专利名称：作为RXR激动剂用于治疗异常脂肪血症、高胆固醇血症和糖尿病的1,2,3,5-四氢-环戊烯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新化合物，涉及制备化合物、组合物、其中间体和 衍生物以及治疗癌症和代谢疾病的方法。更尤其，本发明化合物是类视 色素X受体(RXR)激动剂，可用于治疗、改善、预防和/或抑制癌症 和像糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症之类的代谢疾病的发作。
背景技术：
糖尿病是影响碳水化合物、脂肪和蛋白质在动物体内代谢的慢性疾病。
I型糖尿病，其构成所有糖尿病病例中的大约10%,以前一皮称作胰 岛素依赖型糖尿病("IDDM")或幼年型糖尿病。这种疾病的特征是 胰腺P胰岛素分泌功能的进行性丧失。这种特征还在于起因于胰腺病的 非特发性或"继发性"糖尿病。I型糖尿病与以下临床迹象或征兆相关 联持续升高的血浆葡萄糖浓度或血糖过多；多尿；烦渴和/或饮食过量； 慢性微脉管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及能够导致失明、 终末期肾病、截肢和心肌梗死的大血管并发症例如高脂血症和高血压。
II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是与葡萄糖代谢 和受损的胰岛素敏感性有关的代谢疾病。II型糖尿病通常在成人期发展， 并且与身体不能利用和制造足够的胰岛素相关。除了在目标组织中观察 到胰岛素抗性以外，罹患II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素缺乏-即 患者对特定的血浆葡萄糖浓度具有低于预期的胰岛素水平。II型糖尿病 的特征在于下列临床迹象或征兆持续升高的血浆葡萄糖浓度或血糖过 多；多尿；烦渴和/或摄食过量；慢性微脉管并发症例如视网膜病、肾病 和神经病；和能够导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗死的大血管并 发症例如高脂血症和高血压。
异常脂肪血症或脂质代谢紊乱，包括脂蛋白生产过剩或不足；有时 与糖尿病相关联，是脂血症的共同原因。例如，建议患有糖尿病的成年 人要定期;险测其LDL、 HDL、总胆固醇、甘油三酯的水平。对于这样的成年人来i兌，适当的水平是LDL-低于100 mg/dL( 2.60 mmol/L ) , HDL-不低于40 mg/dL ( 1.02 mmol/L ),且甘油三酯4氐于150 mg/dL ( 1.7 mmol/L)。当血液胆固醇太高时，该状况就一皮称作高胆固醇血症。在一 个实例中，异常脂肪血症包括高甘油三酯血症和混合性高脂血症。就上 述指标而论，异常脂肪血症(包括高脂血症)可以是一种或多种下列状 况低HDL ( <35或40 mg/dl)、高甘油三酯(〉200 mg/dl)和高LDL (〉150mg/dl)。
具有类视色素样活性的化合物可用于预防、治疗或至少改善许多疾 病和病症的症状和状况。有两种主要类型的类视色素受体类视色素X 受体(RXR),包括其亚型RXRoc、 p、 y,和视黄酸(RAR),也包括 其亚型RARa、 p、 y。类视色素受体调节剂可用于多种疾病，包括，但 不限于，代谢疾病，例如II型糖尿病，异常脂肪血症，高胆固醇血症和 动脉粥样硬化，以及乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、 食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系统中的各种癌症和癌症前期 状况。例如，RXRs属于核受体超家族并构成许多配体调节的转染因子， 所述转染因子在胚胎发育、生长、分化、凋亡和稳态中介导类固醇激素、 类视色素、甲状腺激素和维生素D的不同生理学功能(Mangelsdorf， D. J., etal,, Cell 83， 841-850 ( 1995 ) ; Kastner， P., etal., Cell 83, 859-869 ( 1995 ))。
RXR调节剂已被确认为胰岛素增敏药。所有糖尿病患者，无论其遗 传和环境情况如何，都普遍具有明显的胰岛素缺乏或不充分的胰岛素功 能。由于将葡萄糖从血液转运到肌肉和脂肪组织中依赖于胰岛素，所以 糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，而这种能力的缺乏导致葡萄糖 在血液中的有害积聚或者血糖过多。慢性血糖过多导致胰岛素分泌的减 少并且是增强的胰岛素抗性的原因，结果是血液葡萄糖浓度升高，这样 糖尿病就自我恶化了 ( Diabetologia, 1985, "Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and resistance: implications for the management of diabetes" ， Vol. 28, p. 119 ) ; Diabetes Cares, 1990, Vol.13, No. 6, "Glucose Toxicity" , pp. 610-630)。因 此，通过治疗血糖过多，可以中断上述自我恶化循环，这样预防或治疗 糖尿病就成为可能。
授予Vasudevan等人的美国专利6048873涉及具有类视色素样生物活性的新化合物。更明确地，其涉及包括取代的四氬喹啉部分和2,4-戊 二烯酸部分并且具有对类视色素X受体的选择性活性的化合物。
授予Beard等人的美国专利5739338涉及具有类视色素样、类视色 素拮抗剂和/或类视色素反向激动剂样生物活性的新化合物。更明确地， 其涉及结合到类视色素受体上并具有类视色素样、类视色素拮抗剂或类 视色素反向激动剂样生物活性的芳基取代的四氢喹啉衍生物。
对RXR激动剂具有持续的需要。还需要可用于治疗包括但不限于 以下疾病的RXR激动剂癌症和代谢疾病例如糖尿病、异常脂肪血症 和高胆固醇血症。
发明概述
本发明的一个方面的特征是式(I)化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>(I)
Ri是H或d.3烷基；
R2是
<formula>formula see original document page 12</formula>Z选自
X选自键、任选取代的-O-Cw亚烷基和任选取代的Cw亚烷基;Ra是H或任选取代的Cw烷氧基；并且
n是l、 2或3;
或者R2是H或任选取代的Cw烷基；条件是如果R2是
~Z—X—C(O)OH，
那么Rs不能是
——Z—X—C(0)。H,
条件还是如果R2是H或任选取代的d-3烷基，那么R3不能是H或
任选取代的d—3烷基，并且 R3是
—Z—X—C(O)OH,
其中
z选自
X选自键、任选取代的-0-d—5亚烷基和任选取代的Cw亚烷基; Ra是H或任选取代的Cw烷氧基；并且 n是1、 2或3;
或者R3是H或任选取代的d-3烷基；
条件是如果R3是
(^a)n
—Z—X—C(O)OH那么R2不能是
<formula>formula see original document page 14</formula>
条件还是如果R3是H或任选取代的d—3烷基，那么R2不能是H或 任选取代的Cw烷基；
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐。
本发明的另 一方面的特征是含有至少 一种式(I)化合物和至少 一种 可药用载体的药物组合物。
本发明的一个实施方案是在有此需要的个体中治疗、预防或改善 RXR介导的疾病的方法，该方法包括向个体给药治疗有效量的至少 一种 式(I)化合物。尤其，本发明的一个实施方案是提供在有此需要的个体 中治疗、预防或改善选自下列疾病的方法癌症、糖尿病、异常脂肪血 症、高胆固醇血症及其相关症状或并发症，该方法包4舌向所述个体给药 治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自类视 色素受体激动剂、抗糖尿病药物、脂质降低药物、抗血栓形成药物和降 血压药物的另外的药物，所述共同给药可以任何次序进行。在一个实施 方案中所述另外的药物是RXR激动剂。
本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制RXR疾病的发 作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式 (I)化合物；和(b)至少一种选自类视色素受体激动剂、抗糖尿病药 物、脂质降低药物、抗血栓形成药物和降血压药物的另外的药物，所述 共同给药是以提供所需预防作用的任何次序和組合量进行的。在一个实 施方案中，所述另外的药剂是RXR激动剂。
本发明的另 一 实施方案是提供制备药物组合物的方法，该方法包括 将任何式(I)化合物与可药用载体混合。
在公开的方法中，糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关 的病症和并发症可选自例如IDDM、 NIDDM、 IGT (受损的耐糖量)、 IFG (空腹血糖异常(Impaired Fasting Glucose ))、综合征X (或代谢 综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床 前期高脂血症和I1期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、— 见网膜病、动脉粥样硬化、 低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒
中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS,包括但不限于， 非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸 心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions ))、肠易激疾病、 炎症、心血管疾病和白内障。
本发明的另一方面涉及治疗高甘油三酯血症、升高HDL水平、降 低LDL水平和/或降低总胆固醇。
本发明另外的实施方案和优点将会从下面的详细讨论、实施例和权 利要求中变得显而易见。
发明详述
本发明涉及用于治疗或预防像糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血 症以及其相关的综合征或并发症之类的疾病的新的RXR激动剂及其组 合物。
本发明的一个方面的特征是式(I)化合物
Ri是H或Cw烷基
R2独立地是<formula>formula see original document page 15</formula>
Z选自X选自键、任选取代的-0-d-5亚烷基和任选取代的d-6亚烷基； Ra是H或任选取代的Cw烷氧基；并且
n是1、 2或3;
或者R2是H或任选取代的3烷基；条件是如果R2是
(^a)n
~Z—X—C(O)OH,
那么R3不能是
~Z—X—C(O)OH'
条件还是如果R2是H或任选取代的d-3烷基，那么R3不能是H或 任选取代的d.3烷基，并且 IM虫立地是
~~Z—X—C(O)OH'
z选自
X选自键、任选取代的-O-Cw亚烷基和任选取代的d-6亚烷基; Ra是H或任选取代的Cw烷氧基；并且 n是1、 2或3;
或者R3是H或任选取代的Cw烷基；
条件是如果R3是■~Z—X—C(O)OH，
那么R2不能是
~Z—X—C(O)OH,
条件还是如果R3是H或任选取代的d-3烷基，那么R2不能是H或
任选取代的C^烷基；
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐。 尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中Ri是H或d—3烷基。
更尤其，R4是C^烷基。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
， ~Z—X—C(O)OH
其中z是
更尤其，z是
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
( a)n ——Z—X—C(O)OH
其中z是<formula>formula see original document page 18</formula>其中X是任选取代的-0-C!-5亚烷基。更尤其，Cw亚烷基是饱和的。更 尤其，Cw亚烷基是
更尤其，d—5亚烷基中的l、 2、 3、 4或5个氢原子进一步被卤素取 代。优选地，d.5亚烷基中的l、 2或3个氢原子进一步被卤素取代。特
别地，该卣素是F。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
<formula>formula see original document page 18</formula>
更尤其，z是
<formula>formula see original document page 18</formula>
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中其中R2或R3是
<formula>formula see original document page 18</formula>其中x是键。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3是
<formula>formula see original document page 18</formula>其中X是任选取代的Cw亚烷基。更尤其，Cw亚烷基是饱和的。更尤其，d—6亚烷基是
更尤其，d-6亚烷基中的l、 2或3个氲原子进一步被卤素取代。特 别地，该囟素是F。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中R2或R3
~Z—X—C(O)OH,
其中X是任选取代的-0-C!-5亚烷基或者任选取代的Cw亚烷基，其中亚 烷基是不饱和的。更尤其，亚烷基含有双键或三键。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中Ra是-OCF3、 -OCH3、 -OCH2CF3或-CH-CH隱C ( O ) OH。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中 R！是-CH2CH3;
R2是<formula>formula see original document page 19</formula>X是-CH2CH2-或-CHK:H-;并且
Ra是-OCF3;并且
n是l;
或者R2是H;
条件是如果R2是
~~Z—X—C(O)OH,
