗涤板4次，密封并在TopCount闪烁计数器(Packard仪器公司(PackardInstrumentCo.),DowneersGrove,IL)上计数。Rb磷酸化抑制百分数(其为CDK活性抑制的衡量标准)根据下式确定试验化合物-非特异性数100x1-_^_总数-非特异性数其中"试验化合物"指试验重复的每分钟的平均计数，"非特异性数"指当不加入细胞周期蛋白D/CDK4等时的每分钟平均计数，而"总数"指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值是在所述检测条件下将蛋白质激酶诱导的放射性标记的掺入减少50%的试验化合物的浓度。B:K工测量备选地，抑制活性可以使用Ki测量。使用在以上实施例19A中上述的蛋白质构建体，建立CDK1，CDK2，和CDK4HTRF测定。这些是在96-孔格中完成并在384-孔板格中读数。测定在它们各自对于ATP3x的Km下进行。在CDK4测定中，将试验化合物在25mMHepes,pH7.0,6.25mMMgCl2，1.5mMDTT,135|iMATP中稀释至3x它们的终浓度。DMSO浓度不大于4.76%。加入20^到96孔板的孔中。通过加入40|11/孔在25mMHepes,pH7.0，6.25mMMgCl2，0,003%吐温20，0.3mg/mlBSA,1.5mMDTT中含有0.185pMRb和2.25)ig/mlCDK4的溶液引发激酶反应。包括不含CDK4的空白孔。将板在37。C振荡温育30分钟。通过加入15|^1/孔的在25mMHepes，pH7.0,24mMEDTA,0.2mg/mlBSA中的1.6uM抗-磷酸-Rb(Ser780)抗体(细胞信号传导有限公司(CdlSignalingInc.))终止激酶反应。在37。C下30分钟后，加入15pl/孔的在25mMHepes,pH7.0，0.5mg/mlBSA中的3nMLance-Eu-W1024标记的抗兔IgG和60nM别藻蓝蛋白偶联的抗-His6(PerkinElmer生命科学(PerkinElmerLifeSciences))。在37。C温育1小时后，一式两份将每孔中的35pl转移到384-孔黑平板中。使用ViewLux或VictorV读数器(PerkinElmer生命科学)读取板，使用340nm的激发波长与615nm和665nm的双重发射波长。首先在665nm下从净读数中计算ICso值(将测定对照荧光读数减小50%的试验化合物的浓度)，对615nm下的铕读数归一化。对于ATP竞争性抑制剂，按照下列方程计算Ki值Ki=IC50/(l+S/Km)其中S是指底物浓度且Km是指Michaelis-Menten常数。除了在试剂和蛋白质浓度方面有小的差异以外，类似地进行CDK1和CDK2测定。对于两个测定的化合物和酶缓冲液都含有10mMMgCl2。对于CDK1和CDK2，各自试剂ATP浓度为162和90pM。使用试剂浓度为0.15ng/pl的CDK1和试剂浓度为0.06ng/pl的CDK2。将检测试剂的试剂浓度调节至3-12nMEu-Ab和60-90nMAPC-抗His6之间以提供至少10:1的信号与背景的比率。关于本发明代表性化合物的该测定的结果在以下表1中提供。实施例20基于细胞的测定(四唑鑰染料增殖测定)("MTT测定")按照Denizot和Lang(Denizot，F.禾口Lang,R.免疫学方法杂志(//mm柳o/MeAoA)1986，卯，271-277)的方法通过四唑鎗染料测定评估增殖。所用细胞是HCT116，从美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC;Rockville，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。将细胞培养在补充有10%FCS和L-谷氨酰胺的McCoy's5A培养基中。将细胞以适当接种密度涂布以在96-孔组织培养板的测定期间内提供对数生长。将平板在37°C在湿润化的具有5%C02的培养箱中温育过夜。次日，将试验化合物在含有1.2%DMSO的适当培养基中连续稀释至终浓度的4倍。将1/4终体积的每种稀释液一式两份加入含有细胞的板中。将相同体积的培养基中的1.2%DMSO加入一排"对照孔"中，以使在每孔中DMSO的终浓度为0.3%。加入没有细胞的孔作为"空白"。没有加入抑制剂的孔作为"无抑制剂对照"。将该板再重新置于培养箱中，如下所述分析在固体时间点(通过它们的生长曲线测定)的平板。将3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴鐵(噻唑兰；MTT;Sigma)加入到每孔上，得到最终浓度1mg/mL。然后将该板在37°C下温育2.5-3小时。去除含MTT的培养基，在搅拌和室温下将获得的甲^f戈谢物溶解在100%乙醇中15分钟。在微量滴定板读数器(交换使用DynatechandMolecularDevices平板读数器)上在570nm的波长下获得吸光度读数，650nm为参照。通过将所有孔的吸光度减去空白孔的吸收度，然后1.00减去每个测试化合物重复测定的平均值(S飾)与对照平均值(CAVE)的比值，得到百分比抑制(MINH)。然后用100乘以最终的数值(y。INH=(1.00-SAVE/CAVE)x100)。获得细胞增殖50%抑制的浓度(IC5。)从浓度对数相对于百分比抑制的作图的线性回归中测定。关于本发明代表性化合物的该测定的结果在以下表1中提供。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>实施例21<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>*化合物A代表本发明化合物。