4-噁二唑基哌啶化合物及其用途的制作方法

专利名称：：4-噁二唑基哌啶化合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及4-噁二唑基哌咬化合物、包含4-嚼二嗤基p底咬化合物的组合物和预防或治疗动物疼痛或腹泻的方法，该方法包括对有此预防或治疗需要的动物给予有效量的4-噁二哇基艰咬化合物。2.
背景技术：
：疼痛是患者寻求医疗指导和治疗的最常见症状。疼痛可以为急性的或慢性的。急性疼痛通常为自限的，而慢性疼痛可以持续3个月或3个月以上并且导致患者在个性、生活方式、生活能力或总体生活质量等方面的显著改变(K.M.Foley,户fli"，/"Oc//T^a:幼cwA:100-107，J.C.Bennett和F.Plumeds.，20仇ed.1996)。传统上，疼痛的控制是通it^予非阿片类止痛药例如乙酰7JC杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(difliisinal)和萘普生；或阿片类止痛药例如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮而ii行的。义妖/^J:。Yaksh的美国专利US6,576,650Bl、美国专利US6,166,039和美国专利US5,849,761以及Yaksh等的美国专利US6，573，282描述了1，4-取代的哌咬衍生物，并声称它们可用作具有外周活性的抗痛觉过敏阿片类药物。Mogi等的美国专利US6，362,203B1描述了4-羟基-4-苯基哌咬衍生物，声称它们表现出外周止痛作用。Carron等的加拿大专利公开号CA949560描述了在1位和4位上带有取代基的哌咬衍生物，认为它们可用作止痛药。Dunn等的国际公开号WO02/38185A2描述了1，4-取代的派咬化合物，认为它们可用作抗痛觉过敏阿片类药物。国际公开号WO01/70689A1的摘要也披露了在1位和4位上携带取4义基的哌咬衍生物，认为它们可用作阿片样物质6受体激动剂。传统的阿片类止痛药一旦通过血脑屏障就可发挥其药理学活性。但这种通过血脑屏障可以导致不需要的中枢神经系统介导的副作用，诸如呼吸阻抑、药物耐量增加、药物依赖性增加、便秘和不需要的欣快感。显然仍然需要可用于治疗或预防疼痛或腹泻的新药，该新药可减少或避免一种或多种与治疗疼痛或腹泻的传统疗法相关的副作用。本申请第2部分中对任何参考文献的引述不应理解为承认这些参考文献是本发明的现有技术。3.
发明内容本发明包括式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中A一为C3Q环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基，它们各自未被取代或被l、2或3个W基团取代；Af2为苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，它们各自未被取代或被l、2或3个R2基团取代；Ar4为C广Q环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，它们各自未被取代或被1、2或3个R2基团取代；G为画H、-C(0)(CH2)nC02R4、-C(0)(CH2)nR5、-(C广Cs亚烷l0CO2R4或-(C广Cs亚烷J^R5;R^-H、C(0)NH2、C(O)NHOH、C02R4、-CHO、-CN、-(C广d烷基)、國c(o)nh(c广C4烷基)、-(:(0^(<:1(:4烷基)2、-cf3、-chf2、一C—NN—R4\—c—N—i;—Nb-CH2F、U、(CH2)、^或v_/;R2和R3各自独立为卣素、C广C3烷基、画0(C广C3烷基)、-NH(C广C3烷基)、-1^(<:1(:3烷基)2、-CF3或-OCF3;R4=-H、-C广do烷基、CH20(C广C4烷基)、CH2N(C广Ci烷基)2或-CH2NH(C广C4烷基)；R5=-NH2、-NHS02R4、-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-S02NH2、-cxo)nh((:广c:4坑基)、-c^c^i^GH^j^SOr-so^h^n^j^i^-S02N(C广C4烷基)2、-H、國OH、画CN、或C广Q环)^、苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，其中QCs环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基各自未被取代或被一个或多个R2基团取代；m=0~4的整数；n=1~4的整数；p-0或l;且q=1~6的整数。本发明还包括式(ii)所示的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A一为苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基，它们各自未被取代或被l、2或3个R2基团取代；A一为C广Cs环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，它们各自未被取代或被l、2或3个R2基团取代；G=-H、-C(0)(CH2)nC(0)OR4、-C(0)(CH2)nR5、-(C广Cs亚烷基)COOR4或-(C广Cs亚烷基)R5;R^-H、-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C02R4、-CHO、-CN、-(Q~C4烷基)、-C(O)NH(C广Ci烷基)、C(0)N(C广C4烷基)2、-CF3、-CHF2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2和R3各自独立为卤素、C广C3烷基、-0(Q~C3烷基)、-Nl^CrC^烷基)、-4((:广<:3烷基)2、-CF3或-OCF3;R4=-H、C广do烷基、画CH20(C广Q烷基)、-CH2N(C广C4烷基)2或-CH2NH(C广C4烷基)；R5=-NH2、-NHS02R4、-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-S02NH2、-c(o)NH(c广C4烷基)、-<:(0)]\(<:广(:4烷基)2、so2NH(c广Q烷基)、画S02N(C广C4烷基)2、國H、國OH、國CN、或C广C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5-7元杂芳基，其中C广Cs环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基各自未被取代或被一个或多个W基团取代；m=0~4的整数；n=1~4的整数；p-0或l;且q=1~6的整数。式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐(各自为"4-噁二唑基派咬化合物")可用于治疗或预防动物疼痛或腹泻。本发明还涉及包含4-噁二哇基哌咬化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。本发明的组合物可用于治疗或预防动物疼痛或腹泻。本发明还涉及试剂盒，其包含含有有效量的4-噁二哇基P底咬化合物的容器和用其治疗或预防疼痛或腹泻的说明书。本发明进一步涉及预防动物疼痛或腹泻的方法，包括对有此需要的动物给予有效量的4-噁二喳基p底咬化合物。在该实施方案的另一个方面中，这些预防动物疼痛或腹泻的方法进一步包括给予有效量的阿片类止痛药、非阿片类止痛药、止吐药或其组合。本发明进一步涉及治疗动物疼痛或腹泻的方法，包括对有此需要的动物给予有效量的4-噁二哇基p底咬化合物。在该实施方案的另一个方面中，这些治疗动物疼痛或腹泻的方法进一步包括给予有效量的阿片类止痛药、非阿片类止痛药、止吐药或其组合。本发明还涉及4-噁二哇基哌咬化合物在制备可用于治疗或预防疼痛或腹泻的药物中的应用。本发明进一步涉及刺激细胞中阿片类受体功能的方法，包括使能够表达阿片类受体的细胞接触4-噁二喳基哌咬化合物。本发明进一步涉及制备药物组合物的方法，包括将4-噁二喳基哌咬化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。通过参照下列详细描述和示例性实施例可以更完整地理解本发明，这些描述和实施例意欲示例说明本发明的非限制性实施方案。4.具体实施例方式4.1定义在本文中，上述使用的术语具有下列含义"C广C3烷基"意指具有1~3个碳原子的直链或支链非环状烃链。代表性的直链和支链C广C3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。"C广C4烷基，，意指具有1~4个碳原子的直链或支链非环状烃链。代表性的直链C广C4烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支链C广C4烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基和叔丁基。"C广C6烷基"意指具有1~6个碳原子的直链或支链非环状烃链。代表性的直链C广C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支链C广C6烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、l，l-二曱基丙基、1，2-二甲基丙基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、l，l-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。"C广d。烷基"意指具有1~10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链(C广do)烷基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支链(C广C一烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、l，l-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、l-甲基絲、2-甲基戊基、3-甲基絲、4-曱基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、l，l-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二曱基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二曱基己基、1，2-二甲基庚基、1,3-二曱基庚基和3，3-二曱基庚基。"C广Cs亚烷基"意指具有1~5个碳原子的直链或支链非环状二价烃。代表性的直链C广Cs亚烷基为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。4戈表性的支链C2~C5亚烷基包括-CH(CH3)-、C(CH3)2-CH(CH3)CH2-、CH2CH(CH3)-、CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2CH2-、(CH2)2C(CH3)2-、-(CH3)2(CH2)2CXH(CH3)CH2CH(CH3)-。"C3~C8环烷基"意指具有3~8个碳原子的饱和环状烃。代表性的C广C8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。"5~7元杂芳基"意指5~7元芳族杂环，其中该环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子取代。该5~7元杂芳基的环包含至少一个碳原子。代表性的5~7元杂芳基包括吡咬基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、吡咯基、噁二喳基、咪喳基、噻喳基、吡喳基、异塞喳基、歧^"基、嘧U、他#~基、瘗二哇基和三^"基。"卣素"意指-F，-Cl，-Br或-I。术语"动物"包括但不限于牛、猿、猴、黑猩猩、狒狒、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹁、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。本文所用的术语"药学上可接受的盐"为由4-噁二喳基哌咬化合物的碱性氮基团与酸形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、硤化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、7jc杨酸盐、酸式杼檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氲盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1，-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语"药学上可接受的盐"还指具有酸性官能基例如羧酸官能基的4-噁二唑基哌咬化合物与药学上可接受的无机喊或有机喊形成的盐。示例性的碱包括但不限于碱金属诸如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属诸如钓和镁的氢氧化物；其它金属诸如铝和锌的氢氧化物；氨；和有机胺例如未被取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺、诸如N，N-二曱基-正-(2-羟乙基)胺的N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和诸如精氨酸、赖氨酸等的M术语"治疗"("treat"、"treatmentof\"treating")疼痛或腹泻包括减轻疼痛或腹泻的严重程度或终止它们。在一个实施方案中，"治疗"包括抑制，例如相应地减少疼痛或腹泻发作的总体频率。术语"预防，，("prevent"、"preventionof，、"preventing")疼痛或腹泻包括相应地避免疼痛或腹泻发作。术语"阿片类受体"意指8-阿片类受体，K-阿片类受体，Jl-阿片类受体或ORL-1受体。术语"有效量，，在与4-噁二哇基艰咬化合物联用时意指用于治疗或预防动物疼痛或腹泻或刺激细胞中阿片类受体功能的4-噁二哇基哌咬化合物的用量。术语"有效量"在与另一种治疗剂联用时意指用于提供该特定治疗剂治疗作用的量。当第一基团"被一个或多个"第二基团取代时，所述第一基团的氢原子中的一个或多个各自^皮第二种基团取代。在一个实施方案中，第一基团被至多三个第二种基团取代。在另一个实施方案中，第一基团被1或2个第二种基团取代。在另一个实施方案中，第一基团仅被一个第二种基团取代。4.24-噁二唑基9^t化合物如上所述，本发明包括式(I)所示的4-噁二唑基派咬化合物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ar1、Ar2、Ar4、R、R3、G、n、m、p和q如上述所定义。在一个实施方案中，式(I)的4-曙二哇基p底咬化合物是其中G为-H的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为-C(0)(CH2)nC02R4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为-C(0)(CH2)nC(0)OH的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为-C(0)(CH2)nC(0)OR4且R4=-C广do烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为-C(0)(CH2)nC(0)OR4且R4=-CH20(C广C4烷基)的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为画C(0)(CH2)nC(0)OR4且R4=画CH2NH(C广C4烷基)或画CH2N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基艰吱化合物为其中G=-(C广Q亚烷基)C(O)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基膝咬化合物为其中G=-CH2C(0)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中G=-CH2C(0)OCH2CH3的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=-(CH2)2C(0)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中G二-(CH2)3C(0)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中G=-(CH2)4C(0)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中G=-(CH2)5C(0)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为隱C(0)(CH2)nR5且R5=-NHS02R4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为-C(0)(CH2)nR5且Rs=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、誦C(0)NH(C广C4烷基)或-C(0)N(C广Q烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为-C(0)(CH2)nR5且R5=-S02NH2、-SOzNI^CrC^烷基)或-S02N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌吱化合物为其中G为-C(0)(CH2)nR5且R5=-NHS02H的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=-(d-Q亚烷基)R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基派咬化合物为其中G=-CH2-R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基派咬化合物