专利名称：用于治疗炎性病症的嘧啶化合物的制作方法
用于治疗炎性病症的嘧咬化合物
本发明涉及用于调节组胺H4受体并治疗或预防由组胺H4受体 介导的病症的新的稠合杂环化合物。本发明还涉及这些化合物的制 备。
组胺是一种在调节体内不同生理过程中的重要的生物所产生的 胺。组胺由特定细胞类型(如月巴大细胞、嗜碱粒细胞和神经元)中的L-组氨酸通过组氨酸脱羧来合成。组胺与G-蛋白偶合受体家族(GPCRs) 的细胞膜受体结合。首先鉴定了三种不同的组胺受体Hl、 H2和H3 (见S.丄Hilet al, International Union of Pharmacology. XIII. Pharmacol Rev 1997 49: 253-278的综述)。HI受体触发平滑肌收缩，并在变态反 应中发挥重要作用。H2受体调节胃中的胃酸分泌，而H3受体通过神 经元控制组胺和神经递质释放。近来已鉴定出一种新的组胺受体(H4)， 其与H3受体具有最高的类似性(35%全部氨基酸相似性，而58%在跨 膜区域中具有相似性)(Oda T等，J Biol Chem. 2000 Nov 24; 275(47): 36781-6， Zhu Y等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):434-41 ， Morse KL 等，J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3): 1058-66， Nguyen T等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):427-33.， Liu C等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):420-6， Nakamura T等，Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 20;279(2):615-20)。
H4受体主要表达在造血"i普系的细胞中，尤其D巴大细胞、嗜酸 粒细胞和嗜碱粒细胞(Oda T等，J Biol Chem. 2000 Nov 24; 275(47): 36781-6, Zhu Y等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3): 434-41, Morse KL 等，J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar; 296(3): 1058-66， Liu C等，Mol Pharmacol. 2001 Mar; 59(3):420-6)。 H4受体还表达在较低级物种(小 鼠、大鼠、豚鼠)中，其组织分布类似于人体。但是，小鼠、大鼠和豚鼠中的'H4受体序列与人H4序列明显不同(分别具有69%、 68%、 65% 相似性)，并且在与组胺和H3/H4配体的结合亲和力中存在差异以及 在信号传导反应中存在差别(Liu C et al, J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct; 299(1): 121-30)。
H4受体已表明能介导肥大细胞中趋化性和钙动员(Hofstra CL等, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jun; 305(3): 1212-21)以及带有细胞形状变 化的嗜酸性细胞趋药性和上调节粘性分子(Ling P等，Br J Pharmacol. 2004May;142(l): 161-71. Erratum in: Br J Pharmacol. 2004 Jul; 142(6): 1052， Buckland KF等，Br J Pharmacol. 2003 Nov; 140(6): 1 117-27, O'Reilly M等，J Recept Signal Transduct Res. 2002 Feb-Nov; 22(1-4): 431-48)。 H4还涉及组胺诱发的人CD8+ T细胞中白介素-16的释放 (Gantner F等，J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct; 303(1): 300-7),还涉及 白三烯B4产生和肥大细胞依赖性中性白细胞募集反应(TakeshitaK等, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Dec; 307(3): 1072-8)。所有这些资料表明 组胺H4受体可在炎症反应中发挥作用。
最近报道一种作为有效的和选择性的组胺H4受体拮抗剂的吲哚 酰胺，JNJ7777120， (Ki4,5nM。 pA2 8.1。抗人、小鼠和大鼠受体等 效。对H1、 H2或H3受体的选择性〉1000-倍，对50种其它的靶标没 有交叉的结合)(Thurmond RL等，J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr; 309(1): 404-13)。 JNJ7777120体外阻断小鼠肥大细胞内组胺诱发的趋 化性和妈内流，并在小鼠体内阻断组胺诱发的气管肥大细胞从结締组 织向上皮细胞的迁移。JNJ7777120在小鼠酵母多糖诱发的腹膜炎模型 中降低浸润，表明组胺H4受体在体内炎症过程中的作用。
因此，现认为组胺H4受体的调节剂在多种炎性疾病中具有用途。
有关炎症的背景材料可在下列综述中发现Tracey KJ., Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917): 853-9, Nathan C, Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917): 846-52。
此处的炎症指可由免疫和非免疫刺激引起的组胺释放的结果而产生的响应。炎症可归咎于任何一种或多种包括但不限于下列的病
症过敏症、过敏性鼻炎和哮喘。以疾病的发展方式来看，炎性病症
包括但不限于急性炎症、过敏性炎症和慢性炎症。
目前本领域对新的有效的组胺H4受体调节剂存在一种需求。 因此，本发明的目的是提供一种新的类型的组胺H4受体调节剂，
其可有效地优选用于治疗炎性疾病。 因此，本发明提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、酯、前药或其代谢物，其中
A代表杂环基，其具有至少一个氮环原子，该氮连接于式(I)中的 嘧啶环上，且其中A #皮-1^2113取代和任选#皮一或多个其它取代基R 取代；
R独立选自Cw烷基；F; Cl; Br;和C^环烷基；
R'代表H、 Cm坑基或C3-6环烷基，其中Cw烷基、(:3.6环烷基
各自任选被一或多个囟素取代；
R2和R3各自独立选自H; Cw烷基；和(:3.6环烷基；其中CM
烷基、<:3_6环烷基各自任选被一或多个卣素取代；
R2、 R"壬选共同地与其相连接的氮一起形成杂环基环； R4和R5各自独立选自H; F; Cl; Br; CN; C!4烷基；OH; OCM
烷基；C(O)OH; C(0)OCM烷基；C(0)NH2; C(O)NHCw烷基；和
C(0)N(Cw烷基)2，其中Cw烷基各自任选被一或多个卣素取代。 在本发明的意义内，使用的术语如下 "烷基"指可以包含双键或三键的直链或支链碳链。通常优选烷基不含双键或三键。烷基碳的各个氢可被取代基取代。
例如如果存在分子末端的石友原子，"CL4烷基"指具有1-4个碳
原子的烷基甲基、乙基、-CH=CH2、 -C三CH、正丙基、异丙基、 -CH=CH-CH3、 -CH2-CH=CH2、正丁基、异丁基、-CH=CH-CH2-CH3、 -CH=CH-CH=CH2、仲丁基、叔丁基，或例如-CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH=CH- 、 -CH(CH3)- 、 -C(CH2)2- 、 -CH2-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH(C2H5)-、 -CH(CH3)2-，当分子的两部分通过烷基连接时。CM烷基 的各个氢可被取代基取代。
"杂环基"或"杂环"指可含有至多最大数量的双键的环戊烷、 环己烷或环庚烷环(可以是完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)， 其中至少 一个碳原子至至多4个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、 -S(0)2-)、 氧和氮(包括-N(O)-)的杂原子置换，且其中该环通过碳或氮原子与该 分子的其它部分连接。杂环的实例是呋喃、噻吩、吡咯、吡啉、咪唑、 咪哇啉、吡哇、p比哇啉、嗨唑、噁哇啉、异嗯哇、异嗯哇啉、p塞哇、遂 唑啉、异噻唑、异蓉哇琳、噻二唑、p塞二唑啉、四氢吹喃、四氢漆吩、 吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、嗯哇烷、异嗨唑烷、噻唑烷、异嗥唑烷、 p塞二唑烷、环丁石风、p比喃、二氢吡喃、四氬他喃、咪唑烷、p比"定、。达 ，秦、p比，秦、嘧f定、p底，秦、p底咬、吗啉、四唑、三哇、三哇烷、四峻:院、 氮杂蕈或高咪。秦基。"杂环"还指氮杂环丁烷。
"(:3_6环烷基"指环丙基、环戊基、环己基和环庚基。
"卣素"指氟代、氯代、溴代或碘代。通常优选卤素为氟代或氯代。
"全饱和"指不具任何碳-碳、碳-氮、氮-氮双键或碳-碳三键的 化合物和/或基团。
优选的化合物是具有通式(1*)的那些化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
其中n是l或2; m是0、 1或2; ^至115按以上定义，且A任选被 一或多个R取代。
优选的化合物还是具有通式(Ia)的那些化合物
其中n是l或2; m是0、 1或2;和R^至W按以上定义。
式(I)、 (P)和(Ia)的优选化合物还是具有为本发明主题的所有优选 取代基定义的组合的那些化合物，其中一或多个其含有的残基具有以 下给出的意义。
A优选代表一种全饱和的杂环基环，优选选自氮杂环丁烷、吡咯 烷、嗯唑烷、瘗唑烷、哌啶、，乘溱和吗啉，优选氮杂环丁烷或吡咯烷。
另外，优选W为H、 Cw烷基或任选被一或多个由素取代的CM 烷基；更优选W是H、 CH3或CFs。
优选R2、 R3独立选自H、 CH3、 CH2CH3和环丙基。
优选R4、 R5独立选自H; CI; OH; CH3; OCH3; CF3; OCF3; C(O)OH; C(0)NH2;和CN。
优选R4、 RS中至少一个不是H。更优选R4、 RS之一是H,而另 一个是C1、 CH3或CF3。优选R不存在或仅有一个R作为CH3或F存在。 优选在通式(I"和通式(Ia)中，n是l,而m是0;或者n是l，而 m是l。
优选的具体化合物是选自下列的化合物
(1) N-[(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯 烷-3-基]-N-甲胺；
(2) 1^-[(11,5)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(3) [(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-p比咯烷 -3-基]二甲胺；
(4) N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(5) N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-
甲胺；
(6) N-卩-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]
胺；
(7) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺；
(8) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二甲胺；
(9) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二甲胺；
(10) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]
胺；
(11) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二
甲胺；
(12) [(11,5)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)他咯烷-3-基]-N-甲胺；(13) [(R)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；
(14) [(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基〗；
(15) N-[(R)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]N-甲胺；
(16) N-[(S)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]N-甲胺；
(17) 仏[(11)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；
(18) N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；
(19) N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]N-曱胺；
(20) N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]N-甲胺；
(21) N-[l-(8-氯苯并[4,S]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙胺；
(22) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基p比咯烷 一3-基]國N國甲胺；
(23) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺； 和
(24) [(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯 烷-3-基]N-甲胺。
本发明的某些化合物和/或其盐或酯将以不同的立体异构体形式 存在。所有这些异构体形式均为本发明的主题。
如果要求，可通过本领域已知的方法，例如液相色谱法，分离异 构体。通过采用例如手性固定相，可对对映体进行相同的分离。另外， 对映体还可通过将它们转化为非对映体来分离，即与对映体纯的辅助 化合物偶合，接着分离得到的非对映体，然后裂解辅助残基进行。另外，可利用光学纯的原料，通过立体选择性合成获得式(I)、 (P)或(Ia)
的任何对映体。
另外，本发明涉及根据本发明的任何化合物和/或其药学上可接受 的盐或酯，尤其是用作药物的那些。
以下描述的是包括在本发明之内的本发明化合物的示例性的盐。 以下说明的不同盐的名录并不意味着全部和限定。
根据本发明，可将含有一或多个碱性基团(即可被保护的基团)的 本发明化合物，以其无机酸或有机酸的加成盐的形式使用。