生产工艺1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.将步骤1的粉末混合物用20%聚乙烯吡咯垸酮K30溶液(项目4)制粒。3.在5(TC干燥步骤2的颗粒。4.将步骤3的颗粒通过合适的整粒(milling)装置。5.将项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。实施例22胶囊配方<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>化合物A代表本发明化合物。生产工艺1.将项目1,2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.加入项目4和5并混合3分钟。填充到胶囊内。实施例23注射液/乳剂制备<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>化合物A代表本发明化合物。生产工艺1.将项目l溶于项目2中。2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。4.无菌滤过0.2pm滤器并填充到小瓶内。实施例24注射液/乳剂制备<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>化合物A代表本发明化合物。生产工艺1.将项目l溶于项目2中。2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。4.无菌滤过0.2pm滤器并填充到小瓶内。尽管已经通过参考特定和优选的实施方案举例说明本发明，本领域技术人员应当理解各种改变和修饰都可以通过本发明的常规实验和实施而进行。因此，本发明不限于前面的说明书，而由后附权利要求书和其等同替换来限定。权利要求1.式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1选自下列组成的组杂环和低级烷基-杂环，其中在两种情况中的所述杂环部分都可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自H，低级烷基，被氧代、OR12、C02R12、NR5R6、S(0)nR15或C(0)NR5R6取代的低级烷基，C02R7,COR11,COR12,C(0)NR13R14，S(0)nR15，氧代，OR12;或NR5R6，芳基，被以下取代的芳基H,S(0)n-R15,NR5R6，羰基，被低级垸基、or12或nr5r6取代的羰基，低级烷基，被以下取代的低级垸基or1q或nr5r6，or8;卤素，环烷基,被or7、nr5r6或s(0)nr15取代的环烷基，低级烷基，和被以下取代的低级烷基nr5r6,nrns02r15,co2r10，s(0)nr15，杂环，被以下取代的杂环低级垸基，c02r12或s02r15,杂芳基，被以下取代的杂芳基低级烷基，c02r12，或s02r15，芳基，和被以下取代的芳基低级垸基，卤素，nr5r6,cor12，或c02r12;r2选自下列组成的组芳基，杂芳基，环烷基和杂环，其中每个可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自下组低级烷基，被卤素或or'G取代的低级烷基，卤素，or)2,N02,cn，nr5r6,S(0)n-R9,禾口S02-nr16r17;r5和r6各自独立地选自下组h，低级烷基，被以下取代的低级烷基氧代，C02r12,or12，nr13r14，c(0)nr"r14,S02r15,NS02r12，杂芳基杂环，或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02r12、or12、nr13r14、c(0)nr'3r"或S02R"取代的环烷基,芳基，被以下取代的芳基nr13r14，or12,C02r12，c(0)nr"r14,S02r15，卤素，低级烷基或被卤素、or12、氧代、C02r12、c(0)nr13r14或nr"r"取代的低级烷基S02r15,C02r12,和cor12，或备选地，基团-nrs^可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与W和W键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的n或o环原子或基团S02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，NR131114,低级烷基和被OR^取代的低级院基；R"选自下列组成的组H,低级烷基，被以下取代的低级垸基OR人C02R^NRSR6,C(0)NR5R6，卤素，氧代，芳基或被至多3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级垸基，卤素和NR5116,环烷基,被OH、氧代、或NH2取代的环烷基，S02R15,和COR12;R8选自下列组成的组H，低级烷基，被NRSRS取代的低级烷基，杂环，和被低级烷基、C02R。