为其中G=-(CH2)2-R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=-(CH2)3-R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基派咬化合物为其中G=-(CH2)4-R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基派咬化合物为其中G=-(CH2)5-R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基派咬化合物为其中G=-(C广Cs亚烷基)R5且R5=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C(0)NH(C^C4烷基)或-C(0)N(C广Ct烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基P底咬化合物为其中G=-ch2r5且r5=-c(0)nh2、-c(o)nhoh、-c(0)nh(c^~c4烷基)或-C(0)N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=-CH2C(0)N(CH3)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基旅咬化合物为其中G=-CH2C(0)NH2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=-(<:112)2-115且r5=-c(o)nh2、-c(o)nhoh、-<:(0)]\11(<:广(:4烷基)或-C(0)N(d-C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-(ch2)3-r5和r5=-c(o)nh2、-c(o)nhoh、-<:(0)11((:广(:4烷基)或-C(O)N(C广Ct烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=画(<:112)4國115和115=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-QC^NI^Crd烷基)或-C(0)N(C广Ct烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-((:112)5-115且115=-<:(0)]\112、國C(O)NHOH、-aC^NHCCrd;^^)或-C(0)N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中p=0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中p=1的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中p=1且连接R3的碳原子处于(R)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中p=1且连接R3的碳原子处于(S)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中p=1且R3为C广C3烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中p=1且R3为-CH3的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中p=l，W为C广C3烷基，且连接R3的碳原子处于(R)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中p=l,RS为-CH3，且连接RS的碳原子处于(R)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中p=l,W为dC3烷基，且连接RS的碳原子处于(S)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中p=1，且R3为-CH3，且连接R3的碳原子处于(S)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar4为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基派咬化合物为其中m-O的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中m-l的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基艰咬化合物为其中m=0且口=0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基p底^!t化合物为其中m=1且"0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中m-O且q-O的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基-底咬化合物为其中m二1且其中A一为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中m=0，p-0且其中A一为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基p底咬化合物为其中m=1，p-0且其中A一为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R2为-Br、-Cl、-I或-F的那些4t合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R2为-0(C广C3烷基)的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R2为C广C3烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R2为-CFs或-OCF3的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基P底咬化合物为其中R3为-CF3或-OCF3的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基艰咬化合物为其中R2为-NH(C广C3烷基)或-N(C广C3烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R3为-Br、-Cl、-I或-F的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基P底咬化合物为其中R3为-0(CVC3烷基)的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R:为dCs烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R:为-NH(C广C3烷基)或-N(C广Qj烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R]为H的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基P底咬化合物为其中R]为國C(O)NH;j、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C广Ct烷基)或-C(0)N(C广C^烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基派咬化合物为其中R1为-C(0)N(CH3)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基-底咬化合物为其中R1为-C(0)N(CH2CH3)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基p底咬化合物为其中R1为國C(0)NHCH3的那些4匕合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基p底哽化合物为其中R1为-C(0)NH(CH2CH3)的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R1为-C(O)OR4的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中R1为-CHO的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R1为-CN的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R1为-(dC4烷基)的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R1为-CF3、-<:1^2或-(:11^的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R1O^~vII/、oo为VJ、(CH2)、W或W的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R1o—II—为—e—Nd的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二峻基哌咬化合物为其中Ar1为C3~C8环烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar1为苯基、萘基、蒽基或菲基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar1为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中Ar1为5~7元杂芳基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中Ar1被一个或多个W基团取代的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar2为苯基、萘基、蒽基或菲基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中Ar2为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中Ar2为5~7元杂芳基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar2被一个或多个R2基团取代的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基P底咬化合物为其中Ar1和Ar2为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌梵化合物为其中Ar4被一个或多个W基团取代的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar4为苯基、萘基、蒽基或菲基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中Ar4为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中Ar4为5~7元杂芳基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌啶化合物为其中Ar1、A一和A一为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中Ar1为环己基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基P底咬化合物为其中Ar1为环己基且Ar2为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=H且p-0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=H且q二0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=H且m=0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=H且m-l的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基p底咬化合物为其中G=H且Ar1和Ar2为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=H，p-0和Ar4为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基P底咬化合物为其中G=H，卩=0且111=0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=H，p=OJLm=l的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中G=H，p-0且A一和Ar2为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=H，p=0，Ar4为萃、基和m-0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中G=H,p=0，Ar4为苯基且m-1的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=H，p=0，A一为苯基且A—和A一为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=H，p=0，A一为苯基，m-0且A—和Ar2为苯基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二峻基P底咬化合物为其中G=H，p=0，A一为苯基，n^l且A—和Ai"2为苯基的那些化合物。示例性的式(I)所示的4-噁二哇基艰咬化合物及其药学上可接受的盐具有如下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中G和W如下:化合物序号<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>本发明进一步包括具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐:其中Ar3、Ar4、R1113、G、n、m、p和q如上述所定义。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G为H的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基派咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nC(0)OR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=-(CrC5亚烷基)R5的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=-CH2-R5的那些^f匕合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基旅咬化合物为其中G=-(CH2)2-R5的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-(CH2)3-R5的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-(CH2)4-R5的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-(CH2)5-R5的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nC(0)OR4且R4=H的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nC(0)OR4且R4=C广do烷基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基派咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nC(0)OR4和R4=-CHzCKCH^烷基)的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=画C(0)(CH2)nC(0)OR4且R4=國CH2NH(C广C4烷基)或國CH2N(C广C4烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=画(C广Cs亚;^)COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-CH2-COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中G=-CH2COOCH2CH3的那些4匕合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基p底咬化合物为其中G=-(CH2)2-COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基p底咬化合物为其中G=-(CH2)3-COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基旅咬化合物为其中G=-(CH2)4-COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基派咬化合物为其中G=-(CH2)5-COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nR5且R5=-NHS02R4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基P底咬化合物为其中G=-<:(0)((:112)11115和115=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C广Q烷基)或-C(0)N(C广C4烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(ii)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nR5和R5=-S02NH2、-S02NH(Q~C4烷基)或-S02N(C广C4烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(ii)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=-C(0)(CH2)nR5和Rs=-NHS02H的那些化合物。