那么Rg不能是
~Z—X—C(O)OH,
条件还是如果R2是H,那么R3不能是H;并且
R3是
，
~Z—X—C(0)0H,
其中
z是
X是-CH2CH2-或-CH-CH-;并且
Ra是-0CF3;并且
n是l;
或者Rs是H,
条件是如果R3是
——Z—X—C(0)OH那么R2不能是
<formula>formula see original document page 21</formula>
条件还是如果R3是H,那么R2不能是H。
本发明的另 一方面的特征是含有至少一种式(I)化合物和至少一种 可药用载体的药物组合物。在本发明的另一方面，药物组合物还含有至
少一种用于治疗、改善和/或预防RXR介导的疾病的另外的剂、药、药 物、抗体和/或抑制剂。更尤其，至少一种式(I)化合物选自
在另一个实施方案中，至少一种式(I)化合物是
<formula>formula see original document page 21</formula>
在本发明的另一实施方茉中，公开了在需要治疗的个体中治疗、预 防或改善RXR介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有 效量的至少一种式(I)化合物。本发明的一个实施方案包括在有此需要 的个体中治疗、预防或改善选自下列的RXR介导的疾病的方法癌症、 糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症、及其相关的症状或并发症，该 方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
01.4本发明另一实施方案是在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自
下列的由RXR介导的疾病的方法IDDM、 NIDDM、 IGT、 IFG、综合 征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高
脂血症、临床前期高脂血症和n期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油 三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、^见网膜病、动
脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢综合征、高血压、 局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS， 包括但不限于，非ST l爻心月几才更死(non陽ST segment myocardial infarction ) 牙口 ST段「套凸'《月几才更死(ST-segment elevation myocardial infarctions ))、
肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障，该方法包括向所述个体给药 治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明的一个实施方案是治疗高甘油三酯血症、升高HDL水平、 降低LDL水平、和/或降低总胆固醇的方法。
而且，RXR激动剂可以与不是类视色素受体激动剂的第二药剂共同 给药；所述第二药剂可以是，例如，抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、血 压降低药剂和抗血栓形成药剂(例如阿司匹林、肝素、糖蛋白Ilb-IIIa 抑制剂或者Factor Xa抑制剂)。
尤其，本发明的一个实施方案是提供在有此需要的个体中治疗、预 防或改善选自下列疾病的方法癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固 醇血症及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效 量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的 药剂类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形 成药剂、和血压降低药剂，所述给药可以任何次序进行。在一个实施方 案中，该另外的药剂是第二 RXR激动剂。在另一实施方案中，该另外 的药剂是抗糖尿病药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是脂质降低 药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是抗血栓形成药剂。在还另 一实施方案中，该另外的药剂是血压降低药剂。在另一实施方案中，该 另外的药剂是RAR激动剂。
本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制RXR疾病发作 的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合 物。本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制选自下列的疾病 发作的方法癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一 种式(I)化合物；和(b)至少一种选自下列的化合物类^L色素受体 激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低 药剂，所述共同给药可以提供所需预防效果的任何次序和组合量进行。
本发明另一实施方案是在有此需要的个体中抑制选自下列的疾病 发作的方法IDDM、 NIDDM、 IGT、 IFG、综合征X (或代谢综合征)、 胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血 症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、 异常脂肪血症、肾病、神经病、— 见网膜病、动月永粥样硬化、〗氐HDL、非 酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、 心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心 肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST l殳隆凸心月/Uf更死 (ST-segment elevation myocardial infarctions ))、 肠易激疾病、炎症、 心血管疾病和白内障，该方法包括向所述个体乡合药治疗有效量的至少一 种式(I)化合物。在一个实施方案中，该另外的药剂是第二RXR激动 剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是抗糖尿病药剂。在另一实施方 案中，该另外的药剂是脂质降低药剂。在还另一实施方案中，该另外的 药剂是抗血栓形成药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是血压降 低药剂。在另一反应方案中，该另外的药剂是RAR激动剂。
本发明另 一反应方案是提供制备药物组合物的方法，该方法包括将 任何式(I)化合物与可药用载体混合。
在本发明另一实施方案中，提供在有此需要的个体中治疗、预防或 改善由RXR介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效 f的至少 一种式(I)化合物，其中所述有效量的式(I)化合物为约0.001 mg/kg/曰-约5 mg/kg/曰。
在本发明另一反应方案中，提供在有此需要的个体中抑制由RXR 介导的疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少 一种式(I)化合物，其中所述有效量的式(I)化合物为约0.001 mg/kg/ 曰-约5 mg/kg/曰。
下面对本发明予以进 一 步描述。
A)术语
下面定义了若干术语及其在本公开中的使用。除非另外说明，本文所用的"烷基"，无论单独使用还是作为取代 基的部分，包括具有1-6个或者在此范围内的任何数目的碳原子的直链、 环状和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁
基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3- (2-甲基)丁基、2-戊基、2-曱基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基 戊基。"烷氧基"是由前面描述的直链、支链或环状链烷基形成的氧醚。
术语"亚烷基"表示任选被1-5个、优选1-3个基团(包括但不限 于任选取代的d—3烷基和F)取代的直链、支链或环状烷基，或者直链 或直链链烯基，或者直链或支链炔基。
术语"氧代"，无论单独使用还是作为取代基一部分使用，是指连 接到碳或硫原子上的0=。例如，苯邻二曱酰亚胺和糖精是具有氧代取 代基的化合物的实例。
术语"取代的"是指其中一个或多个氬原子各自独立地被相同或不 同的取代基替代的基团。优选的取代基包括羟基、卣素、氧代基、氨基、 羧基和烷氧基。
对于取代基，术语"独立地"是指在一个以上这样的取代基是可能 的情况下，这样的取代基可以彼此相同或不同。
术语"组合物"是指包括以规定量包含规定组分的产物，以及直接 或间接以规定量由规定组分的结合产生的任何产物。
术语"个体"，如本文所用，是指作为治疗、观察或试验的对象的 动物，优选哺乳动物，最优选人类。
术语"RXR",如本文所用，是指类视色素-X受体。
分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义与其在该分子中的 别处的定义无关。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代形式可以 由本领域的技术人员来选择，以便提供化学稳定的和易于通过本领域已
糖尿病以及相关症状和并发症包括诸如以下的疾病IDDM 、 NIDDM、综合征X、 IGT(受损的耐糖量)、IFG(空腹血糖异常(Impaired Fasting Glucose))、月巴胖症、肾病、神经病、牙见网膜病、动月永粥样硬 化、多嚢卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、心脏病、肠易激疾病、 炎症和白内障。IGT和IFG也被称作"糖尿病前期"。
对于本发明公开的药物组合物或公开的药物联合，无论是否配制在相同的组合物中，确定用于治疗和预防目的的有效量的方法是本领域已 知的。对于治疗目的，术语"治疗有效量"，如本文所用，是指研究人 员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的，单独或联用的每一种活 性化合物或药剂在组织系统、动物或人类中产生生物学或医学反应(包 括緩和一皮治疗的疾病或病症的症状)的量。对于预防目的(即抑制病症 的发作或进展)，术语"治疗有效量"是指研究人员、兽医、内科医生 或其它临床医生所寻求的，单独或联用的每一种活性化合物或药剂在组 织系统、动物或人类中在个体中治疗或抑制病症的发作或进展的量。因
此，本发明提供两种或多种药物的联合，其中，例如，(a)每一种药 物是以独立治疗或预防有效量给药的；(b)联用中的至少一种药物是 以这样的量给药的如果单独给药，那么所述量是辅助治疗 (sub-prophylactic)或丰f助预防(sub-prophylactic )的，j旦在与本发明 的第二或另外的药物联合给药时，所述量是治疗或预防的；或者(c) 两种(或多种)药物是以这样的量给药的如果单独给药，所述量是辅 助治疗或辅助预防的，但在一起给药时是治疗或预防的。
术语"保护基"是指本领域已知的用来掩饰功能团的部分；保护基 可以在随后的合成转化中或者通过代谢或其它体内给药条件被除去。在 制备本发明化合物的任何过程中，必须/或需要将任何有关的分子上的敏— 感或反应性基团予以保护。所述保护可以通过常规保护基，例如 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999中描述的保护基来实 现。可以在方便的随后阶段使用本领域已知的方法除去保护基。羟基和 二醇保护基的实例提供如下。
对于羟基的保护包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代 的千基醚和和甲硅烷基醚。
取代的曱基醚
取代的甲基醚的实例包括曱氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲 基、(苯基二曱基甲硅烷基)曱氧基曱基、千氧基曱基、对曱氧基,氧 基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚曱基、叔丁氧基曱基、4-戊烯基氧基曱基、甲硅烷氧基甲基、2-曱氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙 氧基曱基、二(2-氯乙氧基)曱基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基曱基、四氢吡喃基、3-溴四氲吡喃基、四氢噻喃基、1-曱氧基环己基、4-甲氧
基四氬吡喃基、4-曱氧基四氪噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化 物、l-[ (2-氯-4-曱基)苯基]-4-曱氧基哌啶-4-基、1,4-二梦恶烷-2-基、四 氢吹喃基、四氢噻吩基和2,3,3a,4，5,6,7,7a-八氪-7,8,8-三曱基-4,7-亚甲基 苯并呋喃-2-基。 取代的乙基醚
取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、 1_曱基_1_曱氧基乙基、l-甲基-l-千氧基乙基、l-曱基-l-节氧基-2-氟乙基、 2,2,2-三氯乙基、2-三甲基曱硅烷基乙基、2-(苯基氬硒基)乙基、叔丁 基、烯丙基、P-氯苯基、对曱氧基苯基、2,4-二硝基苯基、千基和聚乙
二醇醚。
取代的千基醚
取代的千基醚实例包括对曱氧基苄基、3，4-二曱氧基苄基、邻-硝基 苄基、P-硝基千基、P-囟代基苄基、2,6-二氯苄基、P-氰基苄基、P-苯基 千基、2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基曱基、oc-萘基二苯基曱基、 对甲氧基苯基二苯基曱基、二 (P-甲氧基苯基)苯基曱基、三(对甲氧 基苯基)曱基、4- (4'-溴苯曱酰曱基氧基)苯基二苯基曱基、4，4',4"-三