适合的盐的实例包括氯化氲、溴化氬、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺 酸、对曱苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、 苯曱酸、曱酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二 酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氛基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血 酸、异烟酸、种檬酸、脂肪酸和其它本领域技术人员已知的酸。
术语"药学上可接受的"指被管理机构，如EMEA (欧洲)和/或 FDA(US)和/或任何其他国家管理机构批准的用于动物，优选人体的。
本发明化合物的各个盐可通过本领域技术人员已知的常规方法 获得，例如通过在溶剂或分散介质中使这些化合物与有机或无机酸或 碱接触，或者与其它盐进行阴离子或阳离子交换。
另外，本发明包括本发明化合物的所有盐，包括由于低的生理相 容性而不直接适用于药物，但可用作例如化学反应的中间体或者用作 制备药学上可接受的盐的中间体的那些盐，或者以任何适合方式，如 任何适合的体内体外实验中，可适用于本发明化合物的H4拮抗剂活 性的那些盐。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，其包含生 理学上可耐受的且可断裂的基团，并能在动物，优选哺乳动物，最优 选人中代谢成为本发明的化合物。
术语"前药"指在生命体内在生理条件下通过与酶、胃酸等反应，或者通过各自在酶促下进行氧化、还原、水解等反应，被转化为本发 明化合物的衍生物。前药的实例为其中本发明化合物中的氨基被酰 化、烷基化或磷酰化形成例如二十烷酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧 基甲基氨基的化合物，或者其中羟基被酰化、烷基化、磷酰化或被转 化为硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、 富马酰氧基、丙氨酰氧基的化合物，或者其中^J^史酯化或酰胺化的 化合物。可4艮据熟知的方法，由本发明的化合物制备这些化合物。 本发明还包括本发明化合物的代谢物。术语"代谢物"指源于细月包或生物体(优选人体)中的本发明任何 化合物的所有分子。体内的任何分子的分子。本领域任何技术人员利用各种适当的方法，可明显清楚本发明化 合物的代谢物的结构。本发明另 一 目标是一种药用组合物，其包含本发明的化合物以及 与之混合的惰性载体。"药用组合物"指一或多种活性成分和构成载体的一或多种惰性 成分，以及由任何两种或更多种成分组合、复合或聚集、或由一或多 种成分分离或者由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接 或间接得到的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发 明化合物与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。可应用任何适合的给药途径为哺乳动物(尤其是人)提供有效量的 本发明化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、非肠道、眼部、肺 内、鼻内等途径给药。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液 剂、胶嚢剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。本发明的药用组合物包括作为活性成分的式(I)、 (P)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，并还可包括药学上可接受的载体和任选的其 它的治疗成分。术语"药学上可接受的盐"指由药学上可接受的非毒性碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制成的盐。所述组合物包括适于口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌 内和静脉内)、眼部(眼科)、肺内(气雾吸收剂)或鼻内给药的组合物， 虽然在任何情况下最适合的途径将依据所治疗的病症的性质和严重 性以及所述活性成分的性质而定。所述组合物一般以单位剂型形式提 供，并通过制药领域熟知的任何方法制备。对于吸入给药， 一般将本发明化合物以存在于加压容器或喷雾器 中的气溶胶喷雾剂形式转运。还可将所述化合物以可制成的粉末剂形 式转运，借助于喷洒粉末吸入装置可吸入粉末组合物。吸入剂的优选 的转运系统为计量剂量的吸入(MDI)气雾剂，可将其制成式(I)、 (1*)或(Ia)化合物在适当抛射剂(如氟烃或烃)中的混悬液或溶液，以及干粉吸 入(DPI)气雾剂，可将其制成带有或不带有其它赋形剂的式(I)、 (1*)或 (Ia)化合物的干粉末形式。式(I)、 (I"或(Ia)化合物的适合的局部给药制剂包括经皮装置、气 雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、尘性粉末剂等。在实际应用中，根据常规药物配制技术，可将作为活性成分的式 (1)、 (I"或(Ia)化合物与药用载体紧密混合。依据所要求的给药的制剂 形式，例如口服或非肠道(包括静脉内)，载体可用多种形式。在制备 口服剂型的组合物中，可使用4壬何常用的药用介质，如在口服液体剂 型(如混悬剂、酏剂和溶液剂)情况下，使用水、二醇类、油、醇类、 矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体剂型(如粉末剂、胶嚢剂和 片剂)情况下，使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润 滑剂、粘合剂、崩解剂等载体，固体口服制剂优于液体制剂。由于易 于给药，片剂和胶嚢剂代表最为方便的口服剂型单位形式，其中显然 可使用固体药用载体。如果要求，可通过标准水性或非水性技术，将 片剂包衣。除以上提及的常用剂型外，式(I)、 (P)或(Ia)化合物还可通过控释 途径和/或转运装置给予，如U.S专利3845770、 3916899、 3536809、3598123、 3630200和4008719中所述的那些。适用于口服给药的本发明的药用组合物可以以独立的单位形式 呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶嚢、扁胶嚢或片剂，以粉末 剂或颗粒剂形式呈现，或者以在水性液体、非水性液体中的溶液剂或 混悬剂、水包油乳剂或油包水乳剂呈现。这些组合物可通过药学领域 的任何方法制备，但所有方法都包括将活性组分与构成一或多个必要 组分的载体混合的步骤。 一般地，所述组合物通过将活性组分与液体 载体或极细分散地固体载体或固液载体两者均匀和直接地混合，然后 如果必要将产品成形为所需规格来制备。例如，片剂可通过任选与一 或多种辅助成分压缩或才莫制来制备。压制片可通过在适当的机器内将 自由流动形式(如粉末或颗粒)的、任选混有粘合剂、润滑剂、惰性稀 释剂、表面活性剂或分散剂的活性成分压制而制备。模制片可通过在 适当的机器内将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物塑造 成型制备。希望各片剂含有约1 mg至约500mg的活性组分，而各扁 胶嚢或胶嚢含有约1-500 mg的活性成分。以下为式(I)、 (I"或(Ia)化合物的代表性药物剂型的实例注射用混悬剂(I. M.):式(I)、 (P)或(Ia)化合物 10mg/mL曱基纤维素 5.0mg/mL吐温80 0.5 mg/mL千醇 9.0mg/mL苯扎氯胺 1.0 mg/mL加注射用水至总体积 lmL500 mg片剂式(I)、 (I"或(Ia)化合物 25mg/片微晶纤维素 415 mg/mL聚乙烯吡咯酮 14 mg/mL预胶化淀粉 43.5mg/mL硬脂酸镁 2.5mg/mL600mg胶嚢式(I)、 (P)或(Ia)化合物 25mg/嚢乳糖粉末 573.5 mg/嚢硬脂酸镁 1.5mg/嚢气雾剂式(I)、 (P)或(Ia)化合物 24mg/罐卵磷脂，NFLiq. Conc. 1.2mg/罐三氯氟甲烷，NF 4.025 g/罐二氯氟曱烷，NF 12.15 g/罐可将式(I)、 (P)或(Ia)化合物与用于治疗/预防/抑制或緩解可用式 (1)、 (I"或(Ia)化合物治疗的疾病或病症的其它药物联合使用。可将这 些其它药物以其常用量，通过一种途径与式(I)、 (I"或(Ia)化合物同时 或顺次给予。当将式(I)、 (I"或(Ia)化合物与一或多种其它药物同时给 予时，优选一种药用组合物，其除含有式(I)、 (P)或(Ia)化合物外还含 有这些其它药物。因此，本发明的药用组合物包括那些除含有式(I)、 (P)或(Ia)化合物外还含有一或多种其它活性成分的药物。因此，本发明还涉及用于预防和治疗组胺介导的疾病的药用组合 物，其包含治疗有效量的式(I)、 (I"或(Ia)的本发明化合物和一或多种 其它治疗药物。与式(I)、 (P)或(Ia)化合物联合疗法的适合的治疗剂包 括(l)皮质类甾醇，例如氟地松或布地奈德，(2)p2-肾上腺素受体激动 剂，例如沙美特罗或福莫特罗，(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特或 普仑司特，(4)抗胆碱能药，例如选择性毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂，例 如噻托溴铵，(5)磷酸二酯酶-IV (PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特或西 洛司特，(6)镇咳药，例如可待因或右美沙芬，(7)非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬，(8) Hl拮抗剂或反向激动剂，例如 氯雷他定或西替立嗪。本发明另 一 目标是用作 一种药物的本发明化合物。本发明再一目标是本发明化合物用于制备一种药物的用途，该药 物用于治疗或预防一或多种与调节组胺H4受体有关的疾病或紊乱， 尤其是与组胺H4受体介导的炎症反应有关的疾病或紊乱。本发明再一 目标是本发明化合物用于制备用于治疗或预防炎性 疾病的药物的用途。本发明再一目标是本发明化合物用于制备一种药物的用途，该药 物用于治疗或预防一或多种选自下列的疾病或紊乱哮喘、牛皮癣、 类风湿性关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、过敏性鼻 炎和其它过敏性疾病、特应性皮炎和其它皮肤病。本发明再一目标是一种在需要治疔的哺乳动物患者中治疗、控 制、延迟或预防一或多种与调节组胺H4受体相关的病症的方法，其 中该方法包括给予该患者一种药学上有效量的本发明的化合物。.式(I)、 (P)或(Ia)化合物与第二种活性成分的重量比将会变化，并 取决于各成分的有效剂量。一^:使用各成分的有效剂量。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。本发明的式(I)、 (1*)或(Ia)化合物可根据以下流程和实施例的方 法，用适当的原料制备，并通过下列具体的实施例进一步示例性说明。 另外，通过利用本发明包括的公开内容所述的方法，本领域普通技术 人员可很容易制备本发明要求的本发明的其它化合物。然而，实施例还详细说明本发明化合物的制备方法。本领域技术人员将很容易地理 解可使用以下制备程序的条件和方法的已知的变化形式，来制备这些 化合物。可将式(I)、 (P)或(Ia)的本发明化合物以其例如以上所述的那些药 学上可接受的盐的形式分离。^f应于所分离的盐的游离酸形式可通过用适当的酸(如乙酸和盐酸)中和，将释放的游离酸提取到有机溶剂中， 接着蒸发制备。还可将以这种方式分离的游离酸形式转化为另 一种药 学上可接受的盐，其通过溶解于有机溶剂中，接着加入适当的碱，然 后蒸发、沉淀或结晶进行。可能必须要保护在制备式(I)、 (I"或(Ia)化合物中所用的中间体内的活性官能团(如羟基、氨基、硫代或羧基)，以避免在导致形成式(I)、(I"或(Ia)化合物的反应中它们不必要的参与。可使用常规的保护基， 例如T. W. Greene和P. G. M. Wuts在"Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons， 1999中所述的那些基团。式(I)的本发明化合物(同样适用于式(I"或(Ia)化合物)一般可通过 在惰性溶剂中，通常在升高温度下，使式(IV)的环胺化合物和式(V)化 合物反应制备，其中W代表适合的离去基团，W中的适合的离去基 团包括氯代、溴代、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。另外，可在钯催化 剂(如二(三氟乙酸)钇和三(叔丁基)膦的混合物)存在下，实现中间体 (V),其中116是囟代基团，如氯代或溴代，与式(IV)的环胺中间体的 反应。本领域技术人员将清楚通过与环胺(IV)(其中W是H)反应，中 间体(V)向化合物(I)的转化可需要适当的保护基的存在，如证明最为方 便使用的千基、苯曱酰基或叔丁氧基羰基。应清楚的是如果该反应在 环胺(IV)的保护形式下进行，则需要适当的脱保护步骤以获得所要求 的本发明的式(I)化合物，其中R"是H。式(V)的中间体化合物，其中W是氯代或溴代，可通.过使式(VI)化合物与适合的卣化剂(例如三氯氧化磷或三溴氧化磷)反应制备。<formula>formula see original document page 22</formula>式(VI)的中间体化合物，例如可由式(VII)化合物，其中R7 = C(=0)NH2、 CN或C—0)0-烷基，通过与适合的缩合剂反应制备。其 中W是氬，适合的缩合剂包括甲酸、曱酰胺、原曱酸三烷基酯，而其 中R1是烷基或环烷基，适合的缩合剂包括对称烷基酸酐和烷基酰胺。R NH。<formula>formula see original document page 22</formula>(VII)式(vn)的中间体化合物可由式(vm)的适当取代的羟基-苄腈，通 过在适当的碱(如叔丁醇钾或氬化钠)存在下与溴乙酸酯或溴乙腈反应 制备。<formula>formula see original document page 22</formula>(VII)本领域技术人员可将该路线用作制备本发明化合物的基础。 本发明再一 目标是一种制备药物的方法，其包括下列步骤a) 根据以上所列的方法，制备一种化合物；和b) 配制包含该4b合物的药物。式(I)、 (P)和(Ia)化合物被称具有作为药物的活性，尤其是作为组 胺H4受体调节剂，并可用于治疗(治疗或预防)人和非人动物中的已知至少部分由H4受体激活介导的病症/疾病。这些化合物对治疗炎性疾 病可能是有益的，包括但不限于哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、克 罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎和其它过敏性疾病、 特应性皮炎和其它皮肤病。可采用下列生物学测试方法，测定式本发明的(I)、 (P)和(Ia)化合 物，-以确定其取代H4受体中的组胺的能力，以及其在整个细胞系统 中拮抗组胺对H4受体的功能性作用的能力。