1H-咪唑并[4,5-c]吡啶及其类似物的方法

专利名称：1H-咪唑并[4,5-c]吡啶及其类似物的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求在2005年9月23日提交的美国临时申请No.60/720171和在2006年3月16日提交的美国临时申请No.60/743505的优先权，这两件申请通过引用都被并入本文。
背景 某些化合物已经被认为是有效的免疫反应调节剂(IRMs)，以致于它们能够有效地用于治疗多种障碍。然而，人们仍然有兴趣并且需要能够通过诱导细胞因子生物合成或其它机理调节免疫反应的化合物。因而，需要制备这样的化合物的方法和中间体。
概述 人们已经发现，某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其类似物，或其药学上可接受的盐，可以通过如下方法制备，所述方法包括 提供式IV化合物
并且将式IV化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；其中E、L、R1、R2、RA和RB定义如下。
在另一个实施方式中，某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其类似物，或其药学上可接受的盐，可以通过如下方法制备，所述方法包括 提供式VIII化合物
并且将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；其中E、L、R1、R2、R11、R12、RA和RB定义如下。
在另一个实施方式中，某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其类似物，或其药学上可接受的盐，可以通过如下方法制备，所述方法包括 提供式XI化合物
并且形成式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；其中E、L、R1、R2、RA和RB定义如下。
式I的化合物和盐能够有效地用于制备下式X的免疫反应调节化合物
或其药学上可接受的盐；其中R1、R2、RA和RB定义如下。式X的化合物和盐已知用于免疫反应调节剂，因为它们能够诱导或抑制细胞因子的生物合成(例如，诱导或抑制至少一种细胞因子的生物合成)，而当给药于动物时其另外调节免疫反应。这使得这些化合物和盐能够有效地用于治疗多种病症，例如病毒性疾病和肿瘤，它们对这种免疫反应的改变应答。
在一个实施方式中，提供了一种方法，所述方法包括 提供式IV化合物
并且将式IV化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；并且 将式I化合物中的E转化成氨基，从而提供式X化合物(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其类似物)
或其药学上可接受的盐；其中E、L、R1、R2、RA和RB定义如下。
在另一个方面中，本发明提供了用于制备免疫反应调节剂的中间体。在一个实施方式中，提供了式XI的化合物
其中E、L、R1、RA和RB定义如下。
如本文中所使用的，“一种(a)”、“一种(an)”、“该(the)”、“至少一种”以及“一种或多种”可互换使用。
在说明书和权利要求书中出现这些术语的地方，术语“包括”及其变化形式没有限定的含义。
本发明的以上概述不打算描述本发明的每个公开的实施方式或者各自的实现方式。以下说明书中更加具体的实施例举例说明了实施的方式。在说明书中的几个地方，通过对实施例进行列表的方式提供指导，所述的实施例可以以各种组合形式使用。在每种情况下，所提到的列表仅是作为一个代表性的组而不能被解释为是一个排他的列表。
本发明说明性实施方式的详细描述 本发明提供了用于制备式I的某些1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及其类似物的方法和中间体
或其药学上可接受的盐；其能够有效地用于制备式X化合物(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其类似物)
或其药学上可接受的盐；其中E、R1、R2、RA和RB定义如下。
在一个实施方式中，提供了方法(i)，其包括 提供式IV化合物
并且将式IV化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐； 其中 E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式I和IV中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和IV-1中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代； RA和RB独立地选自 氢， 卤素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的； R选自 卤素， 羟基， 烷基， 烯基， 卤代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1选自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2选自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4，和 -X-R5； R3选自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断； X1是C2-20亚烷基； Y选自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是键或-O-； R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基(alkylenyl)和烷氧基-C2-20亚烷基(alkylenyl)； R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代； R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S； R7选自C2-7亚烷基； R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基； R9选自氢和烷基； R10选自C3-8亚烷基； A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-O-R4)-和-CH2-； Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
该成环反应是无法预料的，因为L基团是在L基团附近没有强吸电子基团的情况下被取代的。
在另一个实施方式中，提供了方法(ii)，其中上述方法(i)进一步包括如下步骤 提供式III化合物
并且将式III化合物与化学式为hal-C(O)-R2的碳酰卤反应，其中hal是氯或溴，或者与化学式为O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反应，从而提供式IV化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(iii)，其中上述方法(ii)进一步包括如下步骤 提供式II化合物
II 并且还原式II化合物，从而提供式III化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(iv)，其中方法(ii)进一步包括如下步骤 提供式VI化合物
并且将式VI中4-位上的羟基转化成L基团，从而提供式III化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(v)，其中方法(i)进一步包括如下步骤 提供式VII化合物
并且将式VII中4-位上的羟基转化成L基团，从而提供式IV化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(vi)，其中方法(v)进一步包括如下步骤 提供式VI化合物
并且将式VI化合物与化学式为hal-C(O)-R2的碳酰卤反应，其中hal是氯或溴，或者与化学式为O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反应，从而提供式VII化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(vii)或(viii)，其中方法(iv)或(vi)分别进一步包括如下步骤 提供式V化合物
并且将式V化合物还原，从而提供式VI化合物。
在一个实施方式中，提供了方法(ix)，其包括 提供式VIII化合物
并且将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐； 其中 E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式I和VIII中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和IX中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代； RA和RB独立地选自 氢， 卤素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的； R选自 卤素， 羟基， 烷基， 烯基， 卤代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1选自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2是氢； R3选自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断； X1是C2-20亚烷基； Y选自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是键或-O-； R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基； R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代； R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S； R7选自C2-7亚烷基； R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基； R9选自氢和烷基； R10选自C3-8亚烷基； R11和R12独立地是C1-4烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-或6-元环，所述环任选地含有-O-，-N(C1-4烷基)-或-S-； A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
该成环反应是无法预料的，因为L基团是在L基团附近没有强吸电子基团的情况下被取代的。
在另一个实施方式中，提供了方法(x)，其中上述方法(ix)进一步包括 在将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应之后，形成式XI的中间体
在另一个实施方式中，提供了方法(xi)，其中在将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应之后，分离上述方法(x)中的式XI中间体。
在另一个实施方式中，提供了方法(xii)或(xiii)，其中上述方法(ix)或(x)分别进一步包括 提供式VI化合物
将4-位上的羟基转化成L基团， 并且将3-位上的氨基与化学式为H-C(O)-N(R11)R12的甲酰胺反应，从而提供式VIII化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(xiv)或(xv)，其中在与化学式为R1NH2的胺反应之前不进行分离的情况下，分别提供上述方法(xii)或(xiii)中的式VIII化合物。
在一个实施方式中，提供了方法(xvi)，其包括 提供式XI化合物
并且形成式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐； 其中 E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式I和XI中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和XIII中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代； RA和RB独立地选自 氢， 卤素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的； R选自 卤素， 羟基， 烷基， 烯基， 卤代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1选自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2是氢； R3选自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断； X1是C2-20亚烷基； Y选自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，

Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是键或-O-； R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基； R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代； R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S； R7选自C2-7亚烷基； R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基； R9选自氢和烷基； R10选自C3-8亚烷基； A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；以及 a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
该成环反应是无法预料的，因为L基团是在L基团附近没有强吸电子基团的情况下被取代的。
在另一实施方式中，提供了方法(xvii)，其中上述方法(xvi)进一步包括 提供式VI化合物
将4-位上的羟基转化成L基团， 并且将3-位上的氨基与化学式为H-C(O)-NH(R1)的甲酰胺反应，从而提供式XI化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(xviii)，其中在形成式I化合物之前不进行分离的情况下，提供上述方法(xvii)中的式XI化合物。
在一个实施方式中，提供了方法(xix)，(xx)，(xxi)，(xxii)，(xxiii)或(xxiv)，其中上述方法(xii)，(xiii)，(xiv)，(xv)，(xvii)，或(xviii)进一步包括提供式V化合物
并且将式V化合物还原，从而提供式VI化合物。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)，其中方法(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，(x)，(xi)，(xii)，(xiii)，(xiv)，(xv)，(xvi)，(xvii)，(xviii)，(xix)，(xx)，(xxi)，(xxii)，(xxiii)或(xxiv)分别进一步包括将式I化合物中的E转化成氨基从而提供式X化合物
或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-2)，(ii-2)，(iii-2)，(iv-2)，(v-2)，(vi-2)，(vii-2)，(viii-2)，(ix-2)，(x-2)，(xi-2)，(xii-2)，(xiii-2)，(xiv-2)，(xv-2)，(xvi-2)，(xvii-2)，(xviii-2)，(xix-2)，(xx-2)，(xxi-2)，(xxii-2)，(xxiii-2)或(xxiv-2)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是氢，式I化合物为式I-2
并且将式I-2化合物中的氢转化成氨基的步骤包括 氧化式I-2化合物，从而提供式XX的5N-氧化物
并且将式XX化合物氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-3)，(ii-3)，(iii-3)，(iv-3)，(v-3)，(vi-3)，(vii-3)，(viii-3)，(ix-3)，(x-3)，(xi-3)，(xii-3)，(xiii-3)，(xiv-3)，(xv-3)，(xvi-3)，(xvii-3)，(xviii-3)，(xix-3)，(xx-3)，(xxi-3)，(xxii-3)，(xxiii-3)或(xxiv-3)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是Hal，式I化合物为式I-3
其中Hal是氟，氯，溴或碘，将式I-3化合物中的Hal基团转化成氨基的步骤包括对式I-3化合物进行氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-4)，(ii-4)，(iii-4)，(iv-4)，(v-4)，(vi-4)，(vii-4)，(viii-4)，(ix-4)，(x-4)，(xi-4)，(xii-4)，(xiii-4)，(xiv-4)，(xv-4)，(xvi-4)，(xvii-4)，(xviii-4)，(xix-4)，(xx-4)，(xxi-4)，(xxii-4)，(xxiii-4)或(xxiv-4)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是羟基，式I化合物为式I-4
并且将式I-4化合物中的羟基转化成氨基的步骤包括 将式I-4中4-位上的羟基转化成卤素基团，从而提供式I-3化合物或盐
其中Hal是氟，氯，溴或碘；并且 将式I-3化合物进行氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-5)，(ii-5)，(iii-5)，(iv-5)，(v-5)，(vi-5)，(vii-5)，(viii-5)，(ix-5)，(x-5)，(xi-5)，(xii-5)，(xiii-5)，(xiv-5)，(xv-5)，(xvi-5)，(xvii-5)，(xviii-5)，(xix-5)，(xx-5)，(xxi-5)，(xxii-5)，(xxiii-5)或(xxiv-5)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是羟基，式I化合物为式I-4
并且将式I-4化合物中的羟基转化成氨基的步骤包括 通过与化学式为hal-S(O)2-R’或O(-S(O)2-R’)2的化合物进行反应，其中hal是氯或溴，将式I-4化合物磺化，从而提供式I-5化合物
用化学式为-N(Bn)2的氨基取代式I-5中的-O-S(O)2-R’基团，从而提供式I-6化合物
除去式I-6中的Bn保护基，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-6)，(ii-6)，(iii-6)，(iv-6)，(v-6)，(vi-6)，(vii-6)，(viii-6)，(ix-6)，(x-6)，(xi-6)，(xii-6)，(xiii-6)，(xiv-6)，(xv-6)，(xvi-6)，(xvii-6)，(xviii-6)，(xix-6)，(xx-6)，(xxi-6)，(xxii-6)，(xxiii-6)或(xxiv-6)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是羟基，式I化合物为式I-7
其中Ph是苯基，并且将式I-7化合物中的苯氧基转化成氨基的步骤包括将式I-7化合物进行氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-7)，(ii-7)，(iii-7)，(iv-7)，(v-7)，(vi-7)，(vii-7)，(viii-7)，(ix-7)，(x-7)，(xi-7)，(xii-7)，(xiii-7)，(xiv-7)，(xv-7)，(xvi-7)，(xvii-7)，(xviii-7)，(xix-7)，(xx-7)，(xxi-7)，(xxii-7)，(xxiii-7)或(xxiv-7)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是-O-S(O)2-R’，式I化合物为式I-5
并且将式I-5化合物中的-O-S(O)2-R’基团转化成氨基的步骤包括 用化学式为-N(Bn)2的氨基取代-O-S(O)2-R’基团，从而提供式I-6化合物
除去式I-6中的Bn保护基，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-8)，(ii-8)，(iii-8)，(iv-8)，(v-8)，(vi-8)，(vii-8)，(viii-8)，(ix-8)，(x-8)，(xi-8)，(xii-8)，(xiii-8)，(xiv-8)，(xv-8)，(xvi-8)，(xvii-8)，(xviii-8)，(xix-8)，(xx-8)，(xxi-8)，(xxii-8)，(xxiii-8)或(xxiv-8)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E是-N(Bn)2，式I化合物为式I-6
并且将式I-6化合物中的-N(Bn)2基团转化成氨基的步骤包括除去Bn保护基，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-9)，(ii-9)，(iii-9)，(iv-9)，(v-9)，(vi-9)，(vii-9)，(viii-9)，(ix-9)，(x-9)，(xi-9)，(xii-9)，(xiii-9)，(xiv-9)，(xv-9)，(xvi-9)，(xvii-9)，(xviii-9)，(xix-9)，(xx-9)，(xxi-9)，(xxii-9)，(xxiii-9)或(xxiv-9)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E与式I中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1的稠合四唑环
并且将式I-1化合物中的稠合四唑环转化成氨基的步骤包括如下步骤 将式I-1化合物与三苯基膦进行反应，从而提供式XXI化合物
并且将式XXI化合物进行水解，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了方法(i-10)，(ii-10)，(iii-10)，(iv-10)，(v-10)，(vi-10)，(vii-10)，(viii-10)，(ix-10)，(x-10)，(xi-10)，(xii-10)，(xiii-10)，(xiv-10)，(xv-10)，(xvi-10)，(xvii-10)，(xviii-10)，(xix-10)，(xx-10)，(xxi-10)，(xxii-10)，(xxiii-10)或(xxiv-10)，其中方法(i-1)，(ii-1)，(iii-1)，(iv-1)，(v-1)，(vi-1)，(vii-1)，(viii-1)，(ix-1)，(x-1)，(xi-1)，(xii-1)，(xiii-1)，(xiv-1)，(xv-1)，(xvi-1)，(xvii-1)，(xviii-1)，(xix-1)，(xx-1)，(xxi-1)，(xxii-1)，(xxiii-1)或(xxiv-1)中的E与式I中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1的稠合四唑环
并且将式I-1化合物中的稠合四唑环转化成氨基的步骤包括如下步骤 从式I-1化合物中还原除去四唑环，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了式XI的中间体化合物
其中 E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式XI中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式XIII中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代； RA和RB独立地选自 氢， 卤素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的； R选自 卤素， 羟基， 烷基， 烯基， 卤代烷基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1选自 -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4， -X-R5， -N(R1′)-Q-R4， -N(R1′)-X1-Y1-R4，和 -N(R1′)-X1-R5b； R3选自 -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，和 -Z-X-R5； X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断； X1是C2-20亚烷基； Y选自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -C(R6)-， -O-C(R6)-， -O-C(O)-O-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -O-N(R8)-Q-， -O-N＝C(R4)-， -C(＝N-O-R8)-， -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
- Z是键或-O-； R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基； R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代； R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S； R7是C2-7亚烷基； R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基； R9选自氢和烷基； R10是C3-8亚烷基； A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-； A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-； Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-； V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-； W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且 a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7； 或其药学上可接受的盐。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，-X-R5，-N(R1′)-Q-R4，-N(R1′)-X1-Y1-R4和-N(R1′)-X1-R5b。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4和-X-R5。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，R1选自-R4或-X-R4。对于这些实施方式中的某些来说，-R4选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羟基环丁基)甲基。对于某些实施方式来说，R1是-R4，并且-R4是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。对于这些实施方式中的某些来说，R1是-R4，并且-R4是2-甲基丙基。或者，对于某些实施方式来说，R1是-X-R4，并且-X-R4是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，除了R1是-R4或-X-R4的实施方式以外，R1是-X-Y-R4。对于某些实施方式来说，X是C2-4亚烷基，并且Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。对于这些实施方式中的某些来说，-X-Y-R4选自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺酰基氨基丁基和2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，除了R1是-R4，-X-R4或-X-Y-R4的实施方式以外，R1是-X-R5。对于这些实施方式中的某些来说，-X-R5是4-[(吗啉-4-基羰基)氨基]丁基。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，除了R1是-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4或-X-R5的实施方式以外，R1选自-N(R1′)-Q-R4，-N(R1′)-X1-Y1-R4和-N(R1′)-X1-R5b。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，除了R2是氢的实施方式以外，R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4和-X-R5。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，除了被排除的实施方式以外，R2是-R4。对于这些实施方式中的某些来说，R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，乙氧基甲基和羟甲基。对于这些实施方式中的某些来说，R2选自氢，甲基，乙基和乙氧基甲基。对于某些实施方式来说，R2是氢。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，RA和RB各自独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2； 或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代； 或者RA和RB一起形成稠合的5到7员饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的； 对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，RA和RB各自独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。对于这些实施方式中的某些来说，RA和RB各自独立地为甲基。
对于某些实施方式来说，包括上述RA和RB能够一起形成稠合苯环的实施方式中的任意一种，RA和RB一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代。对于这些实施方式中的某些来说，R是羟基或溴，并且R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合苯环是被一个R基团所取代的，所述R基团选自羟基和溴。或者，对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合苯环是被一个R3基团所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，RA和RB一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的。
对于某些实施方式来说，包括上述RA和RB能够一起形成稠合吡啶环的实施方式中的任意一种，RA和RB一起形成稠合的吡啶环，其中所述吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代；并且其中稠合吡啶环是

其中加粗的键表示所述环稠合的位置。对于这些实施方式中的某些来说，R是羟基或溴，并且R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合吡啶环是被一个R基团所取代的，所述R基团选自羟基和溴。或者，对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合吡啶环是被一个R3基团所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，RA和RB一起形成稠合的吡啶环，其中所述稠合吡啶环是未取代的，并且其中稠合吡啶环是

其中加粗的键表示所述环稠合的位置。
对于某些实施方式来说，包括上述RA和RB能够一起形成稠合5到7元饱和环的实施方式中的任意一种，RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，RA和RB一起形成稠合的5到7元碳环，其中所述稠环是未取代的或者是被一个R基团所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠环是未取代的6元碳环。或者，对于这些实施方式中的某些来说，RA和RB一起形成含有一个氮原子的稠合的5到7元饱和环，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团在碳原子上所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠环是稠合的6元环，其是未取代的或者是被一个或多个R基团在碳原子上所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合的6元环是