在一个实施方案中，式(ii)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=-c(0)(ch2)nR5的那些化合物。在一个实施方案中，式(ii)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G-(C广Cs亚烷基)R5的那些化合物。在另一个实施方案中，式(ii)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中G=國(d-Q亚烷基)R5且R5=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C(0)NH(Q~C4烷基)或-C(0)N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(ii)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=-CH2R5且R5=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-CXC^NB^CrQ烷基)或-C(0)N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(ii)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=-CH2C(0)N(CH3)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(i)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中G=-CH2C(0)NH2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(ii)的4-噁二哇基艰梵化合物为其中G=-(ch2)2-r5和r5=-c(o)nh2、-c(o)nhoh、-<:(0)]\11((:广<:4烷基)或-C(0)N(dC4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(ii)的4-噁二哇基旅咬化合物为其中G=-(ch2)3-r5且r5=-c(0)nh2、國c(o)nhoh、画c(0)nh(c广C4烷基)或-C(0)N(C广C4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G^(CH2)4國r5且R5=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C广Ct烷基)或-C(0)N(dC4烷基)2的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中G^(CH2)5-R5且r5=-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C(0)NH(C广C4烷基)或-C(0)N(C广Cj烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基旅咬化合物为其中p=0的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中p=1的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中p=1且连接R3的碳原子处于(R)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中p=1且连接R3的碳原子处于(S)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中p=1且R3为d~C3烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中p=1且R3为-CH3的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中p=1，RS为-d-C3烷基，且连接I^的碳原子处于(R)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基嗛咬化合物为其中p=1，RS为-CH3，且连接I^的碳原子处于(R)-构型的那些化合物。在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二^P底咬化合物为其中p=1，R3为-d-C3烷基，且连接R3的碳原子处于(S)-构型的那些化合物。43在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基艰咬化合物为其中p=1，RS为-CHs，且连接R3的碳原子处于(S)-构型的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中Ar4为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二峻基旅咬化合物为其中m=0的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中m=1的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基艰咬化合物为其中m=0JLp=0的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中m=1且=0的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基旅咬化合物为其中m=0且Ar4为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中m=1且Ar4为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中m=0,p-0且A一为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中m=1，p-0且Ar4为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基艰咬化合物为其中R2为-Br、-Cl、-I或-F的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R2为-0(d-C3烷基)的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R2为-d-C3烷基的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二喳基派咬化合物为其中R:为-CF3或-OCF3的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R:为-CF3或-OCFs的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R:为-NH(d-C3烷基)或-N(d-Cs烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中R2为-Br、-Cl、-I或-F的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R2为-0(d-C3烷基)的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基艰咬化合物为其中R2为C广C3烷基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R2为-NH(d-C3烷基)或-N(d-C3烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基旅咬化合物为其中R]为H的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R]为-C(0)NH2、画C(O)NHOH、-<:(0)]\11((:广<:4烷基)或-C(O)N(C广C烷基)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中R]为-C(0)N(CH3)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R]为-C(0)N(CH2CH3)2的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基"底咬化合物为其中R]为-C(0)NHCH3的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基艰咬化合物为其中R为-C(0)NHCH2CH3的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中R为-COOR4的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中R]为-CHO的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R]为-CN的那些化合物。在另一个实施方案中，式(I)的4-噁二唑基旅咬化合物为其中R]为-CF3、-0^2或-1^的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基p底咬化合物为其中R]为-(d-C4烷基)的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中R]在另一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基旅咬化合物为其中Ar:为苯基、萘基、蒽基或菲基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基腺咬化合物为其中Ar:为^:基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar:W的那些化合物。为5~7元杂芳基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中Ar3被l、2或3个W基团取代的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基旅咬化合物为其中Ar4为苯基、萘基、蒽基或菲基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中Ar4为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中Ar4为5~7元杂芳基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基p底咬化合物为其中Ar4被l、2或3个W基团取代的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基旅淀化合物为其中G=H且p-O的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=H且Ar4为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基旅咬化合物为其中G=H且m=0的那些4匕合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基艰咬化合物为其中G=H且m-l的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基哌咬化合物为其中G=H且Ar3为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二喳基-底咬化合物为其中G=H，p-0且Ar"为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基派咬化合物为其中G=H，p=0_^m=0的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=H，p=0JLm=l的那些4匕合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=H，p-0且Ar3为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=H,p=0，Ar4为苯基且m-0的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基-底咬化合物为其中G=H，p=0,Ar4为苯基且m-1的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二哇基哌咬化合物为其中G=H,p=0，Ar4为苯基且Ar3为苯基的那些化合物。在一个实施方案中，式(II)的4-噁二唑基哌咬化合物为其中G=H，p=0，A/为苯基，m-0且Ar3为苯L基的那些4fc合物。示例性的式(II)所示的4-噁二喳基哌咬化合物具有如下结构G其中G和W如下:化合物序号G:R1:BAA-H-HBAB-CH2C(0)NH2-HBACCH2C(0)N(CH3)2-HBAD-C(0)CH2NHS02CH3-H48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>4.3制备4-噁二喳基派咬化合物的方法可以使用常规有机合成以及通过下列示例性方法制备本发明的4-噁二喳基派咬化合物。4.3.1结构3化合物的合成方案1描述了制备用于合成式I和式II的4-噁二峻基哌咬化合物的中间体的方法，其中W为-C(0)N^Z2，其中Zi和zZ各自独立为-(dC4烷基)基团或Z1和Z2与连接它们的氮原子一起构成N-(4-R4)-N，-l-哌溱基、氮丙梵基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌梵基、高哌咬基、吡咯基或吗^k基。寸吏用亚石危酰氯(J.S.Pizey，及^"/卯s2:65(1974))或如所述的那样使用草酰氯将溴酸1转化成溴酰氯2。使溴代酰氯2与Z^^H任选在诸如Na2C03的碱存在下反应而得到反应中间体3。方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>其中-W-为-C(Ar"(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-且m、Ar1、Ar2和A一如上述所定义。4.3.2结构10化合物的合成方案2描述了用于合成式I和式II的4-噁二喳基艰咬化合物的中间体的方法，其中G例如为-CH2C(0)(CH2)nCH3，且其中n、p、RS和A一如上述所定义。将腈4加入到盐酸羟氨和碳酸钾的混合物中。将所得混悬液在室温下搅拌，然后在回流温度下搅拌以便得到偕氨將产物5。使偕氨坊5与丙二酰氯衍生物6反应得到产物N-千基-艰^&化合物7。将N-千基-哌咬基噁二唑7在分子筛存在下在DMF中加热得到N-节基-噁二喳基哌咬化合物8,使化合物8与氯甲酸1-氯乙基酯9反应以除去节基部分并得到噁二喳基哌啶10。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>4.3.3结构12化合物的合成方案3描述了用于合成式I和式II的4-噁二唑基哌咬化合物的方法，其中Ri例如为-C(0)NZ^2，其中Zi和zZ各自独立地为-(C广Ct烷基)基团或Z1和Z2与它们连接的氮原子一起构成N-(4-R,-N，-l-P底嚷基、氮丙咬基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、高哌咬基、吡咯基或吗啉基；并且其中G例如为-CH2C(0)(CH2)nCH3;其中-W-为-<:(入11)(入1"2)画或画(:(11)(入1"3)画；并且n、m、p、Ar1、Ar2、Ar3、Ar"和RS如上述所定义。合并反应中间体3和噁二哇基哌啶10，并且在开始0。C然后室温下搅拌以得到4-噁二唑基哌咬化合物11。可以将4-噁二唑基艰咬化合物11溶于甲醇中的氨(例如7N,Aldrich)并在回流状态下搅拌以便得到相应的酰胺12。方案34.3.4结构14化合物的合成方案4描述了用于合成式I和式II的4-噁二哇基艰咬化合物的方法，其中R'为-C02R4且G例如为-CH2C(0)(CH2)nCH3;其中-W-为-<:(入1"1)(厶1"2)國或-(:(11)(入1"3)画；且n、m、p、Ar1、Ar2、Ar3、A一和R3如上述所定义。使溴代酰氯2(方案l)与R4OH任选在诸如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或Htinig碱的碱存在下反应而得到溴代酯13。使溴代酯13与噁二唑基旅咬IO(方案2)反应而得到4-噁二唑基-底咬14。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>13+10(CH2)nCH3144.3.5结构4化合物的合成在某些实施方案中，按照方案5制备可以用于合成本发明4-噁二喳基派咬化合物的结构4化合物(例如其中p为0的那些化合物)。使商购的(Aldrich)千基化合物25(其中X为-Cl或-Br)与双(2-氯乙基)胺26(Aldrich)在室温至80。C的温度下，在三乙胺的存在下，在DMF中反应而得到节基保护的胺27。首先在室温下用NaH处理溶于THF的取代的乙腈28，然后使28在回流温度下与节基保护的胺27在THF中反应得到腈4,其可以用于例如上述方案2中的合成。方案52)与27反应其中p-O本文所述每种结构都意在包括所有立体异构体及其互变体，应当理解它们中的每一个都包括在本发明中，无论其是否具体披露，并且无论本文所述的立体异构体或互变体是否代表了相对于任何其它的立体异构体或互变体而言过量的立体异构体或互变体。因此本发明还包括如本文所述的4-噁二哇基哌咬化合物的各立体异构体或互变体形式以及其应用。