专利名称：20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种20，23-二哌唳基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法,属于兽用抗生素合成技术领域。
背景技术：
20，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，又名泰地罗新，分子式=C41H71N3O8分子量734. 02，是一种大环内酯类广谱抗菌素，主要用于治疗牲畜呼吸系统疾病。此化合物合成方法，国外专利文献报道有两种合成方法。一种为日本微生物化学研究基金会发表的专利US 6514946，采用20，23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，乙腈为溶剂，与哌啶回流温度下反应lh，柱层析得 到产品，质量收率86. 4%。其采用的原料20，23- 二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯不宜获得，产品通过柱层析提纯，不适合工业化生产。荷兰英特威专利WO 2008012343介绍了另一种合成方法，以泰乐菌素为原料，通过20位氨化上哌啶，两次水解，23位活化，氨化五步反应最终得到产品。此合成方法，反应步骤繁琐，其酸性水解采用氢溴酸，副产物较多，碘代步骤水分要求小于lOOppm，条件过于苛刻，最终产品通过多次重结晶提纯，产品损失严重，收率仅12. 2%，成本较高。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种工艺简单、原料易得、成本低廉的20，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。本发明通过如下技术方案实现—种20，23- 二哌唳基-5-0-碳霉胺糖基_泰乐内酯的制备方法，步骤如下(I)将酒石酸泰乐菌素按质量比I: (15 20)溶于水中，然后保持温度为50 100°c的条件下加入酸，酒石酸泰乐菌素与酸的摩尔比为I: (5 10)，水解反应6 8h，制得23-轻基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式I);所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合；(2)向步骤(I)制得的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中加入溶剂，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为I: (5 6)，调pH值至8 12，分层，取有机层，加入哌啶、甲酸，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为I: (I 3): (I 3)，加热至39 41°C，回流反应5 6h，制得20-哌啶基-23羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯(式2 );所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯之一；(3)向步骤(2)制得的20-哌啶基-23-羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中按质量比I :(5 6)加水搅拌均匀，调pH值至8 10，分层，取有机层，加入无水硫酸镁搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷和咪唑，降温至-10 0°C，然后加入碘，反应2 3h，加入亚硫酸钠溶液，静止分层，取下层有机相加入无水硫酸镁脱水，过滤取滤液，经真空浓缩，得到20-哌唳基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式3)；上述20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为1: (I 3) : (I 3) : (I 3);(4)将步骤(3)制得的20-哌唳基_23_碘-5_0_碳霉胺糖基_泰乐内酯按质量比I: (5 6)溶于乙酸乙酯,然后加入哌唳和碳酸钠,升温至77 79°C,回流反应5 6h,过滤取滤液，加入与乙酸乙酯等体积的水，调PH值至3. 5 5. O,分层，取水相，氢氧化钠溶液调PH值至10 11，析晶，过滤后，滤饼加入10倍水中，盐酸调pH值至3. 5 5. 0，溶解后，氢氧化钠调pH值至8 10，二次析晶，过滤制得20，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物(式4);制得产品的纯度大于98%，产品收率达到58. 7%。上述20-哌唳基_23_碘-5-0-碳霉胺糖基_泰乐内酯、哌唳、碳酸钠的摩尔比为I: (I 2) : (3 6)。根据本发明优选的，所述步骤(I)中，酒石酸泰乐菌素与水质量比为1:18 ;酒石酸泰乐菌素、硫酸摩尔比为1:6。根据本发明优选的，所述步骤(I)中的酸为硫酸，硫酸的质量浓度为40%。根据本发明优选的，所述步骤(2)、(3)和(4)中，用5mol/L或2mol/L的氢氧化钠溶液和4mol/L的盐酸调pH值。根据本发明优选的，所述步骤(2)中，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为1:2:2。根据本发明优选的，所述步骤(2)中的溶剂为二氯甲烷。根据本发明优选的，所述步骤(3)中，20-哌啶基-23-羟基-5_0_碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为1:2:2. 5:2。根据本发明优选的，所述步骤(3)中，亚硫酸钠溶液的质量浓度为10%。 根据本发明优选的，所述步骤(3)中，真空浓缩的温度为18 22°C。根据本发明优选的，所述步骤(4)中，20-哌啶基-23-碘-5_0_碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为I: I. 2:4。根据本发明优选的，上述制备方法的步骤如下(I)将酒石酸泰乐菌素300kg溶于4500 6000kg纯化水中，然后保持温度为90°C的条件下加入质量百分数为20 98%硫酸742kg 302kg，水解反应6 8h ;制得的23羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯；(2)取步骤(I)制得的含23-羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯130 150kg反应液中加入二氯甲烷755kg，5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10 12，分层，取有机层，加入哌啶21. 5 43kg、无水甲酸11. 5 26kg，加热至40°C，回流反应5 6h，HPLC检测23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于2g/L，制得20-哌啶基-23羟基_5_0碳霉胺糖基-泰乐内酯；(3 )向步骤(2 )制得的含20-哌啶基-23-羟基-5_0_碳霉胺糖基-泰乐内酯138 149kg反应液中加入纯化水800kg搅拌均匀，5mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8 10，分层，水层将杂质带走，取有机层，加入无水硫酸镁90kg搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷61 182. 8kg和咪唑16 48kg，降温至-10 (TC，然后加入固体碘30 90kg分三批Ih内加入，反应2 3h，HPLC检测20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯小于3g/L,加入10 15wt%亚硫酸钠溶液700kg,静止分层,取下层有机相加入无水硫酸镁90kg脱水，过滤取滤液，经20°C真空浓缩，得到20-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酷；(4)将步骤(3)制得的20-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯141. 5 153. 5kg溶于780kg乙酸乙酯，然后加入哌唳20. 2 60kg和碳酸钠40 120kg,升温至780C，回流反应5 6h，过滤取滤液，加入800kg纯化水，盐酸调pH值至4. O,分层，取水相，2mol/L氢氧化钠调pH值至10 11,析晶过滤,滤饼加入800kg纯化水,4mol/L盐酸调pH值至4. 0，搅拌溶解，2mol/L氢氧化钠调pH值至10 11，二次析晶，过滤制得20，23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物 。本发明合成工艺路线如下
权利要求
