专利名称：获得纯四氢大麻酚的方法
技术领域：
本发明涉及用于获得纯四氢大麻酚的方法，具体而言是获得纯Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)和Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)的方法，更具体而言是获得立体定向性(对映体)的纯(-)-Δ8-THC和立体定向性(对映体)的纯(-)-Δ9-THC的方法。
背景技术：
Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)和Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是已知的化合物，并且例如可以以植物大麻的提取物获得。这些化合物的化学合成也是已知的。US 3,560,528描述了通过在催化活性化合物的存在下使反-对-薄荷-2，8-二烯-1-醇与3-正-戊基间苯二酚(油橄榄醇)反应来制备Δ8-THC的方法。US 3,668,224描述了Δ9-THC的制备方法将例如氯化氢加到Δ8-THC的Δ8双键上，其中氯原子结合在9位置上，然后除去氯化氢以形成Δ9-THC。
制备Δ8-THC和Δ9-THC的常规步骤是采用合适的有机溶剂从反应混合物中离析Δ8-THC和Δ9-THC，然后任选除去该溶剂。得到溶解在溶剂中或处于无溶剂油状的Δ8-THC和Δ9-THC“粗产物”。存在于这些包含Δ8-THC和Δ9-THC的粗产物中的杂质主要是离析物和反应副产物(例如异构体)，必须将Δ8-THC和Δ9-THC从中分离出来。
在已知的方法中，通过色谱法和/或蒸馏来纯化用这种方法制得的粗产物THC化合物。然而，这些方法通常不适用于工业规模的THC化合物的纯化。色谱分离需要大量的溶剂，而其随后是昂贵的溶剂脱除。蒸馏分离的缺点在于待分离的异构THC化合物在其沸点及其极性方面彼此都非常类似，因此不得不对设备的分离效率提出非常高的要求。
这降低了材料生产量，并且即使分离效率高时，也会得到相对大量的“混合馏分”，从而显著降低了产率。这些THC化合物还具有在0.02托下150℃左右的相当高的沸点。因此蒸馏需要特殊的技术设备。另外，由于高温，在实验室规模下发生THC化合物的部分分解和/或异构化的程度为约18重量％。因此对于较大规模下的较长时间的加热，预计会有较高的分解/异构化率。
目前已经发现，在反应混合物中或已经以“粗产物”存在的四氢大麻酚化合物，特别是Δ8-THC和Δ9-THC中，可以直接将其转化成可结晶的衍生物，优选采用合适的溶剂；所述衍生物以非常纯的形式结晶出来，并且它们的结晶和纯化在技术上是容易实现的。在以这种方法所结晶出的化合物中，通过本质上已知的化学方法和常规的萃取纯化可以以非常高的纯度获得纯四氢大麻酚化合物，特别是纯Δ8-THC或纯Δ9-THC。这充分简化了纯四氢大麻酚化合物如纯Δ8-THC或纯Δ9-THC的回收，并且不需要昂贵的色谱或蒸馏分离。还有利的是本发明的方法可以适用于任何适当的粗产物，而与所使用的具体的合成无关。
发明内容
本发明涉及从包含四氢大麻酚化合物的反应混合物中或从包含四氢大麻酚化合物的粗产物中获得纯四氢大麻酚的方法，其特征在于将所述反应混合物中或粗产物中的四氢大麻酚化合物转化成可结晶的衍生物，优选采用合适的溶剂，将所述衍生物结晶出来并离析，然后从所述结晶衍生物获得纯四氢大麻酚化合物。
以这种方法获得在冷却过程中固化到玻璃上的纯四氢大麻酚化合物的无色油状物。不需要其它的纯化步骤，例如蒸馏或制备型HPLC。
所述四氢大麻酚化合物优选为Δ8-THC或Δ9-THC。就这种意义来说，本发明优选涉及从包含Δ8-THC和/或Δ9-THC的反应混合物中或粗产物中获得纯Δ8-THC或Δ9-THC的方法通过将其中包含的Δ8-THC或Δ9-THC转化为可结晶的衍生物，结晶出并离析所述衍生物，然后从所述结晶衍生物获得纯Δ8-THC或纯Δ9-THC。优选获得立体定向性(对映体)的纯Δ8-THC和立体定向性(对映体)的纯Δ9-THC。
