δ-9-四氢大麻酚的生成方法

专利名称：δ-9-四氢大麻酚的生成方法
技术领域：
本发明涉及制备(-)-反式+9-四氢大麻酚、其中间体化合物 及其衍生的化合物的方法。
背景技术：
自从Razdan的有关大麻素类(cannabinoids)合成的突破性 的综述登栽以来这些年，研究活动迅速持续下去(Razdan，在ApSimon 编辑，天iiV^浙全^成(777e 7bto/ 5y"A^^ Wafwra/尸ra(iwc^),第4 巻，第185-262页，纽约，纽约Wiley和Sons (1981); Huffman等， Cw/re",M^/. C7 ew., 3:101-116(1996))。这一领域引起的令人感兴趣的 原因，部分是由于(大麻的)结构成为合成有机化学家的挑战，并且也 由于许多这些物质所表达的多样性的和有用的药理学活性。天然来源 的以5-9-四氢大麻酚(S-9-THC)为代表的三环大麻素的化学结构，非常 简单仅存在两个立体基因碳原子、两个碳环和二氢苯并吡喃环。在 大多数情况下官能团局限于酚Cl羟基及一个或两个带氧的官能团。 任何人怀疑这类化合物是否具有足够的复杂性以至于继续使有机化 学家感兴趣是合理的。合成的难度掩饰了结构简单性，并且至少部分 是由于原因(a)该物质通常是非-结晶的，并且不借助HPLC经常是 相当难以或者是不可能分离或者纯化的；(b)分子的芳族部分对氧化非 常敏感，特别是在碱或者过渡金属存在下(参见Hodjat-Kashani等， //"eracyc/eA 24:1973-1976 (1986));和(c)相对于5-8-不饱和度，S-9-不饱和度在热力学上是不利的。还没有 一个通用方法使5-9-不饱和度在 动力学上有利。对这些物质的药理学兴趣可追溯到几千年前(Abel，大麻 最4刀的一万二千年(A/an)'wfl"a.' 7Tje Fz>W 7Ve/ve 77zowra"(i yeGfry)， 第 11-12页，纽约和伦敦Plenum出版社(l980))。希罗多德(Herodotus') 记录的斯基泰人(Scythians')的大麻(C朋"aZ^ s加va)作为麻醉剂的用 途，令人清楚的是自古代以来产生(这些物质)的^t物在精神方面的性 质公认的(Herodotus,历史(77 e//,'WonM)， Book IV,第295页，Penguin Books有限公司，Middlesex (1972))。除了作为麻醉药、解痉药和催眠 药使用之外，大麻素类已被用于战胜癌症化疗所诱发的呕吐和恶心， 并且还用于治疗青光眼。最近，由于它们的滥用可能性，大麻素类已 变得有些声名狼藉。有意义部分的综合的努力已直接涉及制备 5-9-THC的某些氧化人尿代谢物，作为分析标准品用于检测大麻使用 的鉴i正科学(forensic science)中。几项发展对本领域中目前兴趣的复苏有贡献。大鼠脑内第 一种大麻素受体(CBl)的鉴定是主要的进展(Devane等，A/o/. 尸/wmaco/., 34:605-613 (1988))。脾细胞内第二种，外周受体亚型(CB2) 的鉴定(Munro等，Atowre, 365:61-65 (1993))以及作为CB1内源性配体 的花生四烯酸乙醇胺(anandamide)的发现(Devane等，Sc/ewce， 258:1946-1949 (1992))已形成更今人感兴趣的故事。制药企业的参与已 导致大量类似物的合成和评估，并且导致发现第一个受体拮抗剂。本发明涉及克服上面提及的本领域中存在的缺陷。
发明概述本发明涉及制备下式化合物产物的方法<formula>formula see original document page 21</formula>、
其中
Rj是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链
炔基、酰基、芳基或杂芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和 R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代
(hetero-substituted)或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基
磷酰基或芳基磷酰基。
该方法包括在有效产生所述化合物产物的条件下，用有机铝基路
易斯酸催化剂处理下式第 一种中间体化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>
本发明另一方面涉及制备下式化合物产物的方法:<formula>formula see original document page 22</formula>
其中
R1是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链
炔基、酰基、芳基或杂芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的
酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基；和 R6是H、取代或未取代的烷基、曱硅烷基、杂-取代或未取代的
酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基。
该方法包括在有效形成所述化合物产物的条件下，在金属三氟甲
磺酸盐催化剂的存在下，使下式第一种起始化合物<formula>formula see original document page 22</formula>
与下式第二种起始化合物反应:其中X-H、烷基、酰基、甲硅烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、 磷酰基或氧膦基。本发明也涉及下式的化合物
其中
R!是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链
炔基、酰基、芳基或杂芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R8、 R9和R,o相同或不同并且独立选自H、取代或未取代的烷基、
取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卣代；和
Rs和R9; R8和Ro;或R9和R!o;或R8、 R9和Ro可一起形成环
状部分。
油橄榄醇或油橄榄醇酯(olivetolate ester)与孟二烯醇 (menthadienol)在路易斯酸存在下的缩合作用是在先技术中已知的。然
有控制地转化为环合衍生物。例如，常见的问题是，醚合三氟化硼 (BF30Et2)对反应控制不佳，因为它难以在大麻二酚处停止并且环合为 5-9-THC，伴随进一步异构化为S-8-THCs。使用较少反应性的路易斯 酸例如MgBr2是不利的，因为它们具有不佳的反应性。当这些反应的 规模增加时，对过程的控制变得更加困难，因为所需反应时间短。通 过使用金属三氟甲磺酸盐催化剂，本发明的反应在温和条件下进行， 并且实际上没有过度反应为环合产物。另外，在油橄榄醇的情况中， 当将BF3OEt2用作催化剂时，形成要求的大麻二酚与不需要的异构体， fl6"-大麻二盼两者。然而，联合金属三氟甲磺酸盐催化剂与緩慢加入 孟二烯醇(优选地少于1当量)提高大麻二酚对a6w-大麻二酚的比例。 在高于其沸点的温度下，于二氯曱烷(DCM)中进行该反应进一 步提高 选择性。因此，通过在高于其沸点的温度下，向油橄榄醇与金属三氟 甲磺酸盐催化剂在DCM中的混合物中緩慢加入亚化学计量的孟二烯 醇，与在先技术相比，相对于不需要的区域异构体(regioisomer),本发 明方法大大提高对大麻二酚的选择性，并且也使大麻二酚转化为环合 产品显著减少。再有，大麻二酚环合为5-9-THC是公认的难以选择性控制 和进行的反应。以前，已经使用催化剂例如BF30Et2。这些可引起要 求的S-9异构体异构化为难以从产物中分离的、热力学更稳定的S-8异 构体。另外，酚单位环合可发生在桥环双键上以得到也是非常难以除 去的、显著水平的异-THC衍生物。本发明方法通过使用有机铝基路 易斯酸催化剂，在该环合中表现出大大优越的选择性。例如，用 BF3OEt2， S-9-THC的产率至多为约50-60%,伴随约20。/o的异-THC， 而S-9-THC经强路易斯酸异构化为S-8异构体是固有的问题。在很短 的反应时间使用A1C13，可达到约10:1 5-9-THC:异-THC的选择性，伴随很少异构化为s-8异构体。延长反应时间有利于双键异构化。相反， 当如在此描述的那样采用本发明方法时，例如当使用/Bu3Al时， s-9-THC的产率为〉92。/。，伴随〈2。/q的弄-THC，实际上要求的产物没 有异构化为5-8-THC。