使用组胺H4受体转染的CHO Kl膜的放射配体结合试验使用18nM [2,5-3H]-组胺二盐酸盐(Amersham Biosciences UK Ltd) 作为放射性配体，在终体积150 |xL结合緩冲液(50 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2)液中进行该受体结合试验。将配体加入到含有恒定体积 DMSO(l。/。v/v)的试验緩冲液中。总结合使用1。/。v/vDMSO的试验緩 冲液测定，而非特异性结合使用100 jiM未标记的组胺二盐酸盐(Sigma) 测定。由20 i!g组胺H4受体膜(Euroscreen, Belgium)开始反应，将混 合物在25。C下孵育90分钟。通过使用Packard细胞收集器，通过用 PEI (1 % v/v)预阻断的GF/B滤器快速过滤终止反应，将滤器用2 x 500 jiL /孔的冷洗涤緩沖液(50 mM Tris (pH 7.4)， 5 mM MgCl2, 0.5 M NaCl) 洗涤。结合于过滤器上的残留的放射性配体采用Topcount液体闪烁计 数器(PerkinElmer)测定。化合物的ICso值可采用半对数化合物稀释系 列的双重8-点剂量响应曲线测定。IC5o计算可使用Excel和XL拟合 (Microsoft)进行。可使用Cheng-Prusoff方程，用该值测定试验化合物 的Ki值。使用组胺H4受体转染的CHO Kl膜的功能性试验使用由用组胺H4受体cDNA稳定转染的CHO Kl细胞所制备的 膜(Euroscreen, Belgium),将GTPyS结合试验用作一种测定组胺H4受 体的功能性活性的方法。该实验在96孔Isoplate (Perkin Elmer)中进行，终体积为200 |iL试验緩冲液(20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl， 10 mM MgCl2, 10 )ig/ml皂草苷和10 GDP)，使用O.lnM GTPy [35S] (Amersham Biosciences UK Ltd)测定功能性结合，而在拮抗剂研究中， 用150 nM组胺.二盐酸盐(组胺二盐酸盐的EC80)测定GTPy [35S]的最 大结合。将各化合物加入到含有恒定体积DMSO (1% v/v)的试验緩沖 液中。总结合在1% v/v DMSO的试验緩冲液存在下测定，而非特异 性结合使用lOfiM未标记的GTPyS (Sigma)测定。由15 jig组胺H4受 体膜(Euroscreen, Belgium)开始结合，将混合物在30。C下孵育5分钟。 加入麦芽胚凝集素包净皮的SPA珠粒(0.75 mg, Amersham Biosciences UK Ltd),将混合物在30。C下孵育30分钟。将板在30。C下以1000 x g离心10分钟，在MicroBeta计数器上(Wallac)计数放射活性的结合。 实施例现通过下列实施例对本发明进行更详细的说明。应清楚的是本 发明仅通过实施例进行描述，在不离开本发明的范围之下，可对细节 进行修改。JH NMR光谱在室温下采用Varian Unity Inova (400MHz)光谱仪 或Bruker Advance DRX (400MHz)光i普仪记录，二者均具有三倍共振 5mm探针。化学位移以相对于四曱基硅烷的ppm表示。使用下列缩 写br:宽单峰，s:单峰，d:双峰，dd=双个双峰，t:三重峰，q = 四重峰5 m:多重峰e采用下列方法进行高效液相色谱-质谱(LCMS)实验，以测定保留 时间和相关的质量离子方法A:实验在Micromass Platform LCT光谱仪上进行，P日离子 电喷雾，单波长检测UV 254nm，使用Higgins Clipeus C18 5拜100 x 3.0mm柱，流速1 mL / min。开始的溶剂系统为第一分钟为含有 0.1%曱酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%曱酸的5%乙腈(溶剂B),接着 在14分钟内梯度增加至5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂系统 再保持恒定5分钟。方法B:实验在Micromass Platform LC光谱仪上进行，阳离子和 阴离子电喷雾，ELS/二极管阵列检测器，使用Phenomenex Luna CI8(2) 30 x 4.6mm柱，流速2 mL / min。溶剂系统为开始0.5分钟为95% 溶剂A和5%溶剂B，接着在4分钟内梯度增加至5%溶剂A和95% 溶剂B。将最终的溶剂系统再保持恒定1分钟。微波实验采用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM进行，该仪 器使用单模共振器和动态场调谐，两者均给出重复性和对照试验。温 度可达到40-250°C，压力可高达20bar。实施例1: [(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d卜嘧啶-4-基)-p比咯烷-3-基]-N-甲胺的制备冲间体A: 5-氯-2-氰基甲氧基苯曱腈将4-氯-2-氰基苯酚(2.5g)的丙酮溶液用碳酸钾(2.3g)处理，然后用 溴乙腈(1.2mL)处理，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过 滤，将滤液蒸发至干，得到5-氯-2-氰基曱氧基苯曱腈(3.3g),为浅黄 色固体。'H NMR (DMSO嚇5 5.40 (s, 2H), 7.45 (d， 1H), 7.85 (dd, 1H)， 8.05 (d, 1H)。中间体B: 3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈将5-氯-2-氰基曱氧基苯甲腈(中间体A， 3.3g)的N,N-二曱基甲酰 胺(50mL)溶液用碳酸钾(2.2g)处理，将混合物在100。C下搅拌约8小 时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，过滤收集得到的沉淀， 用水洗涤，干燥得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(3.0g),为黄色固体。!H NMR (DMSO画d6): S 6.7 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.05 (m, 1H)。 中间体c: 4,8-二氯-2-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶在氮气氛下，将N,N-二曱基乙酰胺(0.87mL)小心加入到水冷却的 三氯氧化磷(2.2mL)中。加入完毕时，将混合物在冰冷下再搅拌30分 钟，然后加入3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(中间体B, 1.5g)，在50。C 下，将得到的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物蒸发至较 低体积，用水稀释，通过小心加入碳酸氬钠固体中和。将混合物用氯 仿提取(x3)，将合并的提取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。蒸发 滤液，得到棕色固体(1.3g)。该混合物经快速层析纯化，用乙酸乙酯和 戊烷(1:10)洗脱，得到4,8-二氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 (0.16g)，为白色固体。NMR (DMSO-d6): S 2.75 (s, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H)。中间体D:仏[(11,5)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-^[-曱基氨基甲酸叔丁基酯NMeBoc在12(TC下，将4,8-二氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间 体C, O.lg)、 (R,S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基曱酸叔丁基酯(0.158g)和 二乙氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g, 0.3g)在乙醇(2mL)中的混合物微波 辐照30秒的IO个循环，在各^f盾环间冷却至60。C。将混合物用乙醇稀 释，过滤。将滤液蒸发，残留物经Isolute⑧NH2柱层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1:99增加至l:3)洗脱，得到N-[(R，S)-1画(8画氯國2隱 甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-:^-甲基氨基甲酸 叔丁基酯(0.19g)，为无色玻璃状物。HNMR (CDC13): 5 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (s， 3H), 2.85 (s， 3H), 3.7-3.95 (br, 2H), 4.15 (br, 2H)， 4.95 (br, 1H)， 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.15(s, 1H)。产物N-[(R,S)-l-(8-氯-2-曱基苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯 烷-3-基]-N-曱胺室温下，将N-[(R，S)-l-(8-氣-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(中间体D, 0.19g)和三氟乙 酸(4mL)在二氯甲烷(4mL)中的混合液搅拌30分钟。将混合物蒸发至 干，将残留物溶解于乙腈中，然后装载于Isolute⑧SCX-2柱上，用乙 腈洗脱除去不需要的副产物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将洗脱 液蒸发，将残留物用乙醚研磨，过滤收集固体，用乙醚洗涤得到白色 固体。将滤液蒸发至千，再得到白色固体。将固体合并，得到 N-[(R，S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3画 基]-N-甲胺(0.049g)，为白色固体。'H NMR (CDC13): 5 2.05 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.85 (br, 1H)， 4.0 (br, 1H)， 4.1 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间4.26分钟(M+lf) 317。实施例2: [(11,8)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺的制备中间体E: (4-氯-2-氛基苯氧基)乙酸乙酯将4-氯-2-M苯酚(5.0g)的N,N-二甲基曱酰胺(20mL)溶液滴加到 水冷却的氲化钠(60%油分散液，1.4g)的N,N-二甲基曱酰胺(165mL)混 悬液中。将得到的混合物在0-5。C下搅拌40分钟，然后加入溴乙酸乙 酯(3.9mL)，继续搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯和盐酸(1M),分离各层。 将有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过 滤。蒸发滤液，得到粗品(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(7.8g)，为黄色 油状物，其无需进一步纯化使用。 中间体F: 3-氨基-5-氯苯并呔喃-2-羧酸乙酯在氩气气氛下，将(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(中间体E, 0.9g) 的无水四氢呋喃(5mL)溶液滴加到叔丁醇钾(0.422g)的无水四氢呋喃 (5mL)混悬液中。将得到的稠厚混合物在室温下搅拌1.5小时。顺次加 入水和乙酸，将得到的混悬液用氯仿提取，用水、碳酸氢钠水溶液和 盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发，得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.4g),为灰白色固体。!H NMR (CDC13): S 1.45 (t, 3H), 4.45 (q， 2H)， 4.95 (br s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.55(s, 1H)。中间体G: 8-氯-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮在200。C下，将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(中间体F, OJg)在原甲酸三乙酯(2mL)中的混悬液微波辐照IO分钟。将得到的黄色溶 液蒸发至干，将残留物溶解于氨的曱醇溶液(2M, 2mL)中。在14CTC下， 将混合物小心微波辐照IO分钟，过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤。 将滤液蒸发至干，将残留物用乙腈研磨，过滤收集固体。将固体合并 得到8-氯-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(0.175g),为灰色粉末。 NMR (DMSO-D6): S 7.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。 中间体H: 4,8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶在18(TC下，将8-氯-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(中间体 G， 0.175g)和三氯氧化磷(2mL)的混合物微波辐照15分钟。将溶液蒸发 至干，将残留物用氨水溶液处理。过滤收集得到的固体，用乙腈研磨， 用水超声，过滤收集，最后用乙腈研磨，得到4,8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(0.107g)，为米色固体。'H NMR (CDC13): S 7.7 (d, 1H), 7.75 (d， 1H), 8.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)。 中间体I: N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基M曱酸叔丁基酯NMsBoc根据用于制备中间体D的类似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]吹喃并 [3,2-d]嘧啶(中间体H)为原料，用适当的起始原料，制备本化合物。 ]H NMR (CDC13): 5 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.65-3.95 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。产物^[(11,5)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺NHMe根据用于制备实施例1类似的方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5〗 呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中 间体I)为原料，得到本化合物。!H NMR (CDC13): S 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)， 3.5 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.0 (br, 1H), 4.1 (br, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s， 1H), 8.55 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.15分钟(M+H"") 303。实施例3: [(R，S)-l-(8-氯-2-曱基苯并[4,S]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二甲胺在12(TC下，将4,8-二氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间 体C, O.lg)、 (R,S)-3-二甲氨基吡咯烷(0.09g)和二乙M甲基聚苯乙烯 (3.2mmol/g, 0.25g)在乙醇(2mL)中的混合物微波辐照30秒的10个循 环，在各循环间冷却至60。C。将混合物用乙醇稀释，过滤。将滤液蒸 发，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1:99增加 至99:1)洗脱，得到[(11,8)-1-(8-氯-2-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二曱胺(0.09g)，为白色固体。'H NMR (CDC13): S 1.95 (m, 1H) 2.3 (m, 1H), 2.4 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (m， 1H), 3.6 (br, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.25 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, lH)，8.15(s, 1H)。LCMS(方法A):保留时间4.28分钟(M+H") 331。实施例4: >1-[(11)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备中间体J: ^[(11)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嗜啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯根据用于制备中间体D的类似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶(中间体H)和(R)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料， 制备本化合物。!H NMR: (CDC13) S 1.45 (s, 9H), 2.1 (br, 1H), 2.35(m, 1H), 3.9 (br, 1H)， 4.05 (br, 1H)， 4.3 (br， 1H)， 4.45 (br, 1H), 4.8 (br， 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)，8.2 (br s, 1H), 8.55 (s， 1H)。中间体K: 1^-[(11)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-3]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯在氩气气氛下，将N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体J, 0.109g)和氢化钠(60。/o游 行分散液，0.05g)在无水四氢呋喃(3mL)中的混合物超声10分钟。加 入碘甲烷(lmL),将混合物再超声1小时。将混合物用饱和氯化铵溶液处理，将得到的混合物用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，得到N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]1^-曱基氨基甲酸叔丁基酯(0.092§)，为灰白色固体。 !H NMR: (CDC13) S 1.5 (s， 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H)， 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6(s, 1H)。产物N-[(R)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺 '根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[(R)-l-(8-氯苯并[4，5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间 体K)为原料，制备本化合物。!H NMR: (CD3OD) 2.0 (br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (m, 1H),3.6-4.4 (br, 4H), 7.6 (d, 1H)， 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.2分钟(M+tf) 303 。实施例5: N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备中间体L: 1-[(3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯根据用于制备中间体D的类似方法，用4,8-二氯苯并[4，5]呋喃并 [3,2-d]嘧咬(中间体H)和(S)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。& NMR: (CDC13) S 1.45 (s, 9H), 2.1 (br， 1H), 2,35(m, 1H), 3.9 (br, 1H), 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.8 (br, 1H)， 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2(brs, 1H), 8.55 (s, 1H)。中间体M: N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯根据用于制备中间体K的类似方法，用N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯(中间体L)为 原料，制备本化合物。H NMR: (CDC13) S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H)， 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br， 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。产物N-[(S)-K8-氯苯并[4,S]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间 体M)为原料，制备本化合物。1H NMR: (CD3OD) S 2.0 (br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6-4.4 (br, 4H), 7.6 (d, 1H)， 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。 LCMS (方法A):保留时间5.18分钟(M+H^ 303。实施例6: 1^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺的制备中间体N: >1-[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]^甲酸叔丁基酯根据用于制备中间体D的类似方法，用4，8-二氯苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶(中间体H)和N-氮杂环丁烷-3-基氨基曱酸叔丁基酯为原 料，制备本化合物。'H NMR: (CDC13) 5 1.5 (s， 9H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m. 3H), 5.2 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。产物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]p夫 喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体N) 为原料，制备本化合物。'H NMR: (CD3OD) S 4.15 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (s,2H), 8.05 (s, 1H)， 8.45 (s, 1H)。LCMS (方法A)保留时间5.04分钟(M+H+) 275。实施例7: >^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-￡1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺的制备中间体O: N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲基氨基曱酸叔丁基酯将氢化钠(60%油性分散液，0.011g)加入到N-[l-(8-氯苯并[4,5]呔 喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酉旨(中间体N, 0.05g)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液中，将混合物搅拌45分钟。加入 碘曱烷(0.041mL)，将混合物在90。C下微波辐照IO分钟。再加入一定 量的碘甲烷(4滴)，将混合物再在90。C下微波辐照5分钟。将混合物 用水稀释，用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤。将滤液蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1:2)洗脱，得到N-[l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(0.025g)，为白色固体。LCMS (方法B):保留时间3.47分钟(M+tf) 389。产物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋 喃并[3 ，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N.甲基氨基甲酸叔丁基酯(中 间体O)为原料，制备本化合物。!H NMR: (CD3OD) S 2.4 (s， 3H)， 3.9 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H),7.65 (d, 1H), 7.7 (d， 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.15分钟(M+H^) 289。实施例8: :^-[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二甲胺<formula>formula see original document page 36</formula>在15(TC下，将N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂 环丁烷-3-基]N-甲基氨基曱酸叔丁基酯(中间体0， 0.022g)、甲醛(37% 水溶液，0.045mL)和曱酸(0.5mL)的混合物微波辐照5分钟。将得到的 混合物溶解于曱醇中，然后装栽于Isolute⑧SCX-2柱上，用曱醇洗脱 除去不需要的副产物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二甲胺 (0.012g)，为灰白色固体。!H NMR: (CDC13) 5 2.3 (s, 6H), 3.4 (m, 1H)， 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 2H),7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.32分钟(M+f) 303。实施例9: ^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-"嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二甲胺的制备中间体P: 4,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶<formula>formula see original document page 36</formula>将4-氯-2-甲氧基苯硼酸(1.2g)、 4,5,6-三氯嘧啶(1.17g)、四三苯膦 钯(0.0"g)和碳酸铯(6.3g)在DME (2SmL)和水(3mL)中加热至90°C 16h。然后将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Mg2S04), 浓缩得到黄色油状物。经快速柱层析纯化(10% EtOAC:石油醚)，得 到4,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(1.15g)，为白色固体。 