其中所述环是未取代的；并且其中加粗的键表示所述环稠合的位置。
对于某些实施方式来说，包括上述方法(i)到(viii)，方法(i-1)到(viii-1)，方法(i-2)到(viii-2)，方法(i-3)到(viii-3)，方法(i-4)到(viii-4)，方法(i-5)到(viii-5)，方法(i-6)到(viii-6)，方法(i-7)到(viii-7)，方法(i-8)到(viii-8)，方法(i-9)到(viii-9)和方法(i-10)到(viii-10)实施方式中的任意一种，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a，其中 RA1和RB1独立地选自 氢， 卤素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； 或者RA1和RB1一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代； 或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的； Ra选自 卤素， 羟基， 烷基， 烯基， 三氟甲基， 烷氧基， 烷硫基，和 -N(R9)2； R1a选自 -R4a， -X-R4a， -X-Ya-R4a， -X-Ya-X-Ya-R4a， -X-R5a， -N(R1′)-Q-R4a， -N(R1′)-X1-Y1-R4a，和 -N(R1′)-X1-R5b； R2a选自 -R4a， -X-R4a， -X-Ya-R4a，和 -X-R5a； R3a选自 -Z-R4a， -Z-X-R4a， -Z-X-Ya-R4a， -Z-X-Ya-X-Ya-R4a，和 -Z-X-R5a； Ya选自 -O-， -S(O)0-2-， -S(O)2-N(R8)-， -N(R8)-Q-， -O-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-，
R4a选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和(二烷基氨基)亚烷氧基；并且 R5a选自
对于每个所产生的实施方式来说，其代表 式I为式Ia
式I-1为式Ia-1
式I-2为式Ia-2
式I-3为式Ia-3
式I-4为式Ia-4
式I-5为Ia-5
式I-6为Ia-6
式I-7为Ia-7
式II为式IIa
式III为式IIIa
式IV为式IVa
式IV-1为式IVa-1
式V为式Va
式VI为式VIa
以及式VII为式VIIa
对于所产生的实施方式中的某些来说，其代表 式X为式Xa
式XX为式XXa
以及式XXI为式XXIa
对于某些实施方式来说，包括上述方法(ix)到(xxiv)，方法(ix-1)到(xxiv-1)，方法(ix-2)到(xxiv-2)，方法(ix-3)到(xxiv-3)，方法(ix-4)到(xxiv-4)，方法(ix-5)到(xxiv-5)，方法(ix-6)到(xxiv-6)，方法(ix-7)到(xxiv-7)，方法(ix-8)到(xxiv-8)，方法(ix-9)到(xxiv-9)和方法(ix-10)到(xxiv-10)实施方式中的任意一种，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢，其中RA1，RB1和R1a如上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式中所定义。对于所产生的式Ia，Ia-2，Ia-3，Ia-4，Ia-5，Ia-6和Ia-7的实施方式来说，R2a是氢。对于所产生的式Xa，XXa和XXIa的实施方式来说，R2a是氢。
对于某些实施方式来说，包括上述式XI实施方式中的任意一种，RA是RA1，RB是RB1并且R1是R1a，其中RA1，RB1和R1a如上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式中所定义。
对于各个所产生的实施方式来说，其代表 式VIII为式VIIIa
式IX为式IXa
式XI为式XIa
以及式XIII为式XIIIa
对于各个所产生的实施方式来说，其代表R是Ra，R3是R3a，R4是R4a，R5是R5a并且Y是Ya。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，R1a选自-R4a，-X-R4a，-X-Ya-R4a，-X-Ya-X-Ya-R4a，-X-R5a，-N(R1′)-Q-R4a，-N(R1′)-X1-Y1-R4a和-N(R1′)-X1-R5b。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，R1a选自-R4a，-X-R4a，-X-Ya-R4a，-X-Ya-X-Ya-R4a和-X-R5a。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，R1a式-R4a或-X-R4a。对于某些实施方式来说，-R4a选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基和(1-羟基环丁基)甲基，并且-X-R4a是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基。对于这些实施方式中的某些来说，R1a是-R4a，并且-R4a是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。对于这些实施方式中的某些来说，R1a是-R4a，并且-R4a是2-甲基丙基。可供选择的是，对于某些实施方式来说，R1a是-X-R4a，并且-X-R4a是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，除了R1a是-R4a或-X-R4a的实施方式以外，R1a是-X-Ya-R4a。对于这些实施方式中的某些来说，X是C2-4亚烷基，并且Ya是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。对于这些实施方式中的某些来说，-X-Ya-R4a选自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺酰基氨基丁基和2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，除了R1a是-R4a，-X-R4a或-X-Ya-R4a的实施方式以外，R1a是-X-R5a。对于这些实施方式中的某些来说，-X-R5a是4-[(吗啉-4-基羰基)氨基]丁基。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，除了R1a是-R4a，-X-R4a，-X-Ya-R4a，-X-Ya-X-Ya-R4a或-X-R5a的实施方式以外，R1a选自-N(R1′)-Q-R4a，-N(R1′)-X1-Y1-R4a和-N(R1′)-X1-R5b。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式中的任意一种，R2a选自-R4a，-X-R4a，-X-Y-R4a和-X-R5a。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式中的任意一种，R2a是-R4a。对于这些实施方式中的某些来说，R2a选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，乙氧基甲基和羟甲基。对于这些实施方式中的某些来说，R2a选自氢，甲基，乙基和乙氧基甲基。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，RA1和RB1各自独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2； 或者RA1和RB1一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代； 或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式中的任意一种，RA1和RB1各自独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。对于这些实施方式中的某些来说，RA1和RB1各自独立地为甲基。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式和RA1和RB1能够一起形成稠合苯环的实施方式中的任意一种，RA1和RB1一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代。对于这些实施方式中的某些来说，Ra是羟基或溴，以及R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合苯环是被一个Ra基团所取代的，所述Ra基团选自羟基和溴。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合苯环是被一个R3a基团所取代的，其中R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，RA1和RB1一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式和RA1和RB1能够一起形成稠合吡啶环的实施方式中的任意一种，RA1和RB1一起形成稠合的吡啶环，其中所述吡啶环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代；并且其中稠合吡啶环是
其中加粗的键表示所述环稠合的位置。对于这些实施方式中的某些来说，Ra是羟基或溴，以及R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合吡啶环是被一个Ra基团所取代的，所述Ra基团选自羟基和溴。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合吡啶环是被一个R3a基团取代的，所述R3a基团选自甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合吡啶环是未取代的。
对于某些实施方式来说，包括上述RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a的实施方式，RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢的实施方式以及XIa的实施方式和RA1和RB1能够一起形成稠合5到7元饱和环的实施方式中的任意一种，RA1和RB1一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，RA1和RB1一起形成稠合的5到7元碳环，其中所述稠环是未取代的或者是被一个Ra基团所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠环是未取代的6元碳环。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，RA1和RB1一起形成含有一个氮原子的稠合的5到7元饱和环，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠环是稠合的6元环，其是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的。对于这些实施方式中的某些来说，所述稠合的6元环是