本发明进一步涉及以这种方法制备的纯四氢大麻酚化合物，特别是根据本发明所制备的纯化合物Δ8-THC和Δ9-THC。
本发明还涉及用作中间体的四氢大麻酚化合物的可结晶衍生物，并且涉及用作中间体的四氢大麻酚化合物的结晶衍生物，特别是Δ8-THC和Δ9-THC的那些结晶衍生物。
本发明还涉及根据本发明所制备的化合物用于制备人类治疗用药物的用途，并且涉及以这种方法所制备的药物。
“四氢大麻酚化合物”理解为表示下面式(I)和(IA)的化合物 Δ8-THC化合物(I)Δ9-THC化合物(IA)其中R1为氢、氯或(C1-10)-烷基，优选为正-C5H11。
优选的化合物是式(I′)和(I′A)的那些化合物 Δ8-THC化合物(I′)Δ9-THC化合物(I′A)其中R1如上所定义的。
下面用Δ8-THC和Δ9-THC作为实例来描述四氢大麻酚化合物的可结晶衍生物的合成，但该描述类似地包括其它已知的四氢大麻酚化合物。
举例来说，可以以几乎定量的产率制备的和可以从溶液中结晶出的四氢大麻酚化合物的可结晶衍生物为式(II)的Δ8-THC的2-萘甲酰酯和式(IIA)的Δ9-THC的2-萘甲酰酯
Δ8-THC Δ9-THC 举例来说，所述萘甲酰基可以用硝基、溴基或甲基取代，优选在5-或8-位置上。相应的取代的1-萘甲酰基化合物也可以存在。因此，键合为酰胺的萘基和多环羧酸的衍生物也是可结晶的，例如，类似于萘酰基衍生物的任选取代的9-蒽羧酸或9-菲羧酸的衍生物。
包含能够在酯或酰胺取代基上形成盐的基团如羧基或胺基的Δ8-THC和Δ9-THC的酯和酰胺化合物也适合于实施本发明的方法。
在本发明的方法中可以使用的可结晶四氢大麻酚化合物由以下式(III)和(IIIA)所涵盖 Δ8化合物(III)Δ9化合物(IIIA)其中
R1为氢、氯或(C1-10)-烷基，优选正-C5H11；X为-O-或-NH-，优选-O-(氧)；和R2为任选携带能够形成盐的取代基的任选取代的脂族或芳族基；或任选为自身能够形成盐的和/或任选携带能够形成盐的取代基的杂环基；或脂族或芳族的优选二元酸的多元酸基，其中不与THC衍生物键合的所述酸基优选形成能够形成盐的基，或与这样的基键合，或所述化合物为盐。
优选的化合物为以下式(III′)和(III′A)的那些 Δ8化合物(III′)Δ9化合物(III′A)其中取代基如上定义。
(C1-10)-烷基的R1优选为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，优选正-C5H11。
作为优选携带能够形成盐的基的脂族基R2优选为任选被相应取代的甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、氨苄基、环戊基或环己基。
作为任选携带能够形成盐的取代基的芳族基R2优选为任选被硝基、卤素、甲基或磺酰基取代的苯基，或任选被硝基、卤素、甲基或磺酰基取代的萘基，优选未取代的萘基。
作为任选自身能够形成盐的和/或任选携带能够形成盐的取代基的杂环基R2例如为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基衍生物或相应的甲基吡啶、吡嗪、吡唑、吡咯或吲哚衍生物，优选由吡啶羧酸或吡啶二羧酸衍生的取代基。
作为优选二元饱和酸或不饱和酸的脂族多元酸基R2优选为式是-O(O)C-(CH2)n-C(O)OH或-O(O)C-CH＝CH-C(O)OH的酸基，例如草酸基、丙二酸基、琥珀酸基、富马酸基、马来酸基、酒石酸基、苹果酸基或类似的酸基，其中不与THC衍生物结合的酸基任选形成能够形成盐的基，或与这样的基结合。R2还可以例如是天冬酰胺[-O(O)C-CH(NH2)-CH2CONH2]或天冬氨酸[-O(O)C-CH(NH2)CH2-C(O)OH]。
作为芳族二元羧酸或多元羧酸基的R2优选为邻苯二甲酸基或对苯二甲酸基，其中不与THC衍生物结合的酸基任选与能够形成盐的基结合。
这样不与THC衍生物结合的酸基可以通过酰胺键与例如二胺偶联。这样可以通过能够形成盐的基或通过二胺基发生盐的形成，并且举例来说，可以形成相应的盐酸盐或氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐，或与甲磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸的盐。