此外，4-噁二喳基哌咬化合物的一个或多个氢、碳或其它原子可以分别被氢、碳或其它原子的同位素取代。本发明包括的这些化合物可在药物代谢动力学研究和结合测定中用作研究和诊断工具。4.44-噁二哇基艰咬4匕合物的治疗应用根据本发明，将所述4-噁二唑基p底咬化合物给予动物以治疗或预防疼痛，其中在一个实施方案中所述动物为哺乳动物，在另一个实施方案中所述动物为人。4-噁二唑基哌咬化合物可以用于治疗或预防急性或慢性疼痛。例如，4-噁二唑基哌咬化合物可以用于但不限于治疗或预防癌性疼痛、中枢性痛、M疼痛、心肌梗塞性疼痛、胰腺疼痛、绞痛、术后痛、头痛、肌肉痛和与重病特别护理相关的疼痛。4-噁二唑基哌咬化合物还用于抑制、预防或治疗与动物炎症或炎性疾病相关的疼痛。所抑制、治疗或预防的疼痛与炎性疾病的炎症相关，它们可以在身体组织炎症处产生，并且可以为局部炎症反应和/或全身炎症。例如，4-噁二喳基哌咬化合物可以用于抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述炎性疾病包括但不限于器官移植排斥；因器官移植导致的再氧合损伤(参见Gru卯等，丄A^/.CW/Cfln^/.^1:297303(1999))，包括但不限于心脏、肺、肝或肾移植；关节慢性炎性疾病的炎症，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎与骨质吸^目关的骨病；炎性肠疾病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性气道阻塞性疾病；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻疯病；肾炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿渗;中枢神经系统炎性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AlDS-相关神经变性和阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(诸如微量蛋白尿(microaluminuria)和进行性糖尿病肾病)、多神经病、单神经病、自主神经病、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉病、周围动脉病、非酮症高血糖高渗性昏迷、足溃疡、关节问题和皮肤或粘膜并发症(诸如感染、胫部污点、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进坏死)；免疫复合性脉管炎，系统性红斑狼疮(SLE);心脏炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症和动脉粥样石更化；和各种其它可以具有明显炎性成分的疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌症。4-噁二唑基哌咬化合物还可以用于抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述的炎性疾病可以为例如全身炎症，典型的例子如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌休克、出血性或过敏性休克或癌症化疗诱导的作为对促炎细胞因子应答的休克，例如与促炎细胞因子相关的休克。这类休克可以由例如作为癌症治疗而给予的化疗剂所i秀导。在另一个实施方案中，将4-噁二哇基哌咬化合物给予动物以治疗或预防腹泻，其中在一个实施方案中所述动物为哺乳动物，在另一个实施方案中所述动物为人。4-噁二喳基-底咬化合物可以用于治疗或预防急性或慢性腹泻。例如，4-噁二哇基哌咬化合物可以用于但不限于治疗或预防由以下所导致的急性腹泻病毒例如但不限于诺瓦克病毒、诺瓦克样病毒、轮状病毒和巨细胞病毒；原生动物，例如但不限于贾第虫(G/mn/f'"/"附//")、隐孢子虫(0外，tosponV/iw附)和溶组织内阿米巴虫(五/ftowr^6"^sto(^/c");和细菌，包括但不限于金黄色葡萄球菌(5鄉卢cocci/sawm/s)、堵状芽孢杆菌(丑fl"7/"s)、产气荚膜梭菌(C7仍加VZ/m附/;w/r/Mgews)、肠毒性大肠杆菌(五.co//)、霍乱弧菌(W6nVc/^/em)、肠出血性大肠杆菌0157:H5、副溶血弧菌(柳"V/7flni^e歸/声,Vm)、？R^梭菌(C7os^nVZ/w附^Z骄ci7e)、空肠弯曲杆菌空肠亚种(C7"附/^/o6""ery^'wm')、沙、门氏菌()、肠侵害性大肠杆菌、气单胞菌(^era附0舰s)、邻单胞菌(HesfVwi柳as)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Ifera/"/"^ite/wo份/ca)、衣原体(CA/fl附^^")、淋病奈瑟氏球菌(A7wenVig卵wr^^ie)和单核细胞增生利斯特菌(丄/sten'fl/m卵oo;toge"m)。例如，4-噁二哇基旅咬化合物可以用于治疗或预防慢性腹泻，其分类为包括但不限于渗透性腹泻、分泌性腹泻或因炎性病症导致、吸收不良综合征、能动性障碍和慢性感染。本发明者i^为不同于传统的阿片类激动剂和非类固醇抗炎药，4-噁二哇基p底咬化合物不会大量通过血脑屏障。因此，对动物给予有效量的4-噁二哇基艰咬化合物应产生较少副作用，包括例如呼吸阻抑、不需要的欣快感、镇静、药物耐量增加和药物依赖性增加等，而给予传统阿片类激动剂或非类固醇抗炎药则可导致这些副作用。在一个实施方案中，对动物给予有效量的4-噁二哇基哌咬化合物不导致上述任何一种副作用。因此，在某些实施方案中，本发明的方法包括治疗或预防疼痛，同时减少或消除上述副作用中的一种或多种。不希望受任何理论的约束，认为4-噁二哇基p底咬化合物为阿片类受体激动剂且由此能够刺激阿片类受体。在一个实施方案中，阿片类受体为p受体。在另一个实施方案中，阿片类受体为ORL-l受体。在另一个实施方案中，阿片类受体为3-阿片类受体。本发明还涉及刺激细胞中的阿片类受体功能的方法，包括使能够表达阿片类受体的细胞接触有效量的4-噁二哇基哌咬化合物。在一个实施方案中，该方法还用于在体内刺激动物细胞中的阿片类受体功能，通过使能够表达阿片类受体的细胞接触有效量的4-噁二喳基哌啶化合物来进行。在一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物疼痛或腹泻。脑组织、脊髓组织、免疫细胞、胃肠道细胞和初级传入神经细胞为能够表达阿片类受体的组织和/或细胞的实例。该方法可以在体外使用，例如作为选择表达阿片类受体的细胞的测定法。4.4.1本发明的治疗/预防给药和《且合物4-噁二唑基哌啶化合物因其活性而可有利地用于兽药和人用药。如上所述，4-噁二唑基哌咬化合物可用于治疗或预防有此需要的动物的疼痛或腹泻。当对动物给药时，可以将4-噁二哇基艰咬化合物作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物中的成分给予。在一个实施方案中，本发明包含4-噁二喳基哌咬化合物的组合物可通过口服给予。本发明的组合物还可以适于通过任意其它便利途经给药，例如通过输注或快速浓注、通过上皮或皮肤粘膜内层吸收(例如口腔粘膜，直肠和肠粘膜等)，并且可以单独给予或与另一种治疗剂联合给药。给药可以是全身性的或局部的。已知各种递送系统，例如在脂质体、微粒、微嚢、胶嚢等中包嚢，并且可以用于给予4-噁二哇基派咬化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、内、静脉内、皮下、鼻内、g外、口服、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、PiU^或局部给药，特别是对耳、鼻、目艮或皮肤给药。给药方式由执业医师慎重考虑。在大部分情况中，给药导致治疗有效量的4-噁二哇基艰咬化合物^^放i^V血流。在具体的实施方案中，可能需要局部给予4-噁二哇基旅咬化合物。例如，可以通过下列方式达到这一目的在手术过程中局部输注、局部施用，例如在手术后与伤口lt料结合使用，通过注射、借助于导管、借助于栓剂或借助于植入物实现，所述的植入物为多孔、非多孔或明胶材料，包括诸如硅橡胶(sialastic)膜的膜或纤维。还可以应用肺部给药，例如通过使用吸入器或^器和具有雾化剂的制剂或通过灌注碳氟化合物或合成肺表面活性剂的肺部给药。在某些实施方案中，可以使用传统的粘合剂和赋形剂例如甘油三酯类将4-噁二喳基P底咬化合物配制成栓剂。在另一个实施方案中，可以利用嚢泡特别是脂质体递送4-噁二唑基派咬化合物(参见Langer，逃:1527-1533(19卯)和Treat等，丄—s^附es,Vi幼eT7rmjr/^</7""/e"/oMS1Z)/s^"s^朋^/CVmcer317-327和353-365(1989)。在另一个实施方案中，可以利用控释系统递送4-噁二唑基哌咬化合物(例如，参见Goodson，々/;,/caftV"5Ow加//^/We/eflM,yCi:，vol.2,pp.115-138(1984))。可以使用L肌ger，5Wewce249:1527-1533(19卯)在综述中讨论的其它控释系统。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，5W朋cg249:1527-1533(19卯);Sefton，C及CO化及e/丑,V附^/.1^:201(1987);Buchwald等，Swrgeo;巡:507(1980);和Saudek等，iV.五figA/.Mgrf.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(參！^4/，/7//aiftV朋6>/CVw加/,^/及e/mse(Langer和Wiseeds.，1974);CVw⑧//^/Dn/g5,Vmv似7fl緣X);,PfY^wcfZ)^s/gw和Performance(Smolen和Balleds.，1984);Ranger和Peppas，义Macnwiw/.5^/.iev.M^cnwii(/.C^e附.^:61(1983);Levy等，5Wgyicg228:1卯(1985);During等，7V^/ra/.^:351(1989);和Howard等，/A^/rasw^.21:105(1989))。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于4-噁二喳基艰咬化合物靶标的附近，由此需要的剂量仅为全身剂量的部分。在另一个实施方案中，可以通过控释方式或使用本领域技术人员众所周知的递送装置给予4-噁二唑基哌啶化合物。这样的实例包括但不限于如美国专利3,845,770;3,916,899;3,536,809;3，598，123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5，354,556;和5,733,566中所述的那些，而这些文献均通过引用并入本文。这些剂型可以用于提供一种或多种活性组分的緩慢或受控释放，其中可以使用，例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多次包衣层、^t^立、脂质体、微球或其组合以便提供不同比例的所需的释放特性。本领域技术人员公知的控释配方，包括本文所述的那些，可容易的选择并用于4-噁二哇基哌咬化合物。本发明由此包括适合于口服给药的单个单位剂型，例如但不限于适合于控释的片剂、胶嚢、软胶嚢和小胶嚢。本发明的组合物可以任选包含适量的药学上可接受的赋形剂，以便形成用于对动物适当给药的形式。这类药用赋形剂可以为诸如水和油的液体，包括来源于石油、动物、植物或合成的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、a油等。药用赋形剂可以为盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、高岭土、胶体二氧化硅、脲等。此外，还可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当对动物给药时，药学上可接受的赋形剂优选为无菌的。当通过静脉给药给予4-噁二唑基p底咬化合物时，水为特别有用的赋形剂。盐7jc溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体赋形剂，特别是用于注射溶液。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩粉、、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以包含少量润湿剂或乳化剂或pH緩冲剂。用于4-噁二喳基哌咬化合物的静脉内给药的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于生理盐水(约0.9%)、用盐水或7j^释的约25%至约3C)o/。的聚乙二醇(PEG)、和用水稀释的约2%至约30%的羟丙基P-环糊精。在一个实施方案中，用于静脉内给药的组合物包含溶于无菌等^^7jC緩冲液的化合物。如果必要，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选包含诸如在注射部位减轻疼痛的局部麻醉剂，例如利多卡因。一般而言，单独提供所述成分或将其彼此混合成单位剂型，例如，作为在诸如^L或小药嚢这类显示活性剂的量的密封容器中的冻干粉或无水浓缩物。如果通过输注给予4-噁二哇基哌咬化合物，那么其可在包含无菌药用级7jc或盐水的输液瓶中调配。如果通过注射给予4-噁二哇基哌咬化合物，那么可以提供注射用无菌7jc或盐水的安瓿，以便在给药前将这些组分混合。适合用于4-嚼二哇基p底咬化合物J3^度内给药的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于生理盐水(约0.9%)、用盐水或水稀释的约25%至约30。/。的聚乙二醇(PEG)、用盐水或7jC稀释的约25%至约30%的丙二醇(PG)和用水稀释的约2%至约30%的羟丙基P-环糊精。适合用于4-噁二哇基哌咬化合物皮下和肌内给药的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于水、生理盐水(约0.9%)、用盐水或水稀释的约25%至约30%的PEG和用盐水或水稀释的约25%至约30%的PG。适合用于4-噁二唑基旅咬化合物口月l给药的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于水、生理盐水(约0.9%)、用盐7jC或7JC稀释的约25%至约30%的聚乙二醇PEG、用7jc稀释的约2%至约30%的羟丙基p-环糊精环、用盐水或7jc稀释的约25%至约30%的PG和用7jC稀释的约1%至约5%的甲基纤维素。适合用于4-噁二喳基膝咬化合物脑室内和鞘内给药的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于生理盐水(约0.9%)。本发明的组合物可以采用的形式包括溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、颗粒(pellet)、胶嚢、包含液体的胶嚢、粉末、緩释制剂、栓剂、气雾剂溶胶、喷雾剂、混悬液或任意其它适用的形式。在一个实施方案中，组合物为胶嚢形式(例如，参见美国专利US5,698,155)。合适的药用赋形剂的其它实例描述在及e/wiVigtow，sP/^r附"cei^/cfl/5Wewc^1447-1676(AlfonsoR.Gennaroed.,19thed.1995)中，该文献通过引用并入本文。在一个实施方案中，可以按照常规^Mt步骤将4-噁二唑基哌啶化合物配制成适合于动物特别是人口服给药的组合物。例如，用于口服递送的组合物可以为片剂、锭剂、水或油混悬液、颗粒、粉末、乳剂、胶嚢、糖浆剂或酏剂的形式。口月艮给药的组合物可以包含防腐剂、着色剂和一种或多种试剂，例如诸如果糖、阿司帕坦或糖精的餘朱剂和诸如薄荷油、冬青油或櫻桃油的矫味剂，以便提供药学上适口的制剂。此外，如果是片剂或丸剂形式，那么可以给组合物包衣，否则就将其配制成在胃肠道延緩崩解和吸收的形式，由此在延长的时间期限内提供持续作用。渗透活性促进化合物周围的选择性透过膜也适合于口服给药的组合物。在后者的这些平台中，所述促进化合物吸取胶嚢周围环境中的流体，并且溶胀以便通过孔置换药剂或药剂组合物。这性。还可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯的延时物质。口服组合物可以包含标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，这些赋形剂是药用级的。控释药物组合物通常的目的是改善其非受控对应物的药物';厶疗。在一个实施方案中，控释组合物包含最少量的4-噁二哇基哌咬化合物以便在最短时间内治愈或控制病症。控释组合物的优点包括延长的药物活性、减少的给药频率和提高的患者M性。此外，控释组合物可以有利地影响起效时间或其它特性，例如4-噁二哇基哌咬化合物的血液水平，且由此可以减少不良副作用的发生。在一个实施方案中，控释组合物最初可以释放一定量的4-噁二唑基派咬化合物以迅速治疗或预防疼痛或腹泻，然后逐步和持续释放另外量的4-噁二喳基哌咬化合物以便在延长的期限内维持在治疗或预防水平。为了在体内维持恒定水平的4-噁二唑基哌咬化合物，4-噁二4-噁二喳基哌咬化合物。可以通过各种条件刺激活性组分的控释，包括但不限于pH改变、温度改变、酶浓度或利用度、水浓度或利用度或其它生理条件或化合物。有效治疗或预防疼痛或腹泻的4-噁二哇基哌咬化合物的用量可以取决于导致疼痛的病症或疾患的性质或其严重性，并且可以通过标准临床技术确定。此外，体外或体内测定法可以任选用于帮助鉴定最佳有效剂量。所用的精确剂量也可以取决于期望的给药途径和疼痛或腹泻的程度或严重性，并且可以由医务人员判断根据患者各自的情况和公开的临床研究来确定。合适的有效剂量可以是约每4小时约10微克至约2500毫克，不过一般在约100mg或100mg以下。在一个实施方案中，有效剂量可以是约每4小时约0.01亳克至约100毫克4-噁二哇基p底咬化合物，在另一个实施方案中可以是约每4小时约0.020亳克至约50亳克,且在另一个实施方案中，可以是约每4小时约0.025亳克至约20毫克。本文所述的剂量指的是所给予的总量，即如果给予一种以上4-噁二喳基p底咬化合物，那么有效剂量相当于所给予的总量。在使能够表达阿片类受体的细胞在体外接触4-噁二哇基艰咬化合物的情形中，用于阿片类受体功能刺激的有效量在药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或混悬液中一般为约0.01mg/L至约100mg/L，在一个实施方案中为约0.1mg/L至约50mg/L，且在另一个实施方案中为约lmg/L至约20mg/L。