或S02R"取代的杂环；R9选自下列组成的组H,和低级垸基；R1Q选自下列组成的组低级烷基，芳基，和被卤素或NRSRS取代的芳基；R11选自下列组成的组H,低级垸基，和被氧代和卤素取代的低级烷基；RU选自下列组成的组H,低级烷基，和被NR5R6或OR11取代的低级烷基；R"和R"各自独立地选自下组H,低级烷基，被以下取代的低级烷基C02r12,or12,nr5r6，C(0)NR5r6,S02R15，NS02R12,杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R12、OR12、NR5R6、CONR5R6或S02R"取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR5r6,OR12，C02R12,CONR5r6，S02R15,卤氣低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级垸基；S02R15,C02R12，和COR12，或备选地，基团-NR"R"可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R"和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代，NR5116,低级垸基和被01112取代的低级垸基；R15选自下列组成的组芳基，被以下基团取代的芳基卤素，C02R12，S02Rie,COR12，低级垸基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5r6或NR5r6取代的低级烷基，杂芳基，被以下基团取代的杂芳基卤素，C02R12,S02R1Q，COR12,低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，NR〕R0,低级烷基，被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基，杂环，和被以下基团取代的杂环C02R12,COR12,S02R12,低级烷基,C(0)NR5R6或NR5R6;R"和R"各自独立地选自下组H，和低级烷基，或备选地，基团-NR"R^可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R16和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代低级烷基,OH,氧代和,2;并且n是0,1或2;或其药用盐。2.权利要求1的化合物，其中112是任选地可以被卤素或0仗12取代的芳基。3.权利要求2的化合物，其中ie是任选地可以被F或OR。取代的苯基并且1112是低级垸基。4.权利要求3的化合物，其中W是被两个F分子和一个OR^取代的苯基，并且其中R^是甲基。5.权利要求l的化合物，其中R2是任选地可以被卤素取代的杂芳基。6.权利要求5的化合物，其中所述杂芳基选自苯并呋喃，苯并噁唑和苯并吡咯。7.权利要求5的化合物，其中所述卤素是F。8.权利要求1的化合物，其中W是可以任选地被一个或多个低级烷基和烷氧基取代的环垸基。9.权利要求8的化合物，其中所述环垸基选自环戊基和环己基。10.权利要求9的化合物，其中所述环烷基是任选地被烷氧基取代的环己基。11.权利要求l的化合物，其中R'是任选地可以被一个或多个S(0、R15或C02R7取代的杂环。12.权利要求ll的化合物，其中所述杂环选自哌啶或吡咯垸。13.权利要求12的化合物，其中所述杂环被S(O)nRis取代，其中n是2并且R"是低级烷基、NH2或杂芳基。14.权利要求12的化合物，其中所述杂环被C02^取代，其中W是低级烷基。15.权利要求1的化合物，其中R'是任选地可以被NRSp^取代的环烷基。16.权利要求15的化合物，其中所述环烷基是环己烷。17.权利要求15的化合物，其中所述环烷基是被NR^取代的环己烷，其中rS和P^是H或rS或W之一是S02R15，r15是任选地可以被nr5116取代的低级烷基。18.权利要求1的化合物，其中R'是低级烷基-杂环。19.权利要求18的化合物，其中R1是被COR11、氧代、OR'2或NR5R6取代的低级烷基-杂环。20.权利要求1的化合物，其中R'是任选地可以被S(0)nR's取代的芳基。21.权利要求20的化合物，其中R1是任选地被S(0)nR"取代的苯基，其中R15是低级垸基。22.权利要求1的化合物，其中R1是任选地可以被NRSRS取代的低级烷基。23.权利要求22的化合物，其中W是任选地被NRS^取代的乙基或丙基，其中RS或I^之一是S02R's并且R"是低级烷基。24.权利要求23的化合物，其为&{3_[4_氨基_5_(5_氟_2-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺(实施例8)。25.权利要求l的化合物，其中R1选自下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(d)其中R3选自下列组成的组H,低级烷基，被氧代、OR12、C02R12、NR5R6、S02R15或C(0)NR5R(取代的低级烷基，C02R7，COR12,C(0)NR5R6，和S02R15;R4选自下列组成的组-H,OR1',低级烷基，NR5R6,N02，氧代CN,和卤素；R4'选自下列组成的组H，OR11,低级烷基，NR5R6，N02,CN，和卤素；尺5和116各自独立地选自下组H,低级烷基，被以下取代的低级垸基氧代，C02R12，OR12，NR"R14,C(O)NR"R14,S02R15,NS02R12,杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R12、OR12、NR'3r14、C(0)NR'3r"或S02R15取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR13R14,OR12,C02R12,CONR13R14，S02R15，卤氣低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、CONI^R"或NR^R"取代的低级垸基；S02R15，C02R'2,和COR12,或备选地，基团-NRS^可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与rs和116键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子或基团S02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代，N13R14,低级垸基和被01112取代的低级烷基；R7选自下列组成的组H,低级烷基，被以下取代的低级垸基OR12,C02R'2,NR5R6，或CONR5r6,卣素，氧代，芳基，被至多三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素，或NR5116，环垸基，被OH、氧代、或NH2取代的环烷基，S02R15，禾口COR12;R"选自下列组成的组低级烷基，芳基，和被卤素或NRSRS取代的芳基；R"选自下列组成的组H,低级烷基，和被氧代和卤素取代的低级烷基；1112选自下列组成的组H低级烷基，和被卤素、氧代、NRSRS或OR"取代的低级垸基；R"和R"独立地选自H，低级烷基，被以下取代的低级烷基C02r12,or12，nr5r6,C(0)NR5r6,S02R15，NS02R12,杂芳基，杂环或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R12、OR12、NR5R6、C(0)NR5r6或S02R"取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR5R6，OR12,c02R12,C(0)NR5r6,s02R15,卣素，低级烷基和被卤素、OR12、氧代、c02R12、C(0)NR5r4qNR5R6取代的低级烷基；s02R15,c02R12，和COR12，或备选地，基团-顺131114可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R^和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代,NRSR6,低级烷基和被OR"取代的低级烷基；R15选自下列组成的组芳基，被以下基团取代的芳基-卤素，c02R12，s02R1Q，COR12，低级垸基和被卤素、OR12、氧代、c02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基,杂芳基，被以下基团取代的杂芳基卤素，c02r12,s02r1d,cor12,低级烷基和被卤素、OR12、氧代、c02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基，NR5R6,低级烷基，被以下基团取代的低级烷基卤氣OR12,氧代，c02R12,C(0)NR5R6或NR5R6，杂环，和被以下基团取代的杂环c02R12,COR12,s02R12,低级烷基,C(0)NR5R6或NR5R6;并且n是0,1或2,或其药用盐。26.根据权利要求25的化合物，其中R2是苯基、噻吩基、苯并呋喃基或苯并噁唑基，它们各自是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，或-0-(Cl-C4)-烷基；R3是—S02-(Cl-C4)-垸基，-sornh2,-502-(012)3-吗啉代，-S02-吡啶基，或《(0)-0-(<:1-€4)-烷基；R4，R4'禾口R5是氢；R6是-S02-(Cl-C4)-烷基；R"是(Cl-C4)-垸基；并且n是2;或其药用盐。27.式I(a)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>NH,S其中R3选自下列组成的组h,低级烷基，被氧代、orI2、co2r12、nr5r6、so2R"或c(o)nr5r6取代的低级烷基，c02r7,cor12,c(o)nr5r6,和s02r15;r4选自下列组成的组h,or",低级垸基，nr5r6,m)2,氧代cn,和卤素；115和116各自独立地选自下组h,低级烷基，被以下取代的低级垸基氧代，c02r12,or12，nr13r14，c(0)nr"r14，s02r15,ns02r12,杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环烷基，被c02r12、or'2、nr13r14、c(o)nr"r"或s02r"取代的环院基，芳基，被以下取代的芳基nr'3r'4,or'2,co2r12,conr13r14,so2r15,卤素，低级烷基和被卣素、or12、氧代、c02r12、conr13r14或nr^r"取代的低级烷基；s02r15,c02r12,禾口cor12，或备选地，基团-NRSRS可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与RS和Re键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子或基团S02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代，N13R14,低级烷基和被ORU取代的低级烷基；R7选自下列组成的组H,低级烷基，被以下取代的低级烷基.