这样，例如，可以制备以下Δ9-THC衍生物的碱或盐，并且以纯的形式结晶，然后可以通过本质上已知的水解从所述衍生物中回收纯Δ9-THC 就这种意义来说，优选Δ8-THC和Δ9-THC的以下四氢大麻酚化合物的衍生物优选为与1-萘甲酸、2-萘甲酸、1-萘乙酸或2-萘乙酸的酯，其萘基任选被取代。这种取代基优选为溴基、硝基和甲基，并且优选是在5-或8-位置上。
优选为Δ8-THC和Δ9-THC的四氢大麻酚化合物与多环羧酸如其蒽基或菲基被任选取代的9-蒽羧酸或9-菲羧酸的酯衍生物也是优选的。更优选的是与1-萘甲酸酯或2-萘甲酸酯的酯衍生物、特别是2-萘甲酸酯的酯衍生物。
优选为Δ8-THC和Δ9-THC的四氢大麻酚化合物与二羧酸如邻苯二甲酸、对苯二甲酸或草酸的酯衍生物与合适的抗衡离子如阳离子的盐也是优选的，所述阳离子优选为碱性金属或碱土金属的离子，优选Na+、K+、Ca2+或Mg2+，或铵，或伯、仲或叔铵离子。合适的铵离子的实例为以下胺的阳离子二苄胺、叔丁胺、胆碱、三羟甲基胺和乙二胺。
优选为Δ8-THC和Δ9-THC的四氢大麻酚化合物与二羧酸的盐也是优选的，所述二羧酸如邻苯二甲酸、对苯二甲酸或草酸的酯衍生物，其通过酰胺键以自由羧基(不与THC衍生物键合的羧基)与优选哌嗪或N-甲基哌嗪的二胺偶联，除了所述的盐外，还优选盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。相应的邻苯二甲酸的N-甲基哌嗪衍生物的盐酸盐为优选。
制备四氢大麻酚化合物的步骤例如在优选对-甲苯磺酸或BF3·Et2O的酸性催化剂存在下，在优选高于50℃(＞50℃)、并且优选高于80℃(＞80℃)的高温下，在惰性有机溶剂如甲苯中使油橄榄醇与薄荷二烯醇[(+)-对-薄荷-2，8-二烯-1-醇]反应，得到Δ8-THC(或在BF3·Et2O情况下为Δ9-THC)。用含水缓冲溶液洗涤该反应混合物并浓缩甲苯相，得到纯度为50％至55％的粗Δ8-THC(或在BF3·Et2O情况下为Δ9-THC)。不必保护任何反应基团(文献Petrzilka，HelveticaChimica Acta 1969，52，1102；Radzan，J.Am.Chem.Soc.1974，96，5860；上面引用的专利文献)。
为制备所述的衍生物如Δ8-THC萘甲酰酯，将粗Δ8-THC溶解在与水不混溶的疏质子溶剂中，并使用优选叔胺的碱在0℃至100℃、优选20℃至25℃下使其与需要的萘甲酰氯转化为所述酯。用含水缓冲溶液洗涤反应混合物。添加甲醇或其它合适的醇使Δ8-THC萘甲酰酯从溶剂中沉淀出来。所述粗Δ8-THC萘甲酰酯可以通过选择有机溶剂(例如乙腈)而重结晶。
为了从Δ8-THC萘甲酰酯中回收Δ8-THC，在0℃至100℃下、优选在室温下，在与水混溶的溶剂(例如THF和/或醇和/或丙酮)和水的混合物中，使用在这种溶剂混合物中可溶的强碱(例如氢氧化钠或二乙胺)、优选使用氢氧化物的碱将Δ8-THC萘甲酰酯皂化。在用酸中和后，将有机溶剂从反应混合物中蒸馏出，并且用与水不混溶的溶剂(例如烃)萃取水-油剩余物。蒸发有机溶剂后获得Δ8-THC。
优选通过将Δ8-THC溶解在与水不混溶的溶剂例如乙酸乙酯中来制备粗Δ9-THC。通过导入HCl气体用HCl饱和该反应混合物。加入路易斯酸如氯化锌，并在0℃至50℃下搅拌该反应混合物。然后洗涤该反应混合物，首先用水洗涤，然后用含水缓冲溶液洗涤。将有机相蒸发，并且将剩余物溶解在与水不混溶的溶剂如甲苯中。在相应的溶剂如甲苯中加入过量的乙醇化物溶液，并且加热该反应混合物直到完全脱除了HCl。在含水条件下缓冲并整理该反应混合物。在有机相蒸发后得到了粗Δ9-THC(文献Petrzilka，Helvetica ChimicaActa 1969，52，1102)。