其中所述环是未取代的；并且其中加粗的键表示所述环稠合的位置。
对于某些实施方式来说，包括上述包括将式IV化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应的步骤的实施方式中任意一种，所述步骤是在没有溶剂(carried out neat)的情况下和升高的温度下进行的。
对于某些实施方式来说，包括上述式IV为式IVa
并且包括将式IVa化合物与化学式为R1aNH2的胺进行反应的步骤的实施方式中任意一种，所述步骤是在没有溶剂(carried out neat)的情况下和升高的温度下进行的。
对于某些实施方式来说，包括上述包括将式IV化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应的步骤的实施方式中任意一种，除了所述步骤是在没有溶剂的情况下进行的实施方式以外，所述步骤是在溶剂中和升高的温度下进行的。对于这些实施方式中的某些来说，所述溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯。对于这些实施方式中的某些来说，所述溶剂选自三氟乙醇，异丙醇和叔丁醇。
对于某些实施方式来说，包括上述式IV为式IVa
并且包括将式IVa化合物与化学式为R1aNH2的胺进行反应的步骤的实施方式中任意一种，除了所述步骤在没有溶剂的情况下进行的实施方式以外，所述步骤是在溶剂中和升高的温度下进行的。对于这些实施方式中的某些来说，所述溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯。对于这些实施方式中的某些来说，所述溶剂选自三氟乙醇，异丙醇和叔丁醇。
对于某些实施方式来说，包括上述包括将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应的步骤的实施方式中任意一种，所述步骤是在没有溶剂的情况下进行的。对于这些实施方式中的某些来说，所述胺是R1aNH2。对于这些实施方式中的某些来说，所述步骤是在升高的温度下进行的。对于这些实施方式中的某些来说，所述式VIII化合物为式VIIIa。
对于某些实施方式来说，包括上述包括将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应的步骤的实施方式中任意一种，所述步骤是在溶剂中进行的。对于这些实施方式中的某些来说，所述溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯和四氢呋喃。对于这些实施方式中的某些来说，所述溶剂选自三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇和乙腈。对于这些实施方式中的某些来说，所述胺是R1aNH2。对于这些实施方式中的某些来说，所述步骤是在升高的温度下进行的。对于这些实施方式中的某些其它方式来说，所述步骤是在室温下进行的。对于这些实施方式中的某些来说，所述式VIII化合物为式VIIIa。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不低于80℃。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不低于110℃。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不高于200℃。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不高于180℃。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不高于165℃。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不高于150℃。
对于某些实施方式来说，包括上述包括升高的温度的实施方式中的任意一种，所述升高的温度不高于135℃。
在一个实施方式中，本发明提供了式IV化合物
其中RA、RB、R2、E和L如上述方法(i)中所定义。对于这些实施方式中的某些来说，RA、RB、R2、E和L如方法(i)上述实施方式任意一种中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了式IVa化合物
其中RA1、RB1、R2a、E和L如上述RA是RA1，RB是RB1并且R2是R2a的方法(i)中所定义。对于这些实施方式中的某些来说，RA1、RB1、R2a、E和L如RA是RA1，RB是RB1并且R2是R2a的方法(i)上述实施方式任意一种中所定义。
对于某些实施方式来说，包括上述方法(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)或者式IV或式IVa的实施方式中的任意一种，E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者E与相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和IV-1中的稠合四唑环
对于某些实施方式来说，包括上述方法(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xix)、(xx)、(xxi)或(xxii)的实施方式中的任意一种，E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式I和VIII中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和IX中的稠合四唑环
对于某些实施方式来说，包括上述方法(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xxiii)和(xxiv)的实施方式中的任意一种，E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式I和XI中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和XIII中的稠合四唑环
对于某些实施方式来说，包括上述式XI或XIa的实施方式中的任意一种，E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者 E与式XI中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式XIII中的稠合四唑环
对于这些实施方式中的某些来说，E是氢。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，E是氟，氯，溴或碘，并且对于这些实施方式中的某些来说，E是氯。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，E是羟基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，E是苯氧基(OPh)。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，E是-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，E是-N(Bn)2，其中Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，E与相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成稠合的四唑环。
对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代。对于某些实施方式来说，包括上述实施方式中的任意一种，L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基或卤素所取代。对于这些实施方式中的某些来说，L是氟，氯，溴或碘，并且对于这些实施方式中的某些来说，L是氯。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，L是苯氧基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，L是-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，L是-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基或卤素所取代。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R’的实施方式中的任意一种，R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代。对于某些实施方式来说，R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基或卤素所取代。对于这些实施方式中的某些来说，R’是烷基，并且对于这些实施方式中的某些来说，R’是甲基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R’是卤代烷基，并且对于这些实施方式中的某些来说，R’是三氟甲基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R’是芳基，其任选地被烷基或卤素所取代，并且对于这些实施方式中的某些来说，R’是苯基，对溴代苯基或对甲苯基。对于这些实施方式中的某些来说，R’是芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且对于这些实施方式中的某些来说，R’是苯基，对溴苯基，对甲苯基，2-硝基苯基或4-硝基苯基。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R的实施方式中的任意一种，R选自卤素，羟基，烷基，烯基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。对于这些实施方式中的某些来说，R选自羟基和溴。对于这些实施方式中的某些来说，R是在7-或8-位上的。对于这些实施方式中的某些来说，R是在7-位上的。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R是在8-位上的。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R的实施方式中的任意一种，除了R选自羟基和溴以外，R是Ra。
对于某些实施方式来说，包括上述存在Ra的实施方式中的任意一种，Ra选自卤素，羟基，烷基，烯基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。对于这些实施方式中的某些来说，Ra选自羟基和溴。对于这些实施方式中的某些来说，Ra是在7-或8-位上的。对于这些实施方式中的某些来说，Ra是在7-位上的。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，Ra是在8-位上的。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R3的实施方式中的任意一种，R3选自-Z-R4，-Z-X-R4，-Z-X-Y-R4，-Z-X-Y-X-Y-R4和-Z-X-R5。对于这些实施方式中的某些来说，R3选自-Z-R4或-Z-X-R4。对于这些实施方式中的某些来说，R3是-Z-R4。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R3是-Z-X-R4。对于这些实施方式中的某些来说，Z是-O-。对于这些实施方式中的某些来说，R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，R3是在7-或8-位上的。对于这些实施方式中的某些来说，R3是在7-位上的。对于这些实施方式中的某些来说，R3是7-位上的苯甲氧基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R3是在8-位上的。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R3的实施方式中的任意一种，除了R3是-Z-R4，-Z-X-R4，甲氧基，苯氧基或苯甲氧基以外，R3是R3a。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R3a的实施方式中的任意一种，R3a选自-Z-R4a，-Z-X-R4a，-Z-X-Ya-R4a，-Z-X-Ya-X-Ya-R4a和-Z-X-R5a。对于这些实施方式中的某些来说，R3a选自-Z-R4a或-Z-X-R4a。对于这些实施方式中的某些来说，R3a是-Z-R4a。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R3a是-Z-X-R4a。对于这些实施方式中的某些来说，Z是-O-。对于这些实施方式中的某些来说，R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的某些来说，R3a是在7-或8-位上的。对于这些实施方式中的某些来说，R3a是在7-位上的。对于这些实施方式中的某些来说，R3a是7-位上的苯甲氧基。可供选择的是，对于这些实施方式中的某些来说，R3a是在8-位上的。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R4的实施方式中的任意一种，R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代。对于这些实施方式中的某些来说，R4是烷基，其任选地被羟基或氧代基所取代。对于这些实施方式中的某些来说，R4选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羟基环丁基)甲基。对于某些实施方式来说，R4是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。对于这些实施方式中的某些来说，R4是2-甲基丙基。
对于某些实施方式来说，包括上述R4以-X-Y-R4的形式存在的实施方式中的任意一种，R4是C1-4烷基。对于这些实施方式中的某些来说，R4是甲基。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R4a的实施方式中的任意一种，R4a选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基。对于这些实施方式中的某些来说，R4a是烷基，其任选地被羟基所取代。对于这些实施方式中的某些来说，R4a选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基和(1-羟基环丁基)甲基。对于某些实施方式来说，R4a是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。对于这些实施方式中的某些来说，R4a是2-甲基丙基。
对于某些实施方式来说，包括上述R4a以-X-Y-R4a的形式存在的实施方式中的任意一种，R4a是C1-4烷基。对于这些实施方式中的某些来说，R4a是甲基。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R5的实施方式中的任意一种，R5选自
对于这些实施方式中的某些来说，R5是
对于这些实施方式中的某些来说，V’是-NH-C(O)-。对于这些实施方式中的某些来说，A是-O-。对于这些实施方式中的某些来说，a和b各自是2。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R5的实施方式中的任意一种，R5是R5a。
对于某些实施方式来说，包括上述存在R5a的实施方式中的任意一种，R5a选自
对于这些实施方式中的某些来说，R5a是
对于这些实施方式中的某些来说，V’是-NH-C(O)-。对于这些实施方式中的某些来说，A是-O-。对于这些实施方式中的某些来说，a和b各自是2。
对于某些实施方式来说，R11和R12独立地是C1-4烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-或6-元环，所述环任选地含有-O-，-N(C1-4烷基)-或-S-。对于某些实施方式来说，R11和R12各自是甲基。
对于某些实施方式来说，包括上述存在X的实施方式中的任意一种，X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断。对于这些实施方式中的某些来说，X是C2-6亚烷基。对于这些实施方式中的某些来说，X是C2-4亚烷基。
对于某些实施方式来说，包括上述存在Y的实施方式中的任意一种，Y选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，


对于这些实施方式中的某些来说，Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
对于某些实施方式来说，包括上述存在Y的实施方式中的任意一种，Y是Ya。
对于某些实施方式来说，包括上述存在Ya的实施方式中的任意一种，Ya选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，


对于这些实施方式中的某些来说，Ya是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
如本文中所使用的，术语“烷基”，“烯基”，“炔基”以及前缀“烷-”包括直链和支链基团以及环状基团，例如环烷基和环烯基。除非另有指明，这些基团含有1到20个碳原子，其中烯基含有2到20个碳原子，炔基含有2到20个碳原子。在一些实施方案中，这些基团总共具有至多10个碳原子，至多8个碳原子，至多6个碳原子，或至多4个碳原子。环状基团可以是单环或多环，并且优选具有3到10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，金刚烷基，以及取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有指明，“亚烷基”，“亚烯基”和“亚炔基”是指以上定义的“烷基”，“烯基”和“炔基”基团的二价形式。当“亚烷基”，“亚烯基”和“亚炔基”分别被取代时，使用术语“亚烷基(alkylenyl)”，“亚烯基(alkenylenyl)”和“亚炔基(alkynylenyl)”。例如，芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。
术语“卤代烷基”包括被一种或多种卤素原子所取代的基团，包括全氟化基团。对于包括前缀“卤代-”的其它基团也是如此。适宜的卤代烷基的例子是氯代甲基，三氟甲基等。
本文中所使用的术语“芳基”包括碳环的芳香环或环系。芳基的例子包括苯基，萘基，联苯基，芴基和茚基。
除非另有指明，术语“杂原子”是指原子O、S或N。
术语“杂芳基”包括芳香环或环系，其含有至少一个杂原子(例如，O、S、N)。在一些实施方式中，术语“杂芳基”包括含有2-12个碳原子，1-3个环，1-4个杂原子并且以O、S和N作为杂原子的环或环系。示例性的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
术语“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如，O、S、N)的非芳香环或环系，并且包括上述杂芳基的所有完全饱和以及部分不饱和的衍生物。在一些实施方式中，术语“杂芳基”包括含有2-12个碳原子，1-3个环，1-4个杂原子并且以O、S和N作为杂原子的环或环系。示例性的杂环基包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，异噻唑烷基，四氢吡喃基，奎宁环基，高哌啶基(氮杂