(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙酰基)甲基、 4,4'，4"-三(苯曱酰基氧基苯基)曱基、3陽(咪唑-l-基曱基)二 (4',4"-二 甲氧基苯基)甲基、1,1-二 (4-曱氧基苯基)-l-芘基甲基、9-蒽基、9-
(9-苯基)咕吨基、9- (9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基 和苯并异噻唑基S,S-二氧化物。 曱硅烷基醚
曱硅烷基醚的实例包括三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙 基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基 thexyl曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三 千基甲硅烷基、三-P-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基 曱硅烷基和叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基。
酯
除了醚以外，可以将羟基保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯曱酰 基曱酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、P-氯苯氧基乙酸 酯、P-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、
4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯 (adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、P-苯基苯 甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)和聚乙二醇酯。 碳酸酯
碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三 曱基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷翁基)乙 基、异丁基、乙烯基、烯丙基、P-硝基苯基、苄基、P-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基千基、邻-硝基卡基、P-硝基千基、S-节基硫代碳酸酯、4-乙氧 基-1_萘基、甲基二硫代碳酸酯和聚乙二醇碳酸酯。
辅助裂解
辅助裂解包括的实例包括2-碘苯曱酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基 -4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-曱酰基苯磺酸酯、2-(甲 硫基曱氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基曱 氧基甲基)苯曱酸酯。
杂酯
杂酯的实例包括2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-( 1 ，1,3,3-四曱基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二 (l,l-二曱基丙基)苯氧基乙酸酯、 氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E) -2-曱基-2-丁烯酸酯、 邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、P-P-苯甲酸酯、a-萘曱酸酯、硝酸酯、烷 基N,N,N',N'-四曱基磷二酰胺酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二曱 基硫膦基和2,4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、曱磺酸酯(甲磺酸酯)、千基磺酸酯和 甲苯磺酸酯。
对1,2-和1,3-二醇的保护 环^l犬缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔-丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2,2,2-三氯亚乙基、丙酮化合物 (异亚丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚千基、对甲氧基亚 苄基、2,4-二甲氧基亚苄基、3,4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。环状原酸酯
环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚曱基、二曱氧基亚 曱基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1,2-二甲氧基亚乙基、a-曱氧 基亚千基、1- (N,N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、oc- (N,N-二甲基氨基) 亚千基衍生物和2-氧杂亚环戊基。
曱硅烷基衍生物
曱硅烷基衍生物的实例包括二-叔丁基亚曱硅烷基和1,3- (1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。 B )化合物
2 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氬-lH-环戊 烯并[c]喹啉-7-基)-4-三氟曱氧基-苯基]-
丙烯酸
4 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3，4，5-四氢-lH-环戊 烯并[c]-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸
化合物# 名称
1 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-lH-环戊 烯并[c]喹啉-8-基)-4-三氟曱氧基-苯基]-
丙烯酸
3 3-[3-( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氲-lH-环戊 烯并[c]喹啉-8-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-
丙酸
C)合成备所公开化合物的方法。反应方案l-5描述了所建议的合成途径。对于 给出的化合物，使用这些反应方案、下面的指导方针和实施例，本领域 技术人员可以发展出类似或相似的方法，所述方法属于本发明的范围之 内。这些方法代表合成反应方案的特征，但不是对本发明范围的限制。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这样的前药是 本发明化合物的官能衍生物，其在体内很容易被转化为所需的化合物。 因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"包括用明确/>开的化合物， 或者用可能没有明确公开但是在给药于个体后在体内转化为规定的化 合物，来治疗各种疾病。选择和制备适宜的前药^t生物描述于例如
"Design of Prodrugs (前药的设计)，，,ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。
在本发明化合物具有至少一个手性中心的情况下，其因而可以作为 对映体的形式存在。在化合物具有两个或多个手性中心的情况下，其从 而可以非对映体的形式存在。在制备本发明化合物的过程产生立体异构 体的混合物的情况下，对这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法 来分离。通过立体有择合成或通过拆分，可以将本发明化合物制备为外 消旋形式或单一对映体或非对映体。通过标准技术，例如通过与旋光活 性碱形成盐来形成立体异构对，然后分级结晶并且再生成游离酸，可以 将本发明化合物，例如，拆分为它们的组成对映体或非对映体。也可以 将本发明化合物通过形成立体异构酯或酰胺，然后色镨法分离并除去手
当理解，化合物的所有立体异构体、外消旋体、非对映体和对映体都包 括在本发明范围之内。
在制备本发明化合物的任何过程中，有必要和/或需要将任何有关分 子上的感或反应性基团予以保护。所述保护可以通过例如以下文献中 描述的常规保护基来实现Protective Groups m Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wilev & Sons, 1991。可以在 方便的随后阶段使用本领域已知的方法除去保护基。
而且，本发明化合物的某些晶体形式可以作为多晶型物存在，所述 多晶型物包括在本发明之内。另外，某些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包括在本发明的范围 之内。
所描述的合成途径的实例包括实施例1-4和反应方案1-5。与这些 实例的目标化合物类似的化合物可以按照相似的途径来制备。所公开的 化合物可以用作下一部分中描述的药剂。
本文使用的缩写词和首字母缩略词包括 Boc (氨基甲酸叔丁酯) BuLi ( 丁基锂)
DMAP (4- (二甲基氨基)吡啶) DMF (二曱基曱酰胺)
DMPU ( 1,3-二曱基-3,4，5,6-四氲-2 ( 1H)-嘧啶酮) DMSO (曱基亚砜)
EDCI (1- (3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐) EtOAc (乙酸乙酯)
LCMS (具有质i普计的高压液相色"i普法) LHMDS (六曱基二硅叠氮化锂) NaHMDS (六甲基二珪叠氮化钠) NaOtBu (^又丁醇钠) NBS (N-溴琥珀酰亚胺) NMP (N-甲基吡咯烷酮)
TEMPO ( 2,2,6,6-四甲基-l-派咬基氧基，自由基) TFA (三氟乙酸) SPE (固相萃取) THF (四氪呔喃) TLC (薄层色镨法)一般指导
反应方案la
如上面反应方案la中所示，其中A代表氬(H) 、 d-6烷基或d-6
烷氧基，且R代表d—6烷基，且R!和R3如同上文所描述，可以将(i)
的苯胺氮用烷基碘处理，将所得芳基溴(ii)用含有羰基官能团的芳基 硼酸(iii)进行Suzuki反应，产生中间体(iv)。可以将其中A是Cw 烷氧基的中间体(iv)直接水解，产生苯甲酸衍生物(Ia)。
下面的反应方案lb,其中A代表H、 6烷基或芳基，且Rx和Ry
代表直链或支链d—4烷基，A!、 A2和Ag独立地代表H、任选被囟素取
代的直链或支链CM烷基、或囟素，且Rx和Ry独立地代表直链或支链 d—4烷基，且R!和R3如同上文所描述那样，显示可以将中间体(iv)用 Wadsworth-Emmon's试剂(改性Witting试剂)处理，产生取代了的苯 基丙烯酸酯或苯基二烯酸酯，在酸性或碱性条件下可以将两者水解为相 应的取代了的酸(Ib和Ic)。
KOH,DMSO
Pd(PPh3)4'K2C03 曱苯/EtOH反应方茱lb
反应方案2<formula>formula see original document page 32</formula>
如反应方案2中所示，其中Y是C1、 Br、或I,可以使用已公开的 方法，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2561,制备所需的喹诺酮中 间体(x)。烯胺加成到取代了的芳基异氰酸酯(viii),继之以酸媒介 的环合，产生喹诺酮(x)。在反应方案la中所示的合成顺序中，可以 将喹诺酮中间体(x)用作芳基溴组分(i)。
(lv)
(A=H， C^-6烷基或芳基)
个2
八1 A3 8uU， THF/DMPU
2)水解
H2SQ4, 1O0oC按照反应方衆3，其中A、 A!、 R、 R!和R3如上文所述，可以将苯 基丙烯酸和苯基二烯酸(例如通过类似于反应方案la和lb中所示之类 似方法合成的(vi)和(vii))的双键，用金属催化剂例如披钯碳进行 氢化还原，产生相应的羧酸(Id)。相同的酸也可以由相应的酯通过氲 化然后将酯官能团水解来合成。
反应方案4
才姿照反应方案4，其中A、 A" R、 R!和R3如同上面所述，环丙基 曱酸(xiv)可以通过将由碘化三甲基锍和氢化钠产生的内镥盐1,4-加成 到苯基丙烯酸酯(xll)上来合成。然后将环丙基酯(xiii)水解，产生 相应的羧酸(Ie)。已经报道了将丙烯酸酯转化为环丙基甲酸酯的若干 方法，例如将(xii)与重氮甲烷在钯或酮催化剂存在下进行反应。