1.一种20，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其特征在于，步骤如下 (1)将酒石酸泰乐菌素按质量比1:(15 20)溶于水中，然后保持温度为50 100°C的条件下加入酸，酒石酸泰乐菌素与酸的摩尔比为I: (5 10)，水解反应6 8h，制得23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； 所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合； (2)向步骤(I)制得的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中加入溶剂，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为I: (5 6)，调pH值至8 12，分层，取有机层，加入哌啶、甲酸，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为I: (I 3) : (I 3)，加热至39 41°C，回流反应5 6h，制得20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； 所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯之一； (3)向步骤(2)制得的20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中按质量比I :(5 6 )加水搅拌均匀，调pH值至8 10，分层，取有机层，加入无水硫酸镁搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷和咪唑，降温至-10 O°C，然后加入碘，反应2 3h，力口入亚硫酸钠溶液，静止分层，取下层有机相加入无水硫酸镁脱水，过滤取滤液，经真空浓缩，得到20-哌唳基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； 上述20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为I: (I 3) : (I 3) : (I 3); (4)将步骤(3)制得的20-哌唳基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯按质量比I: (5 6)溶于乙酸乙酯,然后加入哌唳和碳酸钠,升温至77 79°C,回流反应5 6h,过滤取滤液，加入与乙酸乙酯等体积的水，调PH值至3. 5 5. O,分层，取水相，氢氧化钠溶液调PH值至10 11，析晶，过滤后，滤饼溶于10倍水中，盐酸调pH值至3. 5 5. O，溶解后，氢氧化钠调PH值至8 10，二次析晶，过滤制得20，23- 二哌啶基_5_0碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物； 上述20-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为I:(I 2) : (3 6)。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中，酒石酸泰乐菌素与水质量比为1:18 ;酒石酸泰乐菌素、硫酸摩尔比为1:6。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中的酸为硫酸，硫酸的质量浓度为40%。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)、(3)和(4)中，用5mol/L或2mol/L的氢氧化钠溶液和4mol/L的盐酸调pH值。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，23羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为1:2:2。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为二氯甲烷。
7.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、吡啶、碘摩尔比为1:2:2. 5:2。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，亚硫酸钠溶液的质量浓度为10% ;优选的，所述步骤(3)中，真空浓缩的温度为18 22°C。
9.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，20-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为I: I. 2:4。
10.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤如下 (1)将酒石酸泰乐菌素300kg溶于4500 6000kg纯化水中，然后保持温度为90°C的条件下加入质量百分数为20 98%硫酸742kg 302kg，水解反应6 8h ;制得的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； (2)取步骤(I)制得的含23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯130 150kg反应液中加入二氯甲烷755kg，5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10 12，分层，取有机层，加入哌啶21. 5 43kg、无水甲酸11. 5 26kg，加热至40°C，回流反应5 6h，HPLC检测23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于2g/L，制得20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯； (3)向步骤(2)制得的含20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯138 ·149kg反应液中加入纯化水800kg搅拌均匀，5mol/L氢氧化钠溶调pH值至8 10，分层，水层将杂质带走，取有机层，加入无水硫酸镁90kg搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷·61 182. 8kg和咪唑16 48kg，降温至-10 (TC，然后加入固体碘30 90kg分三批Ih内加入，反应2 3h，HPLC检测20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯小于·3g/L,加入10 15wt%亚硫酸钠溶液700kg,静止分层,取下层有机相加入无水硫酸镁90kg脱水，过滤取滤液，经20°C真空浓缩，得到20-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酷； (4)将步骤(3)制得的20-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯141.5 ·153. 5kg溶于780kg乙酸乙酯，然后加入哌唳20. 2 60kg和碳酸钠40 120kg,升温至·780C，回流反应5 6h，过滤取滤液，加入800kg纯化水，盐酸调pH值至4. O,分层，取水相，·2mol/L氢氧化钠调pH值至10 11,析晶过滤,滤饼加入800kg纯化水,4mol/L盐酸调pH值至4. 0，搅拌溶解，2mol/L氢氧化钠调pH值至10 11，二次析晶，过滤制得20，23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。
全文摘要
本发明涉及一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过水解得到中间体23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，经转相萃取至有机相，在甲酸作用下与哌啶结合生成中间体20-哌啶基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。经碘代再与哌啶氨化形成最终产物20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。本发明简化了生产工艺，大幅降低了辅助原料哌啶、碘和有机溶剂的用量，获得的产品纯度大于98%，终产物20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的收率高达58.7%，具有良好的工业应用前景。
文档编号C07H1/00GK102863487SQ20121037857
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月8日 优先权日2012年10月8日
发明者方明锋, 李永东, 刘全才, 孔梅, 吴连勇 申请人:齐鲁动物保健品有限公司