-OR12,C02R12,NR5R6，或CONR5r6,卤素，氧代，芳基，被至多三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素，或NRSr6,环烷基，被OH、氧代、或NH2取代的环烷基，S02R15，和COR12;R"选自下列组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>低级烷基，和被氧代和卤素取代的低级烷基；R"选自下列组成的组H低级烷基，和被卤素、氧代、NRSR"或OR"取代的低级垸基；R。和R"独立地选自H,低级烷基，被以下取代的低级垸基C02r12，or12,nr5r6,C(0)NR5r6,S02R15，NS02R12,杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环垸基，被C02R12、OR12、NR5R6、C(0)NR5R6或S02R"取代的环垸基，芳基，被以下取代的芳基NR5r6,OR12,C02R12,C(0)NR5r6,S02R15,卣素，低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6和NR5R6取代的低级烷基；S02R15，C02R12,禾卩COR12，或备选地，基团-NI^R"可以形成总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R13和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH，氧代,NR5116,低级烷基和被OR"取代的低级院基；R'5选自下列组成的组芳基，被以下基团取代的芳基卤素，C02R12,S02R1Q，COR12,低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，杂芳基，被以下基团取代的杂芳基卤素，C02R12,S02R1Q,COR12,低级垸基和被卤素、or12、氧代、C02r12、c(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基，服5r6，低级烷基，被卣素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6基团取代的低级烷基，杂环，和被C02R12、COR12、S02R12、低级烷基、C(0)NR5R6或NR5R6基团取代的杂环；R18,R19,R2G和R21各自独立地选自低级烷基，卤素，和OR12;或其药用盐。28.权利要求27的化合物，其中RS选自以下基团C02R7,COR^和S02R15。29.权利要求28的化合物，其中W是S02R'5并且R15是低级烷基或NR5R6。30.权利要求27的化合物，其中W是H,OR"或低级烷基。31.权利要求27的化合物，其中所述基团-NRSRS可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与RS和W键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，NH2,低级垸基或被01112取代的低级烷基。32.权利要求27的化合物，其选自下列组成的组[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例1);4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-l-磺酸酰胺(实施例4);[4-氮基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-萄-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例5);[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5，6-二氟-苯并呋喃-7-基)-甲硫酮(实施例6);[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5，6-二氟-苯并噁唑-7-基)-甲硫酮(实施例7);[4-氨基-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例9);{4-氨基-2-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例10);[4-氮基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-噻吩-2-基-甲硫酮(实施例11);和[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(6-氯-2,3-二氟-苯基)-甲硫酮(实施例13)。33.权利要求27的化合物，其选自下列组成的组[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲硫酮(实施例15);[4-氨基-2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基-甲硫酮(实施例16);4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例17);禾口[4_氨基_2_(1_甲磺酰基_卩比咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例18)。