其中
R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；
R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链
炔基、酰基、芳基或杂芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和
R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的
酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基。
该方法包括在有效产生所述化合物产物的条件下，用有机铝基路
易斯酸催化剂处理下式第 一种中间体化合物
发明详述本发明涉及制备下式化合物产物的方法:
<formula>formula see original document page 27</formula>
用于本发明方法的有机铝基路易斯酸催化剂可为三烷基-或三芳基铝、二烷基-或二芳基铝由化物、烷基芳基铝卣化物、二烷基 -或烷基芳基-或二芳基铝的烷氧化物或者芳氧化物(aryloxide)、 二烷基 -或烷基芳基-或二芳基铝硫代烷氧化物(thioalkoxide)或者硫代芳基化 物(thioarylate)、 二烷基-或烷基芳基或二芳基铝羧酸盐、烷基-或芳基 铝二卣化物、烷基-或芳基铝的二烷氧化物或者二芳氧化物或者烷基芳 氧化物、烷基-或芳基铝的二硫代烷氧化物或者二硫代芳基化物、烷基 -或芳基铝二羧酸盐、铝的三烷氡化物或者铝的三芳氧化物或者铝的混 合的烷基芳基氧化物、铝三酰基羧酸盐或它们的混合物。有机铝基路 易斯酸催化剂的合适实例包括Cf旦不限于)三甲基铝、三乙基铝、三异 丙基铝、三异丁基铝、三辛基铝、三癸基铝、氯化二乙基铝、氯化二 异丁基铝、二乙基铝倍半氯化物、二氯化乙基铝、二氯化甲基铝、二 氯化异丁基铝、乙氧基二乙基铝、二乙基异丙醇铝、二异丁基甲氧基 铝、二异丁基酚轧基铝、二苯基异丙醇铝、四异丁基铝氧烷 (alumoxane)、甲基铝氧烷、双-(2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚)甲基铝、二 异丁基乙酸铝、二异丁基苯曱酸铝、二异丁基三氟乙酸铝、二异丁基 异丙醇铝、二异丁基2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚铝、双-(2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚)异丁基铝、异丁基二乙酸铝、三甲氣基铝、三异丙醇铝、三 叔丁氧基铝和三氟乙酸铝。几种这样的催化剂是市售可得到的或者可 采用文献中的已知方法,例如由Ooi和Maruoka, &vewce 0/砂"， 第7巻，第131-195页，Stuttgart, Germany: Thieme(2000)所描述的方 法(其在此通过参照全部结合到本文中)，自市售铝试剂制备。在本发明的另一个实施方案中，处理步骤是用相对于第一 种中间体化合物约0.5 mol。/o-约100 moP/。的量的有机铝基路易斯酸催 化剂进行的。在本发明的又一个实施方案中，处理步骤是用相对于第 一种中间体化合物约5 mol。/。-约15 mol。/。的量的有机铝基路易斯酸催 化剂进行的。处理步骤可在有机'溶剂中进行。在本发明的一个实施方案 中，溶剂为对质子惰性的。有机溶剂的实例包括(但不限于)己烷、庚 烷、曱苯、二甲苯、二氯曱烷和它们的混合物。处理步骤可在约-2(TC-约10(TC的温度下进行。在本发明 的另一个实施方案中，处理步骤可在约-2(TC-约50。C的温度下进行。 在本发明的又另一个实施方案中，处理步骤可在约0。C-约30。C的温度 下进行。在本发明的另 一个实施方案中，R2是"-C5Hn和R, = R3 = R4 = H。
0020]在另一个实施方案中，本发明方法还包括在有效产生下式 第二种化合物产物的条件下，
Z、
其中R!是H、取代或未^f又代的烷基、羧酸酯或酰基;R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链 炔基、酰基、芳基或杂芳基；
R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和
R/'是S02R5，其中Rs是取代或未取代的烷基，
使其中R4 = H的化合物产物，与取代或未取代的烷基磺酰卣、烷 基磺酸酐(alkylsulfonyl anhydride)、烷基磺酸混酐(alkylsulfonyl mixed anhydride)、烷基磺酸酯(alkylsulfonyl ester)或烷基磺酸反应。
或者，化合物产物可与相似的芳基磺酰基试剂反应产生芳基磺酸 酯化合物。在一个实施方案中，在依试剂而定约-20。C-约iocrc的温 度下，于标准大气压下，用相对于化合物产物约1-1.5当量的量的烷
基磺酰基化合物实施以上反应。当使用烷基磺酰氯时，例如，反应典
型地在约-10。C-约20。C的温度下进行。化合物产物可为全合成物质或自然衍生的物质。在有效产生以要求的异构体形式的纯化的化合物产物的 条件下，可将纯化的第二种化合物产物水解。在本发明的另一个实施 方案中，在有机或无机碱存在下，于溶剂中实施水解步骤。碱的实例 包括(但不限于)氢氧化钠、叔丁醇钾及它们的混合物。溶剂的实例包 括(但不限于)曱醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈及它们的混合物。在本发明的另一个实施方案中，R, ^R3-H和R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳 基或杂芳基。还在本发明的另一个实施方案中，& = 113 = ^1和112是 "-C5Hn。
在本发明的另一个实施方案中，第二种化合物产物是以 下两式的非对映体混合物，其中樟脑磺酸酯基分别以S和R构型存在:
在本发明的另一个实施方案中，第二种化合物产物是芳基 或杂芳基取代的烷基磺酸酯，选自苄基磺酸酯、2-硝基苄基磺酸酯、 3-硝基千基磺酸酯、4-硝基千基磺酸酯、2-氯代苄基磺酸酯、3-氯代苄 基磺酸酯、4-氯代千基磺酸酯、2-三氟甲基千基磺酸酯、3-三氟甲基 千基磺酸酯、4-三氟甲基千基磺酸酯、3,5-二氯千基磺酸酯、3，5-二-三氟甲基苄基磺酸酯、4-曱基苄基磺酸酯、4-叔丁基苄基磺酸酯、1-萘基乙基磺酸酯、2-吡咬基甲基磺酸酯、3-吡咬基甲基磺酸酯、4-吡 啶基甲基磺酸酯、2-(2-吡咬基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
在另一个实施方案中，本发明方法还包括在有效形成第一 种中间体化合物的条件下，在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下，使 下式的第二种中间体化合物R6是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基； 与下式的第二种化合物反应<formula>formula see original document page 35</formula>、其中X-H、烷基、酰基、甲硅烷基、芳基、杂芳基、亚硫酰基、 磺酰基、磷酰基或氧膦基。