<formula>formula see original document page 33</formula>3-「3- ( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氲-lH-环戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三 氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物1 )A. 8-溴-l,2,3，5-四氲-环戊烯并「cl喹啉-4-酉同(化合物1A) 本标题化合物是按照Jaroch et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,12， 2561,由4-溴苯基异氰酸酯制得的。MS (电喷雾)C12H1()BrNO的计算质量，262.99; m/z实测值264, [M+H]+反应方莱5按照反应方案5，其中R、 ！^和R3如同上文所描述，通过将烷基或 芳基Grignard试剂或烷基或芳基锂试剂加成到醛上，然后氧化相应的仲 醇，可以将苯甲醛(iv)转化为相应的酮(xv)。如果R2是H或任选取代的d—3烷基，并且R3是( 丄 ~Z—X—C(0〉OH其中Z、 Ra、 X如同上文所描述，那么式I化合物可以采用类似的方法 来制备。实施例 实施例11) A-MgBr2) 氧化B. 8-溴-5-乙基-l,2,3,5-四氬-环戊烯并「cl喹啉-4-酮(化合物IB) 把化合物1A的溶液(2.3 g, 8.7 mmol)溶解在35 mL DMSO中， 并加到预搅拌的氩氧化钾(730 mg, 13.1 mmol)在DMSO中的2.0 M 溶液内。然后，力口入乙基硪(01.45 mL, 17.4mmol),并将反应于室温 搅拌过夜。用100 mL水中止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机 萃取物用硫酸镁干燥，过滤并除去过量溶剂，获得了 2.13 g (84%)所 需产物。MS(电喷雾)d4HwBrNO的计算质量，291.03; m/z实测值 292, [M+H〗+^ 3- ( 5-乙基-4-氧代-2，3,4，5-四氢-lH-环戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三 氟曱氧基-苯曱醛(化合物1C)将圆底烧瓶装上化合物IB (200 mg, 0.69 mmol) 、 2-三氟曱氧基 -5誦曱酰基苯基硼酸(200 mg, 0.86 mmol)和四(三苯膦)4巴(0 ) (40 mg, 0.035 mmol)。把烧瓶密封，并加入3 mL甲苯和1 mL乙醇。搅拌 所得溶液以溶解反应物，然后通过注射器加入2MK2C03溶液。把反应 混合物加热至80。C 4小时。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL) 和水(25mL)之间分配。进一步萃取水层(2x25mL),并将合并的 有机层用水、然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并用旋转蒸发器除 去过量溶剂。将粗产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度 10%-25%),获得了 185mg(67。/o)化合物1C,为灰白色固体。MS (电 喷雾)C22H^F3N03的计算质量，401.1; m/z实测值402.1, [M+H]+D. 3-「3- (5-乙基-4-氧代-2,3,4，5-四氢-lH-环戊烯并『cl喹啉-8-基)-4-三氟曱氧基-苯基-丙烯酸叔丁酯(化合物1D)将装以叔丁氧基羰基-曱基膦酸二曱酯(0.21 mL, 1.06 mmol )在2 mL 无水THF/DMPU ( 10:1 )中的混合物的烧瓶冷却至-78。C ,经由注射器向 烧瓶中緩慢加入0.52 mL正丁基锂(2.5 M己烷溶液，32 mmol)。将反 应混合物在-78。C搅拌10分钟，然后加入化合物1C( 185 mg, 0.48 mmol) 在2 mL无水THF中的溶液。加热至室温并再搅拌20分钟后，用5 mL 水中止反应，并通过固相萃取柱(SPE)。将萃取柱用EtOAc (50mL) 洗涤，并将收集的萃取液蒸发，获得了粗产物，将其通过快速色谱法纯 化(EtOAc/己烷；梯度15%-30% ),获得了 205 mg ( 86°/。)化合物1D, 为泡沫状白色固体。MS (电喷雾)C2sH2sF3N04的计算质量，499.2; m/z实测值500.2, [M+H]+E. 3-「3- (5-乙基-4-氧代-2，3,4,5-四氢-lH-环戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三氟曱氧基-苯基-丙烯酸(化合物1 )将化合物1D (50mg, 0.1 mmol)在2mL二氯曱烷和1 mL三氟乙 酸中的溶液于室温搅拌过夜。然后将反应混合物用旋转蒸发器浓缩，并 再溶解在5 mL乙醚中。向该溶液内加入己烷，获得了浑浊的溶液，乂人 该浑浊溶液中沉淀出43 mg ( 100%)化合物1，为白色固体。MS (电喷 雾)C24H2。F3N04的计算值，443.1; m/z实测值444.1, [M+H]+.3-「3- ( 5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-lH-环戊烯并「cl喹啉-7-基)-4-三 氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物2)使用类似于制备化合物1所描述的方法，只是在步骤1A中使用3-溴苯基异氰酸酯，制得本标题化合物。MS (电喷雾)C24H2QF3N04的 计算值，443.1; m/z实测值444.1, [M+H]+343- ( 5-乙基-4-氧代-2，3，4,5-四氬-lH-环戊烯并「cl喹啉-8-基)-4-三 氟曱氧基-苯基l-丙酸(化合物3)把化合物1 ( 25 mg, 0.056 mmol)溶解在5 ml EtOAc中，并用催 化量(5mg)的10。/。Pd/C和H2气嚢氢化4小时。然后过滤出Pd/C,并实施例2实施例3将溶剂蒸发，获得了无色油状产物。从己烷或乙醚中蒸发，获得了 23 mg 化合物3 ( 100% ),为白色粘性泡沫状物。MS (电喷雾)C24H22F3N04 的计算质量，445.2; m/z实测值446.2, [M+H]+.3-「3- (5-乙基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-lH-环戊烯并lcl喹啉-7-基)-4-三 氟甲氧基-苯基-丙酸(化合物4)使用类似于制备化合物3所描述的方法，由化合物2制得本标题化 合物。MS(电喷雾)C24H22F3N04的计算质量，445.2; m/z实测值446.2, [M+H]十D) —般给药、制剂和剂量本发明化合物是RXR激动剂，因此用于治疗、预防或抑制由RXR 介导的疾病的的进展，所述疾病例如代谢病症包括糖尿病、异常脂肪血 症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，以及乳腺、皮肤、前列腺、 子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴 系统中的各种癌症和癌前期病症。本发明的特征是治疗患有RXR介导的疾病的个体的方法，所述方 法包括向个体给药治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。本发 明还提供在个体中治疗或抑制糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及 其相关的症状或并发症的进展的方法，其中该方法包括向所述个体给药 治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。可药用盐包括公开的化合物的治疗活性的无毒性盐。后者可以方便 地通过用适宜的酸处理碱形式来获得。适宜的酸包括，例如，无机酸例 如氪卣酸例如盐酸或氢溴酸；石危酸；硝酸；石寿酸等；或有^/l酸例如，乙 酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、 富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯实施例4磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语"盐" 还包括公开的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物例如 水合物、醇化物等。相反，通过用碱处理也可以将盐形式转化为游离碱 形式。立体异构体形式定义本发明化合物可以具有的所有可能的异构形 式。除非另外提及或指示，化合物的化学名称表示所有可能立体化学异 构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其，立体中心可以具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基 团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明包括立体化学异构形的形式虽然没有在上面和以下的式中明确说明，但包括在本发明的范围 之内。下 一部分包括涉及7>开的化合物和组合物用途的详细资料。 E)应用本发明化合物，例如作为RXR激动剂，是药学活性的。按照本发 明的一个方面，化合物优选是选择性RXR激动剂。RXR介导的疾病的实例包括IDDM、 NIDDM、 IGT、 IFG、综合征 X (或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和n期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三 酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、-见网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢综合征、高血压、局 部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包 括^f旦不限于，非ST革史心肌才更死(non-ST segment myocardial infarction ) 禾口 ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions ))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。按照本发明的 一个方面，公开的化合物和组合物可用于改善与下列 疾病有关的症状、治疗和预防下列症状和疾病I期高脂血症、临床前 期高脂血症、II期高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、 胰岛素抗性、糖耐量减低、异常脂肪血症和心血管疾病。本发明优选的 化合物可用于降低低密度质蛋白(LDL)、中密度质蛋白(IDL)和/或分子的的血清水平，由此减少心血管疾病和/或并发症。优选的化合物还 用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，以及降低甘油三酸酯和/ 或游离脂肪酸的血清水平。按照本发明的一个方面，公开的化合物可以用于治疗或抑制RXR 介导的疾病以及任选另外由类视色素A受体介导的疾病的进展的方法 中，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明组合物。本发明的另一方面是其中RXR介导的疾病是急性冠状动脉综合征 例如非ST l殳心月几梗死(non曙ST segment myocardial infarction)和ST l殳 〖lr凸心月几才更死(ST-segment elevation myocardial infarctions )的应用方法。本发明的另一方面是在患者中治疗至少一种RXR介导的疾病和至 少 一种类视色素A受体介导的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的 患者给药治疗有效量的本发明组合物。本发明的特征还在于包括(而不是限制)一种或多种本公开的化合 物和可药用载体或U武形剂的药物组合物。1.剂量治疗由RXR介导的疾病或病症的专业人员按照下文提供的试^r结 果和其它资料能够容易地确定有效的日剂量。给药的确切剂量和频率，如本领域的专业人员所众所周知，取决于所使用的本发明的特定化合 物，被治疗的特定病症，被治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、 体重和一般身体状况，以及患者服用的其它药物。而且，显而易见的是， 根据被治疗的患者的反应和/或根据处方本发明化合物的医师的评价，可 以对所述有效日剂量予以减少或增加。因此本文提到的有效日剂量的范 围只是实施本发明的指导方针。本发明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶嚢剂、粉剂、注射剂、 一茶匙量等，含有递送上文所述有效剂量所必须的量的活性组分。本发 明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶嚢剂、粉剂、注射剂、栓剂、一 茶匙量等，含有约0.01 mg/kg-约300 mg/kg (优选约0.01 mg/kg-约100 mg/kg;而更优选约0.01 mg/kg陽约30 mg/kg ),并且可以0.01 mg/kg/日画 约300 mg/kg/日(优选约0.01 mg/kg/日-约100 mg/kg/日，而更优选约0.01 mg/kg/日-约30 mg/kg/日)的剂量给药。优选地，使用本文定义的任何 化合物治疗本发明中描述的代谢疾病方法，该剂型含有可药用载体，含 有约0.01 mg-约100 mg而更优选约5 mg-约50 mg化合物，并且可以配制成适合于所选择的给药方式的任何形式。然而，剂壹可以稂据个体的 需要、被治疗的疾病的严重程度和使用的化合物而变化。可以使用每日给药或者定期后(post-periodic)给药。优选地，这些组合物采用以下单位剂型例如用于口、鼻内、舌下、 眼内、经皮、肠胃外、直肠、阴道、干燥粉末吸入器或其它吸入或吹入 方法的片剂、丸剂、胶嚢剂、用于再构成或吸入剂的干燥粉末、颗粒剂、 锭剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液剂、计量气雾剂或或液体喷雾剂、滴剂、 安瓿制剂、自动注射装置或栓剂。或者，可以采用适合于每周一次或每 月一次给药形式提供组合物；例如活性化合物的不溶解的盐，例如癸酸 盐，可以适合提供用于肌内注射的贮库制剂。对于制备固体药物组合物例如片剂来说，将主要的活性组分与药物 载体例如常规制片组分例如稀释剂、结合剂，粘合剂、崩解剂、滑润剂、 防粘附剂和助流剂混合。适宜的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小 麦或马铃薯淀粉，其可以是水解的)、乳糖(颗粒状的、喷雾千燥的或 无水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(果糖；蔗糖加上约7-10%重量的 转化糖；蔗糖加上约3%重量的改性糊精；蔗糖加上转化糖、约4%重量 的转化糖、约0.1-0.2%重量的玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、 甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即得自FMCCorp.的AVICEl7M微晶 纤维素)、磷酸二钩、硫酸钓二水合物、乳酸钓三水合物等。适宜的结 合剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜耳胶、黄芪胶、蔗糖、凝胶、 葡萄糖淀粉和纤维质(即曱基纤维素、羧基曱基纤维素钠、乙基纤维素、 羟基丙基曱基纤维素、羟基丙基纤维素等)、水溶性或可分散结合剂(即 褐藻酸及其盐、珪酸镁铝、羟基乙基纤维素[即得自Hoechst Celanese的 TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸类、皂土、聚乙烯吡咯烷酮和聚曱基丙 烯酸酯和预凝胶淀粉)等。