34.式i(c)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>射R4选自下列组成的组:h,or11,低级垸基，nr5r6,點，氧代CN,和卤素；R5和RS各自独立地选自下组H,低级烷基，被以下取代的低级垸基氧代，C02R12,OR12，NR13R"，C(0)NR13R14,S02R15,NS02R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R12、OR12、NR13R14、C(0)NR'3r"或S02R'5取代的环院基,芳基，被以下取代的芳基:NR131114,OR12,C02R12,CONR13R14,S02R15,卤素，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、C02R12、CONR13R"或NR"R"取代的低级烷基；S02R15,C02R12，和COR12,或备选地，所述基团-nrsrs可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与W和rs键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子或基团S02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，NnR",低级烷基和被OR"取代的低级烷基；R^选自下列组成的组低级烷基，芳基，和被卤素或nrsrs取代的芳基；R"选自下列组成的组H,低级烷基，和被氧代和卤素取代的低级烷基;R"选自下列组成的组H低级垸基，和被卤素、氧代、NR^或OR"取代的低级烷基；1113和R"独立地选自H，低级烷基，被以下取代的低级烷基C02r12,or12，nr5r6,C(0)NR5r6,S02R15，NS02R'2,杂芳基，杂环或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R12、OR12、NR5R6、C(0)NR5R6或S02R"取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR5R6，OR12,C02R12,C(0)NR5r6,S02R15，卤氣低级垸基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6和NR5R6取代的低级垸基；S02R15,C02R12,和COR12，或备选地，所述基团-NR"R"可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与R"和R"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，NR5116，低级烷基和被01112取代的低级烷基；R15选自下列组成的组芳基，被以下基团取代的芳基卤氣C02R12,S02R1Q,COR12，低级垸基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，杂芳基，被以下基团取代的杂芳基卤素，C02R12,S02R1Q,COR12,低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代的低级院基，NR5R6,低级烷基，被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5r6或nr5r6基团取代的低级烷基，杂环，和被C02R12、COR12、S02R12、低级烷基、C(0)NR5R6或NR5R6基团取代的杂环；并且R'8,R'9，R20和R21各自独立地选自低级烷基，卤素，和OR12;或其药用盐。35.权利要求34的化合物，其中ra是h，rs或i^之一是h或低级垸基并且另一个是S02R15,其中R"是低级垸基，并且R18-R"中的两个是卤素，并且R"-R"中的一个是COR12,其中1112是低级烷基。36.权利要求34的化合物，其选自下列组成的组N-(4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基〉甲磺酰胺(实施例2);和^{4_[4_氨基_5_(2，3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基)-N-甲基甲磺酰胺(实施例3)。37.式I(d)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>114'选自下列组成的组H,OR11,低级垸基，NR5R6，戰，CN,和卤素；RS和W各自独立地选自下组H,低级垸基，被以下取代的低级烷基氧代，C02R12，OR12，NR13R14,C(O)NR"R14，S02R15,NS02Ru，杂芳基杂环或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R'2,OR12,NR'3R'4，C(0)NR"R"或S02R15取代的环垸基，芳基，被以下取代的芳基NR13R14,OR12，C02R12,CONR13R14,S02R15,卤氣低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、CONR13R14或NR13R14取代的低级垸基；S02R。