在本发明的一个实施方案中，反应步骤是在有效实现优先 于不需要的立体化学和区域化学异构体以及其它杂质形成笫一种中 间体化合物的条件实施的。 '；
在本发明的另一个实施方案中，R!是H或COOR7，尺2是 "-CsHn和R3是H或COOR7,其中R7是d-C2。烷基。在本发明的另 一个实施方案中，R是COOR7，其中R 是乙基，R2是"-CsHn和R3 是H或COOR ,其中R7是C广C20烷基，R4-H和X二H。在本发明 的又另一个实施方案中，R,=R3 = R4 = H， R2二"-CsHn和X-H。
在另一个实施方案中，以上反应是与以相对于第二种化合 物的约1-约1.2当量的量的第二种中间体化合物实施的。
金属三氟甲磺酸盐催化剂可为过渡金属三氟甲磺酸盐或 镧系元素三氟甲磺酸盐。过渡金属三氟甲磺酸盐的实例包括(但不限于) 三氟曱磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟曱磺酸钇和三氟甲磺酸钪。具体 地讲，过渡金属三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
在本发明的另一个实施方案中，用以相对于第二种中间体 化合物约0.5 mol。/。-约100 moP/o的量的金属三氟甲磺酸盐催化剂实施 反应步骤。在本发明的又另一个实施方案中，用以相对于第二种中间体化合物约0.5 mol。/。-约10 mol。/o的量的金属三氟甲磺酸盐催化剂实 施反应步骤。
在本发明的另一个实施方案中，反应步骤在有机溶剂中实 施。有机溶剂的实例包括(但不限于)烃、芳族烃、由代烃、醚、酉旨、 酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化^灰和它们的混合物。具体地讲，有机 溶剂为二氯甲烷。
在本发明的另一个实施方案中，在约-20。C-约15(TC的温 度下实施反应步骤。具体地讲，可于压力下，在高于有机溶剂常压沸 点的温度下或者其中温度高于沸点和压力大于大气压下实施反应步 骤。
在本发明的另一个实施方案中，用相对于第二种中间体化 合物少于约一 当量的第二种化合物实施反应步骤。实施例
提供以下实施例以阐明本发明的实施方案但是决不打算 限制其范围。实施例1 -通过油橄榄醇酸乙基酯(ethyl olivetolate)与孟二烯醇 缩合制备大麻二酚酸乙基酯(ethyl cannabidiolate)
使油橄榄醇酸乙基酯(25 g, 99 mmol)溶于二氯甲烷(250 mL)中并按顺序加入MgS04 (25 g, 1 wt)和Sc(OTf)3 (4.88 g, 9.9 mmol, 10mol%)。采用滴液漏斗，经1.5小时加入孟二烯醇(24.5 g， 161 mmol， 1.6当量，假定純度为100%但是经GC实际约为80-85% AUC)在二氯 甲烷(125 mL)中的溶液。通过HPLC分析检测反应并在约3小时后通 过C盐过滤反应物，用二氯甲烷(125 mL)洗涤固体并减压蒸发合并的 有机物。使残余物溶于庚烷中并应用到5 wt硅石上，然后用庚烷(lx 500 mL)、 1C)o/o二氯甲烷/庚烷(6 x 500mL)、 15%二氯甲烷/庚烷(2 x 500 mL)和20%二氯甲烷/庚烷(2 x 500 mL)洗脱。合并含有大麻二酚酸乙基酯的馏分并浓缩，得到产物(31.3 g， 82%收率，经HPLC纯度为93.3% AUC)。实施例2 —大麻二酚的制备
使来自实施例1的大麻二酚酸乙基酯(31.3 g, 81 mmol)溶 于MeOH(10个体积，310mL)中并用氩气脱气。独立地制备NaOH (64.8 g, 1.62 mol， 20当量)在去离子水(IO个体积，310mL)中的溶液 并用氩气脱气。在严格的氩气氛下向该水溶液中加入有机溶液，然后 将该混合物加热至回流并保持3.5小时，之后冷却至室温。HPLC分 析显示反应完成。用枸橼酸水溶液(129.6g枸橼酸，8.3当量，作为30% 的水溶液)猝灭反应混合物。加液过程是放热的。向混合物中加入庚烷 (310 mL， IO个体积)并将产物萃取到庚烷相。然后实施采用庚烷(150 mL，约5个体积)的第二次萃取并且含水馏分的HPLC分析显示不存 在大麻二酚。合并的有机物经水的共沸蒸馏干燥并浓缩至约250 mL， 然后冷却至—16至-17。C并当温度达到-1.5。C时用固体大麻二酚接种。 20小时后，滤出生成的固体，用冷的庚烷洗涤并先后在过滤器和高真 空下干燥。这最终得到17.9g大麻二酚(57.5%收率，自油橄榄醇酸乙 基酯经两步)，经HPLC纯度为〉99.8。/。AUC。实施例3 一反式-5-9-THC的制备
使来自实施例2的大麻二酚(18.5 g, 58.8 mmol)溶于二氯 曱烷(324 mL, 17.5个体积)中并力口热至25°C。然后通过注射器加入三 异丁基铝(5.9 mL的1 M己烷溶液，10 mol。/。催化剂)并将反应物在 20-25。C下搅拌约20小时。之后，反应混合物的HPLC分析显示大麻 二酚的消耗量和94.8o/。反式-5-9-THC。用水(1.6mL，基于催化剂的摩 尔数，15当量)猝灭反应物并搅拌1小时。在通过C盐过滤后，将溶 剂转换为甲苯并将反应混合物共沸以除去任何剩余的水。产物的甲苯 溶液(总体积为约92 mL)直接用于随后的步骤。实施例4 -反式-5-9-THC 3-硝基笨璜酸酯的制备
用三乙胺(24.6 mL， 3当量)处理来自实施例3的反式 -S-9-THC的粗品甲苯溶液(假定为定量收率，58.8mmo1)，然后在室温 下经约30分钟向反应物中加入3-硝基苯磺酰氯(13.04 g, 1当量)在甲 苯(92.5 mL)中的溶液。加料漏斗用加入到反应物中的甲苯(10mL)洗 涤。2小时后，起始原料被消耗(经HPLC分析)，用水(185mL)猝灭反 应物并搅拌20分钟。收集有机相，然后用10。/。枸橼酸(95mL)、饱和 NaHC03溶液(95 mL)和水(185 mL)洗涂，然后共沸干燥。用异丙醇(147 mL， 5个体积，基于磺酸酯100%收率)替代溶剂，用晶体反式-5-9-THC 3-硝基苯磺酸酯接种并在室温下搅拌24小时。经过滤分离生成的固 体，得到19.4 g反式-S-9-THC3-硝基苯磺酸酯，HPLC显示的纯度为 99.2%(AUC)。自异丙醇(5个体积)实施第二次结晶，得到167g产品， 经HPLC的纯度为99.6% AUC。自大麻二酚的收率为57.4%。实施例5 -(-)-反式-S-9-THC的制备
使反式-S-9-THC 3-硝基苯磺酸酯(16.5 g)溶于乙腈(330 mL， 20个体积)中并加入0.5MNaOH(165mL， IO个体积)。将混合 物加热至回流并在约2小时后，HPLC分坤斤显示反应完成。冷却后， 先后加入水(500 mL, 30个体积)和庚烷(165mL, IO个体积)。混合各 相并收集庚烷层。用庚烷(165mL, 10个体积)再次提取水相并合并有 机提取物，用水(165mL， IO个体积)洗涤，经Na2S04千燥，过滤并 浓缩为深紫棕色的油。将油用EtOH重新构成并重新解吸，得到为浅 棕色油的产物(10.79 g),经质子NMR分析显示含有约6% EtOH。HPLC 分析显示纯度为99.66% AUC。实施例6 -通过油橄榄醇与孟二烯醇缩合制备大麻二酚
用Zn(OTf)2 (10 mg， 0.5 mol。/o)处理油橄榄醇(1 g, 5.56 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液，并在配备有用于加料的隔膜的改 良的压力管中加热至60。C。通过注射器经5.5小时加入孟二烯醇(0.63 g, 0.75当量，4.14 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液。在总共6小时后， HPLC分析反应物显示2.6:1比例的大麻二酚与aZw-大麻二酚(47.0%:17.9%),伴随23.3%未反应的油橄榄醇与4.3%双键力口成产物。 甚至在连续加热总共20小时后，仅观察到痕量水平的环合降解物(5-8-和S-9-THC)。实施例7-(+)-孟二烯醇的制备