中间体Q: 4,5-二氯-6-(4-氯-2-羟基-苯基)-嘧啶<formula>formula see original document page 37</formula>将三氯化铝(0.07g)加入到4,5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶 (0.13g)的二氯乙烷(3mL)溶液中，将混合物加热到80。C 3h。将混合物 通过加入水猝灭，然后在水和DCM之间分配。将水层用另外的DCM 提取，将合并的有机层干燥(Mg2S04),过滤，浓缩得到4,5-二氯-6-(4-氯-2-羟基-苯基)-嘧啶，为黄色固体(0.115g)，其无需进一步纯化使用。 中间体R: 5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-l-基)-嘧啶-4-基]-苯酚<formula>formula see original document page 37</formula>4,5-二氯-6-(4-氯-2-羟基-笨基)-嘧啶(0.07g)、所述胺(0.15g)溶解于 乙醇(20mL)中，然后在120。C微波加热15min。随后将混合物倒入水 中，用EtOAc提取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(Mg2S04)， 过滤，蒸发得到橙色油状物。经快速柱层析纯化(0-50% EtOAc:石油 醚)，得到5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-l-基)-嘧啶-4-基]-苯酚 (0.065g)，为灰白泡沫状物。中间体S: [(R)-H7-氯-苯并[4,S]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基卜 曱胺将5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-l-基)-嘧啶-4-基]-苯酚 (0.06Sg)加入到氢化钠(0.01Sg, 60%油中分散液)在DMF (1SmL)中的混 悬液中，将混合液加热至150。C下1小时。然后将混合物倒入冰上，用乙醚提取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(Mg2S04)，过滤，蒸发得到boc保护的产物，为黄色固体(0.050g)。将该固体溶解于曱醇(lmL)中，加入HC1 (1M乙醚液，2mL)。将该溶液搅拌16h，然后真空浓缩，用DCM和饱和NaHC03洗涤。将有机相干燥，浓缩得到浅黄色固体，经柱层析纯化，得到[(R)-l-(7-氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-甲胺(0.015g)，为白色固体。产物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二曱胺\在15(TC下，将N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂 环丁烷-3-基]N-甲基氨基曱酸叔丁基酯(中间体0， 0.022g)、曱醛(37% 水溶液，0.045mL)和曱酸(0.5mL)的混合物微波辐照5分钟。将得到的 混合物溶解于甲醇中，然后装载于Isolute②SCX-2柱上，用甲醇洗脱 除去不需要的副产物，然后用氨的曱醇溶液(2M)洗脱，得到N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N- 二甲胺 (0.012g)，为灰白色固体。]H NMR (CDC13): S 2.3 (s, 6H), 3.4 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 2H),7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.32分钟(M+lT) 303。实施例10: [(11,3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-司嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺的制备中间体T: ^[(11,5)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-《嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呔 喃并[3,2-d]嘧啶(中间体H)和(R,S)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为 原料，制备本化合物。HNMR(CDCl3): 5 1.45 (s,9H)， 2.1 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.9 (br, 1H)， 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H)， 4.8 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2(brs， 1H), 8.55 (s, 1H)。产物[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯(中间体P)为 原料，制备本化合物。& NMR (DMSO-d6 80°C): S 1,9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (m， 1H)， 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d， 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.78分钟(M+fT) 289。实施例11: [(11，3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺的制备<formula>formula see original document page 40</formula>
根据用于实施例3的类似方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d〗 嘧啶(中间体H)和(R,S)-3-二曱氨基吡咯烷为原料，制备本化合物。 'H NMR (DMSO-d6 80。C): S 1.95 (m, 1H)， 2.2 (m, 1H), 2.3 (s, 6H), 2.95 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H)， 4.1 (m, 2H) 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.44分钟(M+H") 317。
实施例12: [(11,5)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2^嘧啶-4-基)吡咯烷-3-
基]-N-甲胺的制备
中间体U: (2-tt-4-曱基苯氧基)乙酸乙酯<formula>formula see original document page 40</formula>
在12(TC下，将2-氰基-4-曱基苯酚(0.74g)、溴乙酸乙酯(1.4g)和 碳酸钾(1.61g)在丙酮(10mL)中的混合物微波辐照5分钟。过滤除去固 体，将滤液蒸发至干。将残留物与戊烷搅拌，倾析除去溶剂。将遗留 的粘性油状物干燥，得到(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2.97g)，为 粘性油状物。
NMR (CDC13): S 1.3 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H)。 中间体V: 3-氨基-5-曱基苯并呋喃-2-曱酸乙酯
根据用于中间体F的类似方法，用(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体U)为原料，制备本化合物。
NMR (CDC13): 5 1.4.5 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 4.9 (br s, 2H) 7.2-5 (dd, 1H), 7.35(m, 2H)。
中间体W: 8-甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮
根据用于中间体G的类似方法，用3-氨基-5-甲基苯并呋喃-2-曱 酸乙酯(中间体V)为原料，制备本化合物。
NMR (DMSO-d6): S 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (s, 1H)。
中间体X: 4-氯-8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
根据用于中间体H的类似方法，用8-甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-4-S同(中间体W)为原料，制备本化合物。 H NMR (CDC13): S 7.45 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。
中间体Y: N-[(R,S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]-^[-甲基氨基甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 41</formula>
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4氯-8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体X)和(R,S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸 叔丁基酯为原料，制备本化合物。'H NMR (CDC13): S 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2.5 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)， 3.75-4.0 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, IH)， 7.4 (d， IH)， 7.5 (d, IH), 8.0(brlH), 8.6(s，lH)。
产物^[(11,5)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱胺
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R,S)-l-(8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔丁基酯(中间 体Y)为原料，制备本化合物。
!H NMR (DMSO-d6 80°C): 5 1.9 (m， 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s,
3H)， 3.35 (m, 1H), 3.7 (m, 1H)， 3.9 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, m),
7.6 (d， 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间4.54分钟(M+H") 283。
实施例13: [(R)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]
胺的制备
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体J)为原
料，制备本化合物。
H NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.8 (m, 1H), 2.1 (m， 1H), 3.6 (m， 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 0, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.05分钟(M+H"") 289。实施例14: [(S)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]
的制备
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体L)为 原料，制备本化合物。
NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H)， 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H)， 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.01分钟(M+H^) 289。
实施例15: N-[(R)-l-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯
烷-3-基]N-曱胺的制备
中间体Z: (2-氰基-4-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯
根据用于制备中间体U的类似方法，用2-絲-4-三氟甲基苯酚 为原料，制备本化合物。
!H NMR (CDC13): S 1.3 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.85 (s， 2H), 6.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H)。
中间体AA: 3-氨基-5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
根据用于制备中间体F的类似方法，用(2-氰基-4-三氟曱基苯氧 基)乙酸乙酯(中间体Z)为原料，制备本化合物。丄H NMR (CDC13): 5 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 5.0 (br s, 2H), 7.55 (d， 1H) 7.7 (dd, 1H),7.9 (d， 1H)。
中间体AB: 8-三氟曱基-3H-苯并[4,5呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮
通过使用用于制备中间体G的类似方法，用3-氨基-5-三氟曱基 苯并呋喃-2-甲酸乙酯(中间体AA)为原料，制备本化合物。该原料无 需鉴定而使用。
中间体AC: 4-氯-8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶
通过使用用于制备中间体H的类似方法，用8-三氟甲基-3H-苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(中间体AB)为原料，制备本化合物。