为了制备粗Δ9-THC萘甲酰酯，将所述粗Δ9-THC溶解在非极性的疏质子的有机溶剂中，并在胺类碱存在下在0℃至100℃、优选在室温下与相应的萘甲酰氯衍生物发生酯化反应。在转化完成后，将形成的沉淀物滤出并用缓冲溶液洗涤滤液。通过加热使有机相蒸发并将剩余物溶解在合适的溶剂如乙腈中。通过冷却结晶出Δ9-THC萘甲酰酯，并将其过滤出。
为了富集Δ9-THC萘甲酰酯，将粗Δ9-THC萘甲酰酯(包含＜5％的Δ8-THC萘甲酰酯)溶解在合适的有机溶剂例如THF中。添加合适的醇沉淀出富集的Δ9-THC萘甲酰酯(Δ8-THC萘甲酰酯减少了25-90％，通常减少约50％)。
为了从Δ9-THC萘甲酰酯中回收Δ9-THC，将Δ9-THC萘甲酰酯溶解在合适的溶剂例如THF中，并加入至少一当量的水、可溶解在其中的强碱如二胺，并在0℃至100℃、优选在室温下搅拌该混合物，直到酯的解离完成。然后加入少量水，并且用非极性有机溶剂萃取Δ9-THC，任选在蒸馏掉用于酯解离的溶剂后。蒸发有机相并且在高真空下干燥。
根据文献的THC制备方法本质上是广泛公知的。酯的形成本质上可以在已知的醇和酰基氯或任何其它的活性酸衍生物(酸酐、酰基溴)反应的类似工艺条件下，通过添加碱而实施。碱的选择很大程度上是任意的，并且通过类似工艺而公知。合适的溶剂为任何疏质子溶剂。原则上是可以使用从溶剂的熔点至沸点的温度(最高至少100℃)。
THC酯可以从合适的溶剂或溶剂/抗溶剂的组合中结晶/重结晶。溶剂根据物质决定。原则上，合适的溶剂为疏质子溶剂，优选为极性疏质子溶剂(例如THF、乙腈、丙酮)。
特别合适的抗溶剂为醇类，例如极性醇类如甲醇或乙醇，或高级醇(非极性和极性的)，且任选还有水(只要它与所述溶剂是可混溶的)。
优选在例如溶剂沸点的高温下溶解化合物。结晶优选在30℃以下(＜30℃)的温度下。可以通过结晶和重结晶来富集异构体。
通过本质上已知的方法进行酯的解离，借此酯和水与强碱(pH＞10，优选pH＞12)反应。合适的碱是无机碱(只要它们在所选择的溶剂中是可溶的)或胺。由于pH的要求，更强的胺如二胺是优选的。适宜的溶剂是其中酯、碱和至少少量的水可溶解，并且在所选择的体系中表现惰性行为的任何溶剂。优先选择的是与水混溶的溶剂，例如醇类、THF或乙腈，或具有一定残余极性的不良水混溶性的溶剂(例如醚、二氯甲烷、甲苯)。原则上温度可以从溶剂的熔点到沸点(最高至少100℃)。
通过在任选添加水的情况下将THC化合物吸收在与水不混溶的溶剂中来纯化THC化合物(所述溶剂直接来自酯解离或，假如其中所使用的溶剂是水溶性的，则通过任选在中和之后浓缩反应混合物，并添加与水不混溶的溶剂)。然后将杂质(用于酯解离的碱、用于中和的酸、萘甲酸阴离子)萃取到水相中。用于纯化的溶剂优选为烃，因为这使得杂质的分离更有效。然后浓缩有机相，并在真空条件下进行干燥以除去萃取溶剂。
以上详述适用于THC一元酸酯的合成。与二酸或其衍生物的THC酯的合成还要求添加用于沉析的抗衡离子，条件是对类似反应不苛刻且是已知的，并且溶剂也可以有必要的改动，如本文前面所提及的。这使得醇类能够从非溶剂变为溶剂。
根据本发明，不是如上描述的所有粗产物都必须要进行离析。一些工艺过程可以以一步式进程实现(取决于酯衍生物和溶剂)。因此，例如在酯解离后，假如与水不混溶的溶剂被用于此目的，则溶剂蒸馏是多余的。如上所述，母液可以循环利用，例如通过重复添加和脱除HCl的顺序。
具体实施例方式
以下是举例说明本发明的实施例。
实施例1[(-)-Δ8-6a，10a-反-四氢大麻酚2-萘甲酰酯(Δ8-2 naphth)的制备]A)Δ8-THC的制备在85℃的内部温度下，将24.2g(0.154摩尔)反-对-薄荷-(2，8)-二烯-1-醇滴加到650g甲苯中的26.5g(0.140摩尔)油橄榄醇和4.0g(0.02摩尔)对-甲苯磺酸一水化物的搅拌的混合物中。总共2.5小时后，将反应混合物冷却到室温，并用300ml半饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后用150ml水和150ml饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥并在减压条件下浓缩，得到了褐色的油状物(49.8g)，根据气相色谱分析其包含52％的Δ8-THC。