向搅拌的碳酸钾(2.98kg)在乙醇(16.7 L)中的混合物中加 入(+)-柠檬烯氧化物(25.0kg),并将混合物加热至60。C。在70-8(TC下， 经11小时加入苯硫酚(Thiophenol)(8.86kg)。在大气压下，经4小时 过程蒸馏除去乙醇直到罐温度达到105°C,使批料冷却至80。C，然后 加入冷水(16L)。在冷却至40。C后，加入曱基叔丁基醚(MTBE, 16L)。 分离有机相，用水(4.5L)洗涤并在60。C下减压除去溶剂。将残余的油 (30.9 kg)在3 mm和145。C下输送到4英寸刮膜式蒸发器以除去未反应 的柠檬烯氧化物。使非挥发性馏分(14.7 kg苯硫基醚(thiophenyl ether)) 溶于水乙酸(26.0L)中并搅拌，同时经6.5小时加入35%过氧化氢(6.0 kg)。反应温度保持在10-20°C。使反应物温热至室温反应过夜，然后 转移至温水(89 L，40-45。C)与MTBE (34 L)的混合物中。在40-45。C下， 用5%碳酸氢钠水溶液洗涤有机相(洗涤4次，每次18L)，达到最后 pH为约8和淀粉-碘实验显阴性。在60。C下减压浓缩有机相，得到粗 品亚砜混合物的残余物(14.8kg，估计为95%产率)。使该残余物溶于 四乙醇二甲醚(11.6L)中并贮存直到需要用时，期间产品部分结晶。将 溶液渐渐温热以使亚砜混合物再次溶解。向一部分该四乙醇二甲醚溶 液(含有约8.3 kg的亚砜混合物)中加入碳酸钾(2.7 kg)和四乙醇二甲醚 (5L)，并将搅拌的混合物加热至180°C，伴随应用真空(75-80 mm)， 在9小时期间蒸馏挥发物。使强烈嗅到的馏出物(约2.8 kg)溶于庚烷 (2.5 L)中并用水(4.5 L + 1 L)洗涤，然后在6(TC下减压浓缩为粗品(+)-孟二烯醇(1.76kg)，经GC分析纯度为约83%。在配备有5片2英寸 直径装配回流返回分流器的Oldershaw塔的搅拌着的圓底烧瓶中，将 几个批料的粗品(+)-孟二烯醇(总计约6.68 kg)与十六烷(l.OO kg)和固 体碳酸钾(67克)合并。在约105-1 l(TC罐温伴随约l-5mm真空下实现蒸馏。在除去初始低沸点馏分(bp: 45-75。C)后，收集沸点75-80。C的 主馏分总计4.0 kg的(+)-孟二烯醇(经气相色谱法分析在 95-98y。(AUC))。经该方法制备的样品旋光度为+75.4。(在氯仿中于25" 下c-1.074)。文献值为于20。C下+67.9。(Ohloff等，//e/v"/ca C&m/ra 爿cto, 63:76 (1980)，其在此通过参照全部结合到本文中)。实施例7-用于油橄榄醇酸乙基酯的代表性实验室方法 乙_^二產,)3^^##,继韵_#^0力'"附五A少/ Z)//^t/rao/,'v"o/a^) ^辨
在20。C下，经35分钟向搅拌的无水乙醇(10.5 L)和丙二酸 二乙酯(l .90 kg)着的混合物中加入乙醇钠溶液(21 %在乙醇中，4.2 L)。 使反应温度升至27。C。在3小时期间内，向生成的浆状物中加入3-壬烯-2-酮(1.50 kg)，使温度升至45-50°C。经2小时将反应混合物加热 至70。C并再保持2小时。然后4吏反应混合物冷却至O"C并保持过夜。 然后经通过聚丙烯滤器过滤收集固体产物。用MTBE(5.0L)漂洗固体 滤饼，然后在20-25。C下减压千燥为恒重，得到2.38kg(^。/Q收率)为 灰白色固体样的乙基二氢油橄4览醇醚钠盐。'HNMR 500 MHz (DMSO-d6) S 0.85 (t, 3H), 1.1-1.5 (m, 11H), 1.7 (dd， 1H), 2.05, dd, 1H)， 2.4 (m, 1H)， 2.7 (d, 1H)， 4.05 (q, 2H)和4.4 ppm (s, 1H)。 HPLC分析显示 为100%产品(Phenomenex (Houston, TX) HyperClone 5u BDS C18柱， 4.6x150 mm, 1 mL/分钟，梯度100%水/0.1%TFA至100%乙腈/0.1% TFA,经15分钟，rt=8.0分钟)。乙差二^1 ;^揪施^举磁W賴备
于50。C下，于3小时期间内，向搅拌的乙基二氢油橄榄 醇醚钠盐(200.8 g, 0.727 mol)和无水乙酸钠(238.5 g, 2.91 mol)在乙酸 (1010 mL)中悬浮液中滴加溴(655.5g, 2.29 mol)，同时保持批料温度在 50-55。C 。在50-55。C下再搅拌1小时后，使浆状物经3小时冷却至20°C 。 于1小时内加入水(925 mL)，期间产物结晶。使浆状物冷却至10。C， 静置过夜，然后通过滤纸过滤。用水洗涤固体滤饼(3 x400 mL，以达到最终漂洗液pH为4)，然后空气干燥过夜，得到310g(86。/。产率)的 粗品乙基二溴油橄榄醇醚,含有约11.7 %重量的水。，H NMR， 500 MHz (CDC13) 5 0.9 (t, 3H)， 1.4 (m, 8H), 1.6 (t, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.4 (s, 1H)和12.3 ppm s， 1H)。 HPLC分析显示为98.5。/。产物(AUC， Sunfire反相C18柱来自Waters Corporation (Milford, MA), 4.6 x 15 0mm, 1 mL/分钟，梯度为80% 0.1% TFA在水中伴随20% 0.5% TFA 在乙腈中至100%的0.50/。TFA在乙腈中，经15分钟，11=13.8分钟)。 乙j,緣一蔣,浙备
将加入乙基二溴油橄榄醇醚(160.3 g的水湿物料，0.345 mol)、乙醇(290mL)、水(440mL)、枸橼酸钠(220 g, 0.747 mol)和5% 披钯炭催化剂(7.4 g)的2 L帕尔反应器用氮气脱气，然后用氢气施加 压力至50磅/平方英寸。开始搅拌并将反应混合物加热至60。C,保持 在该压力和温度下反应6小时，之后停止加热。在冷却至环境温度后， 通过C盐(IOO g)过滤混合物，并先后用水(600 mL)和甲苯(300 mL)漂 洗反应器和固体滤饼。分离各层并减压蒸发有机相，得到半固体残余 物。加入庚烷(260mL)并将混合物温热至45。C,此时固体溶解。使搅 拌着的混合物緩慢冷却至环境温度反应过夜，期间发生结晶。使浆状 物冷却至5。C,静置4小时，并经过滤收集固体产物。用冷的庚烷(150 mL)漂洗滤饼，然后在20。C下减压干燥至恒重，得到63.0g(72。/。产率) 黄色结晶的油橄榄醇酸乙基酯。HPLC分析显示产物为99.6%纯度 (AUC, Sunfire反相C18柱，4.6x150 mm, 1 mL/分钟流速，梯度为 80% 0.1% TFA在水中伴随20% 0.5% TFA在乙腈中至100%的0.5% TFA在乙腈中，经15分钟，rt-10.3分钟)。该产物通过熔点(mp: 66-67°C，文献68°C, Anker等，C/ e附.Soc.第311页(1945))和NMR 分析鉴定。'H NMR, 500固z (CDC13) 5 0.9 (t, 3H)， 1.4 (m, 8H), 1.6 (t, 3H), 2.8 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 5.4 (br s, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.3 (s, 1H)和 11.8 ppm (s, 1H)。实施例8 -大麻二酚酸乙基酯的制备