在一个实施方案中，阿片类受体为jt受体。在另一个实施方案中，阿片类受体为ORL-l受体。在另一个实施方案中，阿片类受体为8-阿片类受体。在使能够表达阿片类受体的细胞在体内接触4-噁二哇基派咬化合物的情形中，那么用于阿片类受体功能刺激的有效量一般为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，在一个实施方案中为约0.1mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天，且在另一个实施方案中为约1mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天。在一个实施方案中，阿片类受体为ji受体。在另一个实施方案中，阿片类受体为ORL-l受体。在另一个实施方案中，阿片类受体为S-阿片类受体。可以在对人体应用前在体外或体内测定4-噁二哇基派咬化合物治疗或预防疼痛或腹泻的能力。动物模型可以用于证实4-噁二喳基p底咬化合物的安全性或功效。本发明用于治疗或预防动物疼痛或腹泻的方法可以进一步包括对动物给予有效量的4-噁二唑基哌咬化合物和有效量的另一种治疗剂。本发明刺激细胞中阿片类受体功能的方法可以进一步包括使细胞接触有效量的另一种治疗剂。其它治疗剂的实例包括但不限于阿片类激动剂、非阿片类止痛药、非甾体抗炎药、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、p-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗忧郁药、Ca、通道阻滞剂、抗癌药、抗焦虑药、用于治疗或预防成瘾病症的药物及其混合物。其它治疗剂的有效量是本领域技术人员众所周知的。然而，本领域技术人员在其能力范围内可以确定其它治疗剂的最佳有效量范围。在本发明的一个实施方案中，如果对动物给予另一种治疗剂，则4-噁二哇基哌咬化合物的有效量低于在不给予其它治疗剂时的其可能的有效量。在这种情况中，不受理论约束，认为4-噁二哇基哌咬化合物和其它治疗剂起协同作用以l更治疗或预防疼痛或腹泻。阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、节吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚溱、乙曱噻丁、乙基吗啡、依托尼秦芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、P底替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去曱左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯艰利定、匹米诺定、P底腈咪特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、其药学上可接受的盐、以及其混合物。在某些实施方案中，阿片类激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、吗啡、曲马朵、羟吗啡酮、其药学上可接受的盐及其混合物。可用的非阿片类止痛药的实例包括非甾体抗炎药，诸如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、丐l哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬(mur叩rofen)、石危噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬、漆洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、丐1哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥昔平酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、其药学上可接受的盐及其混合物。其它合适的非阿片类止痛药的实例包括但不限于化学类止痛药；解热药；非甾体抗炎药；7jC^酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三:^^a^镁、双7jC杨酯、二氟尼柳、7jC杨酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶和奥沙拉秦；对乙酰M酚衍生物，包括对氨基酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；氨茴酸(芬那酸酯类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮类(保泰松，羟基保泰松(oxyphenthartazone));和烷酮类，包括萘丁美酮。就NSAIDs的更详细描述而言，参见PaulA.Insel，j/i"/^s/cT)^fl加^6/GWf,inGoodman&Gilman，sr/rei^flfTWflco/^c"/必fls/sT7^ni/^i^/cs617画57(PerryB.Molinhoff和RaymondW.Ruddoneds.,9thed1996)和GlenR.Hanson,爿聽/^sic,爿wft》戸ric/"/7fl附附tt^rj;Dn/gsinRemington:JZreiSc/c"ceflwJ/Vflctt.ceo/TV^/Timo;VolII1196画1221(A.R.Gennaroed.19thed.1995)，这些文献通过引用完整地并入本文。在美国专利US6,136,839中描述了合适的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂及其组合等。CoxII抑制剂包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。用于抗偏头痛药的实例包括但不限于阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角克宁、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替漆、利舒脲、洛美利溱、美西麦角奥昔托隆、苯蓉咬及其混合物。其它治疗剂可替代地为止吐药。可用的止吐药包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉，秦、异丙漆、氯丙唤、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟溱、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯会胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力溱、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛溱、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嚷、硫丙拉嚷、托烷司琼及其混合物。可用的p-肾上腺素能阻滞剂包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲咮洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、瘗吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。可用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-JL^-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三溱、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、曱苯比妥、美沙比妥、美絲英、曱琥按、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西浮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基曱基巴比妥酸、苯妥英、苯瘗妥英钠、溴化钾、普瑞巴林、朴米酮、普洛加胺、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒漆美、替群妥英、蓉加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。可用的抗抑郁药的实例包括但不限于苯奈i^沐、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、胺苯硫罩酮、曲唑酮、苯酰甲节肼、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可铁宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二曱他林、度硫平、多塞平、三氟丙嗪、丙咪唤、丙咪嗓N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奥匹哌醇、苯蓉咬、丙吡西平、普罗替林、查纽帕明、漆^汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左芬氟拉明、美地沙明、米那普仑、米那普林、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲咮、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美利定。可用的Ca"-通道阻滞剂包括但不限于节普地尔、克仑硫萆、地次石克:f、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利溱、利多氟溱、洛美利溱、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。可用的抗癌药的实例包括但不限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲哇、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布奮那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素c、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴溱、更生霉素、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、曱磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、杼檬酸屈洛昔芬、丙^S他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌咬、盐M柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌氮芥、雌莫司汀磷酸酯钠、依他硝唑、依托泊甙、磷酸依托泊甙、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维a胺、氟尿苷、磷酸氟iiii滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素a-2a、干扰素a-2b、干扰素a-nl、干扰素a-n3、干扰素P-Ia、干扰素Y-Ib、异丙铂、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗盼、美坦辛、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯U咬、美妥替旅、米丁度胺、丝裂卡菌素(mitocarcin)、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、戊氮芥、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普利霉素、普洛美坦、卟菲尔钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑霉素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替派、瘗唑呔林、替拉扎明、枸橼酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、脲嘧啶氮芥、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸W碱、硫酸W新碱、^*地辛、硫酸M地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。其它抗癌药的实例包括但不限于20-表-1，25-二羟基维生素D3;5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol;阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六曱蜜胺；氨莫司汀；amidox;氨莫司汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；剂；拮抗剂D;拮抗剂G;安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-l;抗雄激素药、前列腺癌；抗雌激素药；抗癌肽类；反义寡核苷酸类；甘氨酸阿非科；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脱氨酶；asulacrine;阿他美坦；阿莫司汁；axinastatin1;axinastatin2;axinastatin3;阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol;巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins;苯曱酰基星状孢子素；p-内酰胺衍生物；p-茴香素(betaalethine);betaclamycinB;白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙^Jj晴胺；双奈法德；bistrateneA;比折来新；breflate;溴匹立明；布度钬；丁硫氨酸硫酸亚胺；卡泊三醇；calphostinC;喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2;卡培他滨；甲酰胺-tJ^三唑；甲酰氨基三唑；CaRestM3;CARN700;软骨衍生的抑制剂；卡折来新；膝蛋白激酶抑制剂(ICOS);栗精胺；杀菌肽B;西曲瑞克；chlorlns;氯会鬼^Mt酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉喳；可利迈仙A(collismycinA);可利迈仙B(collismycinB);考布他汀A4;考布他'汀类似物；conagenin;crambescidin816;克立那托；cryptophycin8;cryptophycinA衍生物；curacinA;cyclopentanthraquinones;cycloplatam;cypemycin;阿糖胞普(cytarabineocfosfate);溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氲代代宁B;地洛瑞林；地塞米松；dexifosfamide;右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B;didox;diethylnorspermine;二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇；9-dioxamycin;二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈M酚；多卡米星SA;依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；榄香烯；依氟鸟氨酸；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝喳；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol;氟箪斯汀；氟羟曱睾酮；氟达拉滨；氟柔红霉素盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；gadoliniumtexaphyrin;硝^^镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam;神经生长因子(neregulin);六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽类；胰岛素-样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘节胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole;isohomohalicondrinB;伊他司琼；jasplakinolide;kahalalideF;lamellarin隱Ntriacetate;兰瑞肽；7JC審素(ieinamycin);来格司亭；石克酸香菇多糖；leptolstatin;来曲唑；白血病抑制因子；白细胞oc干扰素；oc干扰素+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪喳；利阿喳；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7;洛铂；fejfe5l磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetiumtexaphyrin;利索茶碱；裂解肽类；美坦新；mannostatinA;马立马司他；马索罗酚；脉丝平；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone;美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA;米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