NMR (CDC13): S 7.4 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.6 (s, 1H)， 9.05 (s, 1H)。 中间体AD: N-[(R)-l-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-三氟甲基苯 并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体AC)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨
基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
H NMR (CDC13): 5 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H)， 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H)， 7.7 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.5 (br， 1H), 8.65 (s, 1H)。
产物>4-[(11)-1-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-l-(8-三氟甲基苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔丁基酯 (中间体AD)为原料，制备本化合物。
!H NMR (CDC13+ MeOD): S 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.05 (br, 2H)， 4.2 (br, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)， 8.6 (s 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.68分钟(M+H") 337。
实施例16: N-[(S)-l-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯
烷-3-基]N-曱胺的制备
中间体AE: N-[(S)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡 咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-三氟甲基苯 并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体AC)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
H NMR (CDC13): S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m， 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br, 1H), 7.7 (d, 1H)， 7.85 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (X 1H).
产物^[(3)-1-(8-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2<1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺<formula>formula see original document page 46</formula>
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-l-(8-三氟曱基苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-曱基氨基甲酸叔丁基酯 (中间体AE)为原料，制备本化合物。
!H NMR (CDC13+ MeOD): S 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H)， 4.05 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.72分钟(M+lT) 337。
实施例17: N-[(R)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷
-3-基]N-曱胺的制备
中间体AF: N-[(R)-l-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 -3-基]^甲基氨基甲酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体X)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔
丁基酯为原料，制备本化合物。
H NMR (CDC13): S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)， 2.9 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 5.0 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H),7.95(br s, 1H), 8.6(s, 1H)。
产物1^-[(11)-1-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)他咯烷-3-基]N-甲胺<formula>formula see original document page 47</formula>
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-l-(8-曱基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(中间 体AF)为原料，制备本化合物。
H NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.9 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s:
3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m， 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H),
7.65 (d, 1H)， 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间4.58分钟(M+H") 283。
实施例18: ^[(3)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-
基]N-曱胺的制备
中间体AG: N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 一3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体X)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔
丁基酯为原料，制备本化合物。
HNMR(CDCb): S 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.2 (br, 2H)， 4.95 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
产物^-[(3)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基曱酸叔丁基酯(中间 体AG)为原料，制备本化合物。
NMR (DMSO-d6 80°C): S 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s 3H), 3.3 (m, 1H)， 3.7 (m， 1H), 3.9 (m, 1H)， 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。 LCMS (A):保留时间4.65分钟(M+f) 283。
实施例19:仏[(11)-1-(8-氯-2-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-
基)吡咯烷-3-基卜:^-甲胺的制备
中间体AH: 3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺
室温下，将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-曱腈(中间体B, 0.192g)在浓硫 酸(2mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入冰水混合物中，搅拌 IO分钟。过滤收集得到的固体，将其悬浮于甲苯中，蒸发至干，得到 3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(0.15g)，为橙色粉末。 LCMS(方法B):保留时间2.48分钟，(M+H^)211。 中间体AI: 8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮<formula>formula see original document page 48</formula>
将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(中间体AD, 0.051 g)和三氟乙酸 乙酯(0.235mL)的混合物加入到乙醇钠的乙醇溶液(1M, 2mL)中，在140。C下，将混合物微波辐射10分钟。将得到的混合物蒸发至干，将残
留物溶于水中，用浓盐酸处理。将混合物蒸发至千，得到粗品8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮，为棕色粉末，其无需 进一步纯化直接使用。
中间体AJ: 4,8-二氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶<formula>formula see original document page 49</formula>通过使用类似于用于制备中间体H的方法，用8-氯-2-三氟曱基 -311-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-酮(中间体AI)为原料，制备本标题 化合物。不需进一步纯化。
中间体AK: ^[-[(11)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]~^-甲基氨基甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 49</formula>通过使用类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯-2-三氟甲 基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体AJ)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基 氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本标题化合物。不需进一步纯化。 产物N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯 烷-3-基]N-甲胺<formula>formula see original document page 49</formula>根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]-N-曱基氨基曱酸叔 丁基酯(中间体AK),制备本标题化合物。
HNMR(DMSO-d6 8(TC): S1.95(m, 1H)， 2.15 (m， 1H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (br, 1H), 4.0 (br, 3H), 7.7 (dd， 1H), 7.85 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间7.23分钟(M+lf) 371。
实施例20: N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-
基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体AL: :^[(3)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶國4-基)吡咯烷-3-基]->^甲基氨基曱酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 50</formula>通过使用类似于用于制备中间体D的方法，用4,8-二氯-2-三氟曱 基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(中间体AJ)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基 氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本标题化合物。 LCMS (方法B):保留时间4.79分钟(M+H") 471 。 产物N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯 烷-3-基]N-甲胺<formula>formula see original document page 50</formula>根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟曱 基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔 丁基酯(中间体AL),制备本标题化合物。
HNMR (DMSO-d6 80°C): S 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.4(m, 1H), 3.75 (br, 1H), 4.0 (br, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (s, 1H),
LCMS (方法A):保留时间7.18分钟(M+H") 371。
实施例21: ^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-
基]N-乙胺的制备
中间体AM: N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷 -S-基]N-乙基氨基甲酸叔丁基酯