向搅拌的油橄榄醇酸乙基酯(40.1 g, 155mmol)在二氯甲 烷(360 mL)中的溶液中加入无水硫酸镁(10.4 g)和三氟甲磺酸钪(3.93 g: 8mmo1)。使混合物冷却至10。C。经3分钟向该浆状物中加入(+)-孟二 烯醇(25.1 g, 155mmol)在二氯甲烷(160mL)中的冷溶液，随后进行二 氯甲烷(120mL)漂洗。观察到稍微放热。于10。C下搅拌3小时后，HPLC 分析显示反应完成，油橄榄醇酯浓度没有进一步降低。通过加入固体 无水碳酸钠(4.0 g)摔灭反应物并在25。C下搅拌过夜。经通过C盐床过 滤使反应混合物澄明，并用二氯曱烷(250 mL)洗涤滤饼。将合并的滤 液减压浓缩至约150 mL体积。加入庚烷(400 mL)并将混合物再次减压 浓缩至约150 mL。加入庚烷(400 mL)并先后用氬氧化钠溶液(2 x 200 mL的20%水溶液)和水(2 x 200 mL)提取混合物。HPLC分析显示有机 相不含任何残余的油橄榄醇酸乙基酯。将庚烷相减压浓缩为58.6 g (87%产率，在对90。/。HPLC纯度校准后)的深色油，主要是大麻二酚 酸乙基酯，如经HPLC分析测定的那样。该粗品物料直接用于在实施 例9中描述的下一步骤。实施例9-大麻二酴的制备
使粗品大麻二酚酸乙基酯(58.6g，约90%純度，经HPLC) 溶于甲醇(390mL)中，并通过在氮气下回流1小时将搅拌的溶液脱气。 通过在氮气下回流l小时将氢氣化钠水溶液(80.8g的NaOH在390 mL 水中)脱气。在氮气压力下，经20分钟将氢氧化物溶液通过钢管转移 至热的大麻二酚酸乙基酯/甲醇溶液中，同时在70。C下维持反应。在 70-80。C下反应5小时后，经HPLC分析发现水解完成，并使反应物冷 却至2(TC。通过加入脱气的枸橼酸水溶液(50 wt。/。溶液，400 g)猝灭反 应物。用庚烷(400 mL)提取混合物并用碳酸氢钠水溶液(300 mL)和水 (300mL)洗涤有机层。将庚烷溶液减压浓缩至约100mL，用庚烷(400 mL)重新构成，再次浓缩至约50mL并加入庚烷(200mL)。 ^_緩慢搅 拌着的庚烷溶液冷却至10°C，用大麻二酚结晶接种并在l(TC下緩慢 搅拌3小时以出现第一批收获的结晶。将浆状物在-5。C下贮存过夜。通过在冷的烧结玻璃(滤器)上过滤收集固体产物，并用冷的庚烷(150 mL)漂洗反应器和滤饼。固体在氮气流下干燥2小时，然后于20。C下 减压15小时，得到21 g(44Q/。产率)的固体大麻二酚。HPLC分析显示 99.6% (AUC)产物(Simfire C18 5u柱，4.6 mm x 150mm， 1 ml/分钟流 速，梯度为80%的0.1。/oTFA/水和20 % 0.05%TFA乙腈至100% 0.05% TFA/乙腈，经15分钟，11=11.9分钟)。实施例10-粗品5-9-四氢大麻酚的制备
通过注射泵经4.5小时，向氮气惰性化的、搅拌的大麻二 酚(21.2 g, 67.1 mmol)在二氯甲烷(370 mL)中的溶液中加入市售三异丁 基铝溶液(l M，在己烷中，6.7 mL， 10mol%)。反应混合物的溫度保 持在20-25。C并且搅拌混合物过夜。第二天再加入三异丁基铝溶液(l M,在己烷中，力口入2,67mL， 4mol。/o)以驱动反应，至经HPLC分析 反应物转化>99%。通过加入水(250 mL)猝灭反应物，搅拌30分钟， 与C盐在二氯甲烷中的浆状物(10.0g在70mL二氯甲烷中)合并，然 后澄清。用二氯甲烷(50mL)漂洗反应器和滤饼，并将合并的滤液减压 蒸馏(25。C罐温，22英寸真空)至约50mL体积。加入甲苯(106mL)并 再次减压除去溶剂。加入另外的甲苯(106mL)并减压除去，然后用甲 苯(IOO mL)重新构成不含二氯甲烷的残余物。HPLC分析显示95.6% S-9-四氬大麻酚、1.1%顺式-四氢大麻酚并且不含大麻酚。(SunftreC18 5u， 4.6mmxl50mm, 1 ml/分4中，梯度为80% 0.1。/oTFA/水和20% 0.05。/oTFA/乙腈至100% 0.05% TFA/乙腈，经15分钟，S-9四氢大麻 酚-.rt^l5.1分钟)。产率估计为95。/。。溶液在氮气下贮存直到需要用 于制备樟脑磺酸酯衍生物时。实施例11 一 S-9-四氢大麻酴(lS)-10-樟脑磺酸酯的制备
向粗品S-9-四氢大麻酚在甲苯中的溶液(含有21.1 g的S-9-四氢大麻酚，67.1 mmol，在100 mL甲苯中)中加入4-二甲基氨基吡啶 (0.83 g)和二异丙基乙基胺(35.2mL， 3当量)在甲苯(106 mL)中的溶液。 使搅拌的反应混合物冷却至0°C,并于0。C下经30分钟加入(IS)-IO-樟脑磺酰氯(19.8g,74.8mmo1， 1.1当量)在甲苯(150 mL)中的浆状物。 用甲苯(50 mL)漂洗加料漏斗，并将该漂洗液加入到搅拌着的反应混合 物中，混合物在0。C下静置过夜。经6小时再加入(lS)-10-樟脑磺酰氯 (总计10.75 g，在甲苯(55mL)中)以达到99%转化。经15分钟加入水 (200mL)并搅拌混合物过夜。用5。/。枸橼酸水溶液(100mL)、 5%碳酸 氬钠水溶液(IOO mL)和5%氯化钠水溶液(100 mL)洗涤有机相。将曱苯 层减压浓缩至约lOOmL并加入另外的甲苯(lOOmL)。重复该干燥顺 序，然后将溶剂替换成异丙醇(200mL)。减压浓缩异丙醇并使残余物 悬浮于异丙醇(200mL)中。使浆状物温热至40。C，此时固体溶解。使 搅拌的溶液经4小时冷却至2(TC，期间产物结晶。于15-20。C下搅拌 2小时后，经过滤收集产物，用冷的异丙醇(90mL)漂洗并于5(TC下减 压千燥固体结晶产物，得到19.67 g(56。/。收率)5-9-四氢大麻酚(lS)-10-樟脑磺酸酯。HPLC分析显示为98.5。/。的5-9-四氢大麻酚(lS)-10-樟脑 磺酸酯、0.86。/。S-8-四氢大麻酚(lS)-10-樟脑磺酸酯和0.35%顺式-四氬 大麻酚(lS)-10-樟脑磺酸酯。mp 94-95。C。 ！H NMR 500 MHz (CDC13) S 0.9 (s, 3H), 1.1 (s， 3H), 1.2 (s, 3H),.35 (m, 4 H), 1.4-1.5 (m， 5H), 1.45-1.55 (m, 5H), 1.95 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.05-2.2 (m, 4H )， 2.40和 2.45 (三重峰的两重峰，1H), 2.45-2.60 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.88 (d， 1H), 6.17 (s, 1H), 6.6 (s， 1H)和6.68 ppm (s, 1H)。 实施例12-纯化的S-9-四氢大麻酚
于氩气下，向结晶纯化的5-9-四氢大麻酚(lS)-10-樟脑磺酸 酯(l.l g, 2.1 mmol)在水(3.6 mL)和叔丁醇(7.4 mL)的机械姨拌的浆状 物中加入氢氧化钠(0.83 g, 21 mmol)在水(7,4 mL)和叔丁醇(15 mL)中 的混合物。将浆状物经2小时加热至70。C，此时HPLC分析显示水解 完全。使反应混合物冷却至环境温度并用水(ll mL)稀释，用庚烷(ll mL)提取。用水(2x6mL)洗涤庚烷溶液。减压浓缩庚烷溶液并使残余 物溶于乙醇(5mL)中。通过0.45微米滤器过滤乙醇溶液。HPLC分析 显示99.2% 5-9-四氬大麻酚和0.49%顺式-5-9-四氢大麻酚。(AgilentTechnologies (Wilmington, DE) Hypersil Gold, 4.6 mm x 150 tnm，等梯 度MeOH/H20/THF(71:24:5)混合物，以1 mL/分钟流速,228 nm， S-9-四氢大麻酚rt-18.9分钟，顺式-5-9-四氢大麻酚1^= 17.7分钟)。该溶 液贮存于氩气氛下并且在冰箱中直到实施下一步骤。实施例13-在芝麻油中的5-9-四氢大麻盼的制备