基)，1，4-氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，高哌嗪基(二氮杂

基)，1，3-二氧戊环基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基，3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基等。
术语“杂环基”包括双环和三环的杂环环系。这样的环系包括稠合的和/或桥连的环以及螺环。除了饱和或部分饱和的环以外，稠合的环可以包括芳香环，例如苯环。螺环包括通过一个螺原子连接的两个环以及通过两个螺原子连接的三个环。
当“杂环基”含有氮原子时，杂环基团所连接的点可以是氮原子。
术语“亚芳基”，“亚杂芳基”和“亚杂环基”是指上述“芳基”，“杂芳基”和“杂环基”的二价形式。当“亚芳基”，“亚杂芳基”和“亚杂环基”分别被取代时，使用术语“亚芳基(arylenyl)”，“亚杂芳基(heteroarylenyl)”和“亚杂环基(heterocyclylenyl)”。例如，烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。
术语“稠合的5到7元饱和环”包括除了键以外都是饱和的稠合环。
当基团(或者取代基，或者变量)在本文所述的任意结构式中多次出现时，无论是否明确说明，各基团(或者取代基，或者变量)都是独立选择的。例如，当出现超过一个的R’基团时，则各个R’基团是独立选择的。在另一个实施例中，在化学式O(-C(O)-R2)2中，各个R2基团是独立选择的。
本发明包括这里所描述的化合物的任意药学上可接受的形式，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂化物、多晶型、前药等。尤其是，如果化合物是光学活性的，那么本发明具体包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。应当理解，无论是否明确说明(尽管有时，明确说明是“盐”)，术语“化合物”包括这些形式中的任意一种或者所有形式。
化合物的制备 本文所述反应的更多具体细节描述在如下路线的叙述中。
以下反应路线I到IX描述了本发明的一些实施方式。对于单独反应步骤的更详细的描述，参见以下实施例部分。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wisconsin，USA)或者是使用本领域技术人员公知方法容易地制备的(例如，通过如下一般描述的方法制备Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York，(1967-1999 ed.)；Alan R.Katritsky，Otto Meth-Cohn，Charles W.Rees，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，v.1-6，Pergamon Press，Oxford，England，(1995)；Barry M.Trost和IanFleming，Comprehensive Organic Synthesis，v.1-8，PergamonPress，Oxford，England，(1991)；或者Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，Germany，包括附录(也可以通过Beilstein在线数据库获得))。
虽然具体起始原料和试剂描述在反应路线中并且在下文中进行了讨论，但是可以用本领域技术人员已知的其它起始原料和试剂进行替换，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，以下所描述的多种方法可以根据本公开内容使用本领域技术人员已知的常规方法进行进一步的改造。
在进行本发明的方法时，当其与中间体上的其它官能团发生反应时，有时需要保护特定的官能团。是否需要这样的保护，取决于特定官能团的属性以及反应步骤的条件。适宜的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苯甲氧羰基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。适宜的羟基保护基包括乙酰基和甲硅烷基团例如叔丁基二甲硅烷基。对于保护基以及它们用法的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，New York，USA，1999。
可以使用分离和纯化的常规方法和技术，分离以下反应路线中所示的化合物。这样的技术包括，例如，各种色谱法(高效液相色谱(HPLC)，使用一般吸附剂例如硅胶的柱色谱法，以及薄层色谱法)，重结晶，和差异(即，液-液)萃取技术。
本发明的方法表示在反应路线I中，其中RA、RB、R1、R2、E和L定义如上。在反应路线I的步骤(1)或(1a)中，将式V或II的3-硝基吡啶，3-硝基喹啉或3-硝基萘啶分别还原成式VI或III的3-氨基吡啶，3-氨基喹啉或3-氨基萘啶。所述还原可以通过多种常规的方法进行。例如，反应可以通过使用非均相氢化催化剂的氢化而进行，所述催化剂例如是碳上的铂或骨架镍。所述氢化可以方便地在室温下在Parr装置中在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。所述还原也可以使用硼化镍进行，所述硼化镍是由硼氢化钠和氯化镍(II)原位制备的。硼化镍的还原方便地通过向过量的硼氢化钠和催化或化学计量的氯化镍(II)甲醇混合物中，加入式V或II化合物在适宜的溶剂或溶剂混合物中的溶液而进行，所述适宜的溶剂或溶剂混合物例如是二氯甲烷/甲醇。所述反应可以在室温下进行。可供选择的是，所述还原可以使用一相或两相的连二亚硫酸钠(sodiumdithionite)还原而进行。所述连二亚硫酸钠还原可以方便地使用Park，K.K.；Oh，C.H.；和Joung，W.K.；Tetrahedron Lett.，34，pp.7445-7446(1993)中所描述的条件，通过在环境温度下，在碳酸钾和乙基紫精(viologen)二溴化物，乙基紫精二碘化物或1，1’-二-正辛基-4，4’-联吡啶二溴化物的存在下，向二氯甲烷和水混合物中的式V或II的化合物中，加入连二亚硫酸钠而获得。
式V和II的许多化合物是已知的；其它的可以通过已知的方法制备。对于E是氢并且L是氯的式V和II的喹啉和[1，5]萘啶，参见美国专利Nos.4,689,338(Gerster)和6,194,425(Gerster等人)以及其中引用的参考文献。E和L各自是氯或-O-S(O)2-R’的式II的喹啉、四氢喹啉和吡啶，可以由E是羟基的式V化合物制备；参见，例如，美国专利Nos.4,988,815(André等人)，5,395,937(Nikolaides等人)，5,352,784(Nikolaides等人)，5,446,153(Lindstrom等人)，和6,743,920(Lindstrom等人)以及其中引用的参考文献。对于E是四唑环一部分并且L是氯或-O-S(O)2-R’的式V或II的喹啉和萘啶，参见美国专利Nos.6,194,425(Gerster等人)和5,741,908(Gerster等人)以及其中引用的参考文献。E和/或L是苯氧基的式II化合物可以由E和/或L是氯的式II化合物使用6,743,920(Lindstrom等人)中所描述的方法制备。E是-N(Bn)2的式II化合物可以由E是-O-S(O)2-R’的式II化合物根据5,395,937(Nikolaides等人)和5,352,784(Nikolaides等人)中所描述的方法制备。
数个E是氢的式VI化合物是已知化合物，包括各自异构变化形式的未取代和取代的吡啶、喹啉以及萘啶。参见，例如，美国专利No.6,110,929(Gerster等人)以及其中引用的参考文献。并且，一些式III化合物是已知的。例如，3-氨基-4-氯喹啉，3-氨基-4，5-二氯喹啉和3-氨基-4，7-二氯喹啉已经通过Surrey等人，Journal of theAmerican Chemical Society，73，pp.2413-2416(1951)而制备。
在反应路线I的步骤(2)或(3a)中，将式VI或III的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶与羧酸或其等价物进行反应，从而分别提供式VII或IV的酰胺取代的化合物。羧酸的适宜等价物包括酸酐和酰卤。羧酸等价物的选择由所期望的R2取代基决定。例如，使用丁酰氯提供R2是丙基的化合物；使用乙氧基乙酰氯提供R2是乙氧基甲基的化合物。所述反应可以方便地通过将化学式为R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰卤与式VI或III的化合物在适宜的溶剂中进行混合而进行，所述适宜的溶剂例如是二氯甲烷，乙腈或1，2-二氯乙烷，所述反应任选地在叔胺例如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。所述反应可以在降低的温度下例如0℃下进行，在室温下进行，或者在升高的温度下例如40℃到90℃下进行。对于R2是氢的化合物，式VI或III化合物可以与甲酰化试剂例如乙酸二乙氧基甲酯或乙酸甲酸酐反应。一些式VII的化合物是已知的，参见，例如，美国专利No.6,110,929(Gerster等人)。