适宜的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马 铃薯等)、羟基乙酸淀粉钠、预凝胶淀粉、粘土 (硅酸铝镁)、纤维素 (例如交联羧基甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预凝胶淀粉(即 玉米淀粉等)、树胶(即阿拉伯胶、瓜耳胶、槐豆胶、刺梧桐树胶和黄 芪胶)、交联聚乙烯基吡咯烷酮等。适宜的滑润剂和防粘附剂包括但不 限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、 氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯曱酸 钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等。适宜的助流剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即得自Cabot的CAB-0-SILTM silica、得自 W.R. GRace/Davison的SYLOIDTM silica和得自Degussa的AEROSILTM silica)等。可以把甜味剂和矫味剂加到可咀嚼的固体剂型中以改善口服 剂型的口味。另外，可以把着色剂和涂层加到或应用于固体剂型以便容 易辨认药物或美学的目的。将这些载体与药物活性剂 一起配制以形成准 确、适当的具有治疗释放特性的药物活性剂剂量。通常，将这些载体与药物活性剂混合以形成含有本发明药物活性剂 或其可药用盐的均匀混合物的固体预配方组合物。通常，预配方通过以下三种方法之一来形成(a)湿式制粒法，(b)干式制粒法和(c) 干式混合法。当提到均匀的预配方组合物时，意指将活性组分完全均匀 地分散在组合物中，以便可以容易地将组合物再分成相等的有效剂型例 如片剂、丸剂和胶嚢剂。然后该固体预配方组合物再分成上文描述类型 的含有约0.1 mg-约500 mg本发明活性组分的单位剂型。也可以将含有 新组合物的片剂或丸剂配制为多层片剂或丸剂，以提供持续或二元释放 产品。例如，二元释放片剂或丸剂可以包含内部给药和外部给药组分， 后者以壳层形式包在前者上。所述两个组分可以通过肠溶层分开，该肠 溶层可以抵抗在胃中的崩解并使内部组分完整通过十二指肠或延迟释 放。多种材料可以被用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚 合材料例如虫胶、醋酸纤维素(即邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸1,2,4-苯三曱酸纤维素)、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、邻苯二曱酸羟基丙基曱 基纤维素、乙酸琥珀酸羟基丙基曱基纤维素、曱基丙烯酸酯和乙基丙烯 酸酯共聚物、曱基丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯共聚物等。还可以通过薄膜 包衣或湿式制粒，使用在溶液中樣i溶或不溶的物质(其对湿式制粒法起 结合剂的作用)或低熔点固体(其在湿式制粒法中可以结合活性组分)， 来制备持续释放片剂。这些材料包括天然的和合成的聚合体蜡、氬化油、 脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基醇、十六烷基十八烷醇等)、 脂肪酸金属皂的酯，以及可以用来制粒、包衣或相反限制活性组分的溶 解度以获得延长或持续释放产品的其它材料。其中将本发明新组合物混合用于口服或注射给药的液体形式包括 但不限于水溶液、适当矫味的糖浆、水或油悬浮液，和用食用油例如棉 仔油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳状液，以及酏剂和类似的药物 载体。用于水悬浮液的适宜的的悬浮剂包括合成的和天然的树胶例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸酯(即藻酸丙稀酯、藻酸钠等)、瓜耳胶、刺梧桐 树胶、槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶，纤维质例如羧基曱基纤维素钠、 甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟 基丙基甲基纤维素及其组合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆 (即，复基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石；和其它可药用悬浮剂例如卵磷脂、凝胶等。适宜的表面活性剂 包括但不限于多库酯钠、月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇、辛苯昔醇-9、壬 苯醇醚-10、聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯40、聚山梨糖酯60、聚山梨糖 酯80、 polyoxamer 188、 polyoxamer 235及其组合。适宜的抗絮凝剂或 分散剂包括制药等级的卵磷脂。适宜的结絮剂包括但不限于简单的中性 电解液(例如氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和聚合高分子 电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐 和磷酸盐(可以将其共同用于制剂中作为pH緩沖剂和结絮剂)。适宜 的防腐剂包括但不限于对羟苯曱酸类(即甲基、乙基、正丙基正丁基)、 山梨酸、硫柳汞、季铵盐、千醇、苯甲酸、双氯苯双胍己烷葡糖酸酯、 苯基乙醇等。有很多液体载体可以用于液体药物剂型中，然而，用于特 定剂型中的液体载体必须是与悬浮剂相容的。例如，非极性液体载体例 如脂肪酯类和油类液体载体最好与像低HLB (亲水-亲脂平衡)的表面 活性剂、stearalkomum锂蒙脱石、水不溶性树脂、水不溶性薄膜形成聚 合物等之类的悬浮剂一起使用。相反，极性液体例如水、醇、多元醇和 二醇类最好与像高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维 素、水溶性聚合物等之类的悬浮剂一起使用。对于肠胃外给药，无菌悬 浮液和溶液是需要的。用于肠胃外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液 和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含有适宜的防腐剂的等张制 剂。而且，可以采用鼻内剂型，经由局部使用适宜的鼻内载体或经由经 皮斑贴，给药本发明化合物，所述组合物对于本领域的普通技术人员是 众所周知。釆用经皮递送系统给药，治疗剂的给药在整个给药方案中当 然是连续的而不是间歇的。也可以采用脂质体递送系统的形式给药本发明化合物，所述脂质体 例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体等。脂质体可以由多种 磷脂例如胆固醇、硬脂基胺、卵磷脂等形成。说，无"i仑何时要求治疗RXR介导的疾病，都可以采用前述组合物和给药方案，或者通过本领域里已确定的组合物 给药方案，来给药本发明化合物。本发明药物组合物的日剂量可以在约0.7 mg-约500 mg/成人/日的 范围内变化；优选地，剂量为约0.7mg-约100mg/成人/日；最优选地， 剂量为约0.7 mg-约50 mg/成人/日。对于口服给药，组合物优选以含有 0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250和500毫克活性组分的片剂形式提供，对于^:治疗的个体，剂 量根据症状进行调节。药物的有效量通常是以约0.01 mg/kg-约300 mg/kg体重/日的剂量水平提供的。有利地，可以采用单一日剂量给药本 发明化合物，或者可以釆用每日二、三或四次给药全部日剂量。给药的最佳剂量可以很容易地由本领域的专业人员来确定，并且将 随使用的特定化合物、给药方式、制剂的浓度和疾病状态的进展而变化。 另外，与被治疗的特定个体有关的因素，包括个体年龄、体重、饮食和 给药时间，都将导致需要把剂量调整至适宜的治疗水平。2. 制剂制备本发明药物组合物，将一种或多种式(I)化合物或其盐作为活 性组分，按照常规制药混合技术，与药物载体密切混合。所述载体可以 采取各种形式，这取决于给药(例如口服或肠胃外)所需的制剂的形式。 适宜的可药用载体是本领域众所周知的。这些可药用载体中的某些的描 述可以参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 由the American Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain 出版。可以将本发明化合物配制成适合于给药目的的各种药物形式。配制 药物组合物的方法描述在以下若干出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, 1-3巻, Lieberman 等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms : ParenteRal Medications, 1-2巻,Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 1-2巻,Lieberman等人编辑；Marcel Dekker, Inc出 版。3. 联合治疗本发明化合物可以与 一种或多种药物活性剂联用。这些药剂包括其它RXR调节剂、其它RAR调节剂、其它抗糖尿病药剂、其它脂质降低 药剂、以及血压降低药剂例如他汀类药物和贝特类(fibrates)。 其它RXR调节剂包括但不限于(1) 贝沙罗汀(4- (1- (3,5,5，8,8-五甲基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)乙 烯基)苯曱酸，称为TARGRETIN、 TARGRETYN、 TARGREXIN;还 称为LGD 1069、 LG 100069、 LG 1069、 LDG 1069、 LG 69、 RO 264455 );(2) 9-顺式-视黄酸；(3) AGN-4326 (还称为ALRT隱4204、 AGN國4204、 ALRT-326、 ALRT-324或LGD 1324);(4) LGD 1324 ( ALRT 324 ); (5 ) LG 100754;(6) LY-510929;(7) LGD 1268 ( 6- ( 1,1,4,4,6-五曱基画l,2,3，4-四氢-萘-7画基环丙隱l隱 基)烟酸，称为ALRT 268或LG 100268);(8) LG 100264;和(9) PCT公开WO 01/16122和WO 01/16123中Maxia公开的取代 的杂环。取代的杂环的一个优选的实例是MX-6054，其为2,4-噻唑烷二酮， 5-[[3- (5,6,7,8-四氬-3,5,5,8,8-五曱基-2-萘基)-4- (三氟甲氧基)苯基] 亚曱基]-,(5Z)-，也被称作3- (3，5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氲-2-萘基) _4-三氟甲氧基亚千基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示取代的杂环的另一实例是2,4-噻唑烷二酮、5-[[3- ( l-乙基-l,2,3,4-四氢_4,4，6-三曱基-2-氧代-7-喹啉基) -4-(三氟甲氧基)苯基]亚曱基]-, (5Z)-,由下式表示优选的取代的杂环选自3- (3,5,5,8，8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-4-三氟曱氧基亚千基-2,4-p塞唑烷二酮；4- [2画(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)-1,3-二氧戊环]亚苄基 画2,4-塞唑烷二酮；4-[2- (5，5,8,8-四曱基-5,6,7,8)-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚千基-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2- (3,5,5,8,8-五曱基-5,6，7,8-四氲-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基 -2-硫代-2,4-參唑烷二酮；4-[2- ( 5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)J-丙基]亚千基J-硫代 -2，4-塞唑烷二酮；4誦[2- (3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)-1,3-二氧戊环]亚苄基 -2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4画[2- (5,5,8,8-四甲基-5，6,7,8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚千基-2_硫代 -2,4-咪唑烷二酮；4画[2- (3，5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氩-2-萘基)-1,3-二氧戊环]亚苄基 -2,4-咪唑烷二酮；4-P- (5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]亚千基-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5，6,7，8-四氢-2-萘基)-1,3-二氧戊环]千基-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2- ( 5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4_噻唑烷二酮；4-[2- (3,5,5,8，8-五曱基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1,3-二氧戊环]千基-2-錄"<-2,4-漆唑烷二酮；4-[2-( 5,5，8,8-四甲基-5,6)7,8-四氢-2-萘基)-2-丙基]节基-2-硫代-2,4陽漆唑烷二酮；4-[2- (3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氩-2-萘基)-1,3-二氧戊环]千基隱2画 石克^C-2,4-咪唑烷二酮；4-[2- ( 5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氩-2-萘基)一2-丙基]千基-2-硫代-2,4隱咪哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊环]千基-2,4-。