将S-9 THC在乙醇中的储备溶液(6.90 g, 0.109 mg/mL四 氢大麻酚浓度)与来自Croda公司(Edison, NJ)的Croda高纯度芝麻油 (29.25 g)混合。使生成的溶液温热至30。C并用过滤的氩气喷雾24小 时，得到在芝麻油中的约30 g 2.5% S-9-四氢大麻酚。NMR 500 MHz (CDCl3)显示没有残余的乙醇。实施例14-制备粗品5-9-四氢大麻酚
于20。C下，经5分钟向大麻二酚(500 mg)在二氯甲烷(8.75 mL)中的溶液中加入有机铝基路易斯酸催化剂在二氯甲烷(l .0 mL)中 的溶液，并在氮气下搅拌反应混合物，用HPLC监测。下表l显示采 用不同有机铝基路易斯酸催化剂时在具体时间的不同化合物产物以 面积百分比的相对HPLC定量。表1化合物产物的相对HPLC定量 (以面积百分比表示)有机铝基路易斯酸催化剂20 mol。/。三异丁基铝20 mol。/。异丁基-双-(2,6-二叔丁基-4-笨酚)铝20 mol。/。二异丁基铝硫代苯氧化物20 mol。/。二异丁基苯甲酸 铝反应时 间2Ih 22h69h22h大麻 二酚9.8 3.36.3顺式9-THC 8-THC 异-THC -THC1.8 87.6 0.3 0.5 3.4 91.5 0.5 0.73.72.789.692.〗0.50.7化合物产物的相对HPLC定量(以面积百分比表示)有机铝基路易斯酸催化剂反应时大麻顺式9誦THC8-THC异间二酚-THC-TH c20 mol。/。二异丁基乙酸铝22h5.12.69U0.40.620mol。/。三叔丁氧基铝22h70.50.3290.00.1
尽管为了阐明的目的已经对本发明进行详细描述，应该理解这 样的细节为了上述目的，可由本领域技术人员在不背离由以下权利要 求定义的本发明的精神和范围下作出变化。
权利要求
1.一种制备下式化合物产物的方法其中R1是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基；所述方法包括在有效产生该化合物产物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理下式的第一种中间体化合物
2.依据权利要求l的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂 选自三烷基-或三芳基铝、二烷基-或二芳基铝卤化物、烷基芳基铝卤化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基铝烷氧化物或芳氧化物、二烷基-或烷基芳基-或二芳基铝的硫代烷氧化物或硫代芳基化物、二烷基-或 烷基芳基-或二芳基铝羧酸盐、烷基-或芳基铝二囟化物、烷基-或芳基 铝的二烷氧化物或二芳氧化物或烷基芳氧化物、烷基-或芳基铝的二硫 代烷氧化物或二硫代芳基化物、烷基-或芳基铝二羧酸盐、铝的三烷氧 化物或铝的三芳氧化物或铝的混合的烷基芳基氧化物、铝三酰基羧酸 盐及其混合物。
3. 依据权利要求2的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂 是Q-C3o烷基铝基的催化剂。
4. 依据权利要求2的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂 为二氯化乙基铝、氯化二乙基铝、二乙基铝倍半氯化物、二氯化异丁 基铝、氯化二异丁基铝或它们的混合物。
5. 依据权利要求2的方法，其中所述三烷基铝是三曱基铝、三 乙基铝、三异丙基铝、三异丁基铝、三辛基铝或三癸基铝。
6. 依据权利要求2的方法，其中所述有机铝基路易斯酸催化剂 是二异丁基乙酸铝、二异丁基苯曱酸铝、二异丁基三氟乙酸铝、二异 丁基异丙醇铝、二异丁基2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚铝或异丁基双-(2,6-二叔丁基_4-甲基苯酚)铝。
7. 依据权利要求l的方法，其中所述处理是用相对于第一种中 间体化合物的约0.5 moP/。-约100 mol。/。的量的有机铝基路易斯酸催化 剂进行的。
8. 依据权利要求7的方法，其中所述处理是用相对于第一种中 间体化合物的约5 mol。/。-约15 mol。/。的量的有机铝基路易斯酸催化剂 进行的。
9. 依据权利要求l的方法，其中所述处理在有机溶剂中进行。
10. 依据权利要求9的方法，其中所述溶剂是质子惰性溶剂。
11. 依据权利要求9的方法，其中所述有机溶剂是己烷、庚烷、 甲苯、二曱苯、二氯甲烷或它们的混合物。
12. 依据权利要求l的方法，其中所述处理在约-20。C至约100°C 温度下进行。
13. 依据权利要求12的方法，其中所述处理在约-2(TC至约50°C 温度下进行。
14. 依据权利要求13的方法，其中所述处理在约0。C至约30°C 温度下进4亍。
15. 依据权利要求l的方法，其中R2是"-CsHn并且Ri^R3二R4=H。
16. 依据权利要求l的方法，其还包括 在有效产生下式第二种化合物产物的条件下，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 0H、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链 炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和R4'"是S02R5，其中R5是^F又代或未取代的烷基，使其中R4 = H的化合物产物，与取代或未取代的烷基磺酰卣、烷 基磺酸酐、烷基磺酸混酐、烷基磺酸酯或烷基磺酸反应。
17. 依据权利要求16的方法，其中所述化合物产物是全合成物 质或天然衍生的物质。
18. 依据权利要求16的方法，其还包括在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，对第二种化合物 产物实施选自色谱法、逆流萃耳又和蒸馏的方法。
19. 依据权利要求16的方法，其还包括在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，使第二种化合物 产物结晶。
20. 依据权利要求19的方法，其还包括在有效产生所需异构体形式的纯化化合物产物的条件下，将纯化 的第二种化合物产物水解。
21. 依据权利要求20的方法，其中所述水解在有机或无机碱存 在下于溶剂中进行。
22. 依据权利要求21的方法，其中所述碱是氢氧化钠、叔丁醇 钾或它们的混合物。
23. 依据权利要求21的方法，其中所述溶剂是曱醇、乙醇、异 丙醇、叔丁醇、乙腈或它们的混合物。
24. 依据权利要求16的方法，其中R, =113 = 1^和112是？1、 0H、 保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或 杂芳基。
25. 依据权利要求24的方法，其中R,-R3-H和R2是"-C5Hu。
26. 依据权利要求16的方法，其中所述第二种化合物产物具有 下式其中R8、 R9和R!o相同或不同并且独立选自H、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卣代；和Rs和R9; R8和R!q;或119和111();或R8、 119和111()可一起形成环 状部分。
27. 依据权利要求26的化合物，其中所述化合物是直链烷基磺 酸酯，其选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、 己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、十一烷磺酸 酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、 十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十 烷磺酸酯。