，C02R12，和COR12,或备选地，所述基团-nrsrs可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与115和W键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的N或O环原子或基团S02替代，并且所述环原子任选地被以下取代OH,氧代，N13R14,低级烷基和被OR^取代的低级烷基；R"选自下列组成的组H，低级垸基，和被氧代和卤素取代的低级烷基；1112选自下列组成的组H低级烷基，和被卤素、氧代、nrsrs或or"取代的低级烷基；R。和R"独立地选自H,低级烷基，被以下取代的低级烷基C02R12，OR12，NR5R6，C(0)NR5R6,S02R15,NS02R12,杂芳基，杂环或被氧代取代的杂环，环烷基，被C02R12、OR12、NR5R6、C(0)NR5R6或S02R"取代的环烷基，芳基，被以下取代的芳基NR5R6，OR12,C02R12，C(0)NR5r6,S02R15，卤氣低级烷基和被卤素、OR12、氧代、C02R12、C(0)NR5R6和NR5R6取代的低级烷基；S02R15,C02R12，和COR12,或备选地，所述基团-nr"r"可以形成具有总共3至7个环原子的环，所述环原子除了与r"和r"键合的氮以外还包含碳环原子，所述碳环原子任选地被一个或多个另外的n或o环原子替代，并且所述环原子任选地被以下取代oh,氧代,nrsr6,低级垸基和被or^取代的低级垸基；r15选自下列组成的组芳基，被以下基团取代的芳基卤氣c02r12,s02r1q，cor12,低级烷基和被卤素、or12、氧代、c02r12、c(0)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，杂芳基，被以下基团取代的杂芳基卤素，c02r12,s02r1q，cor12，低级烷基和被卤素、or12、氧代、c02r12、c(0)NR5R6或NR5R6取代的低级焼基,nr5r6,低级垸基，被卣素、or12、氧代、c02r12、c(0)NR5R6或NR5R6基团取代的低级垸基，杂环，和被c02r12、cor'2、s02r12、低级烷基、c(0)NR5R6或NR5R6基团取代的杂环；r18,r19,R2G和r21各自独立地选自低级垸基，卤素，和or12;并且n是0,1或2,或其药用盐。38.权利要求37的化合物，其中n是2,W是h并且r15是低级烷基或nr5116。39.权利要求38的化合物，其中r15是甲基。40.权利要求39的化合物，其中R"是NR5116并且其中R5和R6是H。41.权利要求38的化合物，其中R18'21中的两个是卣素并且R18—21中的一个是OR12，其中R12是低级烷基。42.权利要求37的化合物，其选自[4-氨基-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲硫酮(实施例12)，和4-[4-氨基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-硫代苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(实施例14)。43.组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的化合物和药用载体或赋形剂。44.权利要求43的药物组合物，其适于肠胃外给药。45.权利要求43的药物组合物，其用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺或前列腺癌。46.根据权利要求1至42任何一项的化合物，其用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺或前列腺癌。47.根据权利要求1至42任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺或前列腺癌°48.—种治疗乳腺、结肠、肺或前列腺癌的方法，该方法包括施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1的化合物。49.用于制备根据权利要求1至42任何一项的化合物的方法，其中a)下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在P2S5的存在下反应获得下式化合物NH2S，其中W和ie具有在权利要求1至42中给出的含义；和b)从反应混合物中分离根据a)的反应的产物，和c)将根据b)获得的所述分离的产物任选地转变为药用盐,50.基本上如上文所述的新产物、中间体、方法和应用。全文摘要本发明涉及新的式(I)的4-氨基嘧啶-5-硫酮衍生物和它们的药用盐，其抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，特别是Cdk1，Cdk2和Cdk4，因此具有抗增殖活性和由此用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，更具体地乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，最具体地治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。文档编号C07D401/14GK101312954SQ200680043147公开日2008年11月26日申请日期2006年11月13日优先权日2005年11月22日发明者丁清杰,楠姜,艾伦·约翰·勒韦伊申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司