素；单磷酸类脂A+分支杆菌细胞壁sk;莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多发性肿瘤抑制剂的疗法；芥子抗癌药；mycaperoxideB;分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone;N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺类；那法瑞林；nagrestip;纳洛酮+喷他佐辛；napavin;naphterpin;那托司亭；奈达賴；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；利萨霉素(nisamycin);—氧化氮调节剂；贿基氧抗氧化剂；nitrullyn;06-千基鸟噤呤；奥曲肽；okicenone;寡核苷酸类；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin;口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin;紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine;棕榈酰基根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin;帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole;全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin;苯基乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA;placetinB;纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；鉑化合物；铂-三胺复合物；吟#钠；泼尼爭>;泊非霉素；丙基双-吖咬酮；前列腺素J2;蛋白SI^抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、microalgal;蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186;根霉素；核糖酶；RIIretinamide;罗谷亚胺；rohitukine;罗莫肽；罗查美克；rubiginoneBl;ruboxyl;沙芬戈；saintopin;SarCNU;sarcophytolA;沙格司亭；Sdil模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂l;正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西左非兰；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol;生长调节素结合蛋白；索纳明；磷乙天冬氨酸；螺旋霉素D(spicamycinD);螺莫司汀；splenopentin;spongistatin1;角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide;溶基质素抑制剂；sulfinosine;强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista;舒拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖类；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛碌莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium;端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；tetrachlorodecaoxide;tetrazomine;thaliblastine;漆可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tinethyletiopurpurin);替拉扎明；二氯二茂钛；t叩sentin;托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维曱酸；三乙i^尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林;托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受g抗剂；伐普肽；宛氏菌素(variolinB);载体系统、红细胞基因疗法；维拉雷瑣；藜，明；verdins;维替泊芬；"^8^瑞滨；vinxaltine;vitaxin;伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；zilascorb;和净司他丁斯酯。可用于治疗或预防成瘾病症的治疗剂包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片类激动剂、3-苯fL^p比咬或5-羟色胺拮抗剂。可用的抗焦虑药的实例包括但不限于苯二氮萆类，诸如阿普唑仑、氯氮罩、氯硝西泮、氯拉萆酸、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和普拉西泮；非-苯二氮罩药，诸如丁螺环酮；和安神药，诸如巴比妥类。其它可用的止泻药包括但不限于洛哌丁胺、地芬诺酯与阿托品、可乐定、奥曲肽和考来烯胺。4-噁二唑基哌咬化合物和其它治疗剂可以起累加作用，或在一个实施方案中起协同作用。在一个实施方案中，将4-噁二喳基艰咬化合物与另一种治疗剂同时给予；例如，可以给予包含有效量的4-噁二哇基哌咬化合物和有效量的另一种治疗剂的组合物。可替代地，可以同时给予包含有效量的4-噁二唑基旅咬化合物的组合物和包含有效量的另一种治疗剂的不同组合物。在另一个实施方案中，可以在给予有效量的另一种治疗剂之前或之后给予有效量的4-噁二唑基哌啶化合物，以便获得联合用药的益处。在该实施方案中，在给予4-噁二哇基p底咬化合物的同时，另一种治疗剂发挥其治疗作用，或在给予另一种治疗剂的同时，4-噁二哇基哌咬化合物发挥其治疗或预防疼痛或腹泻的预防或治疗作用。可以通过包括混合4-噁二喳基哌哽化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂的方法制备本发明的组合物。可以使用已知用于混合化合物(或盐)和药学上可接受的载体或赋形剂的方法进行混合。在一个实施方案中，制备组合物，使得4-噁二哇基派咬化合物以有效量存在于组合物中。本发明化合物在治疗病症中的有用性可以通过结合至ja-受体、ORL-l受体、S-受体和K-受体来证实。在本发明的一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物在结合fi-阿片类受体方面具有约300或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，所述化合物具有约IOO或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，所述化合物具有约10或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基派咬化合物具有约6或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基旅咬化合物具有约2或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约l或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约0.1或更小的Ki(nM)。HGTPEQo为化合物对fi受体提供50%最大响应的化合物浓度。一般具有约5000或更小nGTPECs。(nM)的4-噁二嗤基哌咬化合物会刺激H阿片类受体功能。在一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约1000或更小的nGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基p底咬化合物具有约100或更小的fiGTPEC5。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约20或更小的nGTPEC5。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约10或更小的nGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约8或更小的nGTPEC5。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约2或更小的nGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约1或更小的jiGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有约0.1或更小的nGTPEC50(nM)。HGTPEmax%为相对于标准n激动剂[D-Ala2,N-甲基-Phe4,Gly-ol5-脑啡肽("DAMGO")引起的作用而言化合物引起的最大作用。一般而言，nGTPEmax(。/o)值确定了化合物治疗或预防疼痛或腹泻的功效。一般而言，4-噁二唑基哌啶化合物具有大于50%的nGTPEmax(%)。在一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有大于75%的nGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有大于88°/。的nGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有大于100%的nGTPEmax(。/。)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基旅咬化合物具有大于110%的nGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物具有大于115%的nGTPEmax(%)。一般而言，4-噁二唑基哌啶化合物针对ORL-l受体具有约10，000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二唑基腺咬化合物具有约2000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二哇基旅咬化合物具有约1500或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基旅咬化合物具有约1000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有约700或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二嗤基艰咬化合物具有约100或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。ORL-lGTPEC50为化合物对ORL-l受体提供50%最大响应的化合物浓度。具有约10,000或更小ORL-lGTPECs。(nM)的4-噁二唑基艰咬化合物会刺激ORL-l阿片类受体功能。在一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约1000或更小的ORL-lGTPEC50(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约100或更小的ORL-lGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基膝咬化合物具有约50或更小的ORL-lGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基派咬化合物具有约10或更小的ORL-1GTPEC5。(nM)。ORL-lGTPEmax%为相对于标准ORL-l激动剂痛敏肽引起的作用而言化合物引起的最大作用。一般而言，ORL-lGTPEmax(%)值确定了化合物治疗或预防疼痛或腹泻的功效。一般而言，4-噁二唑基艰咬化合物具有大于50%的ORL-lGTPEmax(。/。)。在一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有大于75%的ORL-lGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-嚼二哇基p底咬化合物具有大于88%的ORL-lGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有大于100%的ORL画lGTPEmax(%)。一般而言，4-噁二峻基p底咬化合物针对S受体具有约10,000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约4000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的4-噁二喳基哌啶化合物具有约2500或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约1000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有约500或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约350或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约250或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物具有约100或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。SGTPEC5Q为化合物对5受体提供50%最大响应的化合物浓度。具有约10，000或更小的5GTPEC5。(nM)的4-噁二喳基哌咬化合物会刺激S阿片类受体功能。在一个实施方案中，4-噁二喳基p底咬化合物具有约1000或更小的SGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约100或更小的SGTPECs。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基艰咬化合物具有约90或更小的5GTPEC5(((nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约50或更EC5。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约25或更小的SGTPEC5Q(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基p底咬化合物具有约10或更小的SGTPECso(nM)。SGTPEmax%为相对于曱硫啡肽引起的作用而言化合物引起的最大作用。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有大于50%的SGTPEmax(y。)。在一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有大于75。/o的SGTPEmax(。/c0。在另一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有大于90%的8GTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有大于100%的3GTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基旅咬化合物具有大于UO。/。的SGTPEmax(0/0)。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物针对k受体具有约10，000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约5000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约1000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基派咬化合物具有约500或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约400或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约200或200以下的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基旅咬化合物具有约100或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物具有约50或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约l或更小的Ki(nM)。kGTPEC5Q为化合物对k受体提供50%最大响应的化合物浓度。在一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约10,000或更小的KGTPECso(nM)。在一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约5000或更小的kGTPEC5。(nM)。在一个实施方案中，4-噁二唑基艰咬化合物具有约2000或更小的kGTPEC5。(nM)。在一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约1000或更小的kGTPEC5Q(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约100或更小的kGTPEC5Q(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基p底咬化合物具有约50或更小的KGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约25或更小的kGTPEC5。