根据用于制备中间体O的类似方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体N)和 碟乙烷为原料，制备本实施例化合物。
]HNMR(CDC3): 5 1.2(t, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.4 (q, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.7 (m, 2H)， 4.9 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s,m)。
产物^[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]^ 乙胺
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙基氨基甲酸叔丁基酉旨(中间 体AM)，制备本实施例化合物。
& NMR (MeOD): S 1.2 (t, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。LCMS (方法A):保留时间5.41分钟(M+H") 303。
实施例22: [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基吡咯
烷-3-基]-N-曱胺的制备
中间体AN: N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基 吡咯烷-3-基]氨基曱酸叔丁基酯
根据类似于用于制备中间体D的方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(中间体H)和(R,S)-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁 基酯，制备本实施例化合物。
H NMR (CDC13): S 1.45 (s, 9H), 1.6 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.5 (br, 1H), 3.7-4.4 (br, 3H), 4.7 (br, 1H)7.55 (s, 2H), 8.1 (br s， 1H), 8.6 (s, 1H), 中间体AO: N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基 吡咯烷-S-基]-N-甲基氨基曱酸叔丁基酯
根据类似于用于制备中间体K的方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯 (中间体AN),制备本实施例化合物。
H NMR (CDC13): 5 1.4 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.2 (br, 1H), 2.3 (br, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.7 (br, 1H), 4.05 (br, 2H)， 4.7 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d， 1H), 8.1(s， 1H), 8.55(s, 1H).
产物[(1^)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-司嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲胺根据类似于用于制备实施例1的方法，用N-[(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-曱基吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基曱酸叔丁基 酯(中间体AO)，制备本实施例化合物。
!H NMR (DMSO-d6): S 1.25 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)， 2.3 (s, 3H), 3.6 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d， 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.44分钟(M+H") 317。
实施例23: N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-
基]N-环丙胺的制备
中间体AP: N-(l-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙胺
将l-二苯曱基-3-曱磺酰氧基氮杂环丁烷(0.5g)和环丙胺(0.273g) 在甲醇(4mL)中的混合物搅拌并在60。C下搅拌过夜。将溶液蒸发至干， 残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1:19逐渐增加 至1:1)洗脱，得到N-(l-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙胺(0.23g), 为无色胶状物。
^ NMR (CDC13): S 0.3 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m， 2H),
3.5 (m， 2H), 3.6 (m, 1H), 4.3 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, IOH)。
中间体AQ: N-(l-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁
基酯<formula>formula see original document page 54</formula>将N-(卜二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙胺(中间体AP, 0.23g)、 二碳酸二叔丁基酯(0.2g)和三乙胺(0.23mL)在二氯曱烷(10mL)中的混 合物搅拌5小时，然后放置过夜。将得到的溶液蒸发至干，残留物经 硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1:19逐渐增加至1:1) 洗脱，得到N-(l-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基 酯(0.23g)，为白色固体。
!H NMR (CDC13): S 0.5 (m, 2H), 0.7 (m， 2H), 1.4 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.0 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.35 (s, 1H)， 7.1-7.4 (m, IOH)。 中间体AR: N-(氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 54</formula>将N-(l-二苯曱基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯 (中间体AQ, 0.23g)、披氢氧化钯碳(0.01g)和曱酸铵(0.4g)在乙酸乙酯中 的混合物搅拌并加热回流2小时。将混合物用曱醇稀释，通过hyflo 过滤。将滤液蒸发至干，将残留物溶解于甲醇中，然后装载于Isolute⑧ SCX-2柱上，用乙腈和甲醇洗脱除去不需要的副产物，然后用氨的曱 醇溶液(2M)洗脱，得到N-(氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基曱酸叔丁基 酯(0.103g)，为灰白色固体，无需进一步纯化而使用。 中间体AS: N-[K8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]N-环丙基氨基曱酸叔丁基酯、一
根据类似于用于制备中间体D的方法，用4,8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(中间体H)和N-(氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基M曱酸叔 丁基酯(中间体AR)为原料，制备本实施例化合物。 H NMR (CDC13》S 1.7 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.6 (m, 1H), 4.7 (m, 5H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.6 (s， 1H)。 产物N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺
通过采用类似于用于制备实施例1的方法，用N-[l-(8-氯苯并[4,5] 呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]N-环丙基氨基甲酸叔丁基 酯(中间体AS),制备本实施例化合物。
!H NMR (DMSOd6): S 0.25 (m, 2H), 0.4 (m, 2H)， 2.1 (m, 1H), 3.95 (br, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.55 (br， 2H), 7.7 (dd, 1H)， 7.85 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H)。
LCMS (方法A):保留时间5.48分钟(M+H") 315。
实施例24: [(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟
吡咯烷-3-基]N-曱胺的制备
中间体AT: 6-氧杂-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯将2,5-二氢吡咯-l-羧酸千基酯(4.9g)的二氯甲烷(50mL)溶液在冰 浴中冷却，然后加入3-氯过苯甲酸(70%, 15.2g)的二氯曱烷(120mL)溶 液。将得到的混合物在室温下搅拌3日。将得到的混合物用偏亚硫酸 氬钠水溶液小心处理，将有机层分离，用饱和碳酸氬钠水溶液和水洗 涤，然后干燥(MgS04)，过滤。将滤液蒸发至干，残留物经硅胶层析 纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1:9逐渐增加至1:1)洗脱，得到 6-氧杂-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯(4.51g),为无色油状物。 H NMR (CDC13) S 3.4 (dd, 2H)， 3.7 (m, 2H), 3.9 (dd, 2H), 5.1 (d, 1H), 5.15(d, 1H), 7.35(m, 5H)。
中间体AU: (3RS,4RS)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-l-羧酸千基酯
在120。C下，将6-氧杂-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-羧酸千基酯(中间 体AT, 0.21g)和叠氮化钠(0.126g)在丙酮(3mL)和水(2mL)中的混合物 微波辐照15分钟。将得到的溶液倒入氯化钠水溶液中，用二氯甲烷 提取。将有机层干燥(MgS04),过滤，将滤液蒸干，得到(3RS,4RS)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.25g)，为澄清油状物。 !H NMR (CDC13) 5 3.4-3.6 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m， 1H), 5.2 (s, 2H), 7.4 (m, 5H)。
中间体AV: (3RS,4RS)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯将双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50%的THF溶液，1.8mL)慢慢 加入到-60。C以下的搅拌的、冷却的(3RS,4RS)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷 國l國羧酸千基酯(中间体AU, 0.524g)的二氯曱烷溶液中。将混合物在-78 。C下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤，然后干燥(MgS04)，过滤。将滤液蒸发至干，残留物 经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合液(1:99慢慢增加至1:9) 洗脱，得到(3RS,4RS)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.18g)，为 澄清油状物。
^ NMR (CDC13) 5 3.6-3.9 (m, 4H)， 4.2 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
中间体AW: (3RS,4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯<formula>formula see original document page 57</formula>
将(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(中间体AV, 0.7g)的乙醇(50mL)溶液用雷尼镍( lg)处理，将混合物搅拌，直至放气 停止。将混合物通过hyflo过滤，将滤液蒸发至千，得到(3RS，4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.355g),为澄清油状物。 ^HNMR (CDC13) S 3.3-3.5 (m, 1H)， 3.6-3.9 (m, 4H), 4.85 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
中间体AX: (3RS,4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基
酯<formula>formula see original document page 58</formula>