B)结晶Δ82-naphth.的制备将部分A)制得的22.8g粗产物(0.038摩尔的Δ8-THC)溶解在300ml乙酸乙酯中，并在搅拌下添加19.2g(0.10摩尔)2-萘甲酰氯和16ml(0.12摩尔)三乙胺。在室温(RT)下搅拌2小时后，加入300ml水，并用400ml稀NaHCO3溶液洗涤分离出的有机相，最后用200ml水洗涤。将有机相浓缩到其体积的三分之一，搅拌下加入200ml甲醇。结晶立即开始。在RT下搅拌16小时后，抽滤出沉淀物，然后用甲醇使它成为浆液。过滤后得到无色晶体粉末(-)-Δ8-6a，10a-反-四氢大麻酚2-萘甲酰酯(15.1克，32.2毫摩尔；基于油橄榄醇的43％)。
实施例2[(-)-Δ8-6a，10a-反-四氢大麻酚(Δ8-THC)的制备]在氩气气氛下，将22ml 2N的NaOH水溶液加入150ml THF和25ml甲醇中的15.43g(33毫摩尔)实施例1制得的(-)-Δ8-6a，10a-反-四氢大麻酚2-萘甲酰酯中。剧烈搅拌几小时后，另外加入25ml 1N的NaOH。总共24小时后，加入2.0g(33毫摩尔)冰醋酸整理并浓缩该反应混合物。将含水剩余物吸收在140ml水中，并以100ml和50ml的MTBE(甲基叔丁基醚)萃取，有机相用100ml半饱和NaHCO3溶液萃取4至5次，最后用饱和NaCl溶液洗涤。经MgSO4干燥和蒸发溶剂得到约10.7g的琥珀色油状物(气相色谱＞95％的Δ8-THC)。
实施例3[(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚(Δ9-THC)的制备]A)(-)-9-氯-6a，10a-反-六氢大麻酚(THC·HCl)的制备将2.90g氯化锌和乙酸乙酯中的95g 30％的冷HCl加入10.7g实施例2制得的(-)-Δ8-6a，10a-反-四氢大麻酚中，并将该混合物加温到RT，同时剧烈搅拌。36小时后，加入100ml乙酸乙酯和200ml冰水，并且用200ml水和7ml饱和碳酸氢钠溶液以及用100ml水及饱和NaCl溶液洗涤。干燥(Na2SO4)并用15ml的MTBE(甲基叔丁基醚)浓缩/共蒸发3次，得到浅黑色油状物THC·HCl(12.42g)。B)(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚(Δ9-THC)的制备在氩气气氛下，将50ml MTBE(甲基叔丁基醚)中5.74g部分A)制得产品(-)-9-氯-6a，10a-反-六氢大麻酚(THC·HCl)于RT滴加到30ml MTBE中的25ml1.7N的叔戊酸(pentylate)钾溶液中(在甲苯中)。总共1小时后，回流该混合物20至25分钟，然后冷却，加入100ml MTBE，并用100ml饱和碳酸氢钠溶液和2ml冰醋酸摇动萃取该混合物。有机相用100ml饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到4.85g具有以下组成的琥珀色油状物[气相色谱分析(GC)]Δ9-THC87.6％，Δ8-THC4.7％，异-THC5.4％。
实施例4[(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚2-萘甲酰酯(Δ9-2 naphth)的制备]在氩气气氛下，将30ml乙酸乙酯中的3.95g(21毫摩尔)2-萘甲酰氯滴加到50ml乙酸乙酯中的5.90g实施例3制得的Δ9-THC(86％/16.1毫摩尔)和3.0ml(22毫摩尔)三乙胺中。在RT下搅拌8小时后，用50ml水、50ml半饱和的NaHCO3溶液和用50ml水洗涤混合物。浓缩有机相并将剩余物从20ml丙酮和40ml甲醇中结晶出。使形成的5.66g无色晶体从丙酮和甲醇中重结晶，得到4.47g(9.5毫摩尔，59％)的(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚2-萘甲酰酯白色晶体粉末。