在反应路线I的步骤(3)中，使用常规的活化方法将式VII化合物的羟基转化成离去基团，从而提供式IV化合物。例如，羟基到氯代基团的转化可以方便地通过将式VII化合物与氯化氧磷(III)混合而进行。所述氯化反应可以在没有溶剂的情况下或者在适宜的溶剂中进行，所述适宜的溶剂例如是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和1，2-二氯乙烷。所述反应可以在室温下或者在最高为回流温度的升高的温度下进行，例如在25℃到120℃下进行。其它氯化剂的例子包括，例如，亚硫酰氯，光气，草酰氯和五氯化磷。其它卤化剂包括溴化氧磷(III)，五溴化磷，二苯基氯化磷和溴存在下的三苯基膦。式VII化合物中的羟基也可以通过与例如磺酰卤或磺酸酐反应而转化成磺酸酯。适宜的磺化剂包括甲磺酰氯，甲磺酸酐，三氟甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，N-苯基双(三氟甲磺酰胺)，苯磺酰氯，苯磺酸酐，对溴苯磺酰氯，对溴苯磺酰酐，对甲苯磺酰氯，对甲苯磺酸酐，2-硝基苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯。与磺化剂的反应一般是在碱的存在下进行的。优选地，所述碱是叔胺例如三乙胺。所述反应可以在适宜的溶剂中进行，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃(THF)，DMF和NMP。所述反应也可以在吡啶中进行，其既可以用作碱又可以用作反应的溶剂。所述反应可以在室温下或者升高的温度下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。优选地，反应温度是大约室温到不高于90℃。描述了反应路线I的步骤(3)的这些方法也可以被用于将式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶转化成式III的化合物，如反应路线I的步骤(2a)中所示。
在反应路线I的步骤(4)中，将式IV的酰胺与化学式为R1NH2的胺或其适宜的盐进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并化合物。所述反应可以在没有溶剂的情况下在升高的温度例如融化混合物所需的温度下进行。所述反应也可以在适宜的溶剂中在升高的温度下进行。适宜的溶剂包括醇，例如甲醇，乙醇，三氟乙醇和叔丁醇；水；乙腈；NMP和甲苯。优选的溶剂包括三氟乙醇，异丙醇和叔丁醇。优选地，反应温度不低于80℃并且不高于200℃。更优选地，反应温度不高于180℃。更优选地，反应温度为110℃到165℃。任选地，在反应中可以使用碱。适宜的碱包括三乙胺。任选地，可以加入例如盐酸吡啶，对甲苯磺酸吡啶盐或对甲苯磺酸的催化剂。对于某些条件下化学式为R1NH2的胺，可以分离未环化的3-酰胺基-4-氨基中间体。然后，可以将中间体在后来的步骤中通过在溶剂例如甲苯中进行加热而环化，所述环化任选地在催化剂例如盐酸吡啶或对甲苯磺酸吡啶盐的的存在下进行。所述环化可以在升高的温度下进行，例如在溶剂的回流温度下进行。
适用于该反应中的许多化学式为R1NH2的伯胺或其盐是可商购获得的；其它的可以通过已知的方法制备。参见，例如，以下文献中所描述的方法美国专利Nos.6,451,810(Coleman等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,683,088(Crooks等人)，和6,656,938(Crooks等人)；美国专利申请出版物No.2004/0147543(Hays等人)；以及国际出版物No.WO2005/051317(Krepski等人)。
一些化学式为R1NH2的胺可以通过以下方法制备。对于一些实施方式来说，R1是1-羟基环烷基甲基。相应的化学式为R1NH2的胺可以通过将例如环戊酮或环丁酮的环酮与过量的硝基甲烷在溶剂例如乙醇或甲醇中混合，所述混合是在催化量的碱例如乙醇钠或甲醇钠的存在下进行的，并且使用常规的非均相氢化条件对所产生的硝基甲基取代的化合物进行还原而制备。所述氢化一般是在催化剂的存在下在适宜的溶剂例如乙醇中进行的，所述催化剂例如是碳上的氢氧化钯，碳上的钯或者骨架镍。与硝基甲烷的反应以及还原反应都可以在室温下进行。各种环酮可以从商业来源中获得；其它的可以使用已知的合成方法合成。
反应路线I
式I化合物可以根据E的特性，使用各种方法转化成式X化合物。这些方法的例子显示在反应路线II到V中。
对于某些实施方式来说，式I1化合物的氨化显示在反应路线II中，其中E1是卤素，苯氧基或-O-S(O)2-R’，并且RA、RB、R1、R2如上所定义。可以使用反应路线II的步骤(1)将E是羟基的式I-4化合物转化成式I1化合物。反应路线I步骤(3)和步骤(2a)中所描述的任意一种方法都可以被使用。反应路线II步骤(2)中的氨化可以方便地通过加热式I1化合物和氨在适宜溶剂例如甲醇中的溶液的混合物而进行。氨化也可以通过使用与式I1化合物混合并且加热的乙酸铵或氢氧化铵而进行。氨化优选在不低于100℃的温度下进行，优选不低于125℃，更优选不低于140℃。所述反应优选在不高于200℃的温度下进行，更优选不高于170℃。
反应路线II
可供选择的是，式I1化合物可以在两个步骤中转化成式X化合物，如反应路线III中所示，其中RA、RB、R1、R2、E1和Bn如上所定义。反应路线III的步骤(1)可以用于用化学式为HN(Bn)2的胺取代式I1化合物中的E1基团，从而提供式I-6化合物。所述取代可以方便地通过将化学式为HN(Bn)2的胺与式I1化合物在适宜的溶剂例如甲苯或二甲苯中进行混合而进行，所述混合是在碱例如三乙胺的存在下并且在升高的温度例如溶剂的回流温度下加热而进行的。在反应路线III的步骤(2)中，从式I-6化合物的4-胺上除去保护基，从而提供式X化合物。对于某些实施方式来说，脱保护可以方便地在Parr装置上在氢解条件下使用适宜的非均相催化剂例如碳上的钯在溶剂例如乙醇中进行。可供选择的是，当Bn是对甲氧苯甲基时，步骤(2)可以通过将三氟乙酸与式I-6化合物混合并在室温下搅拌或者在升高的温度例如50℃到70℃下加热而进行。
反应路线III
对于某些实施方式来说，E是氢的式I化合物可以通过如反应路线IV所示的氧化和氨化，转化成式X2中的化合物，其中RA2和RB2一起形成了稠合的苯环或稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代，并且R1和R2定义如上。在反应路线IV的步骤(1)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂将式I-22化合物氧化成式XX2的5N-氧化物。所述反应方便地通过将3-氯过氧苯甲酸与式I-22化合物在适宜的溶剂例如二氯甲烷或氯仿中混合而进行。所述反应可以在室温下进行。可供选择的是，其它过酸例如过乙酸也可以被用作氧化剂。与过乙酸的反应可以在适宜的溶剂例如乙醇中在升高的温度例如50℃到60℃下进行。然后，将式XX2的5N-氧化物在反应路线IV的步骤(2)中氨化，从而提供式X2化合物。所述氨化可以通过将5N-氧化物转化成酯从而活化，然后将酯与氨化剂反应而进行。适宜的活化剂包括烷基-或芳基-磺酰氯，例如苯磺酰氯，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。适宜的氨化剂包括氨，例如以氢氧化铵和铵盐的形式，所述铵盐例如碳酸铵，碳酸氢铵和磷酸铵。所述反应方便地通过将对甲苯磺酰氯加入到氢氧化铵与5N-氧化物在适宜溶剂中的溶液的混合物中而进行，所述适宜溶剂例如是二氯甲烷或氯仿。所述反应可以在室温下进行。氧化和氨化步骤可以在不分离式XX2的5N-氧化物的情况下作为一锅步骤而进行。可供选择的是，5N-氧化物可以在步骤(2)中用异氰酸酯进行处理，所述异氰酸酯的异氰酸基是键合到能水解的活性官能团上的；接着对所产生的中间体进行水解，从而提供式X2化合物。所述反应可以方便地以两个步骤进行，(i)将异氰酸酯例如三氯乙酰基异氰酸酯与5N-氧化物在溶剂例如二氯甲烷中的溶液进行混合，并且在室温下搅拌，从而提供可分离的酰胺中间体。在步骤(ii)中，中间体的甲醇溶液可以用碱例如甲醇钠在室温下进行处理。
可供选择的是，可以使用反应路线I步骤(3)中所描述的一种方法，将式XX的5N-氧化物转化成E1是氯的式I1化合物。然后，可以根据反应路线II中描述的方法，对所产生的4-氯代化合物进行氨化。
反应路线IV
对于E与式I化合物中吡啶上的氮原子相连形成稠合四唑环的实施方式来说，四唑环可以被除去，从而形成如反应路线V中所示的式X化合物，其中RA、RB、R1和R2如上所定义，并且Ph是苯基。在反应路线V的步骤(1)中，将式I-1化合物与三苯基膦混合，从而形成式XXI的N-三苯基膦中间体。与三苯基膦的反应可以在适宜的溶剂中在氮气气氛和加热的条件下进行，所述溶剂例如是甲苯或1，2-二氯苯，所述加热例如是在回流温度下进行的。
在反应路线V的步骤(2)中，将式XXI的N-三苯基膦中间体水解，从而提供式X化合物。所述水解可以通过本领域技术人员公知的一般方法进行，例如，通过在酸存在下的低级烷醇或烷醇/水的溶液中进行加热，所述酸例如是三氟乙酸，乙酸或盐酸。式X化合物也可以通过如反应路线V步骤(1a)中所示的代替路线而获得。在步骤(1a)中，通过还原将四唑环从式I-1化合物上除去，从而提供式X化合物。所述反应可以通过将式I-1化合物与氢气在催化剂和酸的存在下反应而进行。所述氢化可以方便地在环境温度下在具有适宜的催化剂和适宜的酸的Parr装置上进行，所述适宜的催化剂例如是氧化铂IV，所述适宜的酸例如是三氟乙酸或盐酸。所述反应可以任选地在溶剂例如乙醇的存在下进行。如果使用步骤(1a)，可以将RA和RB一起形成稠合苯环或稠合吡啶环的式I-1化合物，转化成RA和RB一起形成任选含有一个氮原子的稠合5到7-元饱和环的式X化合物。本领域技术人员将会理解，其它对于还原敏感的基团，例如烯基，炔基和芳基，将会在步骤(1a)中被还原。
反应路线V
对于某些实施方式来说，可以根据反应路线VI将式Xb化合物还原，其中RA3和RB3一起形成了稠合的苯环或稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个Rb基团取代，或者被一个R3b基团取代，或者被一个Rb基团和一个R3b基团所取代；RA4和RB4一起形成了任选含有一个氮原子的稠合5到7-元饱和环，其中所述稠环是未取代的或者被一个或多个Rb基团取代；并且R1b、R2b、R3b和Rb是如上所定义的R1、R2、R3和R的子集，它们不包括本领域技术人员会认为其在反应的酸性氢化条件下对还原敏感的那些基团。这些敏感的基团包括，例如，烯基，炔基和芳基以及带有硝基取代基的基团。
如反应路线VI所示，式Xb的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺可以被还原成式Xc的6，7，8，9-四氢喹啉或四氢萘啶。式Xb化合物可以根据反应路线II、III、IV或V中所描述的方法进行制备。所述反应方便地在非均相氢化条件下，通过向式Xb化合物的三氟乙酸溶液中加入氧化铂(IV)并将反应至于氢气压力下而进行。所述反应可以在Parr装置上在环境温度下进行。
反应路线VI
对于一些实施方式来说，反应路线I到VI中所示的化合物可以使用常规的合成方法而被进一步精细合成。反应路线I步骤(4)中所使用的化学式为R1NH2的胺，可以含有保护的官能团，例如叔丁氧羰基保护的氨基。例如，化学式为Boc-N(R8)-X-NH2、