室温下，将(3RS,4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(中间体 AW, 0.42g)、三乙胺(0.495mL)和二碳酸二叔丁棊寧(0.41g)在二氯甲烷 (15mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤， 然后干燥(MgS04),过滤。将滤液蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用 乙酸乙酯和戊烷混合物(1:4逐渐增加到l:l)洗脱，得到(3RS,4RS)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-1 -羧酸苄基酯(0.42§)，为澄清油状物。 H NMR (CDC13) S 1.45 (s, 9H)， 3.4-3.55 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 4.2 (br s, 1H), 4.6 (br, 1H), 5.05 (d, 1H)， 5.15 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。 中间体AY: (3RS,4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-曱氨基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯<formula>formula see original document page 58</formula>
在氮气气氛下，在密闭管中，将(3RS,4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨 基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酉旨(中间体AX, 0.42g)和氢化钠(60。/。油分散 液，O.lg)在THF (100mL)中的混合液声处理10分钟。加入碘甲烷 (1.5mL),将混合物再声处理l小时，然后用氯化铵水溶液处理，用乙 酸乙酯提取。将有机相干燥(MgS04)，过滤，将滤液蒸发至干，得到 为胶状物的(3RS,4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-曱氨基)-4-氟吡咯烷-l-羧酸千基酯(0.41g)。
H NMR (CDC13) S 1.45 (s, 9H), 2.8 (s, 3H)， 3.45-3.6 (m, 1H), 3.6-3.9 (m,3H), 4.55 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)。
中间体AZ: N-[(3RS,4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
<formula>formula see original document page 59</formula>
在大气压力下，将(3RS,4RS)-3-(N-叔丁絲羰基-N-甲氨基)-4-氟 吡咯烷-l-羧酸千基酯(中间体AY, 0.41g)和披把碳(10。/。， 0.025g)在乙醇 中的混合物氢化16小时。将混合物通过hyflo过滤，将滤液蒸干，得 到N-[(3RS,4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-曱基氨基甲酸叔丁基酯(0.22g),
为黄色油状物。
'H NMR (CDC13) S 1.5 (s, 9H), 2.85 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.4 (m， 1H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (d, 1H)。
中间体AAA: [(31^,41^)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-司嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基M曱酸叔丁基酯
<formula>formula see original document page 59</formula>
根据类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶(中间体H)和N-[(3RS,4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-曱基氨基
甲酸叔丁基酯(中间体AZ)。
H NMR (CDC13) 5 1.5 (s, 9H)， 2.85 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H)。
产物[(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷 -3-基]N-甲胺根据类似于用于制备实施例1的方法，用[(3RS,4RS)-l-(8-氯苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基 酉旨(中间体AAA),制备本实施例化合物。
H NMR (CDC") S 2.55 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d， 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。 LCMS(方法A)保留时间5.71mins(M+}f)321。 实施例25:放射配体结合试验
在该放射配体结合试验中，使用如上所述的组胺H4受体转染的 CHO Kl膜，测试实施例1-8的标题化合物。
在该实验中，本发明化合物的IQ值一般呈现为S 10 f^M。
权利要求
1. 一种具有通式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、酯、前药或其代谢物，其中A代表杂环基，其具有至少一个氮环原子，该氮连接于式(I)中的 嘧，定环上，且其中A被-服2113取代和任选被一或多个其它取代基R 取代；R独立选自Cw烷基；F; CI; Br;和(33.6环烷基；W代表H、 Cy烷基或(:3_6环烷基，其中C"烷基、Cw环烷基各自任选被一或多个卣素取代；R2和R3独立选自H; CM烷基；和(33-6环烷基；其中CM烷基、C3_6环烷基各自任选被一或多个囟素取代；R2、 RM壬选共同地与其相连接的氮一起形成杂环基环； R4和R独立选自H; F; Cl; Br; CN; Cw烷基；OH; OC"烷基；C(O)OH; C(0)OCM烷基；C(0)NH2; C(O)NHCw烷基；和C(0)N(CM烷基)2,其中各个C"烷基任选被一或多个卣素取代。
2. 根^:权利要求1的化合物，其中A代表完全饱和的杂环基环，优选选自氮杂环丁烷、吡咯烷、嗯唑烷、噻唑烷、哌啶、哌。秦和吗啉， 优选氮杂环丁烷或吡咯烷。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中至少一个以下的前提被满足R'代表H、 Cw烷基或任选被一或多个卣素取代的Cw烷基；R2、 R3独立选自H、 CH3、 CH2CH3和环丙基； R4、 R5独立选自H; CI; OH; CH3; OCH3; CF3; OCF3; C(O)OH; C(0)NH2;和CN;R不存在或仅有一个R作为CHs或F存在。
4. 根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R'是H、 CH3或CF3。
5. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4、 RS中的至少 一个不是H。
6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中r4、 rS之一是H， 而另一个是C1、 CH3或CFs。
7. 根据权利要求1-6中任一项的化合物，其具有通式(1*):<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是l或2; m是0、 1或2; 1^至115如权利要求1中定义，且A 任选被一或多个R取代。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其具有通式(Ia):<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是l或2; m是0、 1或2;和R1至W如权利要求1中定义。
9.根据权利要求7或8的化合物，其中n是l，而m是O,或者 其中n是l,而m是l。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其选自(1) N-[(R,S)-l-(8-氯-2-甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯 烷-3-基]-N-甲胺；(2) ^[(11,3)-1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,20-嘧啶-4-基"比咯烷-3-基]-N-曱胺；(3) [(R,S)-l-(8-氯-2-曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-p比咯烷 -3-基]二曱胺；(4) N-[(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-曱胺；(5) N-[(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基〗N-甲胺；(6) N-[l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺；(7) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺；(8) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺；(9) N-[l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N,N-二曱胺；(10) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比咯烷-3-基]胺；(11) [(R，S)-l-(8-氯苯并[4,5呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺；(12) [(11，3)-1-(8-曱基苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基^比咯烷-3-基]-N-曱胺；(13) [(R)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；(14) [(S)-l-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基〗；(15) N-[(R)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；(16) N-[(S)-l-(8-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷 .3-基]N-甲胺；(17) N-[(R)-l-(8-甲基苯并[4，S]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；(18) N-[(S)-l-(8-甲基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-曱胺；(19) N-[(R)-l-(8-氯-2-三氟曱基苯并[4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)p比 咯烷-3-基]N-甲胺；(20) N-[(S)-l-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)p比 咯烷-3-基]N-甲胺；(21) 1^-[1-(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙胺；(22) [(R,S)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基p比咯烷 -3-基]-^甲胺；(23) N-[l -(8-氯苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺；和(24) [(3RS，4RS)-l-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯 烷-3-基]N-甲胺。
11. 一种药用组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物以 及与之混合的惰性载体。
12. 根据权利要求1-10中任一项的化合物，其用作药物。
13. 根据权利要求1-10中任一项的化合物在制备药物中的用途， 该药物用于治疗或预防一或多种与调节组胺H4受体有关的疾病或紊 乱，尤其是与组胺H4受体介导的炎症反应有关的疾病或紊乱。
14. 根据权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗或预 防炎性疾病的药物中的用途。
15. 根据权利要求1-10中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防一或多种选自下列的疾病或紊乱哞喘、牛皮 癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、过敏 性鼻炎和其它过敏性疾病、特应性皮炎和其它皮肤病。
16. —种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防 一或多种与调节组胺H4受体相关的病症的方法，其中该方法包括给 予该患者药学上有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
17. —种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，该方法包 括以下步骤 在各自条件下，使式(VIII)的适当取代的羟基-千腈与溴乙酸酯或溴乙腈反应，形成式(vn)的苯并呋喃(vn)，<formula>formula see original document page 6</formula>(vni) (vn)其中R7 = C(=0)NH2、 CN或〇(=0)0-烷基； 使式(VII)化合物与适合的缩合剂反应，形成式(VI)化合物o(VII) 用适当的卣化剂，例如三氯氧化磷或三溴氧化磷处理式(VI)化合物，形成式(v)的活化的卣化物，(VI)(V)其中R6是Cl或Br; 在各种条件下，使式(IV)的环胺与式(V)化合物反应，形成通式①的化合物
18. —种制备药物的方法，其包括下列步骤:a) 制备根据权利要求17的化合物；和b) 配制包含该化合物的药物。
全文摘要
本发明涉及用于调节组胺H4受体并治疗或预防由组胺H4受体介导的病症的新的嘧啶化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法。
文档编号C07D491/04GK101312979SQ200680043289
公开日2008年11月26日 申请日期2006年9月20日 优先权日2005年9月21日
发明者H·迪克, S·克拉姆普, S·普赖斯 申请人:塞尔佐姆(英国)有限公司