实施例5[(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚(Δ9-THC)的制备]将0.50g(1.07毫摩尔)实施例4所制得的(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚2-萘甲酰酯溶解在5ml THF和0.7ml MeOH中，并在氩气气氛下加入0.7ml 2N的NaOH。搅拌2小时后，另外加入0.7ml 1N的NaOH。总共9小时后，加入20ml的MTBE、20ml半饱和NaHCO3溶液和0.18ml冰醋酸。用NaHCO3溶液洗涤有机相4至5次，并用饱和NaCl溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到0.305g(0.97毫摩尔)呈黄色油状物形式的(-)-Δ9-6a，10a-反-四氢大麻酚；GCΔ9-THC＞99％，Δ8-THC＜1.0％。
权利要求
1.从包含四氢大麻酚化合物的反应混合物中或从包含四氢大麻酚化合物的粗产物中获得纯四氢大麻酚的方法，其特征在于，所述反应混合物中或粗产物中的四氢大麻酚化合物被转化成可结晶的衍生物，优选采用合适的溶剂，所述衍生物被结晶出来并被离析，然后从结晶的衍生物中获得纯四氢大麻酚化合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，从包含Δ8-THC和/或Δ9-THC的反应混合物中或粗产物中获得纯Δ8-THC或Δ9-THC，优选立体定向性(对映体)的纯Δ8-THC和立体定向性(对映体)的纯Δ9-THC。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，制备式(I)和式(IA)的化合物 Δ8-THC化合物(I) Δ9-THC化合物(IA)其中R1为氢、氯或(C1-10)-烷基，优选正-C5H11
4.权利要求3的方法，其特征在于，制备式(I′)和(I′A)的化合物 Δ8-THC化合物(I′) Δ9-THC化合物(I′A)其中R1如权利要求3中的定义。
5.权利要求1至4之一的方法，其特征在于，将所述反应混合物中或粗产物中的四氢大麻酚化合物转化成式(III)和(IIIA)的可结晶衍生物 Δ8化合物(III) Δ9化合物(IIIA)其中R1为氢、氯或(C1-10)-烷基，优选正-C5H11；X为-O-或-NH-，优选-O-(氧)；和R2为任选携带能够形成盐的取代基的任选取代的脂族或芳族基；或任选为自身能够形成盐的和/或任选携带能够形成盐的取代基的杂环基；或脂族或芳族的优选为二元酸的多元酸基，其中不与THC衍生物键合的所述酸基优选形成能够形成盐的基，或与这样的基键合，或所述化合物为盐。
6.权利要求5的方法，其特征在于，将所述反应混合物中或粗产物中的四氢大麻酚化合物转化成式(III′)和(III′A)的可结晶衍生物 Δ8化合物(III′) Δ9化合物(III′A)其中取代基如权利要求5中的定义。
7.权利要求3至6之一的方法，其特征在于，R1为(C1-10)-烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或正-C5H11，优选正-C5H11。
8.权利要求5至7之一的方法，其特征在于，R2定义如下-R2为优选携带能够形成盐的基的脂族基，优选为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、氨苄基、环戊基或环己基；或-R2为任选携带能够形成盐的取代基的芳族基，优选为任选被硝基、卤素、甲基或磺酰基取代的苯基，或任选被硝基、卤素、甲基或磺酰基取代的萘基，优选为未取代的萘基。
9.权利要求5至7之一的方法，其特征在于，R2定义如下-R2为任选自身能够形成盐和/或任选携带能够形成盐的取代基的杂环基，优选2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基衍生物，或相应的甲基吡啶、吡嗪、吡唑、吡咯或吲哚衍生物，优选衍生自吡啶羧酸或吡啶二羧酸的取代基。