或

的保护的二胺，是可商购获得的，或者是可以通过已知方法制备的，参见，例如，美国专利Nos.6,660,747(Crooks等人)，6,683,088(Crooks等人)和6,656,938(Crooks等人)以及Carceller，E.等人，J.Med.Chem.，39，pp.487-493(1996)。所述保护基团可以在反应路线I步骤(4)所示的环化步骤之后除去，或者在反应路线II到VI所示的步骤之后除去，从而在R1基团上展现出例如氨基取代基。以此方式引入的氨基可以与化学式为R4C(O)Cl的酰氯、化学式为R4S(O)2Cl的磺酰氯、化学式为(R4S(O)2)2O的磺酸酐、或化学式为R4N＝C＝O的异氰酸酯进行反应，从而提供式X化合物，其中R1是-X-N(R8)-Q-R4、

或

其中X、R4、R7、R8和R10如上所定义并且Q是-C(O)-、-SO2-或-C(O)-NH-。多种酰氯，磺酰氯，磺酸酐和异氰酸酯都是可商购获得的；其它的可以使用已知的合成方法容易地制备。所述反应可以方便地通过将酰氯、磺酰氯、磺酸酐或异氰酸酯与氨基取代的化合物和碱例如三乙胺在适宜的溶剂例如二氯甲烷中的溶液混合而进行。反应可以在室温下进行。
化学式为R1NH2的胺也可以含有其它保护的官能团，例如缩酮保护的酮。例如，可以在反应路线I的步骤(4)中使用2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙胺，其是在国际出版物No.WO2005/051317(Krepski等人)的实施例22中制备的。稍后可以通过常规的方法将缩酮保护基除去，从而提供式I或X的化合物，其中R1是2，2-二甲基-4-氧代戊基。
反应路线I的步骤(4)中可以使用化学式为H2N-X-OH的氨基醇，并且在接下来的步骤中可以将羟基官能团转化成在R1位上具有-X-S(O)0-2-R4，-X-S(O)2-N(R8)-R4，-X-O-N(R8)-Q-R4，-X-O-N＝C(R4)-R4，-X-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-R4基团的式I或X化合物，所述转化分别使用美国专利No.6,664,264(Dellaria等人)和国际出版物Nos.WO2005/066169(Bonk和Dellaria)，WO2005/018551(Kshirsagar等人)，WO2005/018556(Kshirsagar等人)和WO2005/051324(Krepski等人)中所描述的方法。
步骤(1)中所使用的胺可以是肼基甲酸叔丁酯，并且所产生的式I化合物或者接下来转化成的式X化合物，其中R1是Boc保护的氨基，可以被脱保护，从而提供1-氨基化合物或其盐(例如，盐酸盐)。所述脱保护可以通过在回流温度下加热式I或X化合物的盐酸乙醇溶液而进行。所产生的R1是氨基的式I或X化合物可以用酮、醛或相应的缩酮或其乙缩醛在酸性条件下进行处理。例如，可以将酮加入到R1是氨基的式I或X化合物盐酸盐溶液中，所述溶液是化合物在适宜溶剂例如异丙醇或乙腈中，在酸例如对甲苯磺酸吡啶盐或乙酸，或酸性树脂例如DOWEX W50-X1酸性树脂的存在下的溶液。所述反应可以在升高的温度下进行。所产生的亚胺可以被还原，从而提供式I或X的化合物，其中R1是-N(R1′)-Q-R4，其中Q是键。所述还原可以在室温下用硼氢化钠在适宜的溶剂例如甲醇中进行。也可以通过美国专利申请出版物No.2005/0054640中的方法，在接下来的步骤中使用肼羧酸叔丁酯进行操作，从而提供式I或X的其它化合物，其中R1是-N(R1′)-Q-R4，-N(R1′)-X1-Y1-R4或-N(R1′)-X1-R5b。
可以在R1位上进行其它的转化。参见，例如，美国专利Nos.5,389,640(Gerster等人)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人)，6,541,485(Crooks等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,670,372(Charles等人)，6,683,088(Crooks等人)，6,656,938(Crooks等人)，6,664,264(Dellaria等人)，6,677,349(Griesgraber)和6,664,260(Charles等人)。
对于一些实施方式来说，如果，例如，在反应路线I步骤(2)或(3a)中使用的羧酸等价物中含有保护或未保护的羟基或保护的氨基时，可以在式I或X的R2位置上进行合成转化。一些这种类型的羧酸等价物是可商购获得的；其它的可以通过已知的合成方法制备。在R2位上设置的保护的羟基或氨基可以通过本领域技术人员公知的多种方法脱保护。例如，通过甲氧基-或乙氧基-亚烷基的脱烷基化而方便地在R2位上引入羟基亚烷基，其可以使用甲氧基-或乙氧基-取代的羧酸等价物在反应路线I的步骤(2)或(3a)中设置。所述脱烷基化可以通过在适宜的溶剂例如二氯甲烷中在低于环境温度例如0℃下，用三溴化硼处理R2是烷氧基亚烷基的式I或式X化合物而进行。然后可以将所产生的羟基氧化成醛或羧酸，或者转化成离去基团，例如，使用亚硫酰氯转化成氯代基团，或者使用三氟甲基磺酸酐转化成三氟甲基磺酸酯基团。然后可以用各种亲核试剂取代取代所产生的离去基团。可以使用叠氮化钠作为亲核试剂从而设置叠氮基团，然后可以使用非均相氢化条件将其还原成氨基。R2位上的氨基可以使用常规的方法转化成酰胺、磺酰胺、硫酰胺或脲。R2上的离去基团，例如氯代或三氟甲磺酸酯基团，也可以被仲胺、取代苯酚或硫醇在碱例如碳酸钾的存在下而被取代。例如，用于在R2位上设置各种基团的这些和其它方法，参见美国专利No.5,389,640(Gerster等人)。这些合成转化可以方便地作为合成的最后步骤或者在反应路线II到VI所示的步骤之前进行。
式II和V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉是公知的或者根据美国专利申请出版物No.2004/0147543(Hays等人)和国际出版物No.WO2005/020999(Lindstrom等人)中描述的方法而制备，所述式II和V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的喹啉环是被溴、苯甲氧基或甲氧基取代基取代的并且E是氢。可以对这些化合物进行反应路线I的方法，从而提供式I-22的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，然后可以根据反应路线IV的方法对其进行氧化和氨化。喹啉环被苯甲氧基或甲氧基取代的化合物，然后可以被转化成式XXII的羟基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，如反应路线VII中所示。甲氧基取代化合物的脱甲基化可以用三溴化硼按照之前段落所描述的方法进行。可供选择的是，所述脱甲基化可以通过在升高的温度例如210℃下加热甲氧基取代的化合物和无水氯化吡啶鎓而进行。苯甲氧基的除去可以按照国际出版物No.WO2005/020999(Lindstrom等人)中描述的方法而进行。
然后，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的进一步合成制备可以按照反应路线VII中所示的方法进行，其中R3c是-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4或-X-R5；R3d是-O-R4，-O-X-R4，-O-X-Y-R4，-O-X-Y-X-Y-R4或-O-X-R5；Rd选自卤素，烷基，烯基，三氟甲基和二烷基氨基；n是0或1；并且R1和R2如上所定义。在反应线路VII的步骤(1)中，式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的羟基，按照反应路线I步骤(2a)或(3)中所描述的任意一种方法，将其转化成三氟甲基磺酸酯(三氟甲磺酸酯)基团而被活化，从而提供式XXIII化合物。
反应路线VII的步骤(2)可以使用已知的钯催化偶合反应而进行，从而提供式XXIV化合物，所述反应例如是根据美国专利申请No.2004/0147543(Hays等人)所描述方法中任意一种的Suzuki偶合、Heck反应、Stille偶合以及Sonogashir偶合。可供选择的是，使用溴取代基代替式XXIII化合物中三氟甲磺酸酯基团的化合物，可以被用于这种转化。所述Suzuki偶合是用芳基或乙烯基硼酸，其酸酐或硼酸酯。所述Heck反应是用乙烯基取代的化合物进行的。Sonogashira和Stille偶合反应可以用炔进行，并且可以对任意一种通过这些偶合所制备的不饱和化合物进行亚烯基或亚炔基的还原。
在反应路线VII的步骤(1a)中，使用Willlamson型酯合成法，将式XXII的羟基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成式XXV化合物。可以使用国际出版物Nos.WO2005/020999(Lindstrom等人)和WO2005/032484(Lindstrom等人)中所描述的方法。
反应路线VII
对于某些实施方式来说，本发明的方法如反应路线VIII所示，其中RA、RB、R1、R11、R12、E和L如上所定义。在反应路线VIII的步骤(1)中，将式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶转化成式VIII的酰亚胺甲酰胺。所述反应可以通过将式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶或其适宜的盐，与反应路线I步骤(3)或(2a)中描述的卤化剂或磺化剂，在化学式为HC(O)-N(R11)R12的甲酰胺的存在下混合而制备。几种化学式为HC(O)-N(R11)R12的甲酰胺是可商购获得的，例如，DMF、N，N-二乙基甲酰胺和1-甲酰哌啶。该化学式的其它甲酰胺可以通过已知的方法制备；例如，胺可以与甲酸和乙酸酐的混合物在适宜的溶剂中进行混合，所述溶剂例如是THF，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚，DMF，NMP，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲醇和乙醇。所述反应可以在室温下，低于室温在大约0℃到室温的温度下，或者在至多溶剂回流温度的升高的温度下进行。反应路线VIII的步骤(1)可以在溶剂中进行，所述溶剂例如是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，THF，甲苯和NMP，或者在一些实施方式中，所述反应可以在过量的DMF中进行。所述反应可以在室温下，在低于室温例如不低于0℃的温度下，或者在升高的温度下，例如不高于溶剂回流温度的温度下进行。对于一些实施例来说，所述反应温度不高于40℃。对于一些实施方式来说，反应路线VIII的步骤(1)可以通过将式VI化合物与氯化氧磷(III)在过量的DMF中混合而进行，所述混合是在室温下或者在升高的温度下例如不高于150℃的温度下进行的。对于一些实施方式来说，可以使用DMF作为溶剂。对于一些实施方式来说，反应温度是15℃到30℃。
对于一些实施方式来说，式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶到式VIII的酰亚胺甲酰胺的转化，可以在两个步骤中进行，例如反应路线VIII的步骤(1a)和(2a)或(1b)和(2b)。步骤(1b)和(2a)可以根据反应路线I步骤(3)或(2a)中所描述的方法在非DMF的溶剂中进行。步骤(1a)和(2b)可以按照反应路线VIII的步骤(1)中所描述的方法进行，但是不存在卤化或磺化剂。
在反应路线VIII的步骤(3)中，将式VIII的酰亚胺甲酰胺与化学式为R1NH2的胺或其适宜的盐进行反应，从而提供式I-H的1H-咪唑并化合物。所述反应可以在没有溶剂的存在下在升高的温度例如熔化所述混合物的温度下进行。所述反应也可以在适宜的溶剂中在室温下或在升高的温度下进行。适宜的溶剂包括醇例如甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇和叔丁醇；水；乙腈；NMP；甲苯和四氢呋喃。优选的溶剂包括三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇和乙腈。优选地，所述反应温度不高于250℃。所述反应可以在不高于200℃的温度下，或者在不高于180℃的温度下进行。任选地，在反应中可以使用碱。适宜的碱包括三乙胺。任选地，可以加入催化剂，例如盐酸吡啶，对甲苯磺酸吡啶盐或对甲苯磺酸。
在某些条件下，式XI的酰亚胺甲酰胺中间体，