28. 依据权利要求26的化合物，其中所述化合物是支链烷基磺 酸酯，其选自环丙基磺酸酯、异丙基磺酸酯、异丁基磺酸酯、叔辛基 磺酸酯、金刚烷基磺酸酯和10-樟脑磺酸酯。
29. 依据权利要求26的化合物，其中所述化合物是取代的烷基 磺酸酯，其选自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、 三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸 酯、2-氨基乙基磺酸酯、2-二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亚氨基 乙基磺酸酯、2-吗啉代乙基磺酸酯、3-吗啉代丙基磺酸酯、4-吗啉代 丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-吡 咯烷基甲基磺酸酯、2-曱氧基乙基磺酸酯、(1R)-3-溴代樟脑-8-磺酸酯、 (1S)-3-溴代樟脑-8-磺酸酯、(1S)-3-溴代-樟脑-10-磺酸酯、(1R)-10-樟脑 磺酸酯和(lS)-10-樟脑磺酸酯。
30. 依据权利要求26的化合物，其中所述化合物具有下式<formula>formula see original document page 7</formula>
31.依据权利要求26的化合物，其中所述化合物具有下式:
32.依据权利要求26的化合物，其中所述化合物是以下两个結 构式化合物的非对映体混合物
33. 依据权利要求26的化合物，其中所述化合物是芳基或杂芳 基取代的烷基磺酸酯，其选自千基磺酸酯、2-硝基节基磺酸酯、3-硝 基卡基磺酸酯、4-硝基卡基磺酸酯、2-氯代千基磺酸酯、3-氯代千基 磺酸酯、4-氯代千基磺酸酯、2-三氟甲基千基磺酸酯、3-三氟甲基千 基磺酸酯、4-三氟甲基千基磺酸酯、3,5-二氯千基磺酸酯、3,5-二-三氟 甲基节基磺酸酯、4-甲基节基磺酸酯、4-叔丁基节基磺酸酯、1-萘基 乙基磺酸酯、2-吡啶基曱基磺酸酯、3-吡咬基甲基磺酸酯、4-吡咬基 甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。
34. 依据权利要求26的方法，其还包括在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，对第二种化合物 产物实施选自色镨法、逆流萃取和蒸馏的方法。
35. 依据权利要求26的方法，其还包括在有效产生纯化的第二种化合物产物的条件下，使第二种化合物 产物结晶。
36. 依据权利要求35的方法，其还包括在有效产生所需异构体形式的纯化化合物产物的条件下水解纯 化的第二种化合物产物。
37. 依据权利要求l的方法，其还包括在有效形成第 一种中间体化合物的条件下，在金属三氟曱磺酸盐催化剂的存在下，使下式的第二种中间体化合物其中R6是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基； 与下式的第二种化合物反应其中X-H、烷基、酰基、曱硅烷基、芳基、杂芳基、亚硫酰基、 磺酰基、磷酰基或氧膦基。
38. 依据权利要求37的方法，其中所迷反应是在这样的条件下 进行的，即与不需要的立体化学和区域化学异构体以及不需要的化合 物相比，所述条件能有效实现第一种中间体化合物的优先形成。
39. 依据权利要求37的方法，其中R！是H或COOR7，R2是"-CsHn 和R3是H或COOR7，其中R7是C广C2o烷基。
40. 依据权利要求39的方法，其中I^是COOR7，其中R7是乙 基，R4-H和X-H。
41. 依据权利要求39的方法，其中Ri =113=1^ = 11和乂 = 1^。
42. 依据权利要求37的方法，其中所述金属三氟曱磺酸盐催化 剂是过渡金属三氟甲磺酸盐或镧系元素三氟甲磺酸盐。
43. 依据权利要求42的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐 选自三氟曱磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇和三氟甲磺酸钪。
44. 依据权利要求43的方法，其中所述过渡金属三氟曱磺酸盐 是三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
45. 依据权利要求37的方法，其中所述反应用相对于第二种中 间体化合物的约0.5 mol。/o-约100mol。/o的量的金属三氟甲磺酸盐催化 剂进行。
46. 依据权利要求45的方法，其中所述反应用相对于第二种中 间体化合物的约0.5 molo/。-约10 molQ/。的量的金属三氟曱磺酸盐催化 剂进行。
47. 依据权利要求37的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
48. 依据权利要求47的方法，其中所述有机溶剂是烃、芳族烃、 卣代;J:圣、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它们的混合物。
49. 依据权利要求48的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
50. 依据权利要求37的方法，其中所述反应在约-2(TC至约150°C 温度下进行。
51. 依据权利要求50的方法，其中所述反应于压力下，在高于 有机溶剂常压沸点的温度下或者其中温度高于沸点和压力大于大气 压下进行。
52. 依据权利要求37的方法，其中所述反应采用比第二种中间 体化合物少约 一 当量的第二种^b合物进行。
53. —种用于制备下式化合物产物的方法其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 0H、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链 炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R4是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基；和R6是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基；所述方法包括在有效形成所述化合物产物的条件下，在金属三 氟甲磺酸盐催化剂的存在下，使下式第一种起始化合物与下式第二种起始化合物反应:其中X二H、烷基、跣基、曱硅烷基、芳基、杂芳基、磺醜基、磷酰 基或氧膦基。
54. 依据权利要求53的方法，其中所述反应是在这样的条件下 进行的，即与不需要的异构体相比，所述条件能有效实现第一种中间 体化合物的优先形成。
55. 依据权利要求53的方法，其中R,是H或COOR7， R2是"-CsH, 和R3是H或COOR7，其中R7是C-C2o烷基。
56. 依据权利要求55的方法，其中R!是COOR7，其中R 是乙 基，R4-H和X二H。
57. 依据权利要求55的方法，其中R,-R3二R4-H和X二H。
58. 依据权利要求53的方法，其中所述金属三氟甲磺酸盐催化 剂是过渡金属三氟曱磺酸盐或镧系元素三氟甲磺酸盐。
59. 依据权利要求58的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐 选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇和三氟甲磺酸钪。
60. 依据权利要求59的方法，其中所述过渡金属三氟甲磺酸盐 是三氟曱磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
61. 依据权利要求60的方法，其中所述反应是用相对于第二种 中间体化合物的约0.5 mol。/。-约100 mol。/。的量的金属三氟甲磺酸盐催 化剂进行的。
62. 依据权利要求61的方法，其中所述反应是用相对于第二种 中间体化合物的约0.5mol。/。-约10moP/o的量的金属三氟甲磺酸盐催 化剂进行的。