10.权利要求5至7之一的方法，其特征在于，R2定义如下-R2为脂族多元酸，优选为二元饱和的或不饱和的酸，优选为式-O(O)C-(CH2)n-C(O)OH或-O(O)C-CH＝CH-C(O)OH的酸基，优选草酸基、丙二酸基、琥珀酸基、富马酸基、马来酸基、酒石酸基、苹果酸基或类似的酸基，其中不与THC衍生物键合的酸基任选形成能够形成盐的基，或与这样的基键合，或天冬酰胺或天冬氨酸；或-R2为芳族的二元羧酸或多元羧酸，优选邻苯二甲酸基或对苯二甲酸基，其中不与THC衍生物键合的酸基任选与能够形成盐的基键合。
11.权利要求10的方法，其特征在于，所述不与THC衍生物键合的酸基通过酰胺键合与二胺偶联，并且所述二胺基形成优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐的盐，或者与甲磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸形成盐。
12.权利要求5的式(III)和(IIIA)的可结晶化合物及权利要求6的式(III′)和(III′A)的可结晶化合物，其中R1具有权利要求5或7的一种含义，R2具有权利要求5和8至11之一的一种含义，且是这些化合物药学上可接受的盐。
13.权利要求6的式(III′)和(III′A)的可结晶化合物，其中R1为正-C5H11，X为氧，R2为任选取代的萘基，优选为萘基。
14.权利要求12的下式的作为碱和以盐形式的可结晶化合物。
15.权利要求12的可结晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物与1-萘甲酸、2-萘甲酸、1-萘乙酸或2-萘乙酸的酯，它们的萘基任选被溴、硝基或甲基取代，优选在5-或8-位置。
16.权利要求12的可结晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物Δ8-THC和Δ9-THC与多环羧酸的酯衍生物，优选其蒽基或菲基任选被取代的9-蒽羧酸或9-菲羧酸的酯衍生物，优选与1-萘甲酸酯或2-萘甲酸酯的酯衍生物，特别是与2-萘甲酸酯的酯衍生物。
17.权利要求12的可结晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物Δ8-THC和Δ9-THC化合物优选与二羧酸、优选与邻苯二甲酸、对苯二甲酸或草酸的酯衍生物与合适的抗衡离子如阳离子的盐，所述阳离子优选为碱性金属或碱土金属离子，优选Na+、K+、Ca2+或Mg2+，或铵，或伯、仲或叔铵离子，优选二苄胺、叔丁胺、胆碱、三羟甲基胺或乙二胺的阳离子。
18.权利要求12的可结晶的Δ8-THC和Δ9-THC化合物，其表示以下化合物Δ8-THC和Δ9-THC与二羧酸、优选邻苯二甲酸、对苯二甲酸或草酸的酯衍生物通过酰胺键以自由羧基(不与THC衍生物键合的羧基)与优选哌嗪或N-甲基哌嗪的二胺偶联的盐，除了所述的盐外，还优选盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐，优选邻苯二甲酸的N-甲基哌嗪衍生物的盐酸盐。
19.根据权利要求1至11之一制备的可结晶的和结晶的纯四氢大麻酚化合物，优选纯Δ8-THC和Δ9-THC化合物。
20.权利要求1至4之一的化合物用于制备人类治疗用药物的用途。
21.权利要求20所制备的药物。
全文摘要
本发明涉及从包含四氢大麻酚化合物的反应混合物中或从包含四氢大麻酚化合物的粗产物中获得纯四氢大麻酚的方法。根据所述的方法，反应混合物或粗产物中的四氢大麻酚化合物被转化为可结晶的衍生物，优选采用合适的溶剂，所述衍生物被结晶并离析，然后从所述结晶衍生物中获得纯四氢大麻酚化合物。本发明还涉及以此方法制备的化合物用于生产人类治疗用药物的用途，以及由此生产的药物。
文档编号C07D311/08GK1997636SQ200480043626
公开日2007年7月11日 申请日期2004年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者恩维尔·阿尔斯兰塔斯, 乌尔里希·魏格尔 申请人:希莱格有限公司