米p坐^克二酮；和4-[2- (5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-咪唑烷二酮。其它抗糖尿病药剂包括p塞唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素增敏剂， 其通过提高胰岛素对目标器官和组织的作用来减少外周胰岛素抗性。下列药剂已知结合并激活提高特异胰岛素响应基因的转录的核受 体过氧化物酶体增殖物激活受体Y (PPARy) 。 PPAR-Y激动剂的实例是 蓬唑烷二酮例如(1 )罗西格列酮(2,4-瘗唑烷二酮，5- ( (4- (2-(曱基-2-他咬基 氨基)乙氧基)苯基)曱基)-,(Z) -2-丁烯二酸盐(1:1)或5- ( (4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，通 称作AVANDIA;也称作BRL 49653， BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232或马来酸罗格列酮);(2) 吡格列酮(2,4-p塞唑烷二酮，5- ( (4- (2画(5-乙基-2』比啶基) 乙氧基)苯基)甲基)-,盐酸盐，(+-)-或5- ( (4- (2- (5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，通称作ACTOS, ZACTOS, 或GLUSTIN;也称作AD 4833, U72107, U72107A, U72107E,盐酸 吡才各列酮(USAN));(3) 曲格列酮(5画((4- ( (3,4-二氢-6-羟基-2,5，7，8-四甲基-211-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，通称作NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN,或PRELAY;也称作CI 991, CS 045, GR 92132, GR92132X);(4) 伊格列酮((+ )-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-瘗唑烷二酮或5- ( (6- ( (2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2,4-p塞唑 烷二酮或5- (6- (2-氟千氧基)萘-2-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮，还称作 MCC-555或neoglitazone ); 和(5 ) 5画BTZD另外，起胰岛素增敏剂作用的非噻唑烷二酮类包括但不限于(1) JT-501 (JTT501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096，或PNU 182716:异噹唑烷-3,5-二酮，4- ( ( 4- ( 2-苯基-5-甲基)-1,3-嗜唑基) 乙基苯基-4)甲基-);(2 ) KRP-297 ( 5- ( 2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)一2-甲氧基-N- ( 4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5- ( (2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基) -2-曱氧基-1 ( (4-(三氟甲基)苯基)曱基)苯甲酰胺)；和(3)发格立他扎(L-酪氨酸，N- (2-苯曱酰基苯基)-o- (2- (5-曱基-2-苯基-4 ^恶唑基 ) 乙基)-或N- (2-苯甲酰基苯基)-O- (2- (5-甲 基-2-苯基-4-梦恶唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570 )。其它抗糖尿病药剂已^皮证明具有PPAR调节剂活性，例如PPARy、 SPPARy和/或PPARS/y激动剂活性。实例如下所列(1 ) AD 5075;(2 ) R 119702 ( ( +- ) -5- ( 4画(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基) 千基)p塞唑啉-2,4-二酮盐酸盐，或CI 1037或CS 011);(3) CLX-0940 (过氧化物酶体增殖物激活受体a激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体Y激动剂)；(4) LR-90 (2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二梦恶烷-2-甲酸，PPAR5/V激动剂)；(5 ) Tularik ( PPARy激动剂)；(6) CLX-0921 (PPAR^敛动剂)；(7) CGP-52608 (PPAR激动剂)； (8 ) GW-409890 ( PPAR激动剂)； (9) GW-7845 (PPAR激动剂);(10 ) L-764406 ( PPAR激动剂);(11 ) LG-101280 (PPAPU敫动剂)；(12 ) LM-4156 ( PPAR激动剂)；(13) Risarestat (CT-112);(14 ) YM 440 ( PPAR激动剂)；(15 ) AR-H049020 ( PPAR激动剂);(16) GW0072 (4- ( 4- ( ( 2S,5S ) -5- ( 2- ( 二 (苯基甲基)氨基) -2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17 ) GW 409544 ( GW-544或GW-409544 );(18) NN2344 ( DRF 2593 );(19) 丽622 (DRF 2725 );(20) AR-H039242 ( AZ-242 ); (21 ) GW9820 (fibrate);(22) GW 1929 (N- (2-苯曱酰基苯基)-O- (2-(曱基-2-吡咬基氨 基)乙基)-L-酪氨酸，通称作GW2331, PPARa/y激动剂)；(23 ) SB 219994 ( ( S ) -4- ( 2- ( 2-苯并喏唑基甲基氨基)乙氧基) -a- (2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3- (4— ( 2- ( N- ( 2-苯并嚙唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2 (S) - (2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯并丙 酸,4- (2- (2-苯并哺唑基曱基氨基)乙氧基)-a- (2,2,2-三氟乙氧基)-, (aS) -, PPARa/y激动剂)；(24) L-796449 (PPARa/^敛动剂)；(25) 非诺贝特(丙酸，2-[4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-, l-曱基乙基酯，通称作TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPARa激动剂)；(26) GW-9578 (PPARod效动剂)；(27) GW-2433 (PPARa/力數动剂)；(28) GW-0207 (PPAR^效动齐寸)；(29) LG-100641 (PPAR力敎5力剂)；(30) LY-300512 ( PPAR力效动剂)； (31 ) NID525-209 ( NID-525 );(32 ) VDO-52 ( VDO-52 );(33 ) LG 100754 (过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；(34) LY-510929 (过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；(35) 贝沙罗汀(4- (1- (3，5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8匿四氩-2-萘基)乙 烯基)苯曱酸，通称作TARGRETIN, TARGRETYN， TARGREXIN; 也称作LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455 ); 和(36) GW-1536 (PPARa/力致动剂)。 其它胰岛素增敏剂包括但不限于(1 ) INS-1 ( D-chiro inositol或D-l,2,3,4,5,6-六羟基环己》克)；(2 )蛋白酪氨酸磷酸脂酶1 B ( PTP-1 B )抑制剂； (3 )糖原合酶激酶-3 ( GSK3 )抑制剂；(4 ) P 3肾上腺素受体激动剂例如ZD 2079 ( ( R) -N- ( 2- ( 4-(羧 基甲基)苯氧基)乙基)-N-( 2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称作ICI D 2079 ) 或AZ 40140;(5)糖原磷酸化酶抑制剂；(6 )果糖-l,6-二磷酸酯酶抑制剂；(7) 吡啶甲酸铬，硫酸氧钒(硫酸氧钒)；(8) kp 102 (有才;U凡化合物)；(9) 多烟酸铬；(10 )钾通道激动剂NN 414;(11 ) YM 268 ( 5,5，-亚甲基-二 ( 1,4-亚苯基)二亚曱基二 (噻唑 烷画2,4-二酮)；(12) TS971;(13 ) T 174 ( ( +-) -5- ( 2,4-二氧代遙唑烷-5-基曱基)-2- ( 2-萘基 曱基)苯并哺唑)；(14 ) SDZ PGU 693 ( ( + )-反式-2 ( S- ( ( 4-氯苯氧基)甲基)-7a-(3,4-二氯苯基)四氢吡咯并(2,l-b) ^恶唑-5 (6H)-酮)；(15) S 15261 ( (-)-4-(2-( ( 9H-药-9-基乙酰基)氨基)乙基) 苯甲酸2-( (2-甲氧基-2-(3-(三氟曱基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；(16) AZM 134 ( Alizyme);(17) ARIAD;(18) R 102380;(19 ) PNU 140975 ( 1-(肼基亚胺基曱基)肼基)乙酸； (20 ) PNU 106817 ( 2-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；(21) NC 2100 (5- ( (7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2,4-p塞唑烷二酮；(22) MXC 3255;(23) MBX 102; (24 ) ALT 4037;(25) AM 454;(26) JTP 20993 ( 2- ( 4- ( 2- ( 5-曱基-2-苯基-4-嚙唑基)乙氧基)千基)-丙二酸二甲基二酯)；(27) Dexlipotam (5 (R) - ( 1，2-二硫杂戊环-3-基)戊酸，也称作 (R) -a石危辛酸或(R)—琉辛酸)；(28) BM 170744 ( 2,2-二氯-12隱(P-氯苯基)十二烷酸);(29 ) BM 152054 ( 5- ( 4- ( 2- ( 5隱甲基-2- ( 2-噻吩基)喵唑-4-基) 乙氧基)苯并噻吩-7-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮)；(30 ) BM 131258 ( 5- ( 4- ( 2- ( 5-甲基-2-苯基哺、唑-4-基)乙氧基) 苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；(31 ) CRE 16336 ( EML 16336 );(32 ) HQL 975 ( 3國(4- ( 2- ( 5-甲基-2-苯基嗜唑-4-基)乙氧基)苯 基)-2 (S)-(丙基氨基)丙酸)；(33 ) DRF 2189 ( 5- ( ( 4- ( 2- ( 1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基) p塞唑烷-2,4-二酉同);(34) DRF 554158;(35 ) DRF-NPCC;(36)CLX0100, CLX0101, CLX0900,或CLX0901; (37 ) IkappaB激酶(IKK B )抑制剂(38) 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38 MAPK Stimulators(39) 磷脂肌醇三磷酸(40) 胰岛素再循环受体抑制剂(41) 葡萄糖转运体4调节剂 (42 ) TNF画a4吉^元剂(43 )浆细胞分化抗原-1 ( PC-1 )拮抗剂(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂(45 ) phosphoglycans(46 ) Galparan;(47 ) Receptron;(48) 胰岛细月包成熟因子；(49) 胰岛素增强因子(IPF或胰岛素增强因子-1 );(50 )与结合蛋白偶联的生长调节素C (也称作IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine );(51 ) Diab II (通称作V-411 )或Glucanin,由Biotech Holdings Ltd. 或Volque Pharmaceutical生产；(52 )葡萄糖-6磷酸酯酶抑制剂;(53) 脂肪酸葡萄糖转运蛋白；(54) 糖皮质激素受体拮抗剂；和(55 )谷氨酸盐:果糖-6-磷酸盐酰氨基转移酶(GFAT )调节剂。 抗糖尿病药剂还包括双胍类，其减少肝脏葡萄糖产生并增加葡萄糖 的才聂取。双胍类的实例包4舌二甲双胍例如(1 ) l,l-二甲基又又胍(例如Metformin隱DepoMed, Metformin-Biovail Corporation,或METFORMIN GR ( 二曱双胍胃保持聚合体))；和(2)盐酸二曱双胍(N,N-二曱基亚氨基二曱亚氨酸二酰胺 (N,N-dimethylimidodicarbommidic diamide)) —盐酸盐，也碎尔4乍LA 6023, BMS 207150， GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGE XR。