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基派咬化合物具有约10或更小的KGTPECso(nM)。KGTPEmax。/o为相对于U69,593引起的作用而言化合物引起的最大作用。在一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有大于50%的kGTPEmax(%)。在一个实施方案中，4-噁二唑基派咬化合物具有大于75。/。的KGTPEmax(。/。)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌啶化合物具有大于卯o/。的KGTPEmax(0/。)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有大于100。/o的KGTPEmax(0/0)。4.4.2试剂盒本发明进一步包括可以简化4-噁二哇基艰咬化合物对动物给药的试剂盒。本发明的典型试剂盒包含4-噁二哇基哌咬化合物的单位剂型。在一个实施方案中，所述单位剂型在容器中提供，在一个实施方案中，无菌容器包含有效量的4-噁二唑基哌咬化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。该试剂盒可以进一步包含说明4-噁二哇基p底咬化合物在治疗或预防疼痛或腹泻中的应用的标签或印刷的说明书。该试剂盒还可以进一步包含另一种治疗剂的单位剂型，例如，配制在包含有效量的另一种治疗剂的容器中。在一个实施方案中，该试剂盒包含容器，含有有效量的4-噁二喳基哌咬化合物和有效量的另一种治疗剂。其它治疗剂的实例包括但不限于如上所述的那些。本发明的试剂盒可以进一步包含用于给予所述单位剂型的装置。这类装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴剂、灌肠袋和吸入器。给出下列实施例以助于理解本发明。当然，不应将这些实施例视为对本文所述和请求保护的发明的具体限定。本发明的变化形式，包括对目前已知的或l^研发的所有等效方案的替代以及制剂的改变和实验设计的轻微变化均属于本领域技术人员的理解范围，并被认为落入了本发明在此确定的范围中。5.实施例下列实施例涉及本发明示例性4-噁二哇基哌咬化合物的合成以及用于合成本发明示例性4-噁二唑基哌咬化合物的中间体的合成。5.1实施例l:化合物16的合成方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在0。C下向50g(719.53mmol)羟胺盐酸盐(Aldrich;St.Louis,MO)在乙醇(500ml)中的悬浮液中加入99.0g(719.53mmol)碳酸钾。所得的悬浮液在0。C下搅拌15分钟，并且加入40.0g(144.73mmol)腈15(AcrosOrganics，MorrisPlains,NJ)。所得的反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后回流12小时。此后，该>^应混合物冷却至室温并且过滤无机盐。使用旋转蒸发器浓缩滤液，并且通过使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂的快速色镨法纯化残余物，得到14.1g偕氨將16:附々310，iH匪R(CDCl3)59.07(bs，1H)，7.47-7.18(m，10H+CHC13),4.23(s，2H)，3.46(m，2H)，2.62-2.46(m,4H)，2.41-2.30(m，2H)，2.24-2.11(m,2H)。5.2实施例2:化合物18的合成方案72.分子筛/DMF卯。C+NaHC0318在氮气氛下将偕^^將16(11.02g，55.64mmol)和NaHC03(6.58g，78.41mmol)悬浮于THF(500ml)中。将该混合物冷却至0。C并且在20分钟内滴加乙基丙二酰氯17(Aldrich)(5.6ml，6.44g，42.77mmo1)。将所得反应混合物在0。C下搅拌30分钟，然后回流2小时。此后，将该及J[混合物冷却至室温并且过滤无机盐。用50ml甲醇4吏在滤液中过量的酰氯猝灭，并用旋转蒸发器浓缩得到的溶液。将残余物再溶于DMF(IOOml),并在2.0g的4A分子筛存在下加热至卯。C达10小时。将该反应混合物冷却至室温并在真空中除去挥发性物质而得到粗品，通过使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂的快速色谱法纯化纯化所得粗品，从得到2,5g噁二唑18:附々406，力NMR(CDC13)S7.41-7.16(m，10H+CHC13)，4.2(q,/=7.23，2H)，3.92(s，2H)，3.47-3.43(m，2H)，2.86画2.75(m，2H),2.74-2.64(m,2H)，2.35画2.17(m，4H),1.23(t，/=7.02,3H)。5.3实施例3:化合物20的合成方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>2.曱醇将旅^i噁二哇18(0.735g,1.82mmol)溶于100ml二氯乙烷并且在氮气氛下加入0.3ml(2.18mmol)三乙胺。将所得溶液冷却至0°C并且加入氯曱酸l-氯乙基酯19(Aldrich)(0.24ml,2.18mmol)。将所得反应混合物在0°C下搅拌10分钟，然后回流4小时。此后，用旋转蒸发器除去挥发性物质，然后将所得残余物再溶于100ml甲醇。将所得溶液在回流状态下搅拌2小时并且使用旋转蒸发器除去挥发性物质。将残余物再溶于DCM并且通过旋转蒸发器再次浓缩而得到0.5g的20:附々316。5.4实施例4:化合物22的合成方案91.CH2Cl2(COCl)2，40°C，2小时<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>2.HN(CH3)2(水溶液)，Na2C03,甲苯，-50C22将50g(156.7mmol)部分的4-溴-2,2-二苯基丁酸21(Aldrich)悬浮于二氯甲烷(250mL)中。加入草酰氯(14.4ml,164.5mmol)并且将该混合物在回流状态下和氩气环境中加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空中除去挥发性物质从而得到酰氯粗品，将其即刻使用。将碳酸钠(19,9g，188.04mmol)溶于7JC(200mL)，并将该溶液冷却至-5。C(冰-丙酮)。加入二甲胺水溶液40%w/w7.9M(24mL,188.04mmol)，随后加入甲苯(200mL)。在15分钟内加入在曱苯中的酰基氯(250mL)，在添加过程中保持温度低于0。C，并将所得混合物在该温度下再搅拌1小时。分离有机层(弃去以除去杂质)并且用二氯甲烷(5x500mL)萃取水层，千燥(MgS04)后在真空中蒸发溶剂以得到灰白色固体，该固体保持在50°(:下的旋转蒸发器上20分钟。将该固体与乙酸乙酯(250mL)—起研磨而得到呈白色固体状的22(37.5g，69.4%):&NMR(CDC13)57.56國7,36(10H，m)，4.86(2H,t,J=7.0Hz)，3.82(3H，s),3.47(2H，t，J=7.0Hz)，2.96(3H，s)。5.5实施例5:化合物23的合成向100g(313.293mmol)4-溴-2,2-二苯基丁酸21(Aldrich)在二氯甲烷(300mL)中的悬浮液中加入草酰氯(328.958mmol,即164.48ml在二氯甲烷中的2M溶液(Aldrich)),并将该混合物在回流状态下和氩气环境中加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空中除去挥发性物质而得到粗的酰基氯，将其再溶于400ml甲苯。向吡咯烷(26.74g,375.95mmol)在水(400ml)中的悬浮液中加入碳酸钠(39.84g，375.95mmol)，将所得溶液冷却至-5。C(冰-丙酮)。在40分钟内加入在曱苯中的醃基氯(400mL)，在添加过程中保持温度低于0°C,并将所得混合物在该温度下再搅拌1小时。弃去有机层并用二氯甲烷(3x500mL)萃取水层，干燥(MgS04)后在真空中蒸发溶剂以得到灰白色固体，方案10Na2C03，甲苯，-5。C23使固体保持在50°C下的旋转蒸发器上20分钟。将该固体与乙酸乙酯(250mL)—起研磨而得到白色固体状的23(74.5g，63%):&NMR(CDCl3)S7.57-7.50(m,4H)，7.48-7.42(m，6H)，4.92國4.85(m,2H)，4.39國4,32(m,2H)，3.55-3.47(m，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)。5.6实施例6:化合物AFL的合成方案11在室温下和氮气氛下将0.3m1(4.36mmol)部分的三乙胺加入到20(0.63g,1.82mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中。将所得溶液冷却至0。C并且加入22(0.75g,2.18mmo1)。将该反应混合物在0。C下搅拌2小时，然后在室温下搅拌8小时。此后，通过旋转蒸发器除去挥发性物质，并通过使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂的快速色谱法纯化残余物从而得到0.7gAFL:挑々581，力NMR(CD3OD)57.41-7.15(m，15H)，4.11-4.02(m，2H)，3.99-3.92(m,2H)，3.51-3.33(m，2H)，2.94國2.74(m，7H),2.63-2.45(m,4H),2.33-2.16(m，5H)，1.15-1.09(m,3H)。5.7实施例7:化合物AGE的合成方案12三乙胺/二氯乙烷AGE在室温下和氮气氛下将2.88ml(20.72mmol)部分的三乙胺加入到20(1.75g,5.1mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中。将所得溶液冷却至0。C并且加入23(2.2g,6.0mmo1)。将该^Jl混合物在0。C下搅拌2小时，然后在室温下搅拌8小时。此后，通过旋转蒸发器除去挥发性物质，并通过使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂的快速色镨法纯化残余物从而得到1.2gAGE:附々607,illNMR(CD3OD)S7.34画7.00(m，15)，3.96(q,/=7.23，2H),3.87(bs，2H),3.43國3.29(m，4H),2.84-2.65(m,4H)，2.57-2.39(m，4H)，2.26國2.09(m,4H)，1.56-1.45(m，2H)，1.43-1.29(m，2H),l.OO(t,/=7.23，3H)。5.8实施例8:化合物24的合成方案131824将O.lg(0.25mmol)样品18溶于8.0ml在甲醇中的氨(7N，Aldrich)。将所得溶液在回流状态下搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空中除去挥发性物质而得到粗品。通过在DCM中的使用2%曱醇的制备型TLC纯化粗品从而得到50mg白色固体状的24:附々377，力NMR(CDC13)57.41-7.18(m，10H+CHC13)，7.02(bs，1H)，5.53(bs，1H),3.85(s，2H)，3.46(bs，2H),2.86隱2.76(m，2H)，2.73國2.62(m，2H),2.39-2.15(m，4H)。5.9实施例9:化合物AFE的合成将0.31g(0.55mmol)AFL样品溶于20.0ml在甲醇中的氨(7N，Aldrich)。将所得溶液在回流状态下搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空中除去挥发性物质而得到粗品。通过使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂的快速色镨法纯化粗品从而得到0.25g白色固体状的AFE:附々552，^NMR(CDC13)57.46画7.17(m,15H+CHC13)，6.93(bs，1H),5.80(bs,1H),3.卯(bs，2H),3.66-3.55(m，2H)，2.98(bs,3H)，2.91-2.64(m，6H)，2.62-2.47(m，4H)，2.29(bs，3H)。5.10实施例IO:化合物AFX的合成方案14方案15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>将0.30g(0.50mmol)样品AGE溶于20.0ml在甲醇中的氨(7N，Aldrich)。将所得溶液在回流状态下搅拌40分钟。将该>^应混合物冷却至室温，然后在真空中除去挥发性物质而得到粗品。通过使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂的快速色语法纯化粗品从而得到0.251g白色固体状的AFX:附々578，NMR(CD3OD)S7.44-7.17(m，15H)，3.84(bs，2H)，3.55画3,37(m，4H),2.99-2.81(m,4H),2.68-2.54(m，4H)，2.39-2.21(m，4H)，1.67-1.57(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)。5.11实施例11:n-和ORL-l-受体结合亲和力测定下列实施例证实4-噁二唑基哌咬化合物结合n-或ORL-l-受体，且由此可用于治疗或预防疼痛或腹泻。5.11材料和方法ORL-1受体膜制备除非另有说明，全部试剂均获自Sigma(St.Louis，MO)。通过在用水冷却的低渗緩冲液(2.5mMMgCl2，50mMHEPES，pH7.4)(10mL/10cm平亚)中裂解细胞制备来自重组HEK-293细胞的膜，该细胞表i^A阿片类受体样(ORL-l)受体(PerkinElmer，Boston,MA)，随后使用组织研磨器/特氟隆研扦匀化。通过在4。C下以30，000g离心15分钟收集膜，然后将沉淀重新悬浮于低渗緩冲液中至终浓度为1~3mg/mL。使用BioRad(Hercules,CA)蛋白质测定试剂，以牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质浓度。将ORL-l受体膜的等分部分储存在-80。C温度下。u-和ORL-l-受体结合测定过程ORL-l和n受体的放射性配体剂量置换结合测定分别使用O.lnM[3H醒痛敏肽或0.2nM卩H-二丙诺啡(NEN,Boston,MA)与在500ml最终体积的结合緩冲液(10mMMgCl2，lmMEDTA，5%DMSO，50mMHEPES,pH7.4)中的5画20mg膜蛋白/孔。就ORL-l和n而言，反应分别在不存在或存在增加浓度的未标记痛敏肽(AmericanPeptideCompany,Sunnyvale,CA)或纳洛酮的情况下进行。所有反应均在室温下的96-深孔聚丙烯平板中进行1-2小时。使用96國孔组织采集器(Brandel，Gaithersburg，MD)，通it^0.5。/o聚乙烯亚胺中预浸渍的96-孔UnifilterGF/C滤板(Packard，Meriden,CT)上的快速过滤终止结合，随后用500nL冰冷结合緩冲液将其过滤洗涤三次。随后将滤板在50。C下干燥2-3小时。加入BetaScint闪烁混合物(Wallac，Turku,Finland)(50nl/孑L)并用PackardTop-Count按1分钟/孔对平板计数。使用GraphPadPRISMv.3.0(SanDiego，CA)中的单点竟争曲线拟合函数分析数据。§阿片类受体结合测定过程放射性配体剂量置换测定使用0.2nM卩H]-纳屈吲哚(NEN;33.0Ci/mmole)与在500^1最终体积的结合緩冲液(5mMMgCl2，5%DMSO,50mM氨基丁三醇碱，pH7.4)中的10-20照膜蛋白(在CHO-K1细胞中表达的重组5阿片类受体；PerkinElmer)。在25|nM未标记的纳洛酮的存在下测定非特异性结合。所有反应均在室温下的96-深孔聚丙烯平板中进行1小时。通过在0.5%聚乙烯亚胺(818111&)中预浸渍的96-孔UnifilterGF/C滤板(Packard)上的快速过滤测定结合反应。使用96-孔组织采集器(Packard)进行收集，随后用500fiL水冷结合緩冲液将其过滤洗涤五次。随后将滤板在50°C下干燥1-2小时。加入50nI/孔的闪烁混合物(MicroScint,Packard)并且4吏用PackardTop-Count按1分钟/孔对平板计数。k阿片类受体结合测定过程通it^L冰冷低渗緩冲液(2.5mMMgCl2，50mMHEPES，pH7.4)(10mL/10cm平皿)中裂解细胞制备来自重组HEK-293细胞的膜，该细胞表iiAK阿片类受体(K)(内部克隆)，随后使用组织研磨器/特氟隆研扦匀化。通过在4。C下以30，000g离心15分钟收集膜并将沉淀重新悬浮于低渗緩冲液中至终浓度为1-3mg/mL。使用BioRad蛋白质测定试剂与牛血清白蛋白作为标准品测定蛋白质浓度。将k受体膜的等分部分储存在-80。C温度下。放射性配体剂量置换测定使用0.4-0.8nM[3H-U69,593(NEN;40Ci/mmole)与在200jil最终体积的结合緩冲液(5Q/oDMSO，50mM氨基丁三醇碱，pH7.4)中的10-20照膜蛋白(在HEK293细胞中表达的重组K阿片类受体；自制)。在10^M未标记的纳洛酮或U69，593的存在下测定非特异性结合。所有反应均在室温下的96-深孔聚丙烯平板中进行1小时。通过在0.5。/。聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸渍的96-孔UnifilterGF/C滤板(Packard)上的快速过滤测定结合反应。使用96-孔组织采集器(Packard)进行收集，随后用200jiL冰冷结合緩冲液将其过滤洗涤五次。随后将滤板在50°C下干燥1-2小时。加入50jil/孔的闪烁混合物(MicroScint,Packard)并且4吏用PackardTop画Count按l分钟/孔对平板计数。5.11.2u-受体-结合数据一般而言，Ki值越低，4-噁二哇基p底咬化合物在治疗或预防疼痛或腹泻方面越有效。通常4-噁二哇基哝咬化合物在结合n-阿片类受体方面具有约300或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约100或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，本发明的4-噁二哇基p底咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基p底咬化合物具有约l或更小的Ki(nM)。