63. 依据权利要求53的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
64. 依据权利要求63的方法，其中所述有机溶剂是烃、芳族烃、 面代烃、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳或它们的混合物。
65. 依据权利要求64的方法，其中所述有机溶剂是二氯曱烷。
66. 依据权利要求53的方法，其中所述反应在约-20。C至约150°C 温度下进行。
67. 依据权利要求66的方法，其中所述反应于压力下，在高于 有机溶剂常压沸点的温度下或者其中温度高于沸点和压力大于大气 压下进行。
68. 依据权利要求53的方法，其中所述反应采用比第二种中间 体化合物少约 一 当量的第二种化合物进行。
69. —种制备下式化合物产物的方法其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 0H、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链 炔基、酰基、芳基或杂芳基；R3是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；和R4是S02R5，其中Rs是取代或未取代的烷基， 所述方法包括使下式第 一种中间体化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中RV是H、取代或未取代的烷基、曱硅烷基、杂-取代或未取代的 酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基，Re是H、取代或未取代的烷基、甲硅烷基、杂-取代或未取代的酰 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磷酰基或芳基磷酰基，其中RV与R6中至少一个必须为H;与下式第一种化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中X-H、烷基、酰基、甲硅烷基、芳基、杂芳基、亚硫酰基、 磺酰基、磷酰基或氧膦基，在有效形成下式第二种中间体化合物的条 件下，在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下反应<formula>formula see original document page 14</formula>然后，在有效产生下式第三种中间体化合物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理第二种中间体化合物其中RV^H;然后，在有^L产生所述化合物产物的条件下，使第 三种中间体化合物与取代或未fc代的烷基磺酰囟、烷基磺酸酐、烷基 磺酸混酐、烷基磺酸酯或烷基》黄酸反应。
70. —种下式的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中R,是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R2是H、 OH、保护的羟基、取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、酰基、芳基或杂芳基；Rg是H、取代或未取代的烷基、羧酸酯或酰基；R8、 R9和R川相同或不同并且独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卣代；和Rs和R9; Rs和Ro;或R9禾口R。；或R8、 119和111()可一起形成环 状部分。
71. 依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是直链烷基磺 酸酯，其选自曱磺酸酯、乙磺酸酯、丙磺酸酯、丁磺酸酯、戊磺酸酯、 己磺酸酯、庚磺酸酯、辛磺酸酯、壬磺酸酯、癸磺酸酯、十一烷磺酸 酯、十二烷磺酸酯、十三烷磺酸酯、十四烷磺酸酯、十五烷磺酸酯、 十六烷磺酸酯、十七烷磺酸酯、十八烷磺酸酯、十九烷磺酸酯和二十 烷》黄酸酯。
72. 依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是支链烷基磺 酸酯，其选自环丙基磺酸酯、异丙基磺酸酯、异丁基磺酸酯、叔辛基 磺酸酯、金刚烷基磺酸酯和10-樟脑,黄酸酯。
73. 依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是取代的烷麥 磺酸酯，其选自氯甲基磺酸酯、2-氯乙基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯'、 三氟乙基磺酸酯、全氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、全氟辛基磺酸 酯、2-氨基乙基磺酸酯、2-二甲基氨基乙基磺酸酯、2-苯二酰亚氨基 乙基磺酸酯、2-吗啉代乙基磺酸酯、3-吗啉代丙基磺酸酯、4-吗啉代 丁基磺酸酯、2-N-哌啶基乙基磺酸酯、3-N-哌啶基丙基磺酸酯、2-他 咯烷基甲基磺酸酯、2-甲氧基乙基磺酸酯、(1R)-3-溴代樟脑-8-磺酸酯、 (1S)-3-溴代樟脑-8-磺酸酯、(1S)-3-溴代-樟脑-10-磺酸酯、(1R)-10-樟脑 磺酸酯和(lS)-10-樟脑磺酸酯。
74. 依据权利要求73的化合物，其中所述化合物具有下式
75.<image>image see original document page 17</image>
76.依据权利要求73的化合物，其中所述化合物是以下两种结构式的非对映体混合物<formula>formula see original document page 18</formula>
77.依据权利要求70的化合物，其中所述化合物是芳基或杂芳 基取代的烷基磺酸酯，其选自节基磺酸酯、2-硝基节基磺酸酯、3-硝 基卡基磺酸酯、4-硝基千基磺酸酯、2-氯代节基磺酸酯、3-氯代卡基 磺酸酯、4-氯代千基磺酸酯、2-三氟甲基节基磺酸酯、3-三氟曱基节 基磺酸酯、4-三氟甲基千基磺酸酯、3,5-二氯千基磺酸酯、3,5-二-三翁 甲基千基磺酸酯、4-曱基千基磺酸酯、4-叔丁基千基磺酸酯、1-萘基 乙基磺酸酯、2-吡咬基曱基磺酸酯、3-吡咬基甲基磺酸酯、4-吡咬基 甲基磺酸酯、2-(2-吡啶基)乙基磺酸酯和二苯基甲磺酸酯。<formula>formula see original document page 18</formula>
全文摘要
本发明涉及制备δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物方法，所述方法包括在有效产生δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物的条件下，用有机铝基路易斯酸催化剂处理第一种中间体化合物。本发明另一方面涉及制备大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的方法，所述方法包括在金属三氟甲磺酸盐催化剂的存在下，在有效形成大麻二酚或大麻二酚酸酯化合物的条件下，使第一种起始化合物与第二种起始化合物反应。本发明还涉及式(I)化合物，其中R₈、R₉和R₁₀相同或不同并且独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或卤代，且R₁、R₂和R₃在本文定义。
文档编号C07D311/78GK101316832SQ200680044343
公开日2008年12月3日 申请日期2006年9月28日 优先权日2005年9月29日
发明者A·J·哈伯肖, B·J·保罗, B·比奥拉托, D·C·伯迪克, F·乔斯, H·梅克勒, M·A·海勒, S·J·科利尔 申请人:Amr科技公司