抗糖尿病药剂还包括a-葡糖苦酶抑制剂，其抑制oc-葡糖苷酶。a-葡 糖普酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。a-葡糖苷酶抑制剂 的实例包括但不限于(1 )阿卡波糖(D-葡萄糖，0-4,6-二脱氧-4-( ( ( lS-( la,4a,5p,6a)) _4,5,6-三羟基-3-(羟基曱基)-2-环己烯-1-基)氨基)-a-D-吡喃葡萄糖 基一 (i_4 ) -O-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4 )-,也称作AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542 , GLUCOBAY , PRECOSE ， GLUCOR , PRANDASE ， GLUMIDA,或ASCAROSE);(2) 米格列醇(3,4,5-哌啶三醇，1- (2-羟基乙基)-2-(羟基甲基) ■， (2R(2oc, 3p, 4a, 5卩))-or ( 2R，3R,4R,5S )隱l- ( 2-羟基乙基)隱2陽(羟基曱基-3，4,5-艰咬三醇，也称作BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);(3) CKD-711 (0-4-脱氧-4- ( ( 2，3-环氧-3-羟基曱基-4,5,6-三羟基 环己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃葡萄糖基-(l-4)-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -D-他喃葡萄糖)；(4 )乙格列酯(4- ( 2- ( ( 2R,3R,4R,5S ) -3,4,5-三羟基-2-(羟基甲 基)-l-哌啶基)乙氧基)苯曱酸乙基酯，也称作BAY o 1248或MKC 542 );(5) MOR 14 (3,4,5-哌啶三醇，2-(羟基曱基)-l-曱基-,(2R-(2a,3p,4a,5p))-,也称作N-曱基脱氧野尻毒素或N-曱基脱二氧亚胺基葡糖醇)；和(6) 伏格列波糖(3,4-二脱氧-4- ( (2-羟基-1-(羟基甲基)乙基) 氨基)_2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二脱氧-4- ( (2-羟基-l-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基曱基)-,也称作A71100, AO 128， BASEN， GLUSTAT, VOGLISTAT。抗糖尿病药剂还包括胰岛素类，例如定期或短期作用、中期作用和 长期作用的胰岛素，非注射或吸入的胰岛素，组织选择性胰岛素， glucophosphokinin (D-chiroinositol)，胰岛素类似物例如在天然氨基酸 序列中略有差异的胰岛素分子，胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟 物)，和核内体调节剂。实例包括但不限于(1 ) Biota;(2) LP 100;(3 ) ( SP-5-21 )-氧代二 ( l-吡咯烷二硫代甲酸-S,S，)钒；(4) 门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天门冬氨酸)或B28-AsP-胰 岛素，也称作胰岛素X14, INA-X14， NOVORAPID, NOVOMIX,或 NOVOLOG);(5) 地特胰岛素(人29B- (N6- (l-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A) , ( 1 B-29B)-赖氨酸或丽304);(6) 赖脯胰岛素("28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys (B28), Pro(B29)人胰岛素类似物,也称作lys-pro胰岛素，LY 275585,HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25，或HUMALOG MIX 50/50 );(7) 甘精胰岛素(人(A21-氨基乙酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸) 胰岛素HOE901,也称作LANTUS， OPTISULIN);(8) 长效胰岛素锌混悬液(Ultralente),也称作HUMULIN U或 ULTRALENTE;(9) 胰岛素锌混悬液(Lente) , 70%晶体和30%非晶形胰岛素混 悬液，也称作LENTEILETINII， HUMULINL,或NOVOLIN L;(10) HUMULIN 50/50 ( 50%低精蛋白胰岛素和50%胰岛素注射剂)；(11 ) HUMULIN 70/30 ( 70%低精蛋白胰岛素NPH和30%胰岛素注射剂)，也称作NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled;(12) 低精蛋白锌胰岛素混悬剂例如NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;(13) 定期胰岛素注射剂例如ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill， NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R,或Regular U-500 ( Concentrated);(14) ARIAD;(15 ) LY 197535;(16) L-783281;和(17) TE-1741L抗糖尿病药剂还包括胰岛素分泌调节剂例如 (1 )胰高血糖素样肽-l (GLP-1 )及其才莫拟物；(2) 葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；(3) exendm及其模拟物；(4) 二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂例如(4a) DPP-728或LAF237 ( 2-吡咯烷甲腈，1- ( ( ( 2- ( ( 5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，通称为NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);(4b ) P 3298或P32/98 ( 二- ( 3N画((2S，3S ) -2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1,3-噻唑烷)富马酸盐)；(4c) TSL225 (色氨酰-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-曱酸);(4d)缬氨酸吡咯烷(valpyr);(4e ) 1 -氨基烷基异喹啉酮-4-甲酸酯及其类似物；(4f) SDZ 272-070 ( 1- (L-缬氨酰)吡咯烷);(4g)TMC-2A, TMC隱2B, TMC-2C;(4h) 二肽腈类(2-氰基吡咯烷)；(4i) CD26抑制剂；和(4j) SDZ 274-444;(5) 胰高血糖素拮抗剂例如AY-279955;和(6) 支链淀粉激动剂，其包括但不限于，普兰林肽(AC-137,醋 酸普兰林肽抑制剂，tripro-amylm或醋酸普兰林肽)。已知的抗糖尿病药剂包括胰岛素、磺酰基脲、双胍、美格列奈、AGI'S(A-葡糖普酶抑制剂；例如Glyset) 、 PPARa激动剂和PPAR y激动剂 以及二元PPARa/y激动剂。脂质降低药剂的实例包括胆酸螯合剂、纤维酸衍生物、烟酸和 HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如LIPITOR 、 ZOCOR 、 PRAVACHOL 、 LESCOL 、 MEVACOR 和匹伐他汀 (nisvastatin ) (Nissan, Kowa Kogyo， Sankyo, Novartis )及其长期释 放形式，例如ADX-159(长期释放洛伐他汀)，以及Colestid、 Locholest、 Questran, Atromid、 Lopid禾口 Tricor。血压降低药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE ) 4中制剂(Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec,和Zestril)、肾上&策素能阻滞剂(例如Cardura, Dibenzyline， Hylorel, Hytrin, Minipress，和Minizide) a/p肾上A,素能 阻滞剂(例如Coreg, Normodyne,和Trandate )、钩通道阻滞剂(例如 Adalat, Calan, Cardene, Cardizem， Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL， Sula， Tiazac, Vascor， and Verelan)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(例 如Atacand, Avapro, Cozaar,和Diovan) 、 p肾上腺素能阻滞剂(例如 Betapace， Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor， Sectral, Tenormin, Toprol-XL,禾口 Zep)、血管扩张药(例 如Deponit， Dilatrate, SR, Imdur， Ismo, Isordil, lsordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Ni加-Dur, Nitrolingual Spray， Nitrostat, 和Sorbitrate )及其 纟且合(1"列^口 Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic)。另外，第二RXR或RAR调节剂，如部分B)中所描述，也可以用 作第三抗糖尿病药，条件是其不同于第一 RXR或RAR调节剂。F)生物学实施例ABCAl bDNA鉴定从ATCC获得THP-1细胞一一种人单核细胞系，并在5% C02中于 37。C保持在补充以10%胎牛血清(Gibco) 、 2 mM L-谷氨酰胺和1%抗 生素-抗霉菌素的RPMI ( Gibco )中。对于ABCAl mRNA诱导试—验，将 细胞离心成沉淀并悬浮在补充以0.5。/。木炭处理的血清(Hyclone )、 2 mM谷氨酰胺和1%抗生素-抗霉菌素的RPMI中。在开始处理之前，将细胞 以40,000个细胞/90 )Lil的密度铺在平板中并如上所述培养至少4小时。 将化合物配制成在DMSO中的10 mM贮备液。为了处理，把化合物在 培养基中稀释，并将10 10x贮备液加到细胞中，DMSO的最终浓度 为0.1%。将细胞培养所需的时间(通常18-24小时)，然后用还含有 ABCA1 bDNA探针(探针序列如下所示)的50 |ul Quantigene HV bDNA 裂解緩冲液进行裂解ABCAl bDNA探针序列 引物名称___hABCl001 CGGGTAACGGAAACAGGGGTTGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABCl 002 TCCGGGAGCCTCCCCAGGAGTTTTTTCTCO TGGAAAGAAAGThABC 1003 GCCAGTTTCTCCCTTGGTAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1004 CTCCTTGCTCGGGAAGGGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1005 AACAGCTCCTGGGCCAGAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1006 TTCAGCCCCCCTCCCTCGGGATTTOTTCTCTTGGAAAGAAAGThABCl 0 07 ATGCGGGAAAGAGGACl AGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABCl 008 GTTCACCTCAGCCATGACCTTTTTTCTOTTGGAAAGAAAGThABCl 009 CM'GCCTTCCAGATCATGGAACTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT函CIOIO GCGAGCCACAATGGATTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABClOll CTCCGAGCATCTGAGAACAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 012 TCAGAACTTTOCGCATGTCCTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 013 GGATTTCTTGATCTGCTGTAATGTTCTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1014 AAGGTTTCATTGTCCACCAGGAATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 015 GGTTGTGATACAGGAACCC AGAGTTTTTAGGCA"TAGGACCCOTGTCThABCl 016 GTC:CACAGTAGACTTTGGGAGA<3AC3ATTTTTAG6CATAGGACCC(3TOTCThABC1017 T GACATCAGCCCTCAGCATCTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1018 CTTGTCAAAtGTAACTGGTAGCCTTTTTT-TAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 019 CTGATTTTGATCCATTGCACAGATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 0 GGCTTCAGGATGTCCATGTTGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 021 AGMGTAGAGTTTAGTGTTCTCAGGATTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 2 TTTTGTGGCTTCGGCCAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 3 TCCCAAGACTATG^AGCAATGTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 4 GTC'ACTCCAGCTOCTCATGCTGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 5 GAAACATCACCTCCTOTCGCATTTTTTAGGCATAGGACCCGTCTCThABCl 02 6 GCCTGGTAGATTTGGGTGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 7 GCCCGCAGACAATACGAGACACATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 8 "GGCTTTGTAGTTGTTGTCCTCTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABCl 02 9 TGCCATTGCCTCCAAAGAOTTTTTAGGCATAGGACCCG"TGTCThABCl 03 0 AAC;GTTTCAGCATCTTCCTCAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC工031TGCAGTAAGGAGTTGTAGAGTTOTCM7VGTTTTTAGGCATAGGACCCOTOTCThABC1032ACTCCAAATTCTTCATCAAATCATTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1033CG(;CTTCAGAGCTTTCCAGATATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC103 4GTTAAAGTTTCCAACAAChABC103 5TGTATAAAAGAAGChABC103 6TC丈TGCTGGTGTCTTTCTGGChABC10"ATC:TTGAAGCTTCAAGTTTGAGCThABC103 8GCAAAAATACCTTGTGGAGAAGOTCACCAAGTTGAATCATCTCTThABC1040GCCACAAAGCTCAGAAACTTCTThABC1041GAACGAAGTACTCGCTCTGCTOCAhABC1042AGGAGOTGGAGCTGTTCACATTGGTCAhABCl043ATACCAGTTGAGAGACTTGATChABC1044ATACAGGATCTTCCCAACGAGCAGhABC1045GCC:TTGTGGCTGGAOTGTCAGGTGThABC1046ACAGCCAGTTCCTGGAAGGTCTTRXR共转染试-验将编码配体结合域的来自676-1464bp的核酸序列(登记号X52773 ) 亚克隆到pM载体(BD Biosciences Clontech， Palo Alto, CA)内，并与 酵母GAL4的DNA结合域融合。将HEK293细胞在补充以10% FBS和 1% 1-谷氨酰胺(生长培养基)的DMEM/F12培养基中培养。将细胞以 5-10x 106个细胞的密度接种在50ml生长培养基中并放置过夜。除去培 养基，并将细胞用15 ml OptiMEM无血清培养基(Invitrogen Corp)洗 涤。将细胞用OptiMEM无血清培养基和DMRIE转染试剂(Invitrogen Corp )转染。将大约10-30 ng不同受体的DNA和5-10 ng焚光素酶reporter(对于RAR,受体DNA:报道(reporter)基因DNA，比例为l:l,对于 RXR,受体DNA:报道基因DNA，比例为4:1 )与51 pi DMRIE试剂在 总体积为17 ml的OptiMEM培养基中轻轻地混合。转染18小时后，将 细胞用生长培养基洗涤一次，然后在30 ml生长培养基中培养6小时。 然后使细胞胰蛋白酶化，以50,000/孔的密度再接种在96孔平板中，并 放置过夜。将该培养基用90 )ul含有DMEM/F12的补充以0.5%木炭处理 的FBS ( HyClone; Logan, UT )和1%谷氨酰胺的培养基替代。将化合 物或载体以10 |Lll 10 x浓度的化合物或载体加入(0.1%二甲亚砜)。将 细胞处理16-18小时，裂解并用Steady Glo荧光素酶分析试剂盒(Promega, Madison, WI)对荧光素酶的活性进行分析。 在上述鉴定中，对下表II中所列的化合物进行了试验ABCA1 EC50, nM (% max MX-6054 )>2000〉2000 〉2000 (10.76%@3 fiM) 〉2000RXR共转染EC5Q, nM ( % 2,4-噻唑烷二酮，5-[[3- ( l-乙基-l,2,3,4-四氢 _4，4,6-三曱基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三 氟-甲氧基)苯基]亚曱基]-,(5Z)-) 96.6 (125%) ~ 1600 400.4 (121%)尽管前述详细i兑明用目的在于例证i兌明的实施例讲授了本发明的 原理，应当理解，本发明的实施包括所有通常的变化、修改和/或改良， 这些变化、修改和/或改良属于下面权利要求及其等同物的范围之内。
权利要求
1.式I化合物其中R1是H或C1-3烷基；R2独立地是其中Z选自X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；Ra是任选取代的C1-3烷氧基；并且n是0、1、2或3；或者R2是H或任选取代的C1-3烷基；条件是如果R2是那么R3不能是条件还是如果R2是H或任选取代的C1-3烷基，那么R3不能是H或任选取代的C1-3烷基，并且R3是其中Z选自X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；Ra是任选取代的C1-3烷氧基；并且n是0、1、2或3；或者R3是H或任选取代的C1-3烷基；条件是如果R3是那么R2不能是条件还是如果R3是H或任选取代的C1-3烷基，那么R2不能是H或任选取代的C1-3烷基；或者其可药用盐、酰胺、酯、水合物或溶剂合物。
2. 权利要求1的化合物
3. 权利要求2的化合物
4. 权利要求1的化合物 R2或R3是其中Z是
5.权利要求1的化合物 R2或R3是其中Z是
6. 权利要求1的化合物，其中R2或R3是( a)n—Z—X—C(O)OH其中x是键。
7. 权利要求1的化合物，其中 R2或R3是,其中R!是H或d—3烷基。 ,其中R4是Cw烷基。 ,其中<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是任选取代的-0-d-5亚烷基。
8. 权利要求7的化合物，其中Cw亚烷基是饱和的。
9. 权利要求8的化合物，其中d—5亚烷基是
10. 权利要求9的化合物，其中Cw亚烷基中的1、 2或3个氲原子 进一步被卣素取代。
11. 权利要求l的化合物，其中或Rg是<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是任选取代的d—6亚烷基。
12. 权利要求ll的化合物，其中Cw亚烷基是饱和的。
13. 权利要求12的化合物，其中Cw亚烷基是<formula>formula see original document page 5</formula>
14. 权利要求13的化合物，其中Cw亚烷基中的1、 2或3个氲原 子进一步被卤素取代。
15. 权利要求7的化合物，其中亚烷基是不饱和的。
16. 权利要求15的化合物，其中亚烷基含有双键或三键。
17. 权利要求ll的化合物，其中亚烷基是不饱和的。
18. 权利要求16的化合物，其中亚烷基含有双键或三键。
19. 权利要求l的化合物，其中Ra是H。
20. 权利要求1的化合物，其中Ra是-OCF3、 -OCH3、 -00120 3或 -CH=CH-C ( O ) OH。
21. 权利要求1的化合物，其中 IU-CH2CH3;TJ 曰R2疋——Z—X—C(O)OH,其中Z疋X是-CH2CH2-或-CH-CH-;并且 Ra是-OCFs;并且 n是1;或者R2是H;条件是如果R2是—Z—X—C(O)OH,那么R3不能是， —Z—X—C(O)OH，条件还是如果R2是H,那么R3不能是H; 并且R3是<formula>formula see original document page 7</formula>~Z—X—C(0)OH其中z是<formula>formula see original document page 7</formula>X是-CH2CH2-或-CEHCH-;并且 Ra是-OCF3;并且 n是1;或者R3是H;条件是如果R3是—Z—X—Q(O)OH,那么R2不能是~Z—X—C(O)OH条件还是如果R3是H,那么R2不能是H。
22. 包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体的药 物组合物。
23. 权利要求22的药物组合物，所述药物组合物还包含用于治疗、 改善或预防RXR介导的疾病的至少一种另外的剂、药、药物、抗体和/ 或抑制剂。
24. ^又利要求22的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自 以下的4匕合物<formula>formula see original document page 8</formula>
25.权利要求22的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自 以下的化合物
26. 在有此需要的个体中治疗、预防或改善类视色素X受体(RXR) 介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种 权利要求1的化合物。
27. 4又利要求26的方法，其中RXR疾病选自癌症、糖尿病、异常 脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症。
28. 权利要求26的方法，其中RXR疾病选自IDDM、NIDDM、IGT、 IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括i期高脂血症、临床前期高脂血症和n期高脂血症)、高胆固醇血症、 高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢综合征、高 血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病、肠易激疾病、炎症、心血管 疾病和白内障。
29. 权利要求27的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的 (a)至少一种权利要求l的化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药剂类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓 形成药剂和血压降低药剂，所述给药可以任何次序进行。
30. 权利要求27的方法，其中该另外的药剂是RXR激动剂。
31. 在有此需要的个体中抑制RXR介导的疾病发作的方法，该方法 包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
32. 权利要求31的方法，其中RXR疾病选自癌症、糖尿病、异常 脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症。
33. 权利要求31的方法，其中RXR疾病选自IDDM、NIDDM、IGT、 IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包 括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、 高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜 病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢综合征、高 血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病、肠易激疾病、炎症、心血管 疾病和白内障。
34. 权利要求31的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的 (a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药物类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓 形成药剂、和血压降低药剂，所述共同给药可以提供所需预防效果的任 何次序和组合量进行。
35. 权利要求34的方法，其中所述另外的药物是RXR激动剂。
36. 制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的任何化 合物与可药用载体混合。
37. 权利要求26的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量是 约0.001 mg/kg/曰-约5 mg/kg/曰。
38. 权利要求31的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量是 从约0.001 mg/kg/曰-约5 mg/kg/曰。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，涉及制备这些化合物、组合物、其中间体和衍生物的方法以及治疗RXR介导的疾病的方法。更尤其，本发明化合物是用于治疗RXR介导的疾病的RXR激动剂。
文档编号C07D215/22GK101316822SQ200680044332
公开日2008年12月3日 申请日期2006年9月25日 优先权日2005年9月30日
发明者B·拉古, B·皮奥 申请人:詹森药业有限公司