在另一化合物具有约0.1或更小的Ki(nM)。化合物AFL、AGE、AFE和AFX(即示例性4-噁二哇基派咬化合物)在结合H-阿片类受体方面分别具有l.l、1.3、5.9和4.8的Ki(nM)。5.11.3ORL-l-受体-结合数据一般而言，4-噁二唑基哌啶化合物针对ORL-l受体具有约10,000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有约2000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基旅咬化合物具有约1000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约100或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基艰咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。5受体-结合数据一般而言，4-噁二哇基腺咬化合物针对5受体具有约10,000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二喳基派咬化合物具有约4000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约2500或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约1000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约500或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约350或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约250或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基膝咬化合物具有约IOO或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基派咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。k-受体-结合lt据一般而言，4-噁二唑基哌咬化合物针对k受体具有约10,000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约5000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约1000或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约500或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约400或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约200或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约100或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基P底咬化合物具有约50或更小的Ki(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基哌咬化合物具有约10或更小的Ki(nM)。5.12实施例12:tt-和ORL-l-阿片类受体GTPyS功能活性下列实施例证实4-噁二哇基哌咬化合物会刺激n-或ORL-l-受体功能以及S和k-受体功能，且由此可用于治疗或预防疼痛或腹泻。5.12.1材料和方法如果合适，使用新鲜融化的ORL-l或ji-受体膜进行[35SGTPYS功能测定。通过在冰上将下列试剂依次加入到结合緩冲液(100mMNaCl，10mMMgCl2,20mMHEPES，pH7.4)中(所示的终浓度)制备测^Jl应体系膜蛋白(对于ORL-l受体为0.066mg/mL，对于n-受体为0.026mg/mL)、皂苷(10mg/ml)、GDP(3mM)和[35S]GTPyS(0.20nM;NEN)。将制备的膜溶液(190fiL/孔)的等分部分转入96-浅孔聚丙烯平板，其包含lOjiL在二甲亚砜("DMSO")中制备的激动剂痛敏肽的20x浓缩储备溶液。将平板在室温与振摇下孵育30分钟。使用96-孔组织采集器(Brandel，Gaithersburg,MD),通过在96-孔UnifilterGF/B滤板(Packard，Meriden，CT)上的快速过滤终止^^应，随后用200jiL水冷结合緩冲液(10mMNaH2P04，10mMNa2HP04，pH7.4)过滤洗涤三次。随后将滤板在50°C下干燥2-3小时。加入BetaScint闪烁混合物(Wallac，Turku，Finland)(50nl/孑L)并且使用PackardTop-Count按1分钟/孔对平板计数。使用GraphPadPRISMv.3.0中的S形剂量响应曲线函数拟合分析数据。k和5阿片类受体功能，SGTPyS结合测定如下进行。通过在冰上将终浓度为0.026照/pl的膜蛋白(k:自制，5:PerkinElmer)、lO^ig/ml急普、3pMGDP和0.20nM[35SGTPyS依次加入到结合緩冲液(100mMNaCl，10mMMgCl2,20mMHEPES，pH7.4)中制备K或5阿片类受体膜溶液。将制备的膜溶液(l卯一孔)转入96-浅孔聚丙烯平板，其包含10nL在DMSO中制备的激动剂痛敏肽的20x浓缩储备溶液。将平板在室温与振摇下孵育30分钟。通过在96-孔组织采集器(Packard)上的快速过滤终止反应，随后用200jiL冰冷结合緩冲液(IOmMNaH2P04,10mMNa2HPO4,pH7.4)将其过滤洗涤三次。随后将滤板在50。C下干燥2-3小时。加入50nl/孔闪烁混合物(MicroScint20，Packard)并且使用PackardTop-Count按1分钟/孔对平板计数。5.12.2u-受体功能lt据HGTPECs。为化合物对n受体提供50%最大响应的化合物浓度。通常具有约5000或更小的nGTPECso(nM)的4-噁二唑基旅咬化合物会刺激ji阿片类受体功能。在一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约1000或更小的nGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二#哌咬化合物具有约100或更小的nGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约10或更小的|iGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有约1或更小的nGTPECso(nM)。在另一个实施方案中，4-嚼二哇基p底咬化合物具有约0.1或更小的nGTPEC5Q(nM)。HGTPEmax%为相对于标准n激动剂[D-Ala2,N-甲基-Phe4，Gly-ol5-脑啡肽("DAMGO")引起的作用而言化合物引起的最大作用。一般而言，nGTPEmax(。/。)值确定了化合物治疗或预防疼痛或腹泻的功效。通常4-噁二哇基艰咬化合物具有大于50%的nGTPEmax(%)。在一个实施方案中，4-噁二喳基哌咬化合物具有大于75%的nGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物具有大于88%的nGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二喳基旅咬化合物具有大于100%的nGTPEmax(%)。5.12.3ORL-l-受体功能数据ORL-lGTPEC5。为化合物对ORL-l受体提供50%最大响应的化合物浓度。具有约10,000或更小ORL-lGTPECso(nM)的4-噁二唑基哌咬化合物会刺激ORL-l阿片类受体功能。在一个实施方案中，4-噁二唑基哌咬化合物具有约1000或更小的ORL-lGTPEC5Q(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物具有约100或更小的ORL-lGTPEC5。(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有约50或更小的ORL-lGTPEC5o(nM)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基p底咬化合物具有约10或更小的ORL-lGTPEC5。(nM)。ORL-lGTPEmax%为相对于标准ORL-l激动剂痛敏肽引起的作用而言化合物引起的最大作用。一般而言，ORL-lGTPEmax(%)值可以衡量化合物治疗或预防疼痛或腹泻的功效。通常4-噁二喳基p底咬化合物具有大于50%的ORL-lGTPEmax(。/。)。在一个实施方案中，4-噁二哇基旅咬化合物具有大于75%的ORL-lGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二哇基艰咬化合物具有大于88%的ORL-lGTPEmax(%)。在另一个实施方案中，4-噁二唑基哌啶化合物具有大于100%的ORL-lGTPEmax(%)。在下表1中概括了化合物AFE、AFL、AFX和AGE的对于p、ORL-l、8和K受体各自的^ltKi、GTPEC50和GTPEmax。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>本发明并不限于实施例中披露的具体实施方案的范围，这些实施例旨在作为对本发明少数方面的例证，并且在功能上等效的任意实施方案均属于本发明的范围。实际上，除本文所示和所述的那些以外,本发明各种变型对本领域技术人员而言是明显的，并且它们也落入了随附权利要求的范围。已经引用了大量参考文献，并且这些参考文献的全部内容通过引用并入本文。权利要求1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中A一为C广Cs环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，它们各自未被取代或被一个或多个W基团取代；A一为苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基，它们各自未被取代或被l、2或3个R2基团取代；Ar4为c广q环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，它们各自未被取代或被1、2或3个r2基团取代；g为國h、-c(0)(ch2)nc02r4、-c(0)(ch2)nr5、-(c广q亚烷基)C(o)or4或-(C广Cs亚烷基)R5;r^-h、-c(o)nh2、画c(o)nhoh、-co2r4、-cho、画cn、國(c广Ct烷基)、-c(o)nh(c广C4烷基)、《(0)即广(:4烷基)2、-cf3、-chf2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>r2和r3各自独立为卣素、d~C3烷基、-0(dC3烷基)、-NHWH^烷基)、-n(c广C3烷基)2、-CF3或-OCF3;r4=_H、國G广do坑基、-GI^CKCH^)^^^國CH2N(C广C4坑基)2或画CH2NH(c广C4烷基)；r5=nh2、-nhs02R4、c(0)nh2、-c(o)nhoh、-s02nh2、-<:(0)]\11((:广(:4烷基)、-cxc^i^CrC^烷基)2、國so2NH(c广C4烷基)、-S02N(C广C4烷基)2、-H、-OH、國CN、C广Cs环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基，其中C广C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基各自未被取代或被一个或多个W基团取代；m=0~4的整数；n=1~4的整数；p^或l;且q=1~6的整数。2.式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐其中A一为苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基，它们各自未被取代或被l、2或3个W基团取代；A一为C3Q环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或57元杂芳基，它们各自未被取代或被1、2或3个W基团取代；G=画H、-C(0)(CH2)nC(0)OR4、-C(0)(CH2)nR5、國(C广Cs亚烷基)C(O)OR4或-(C广Cs亚烷基)R5;R^-H、-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-C02R4、-CHO、國CN、-(Q~C4烷基)、-C(O)NH(C广Q烷基)、画C(0)N(C广C4烷基)2、-CF3、-CHF2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R2和R3各自独立为卣素、d~C3烷基、-O(C广C;j烷基)、-NH(d~C3烷基)、画N(C广C3烷基)2、画CF3或-OCF3;r4=-h、c广do烷基、-0120(<:1<:4烷基)、-ch2n(ch:4烷基)2或-CH2NH(C广C4烷基)；R5=-NH2、-NHS02R4、-C(0)NH2、-C(O)NHOH、-S02NH2、画c(o)nh(c广C4坑基)、-<:(0)]^<:广<:4坑基)2、-so^i^CrC^)^^),画S02N(C广C4烷基)2、-H、-OH、-CN、C广Q环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基，其中C广Cs环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或5~7元杂芳基各自未被取代或被1、2或3个W基团取代;m=0~4的整数；n=1~4的整数；p:0或l;且q=1~6的整数。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1，A一和Ar"为苯基。4.根据权利要求2所述的化合物，其中Ar3和Ar4为苯基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m=l且G=H。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为-C(0)NH2、画C(0)NH(C广C4烷基)或画C(0)N(C广C4烷基)(C广C4烷基)。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为-CN。8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m=l，p=0且q=3。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G=-(CH2)2NHS02H。10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中g=-ch2c(0)nh2,-CH2C(0)nh(c广C4烷基)或-CH2C(0)n(c广C4烷基)(c广q烷基)，优i^-CH2C(0)NH2。11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G=-CH2C(0)OCH2CH3。12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R^画C(0)N(CH3)2。13.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R1为_e_Nd。14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G=-(CH2)2C(0)OCH2CH3。15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G=-(CH2)4C(0)OCH2CH3。16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中p-l。17.—种组合物，包含权利要求1或2的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。18.根据权利要求17所述的组合物，进一步包含至少一种选自阿片类止痛药、非阿片类止痛药和止吐药的化合物。19.一种治疗动物疼痛的方法，包括对有此需要的动物给予有效量的权利^^求1或2的化合物，优选进一步包括给予有效量的至少一种选自阿片类止痛药、非阿片类止痛药和止吐药的化合物。20.—种刺激细胞中阿片类受体功能的方法，包括4吏能够表达阿片类受体的细胞接触有效量的权利要求1或2的化合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受体选自K-阿片类受体、ji-阿片类受体、8-阿片类受体和ORL-l受体。22.—种制备组合物的方法，该方法包括将权利要求1或2的化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。23.—种试剂盒，包含含有权利要求17的组合物的容器，优选进一步包含止竭药。24.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疼痛或腹泻的药物中的用途。25.—种下式所示的化合物或其药用盐26.—种下式所示的化合物或其药用盐:27.28.29.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。30.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备刺激细胞中阿片类受体功能的药物中的用途，包括使能够表达阿片类受体的细胞接触有效量的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明披露了式(I)和式(II)所示的4-噁二唑基哌啶化合物、其组合物和其用于治疗疼痛和腹泻的用途。文档编号C07D413/04GK101312964SQ200680043258公开日2008年11月26日申请日期2006年11月21日优先权日2005年11月21日发明者莱基·塔费塞申请人:普渡制药公司