可以在反应路线VIII的步骤(3)期间形成。
对于一些实施方式来说，将式XI的中间体从反应混合物中分离。然后可以将所述中间体在接下来的步骤中环化。所述环化可以通过任选地在溶剂中并且任选地在催化剂的存在下进行，所述溶剂例如是之前段落中所描述的那些，所述催化剂例如是盐酸吡啶，对甲苯磺酸吡啶盐或对甲苯磺酸。优选地，环化温度不高于250℃。所述环化可以在不高于200℃的温度下或者在不高于180℃的温度下进行。
对于一些实施方式来说，反应线路VIII的步骤(1)和(3)是在不分离式VIII化合物的情况下作为一锅步骤而进行的。所述方法可以通过直接向来自反应路线VIII步骤(1)的反应混合物中，加入化学式为R1NH2的胺或其适宜的盐而进行的。任选地，所述反应混合物可以在加入化学式为R1NH2的胺之前进行过滤。然后将所产生的混合物置于步骤(3)的条件下，从而提供式I-H的化合物。
反应路线VIII
对于某些实施方式来说，本发明的方法如反应路线IX所示，其中RA、RB、R1、E和L如上所定义。在反应路线IX的步骤(1)中，将式VI的3-氨基吡啶、3-氨基喹啉或3-氨基萘啶转化成式XI的酰亚胺甲酰胺。反应路线IX的步骤(1)可以在反应路线VIII步骤(1)所描述的条件下，使用化学式为HC(O)-NHR1的甲酰胺代替HC(O)-N(R11)R12而进行。一些化学式为HC(O)-NHR1的甲酰胺是可商购获得的。其它的可以通过已知的方法制备；例如，化学式为R1NH2的胺可以与甲酸和乙酸酐的混合物，使用反应路线VIII步骤(1)中所描述的涉及制备HC(O)-N(R11)R12的任意一种溶剂和条件进行混合。可供选择的是，化学式为R1NH2的胺可以与其它甲酰化剂在本领域技术人员已知的条件下进行混合，所述甲酰化剂例如是甲酸甲酯、甲酰胺以及氢氧化钠存在下的氯仿。参见，例如，J.Org.Chem.，23，p.1032(1958)，J.Am.Chem.Soc.78，p.2467(1956)，J.Chem.Soc.，p.858(1957)，J.Am.Chem.Soc.74，p.5619(1952)和Tetrahedron Lett.，7，p.5(1959)。在反应路线IX的步骤(2)之前，式XI化合物可以从反应混合物中分离，或者可以在不分离式XI混合物的情况下进行步骤(1)和(2)。
如果分离式XI的酰亚胺甲酰胺，反应路线IX的步骤(2)可以用于将式XI化合物环化成式I-H化合物。所述反应可以在没有溶剂的情况下在升高的温度例如融化式XI化合物所需的温度下进行。所述反应也可以在适宜的溶剂中在室温或在升高的温度下进行。适宜的溶剂包括醇例如甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇和叔丁醇；水；乙腈；NMP和甲苯。优选的溶剂包括三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇和乙腈。优选地，所述环化反应温度不高于250℃。所述环化可以在不高于200℃的温度下，或者在不高于180℃的温度下进行。任选地，在反应中可以使用碱。适宜的碱包括三乙胺。任选地，可以加入催化剂，例如盐酸吡啶，对甲苯磺酸吡啶盐或对甲苯磺酸。
反应路线IX
根据E的属性使用多种方法，可以将式I-H化合物转化成R2是氢的式X化合物。这些方法的实施例显示在反应路线II到V中，其中R2是氢。反应路线VI和VII的合成方法也可以使用起始原料Xb和XXII进行，其中R2b和R2分别是氢。
实施例 本发明的目的和优点通过如下实施例而被进一步阐明，但是这些实施例中所叙述的特定材料及其数量，以及其它条件和细节，不应当构成对本发明不适当的限制。
实施例1 1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇的制备
A部分 在搅拌下，向3-氨基-4-氯喹啉(11.2g，62.7mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中加入三乙胺(13.1mL，94.1mmol)，所述3-氨基-4-氯喹啉参见Surrey等人，Journal of the American ChemicalSociety，73，pp.2413-2416(1951)。然后滴加乙氧基乙酰氯(9.2g，75mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液，并且将反应物在室温下搅拌过夜。液相色谱/质谱(LC/MS)分析表明还存在原料，滴加额外的乙氧基乙酰氯(2.3g，19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。反应在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并且将所产生的混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，并且连续地用碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(2×50mL)进行洗涤，通过碳酸钾干燥，过滤，并且在减压下浓缩，从而提供17.0g放置结晶的暗色油状形式N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺。
B部分 将N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺(4.5g，17mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2.3g，26mmol)和对甲苯磺酸一水合物(150mg，0.79mmol)的混合物置于TEFLON内衬的压力容器中，在125℃下加热15小时，并且冷却到室温。加入二氯甲烷(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，并且将混合物搅拌15分钟。分离有机层，依次用碳酸氢钠水溶液(2×35mL)和水(25mL)进行洗涤，通过碳酸钾干燥，过滤，并且在减压下浓缩，从而以深棕色油状形式提供4.6g1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。
HRMS(ESI)，C17H21N3O2 M+H+的计算值300.1712，测量值为300.1713。
C部分 将1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(0.98g，3.3mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液冷却到大约0℃，加入3-氯过氧苯甲酸(1.1g的大约77％纯的材料，5mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌三小时，用二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)稀释，并且搅拌15分钟。分离水层并且用二氯甲烷(3×25mL)进行萃取，合并的有机馏分通过碳酸钾进行干燥，过滤，并且在减压下浓缩，从而以褐色油状形式提供0.96g 1-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。
HRMS(ESI)，C17H21N3O3 M+H+的计算值316.1661，测量值为316.1664。
D部分 将1-[2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(0.96g，3.0mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液冷却到0℃，在搅拌下加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.60mL，5.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入甲醇(10mL)，将混合物搅拌15分钟并且在减压下浓缩。将剩余物溶于甲醇(10mL)，并且加入甲醇钠(0.25mL的25％w/w甲醇溶液)。将混合物在室温下搅拌三小时。通过LC/MS的分析表明反应不完全，加入额外的甲醇钠溶液(1.0mL)。将反应物在室温下搅拌过夜，并且确定为不完全的。加入盐酸(5mL的10％w/w)，并且将混合物搅拌一小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和氢氧化钠水溶液(十滴，50％w/w)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LC/MS的分析再次表明反应不完全。加入氢氧化钠(5mL 0.5N的甲醇溶液)，并且将反应混合物在回流温度下加热四小时，冷却到室温，在减压下浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(75mL)，将溶液用水(2×50mL)进行洗涤，通过碳酸钾进行干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱对剩余物(0.64g)进行纯化(用含5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，每升洗脱液中含有2mL氢氧化铵水溶液)。在甲醇/水中对所产生的固体进行重结晶，在甲醇中进行三次重结晶，并且在70℃下真空干燥过夜，从而以茶色针状形式提供1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，mp 192-194℃。
MS(APCI) m/z 315(M+H+)；HRMS(ESI)，C17H22N4O2 M+H+计算值315.1821，测量值为315.1819。
元素分析，C17H22N4O2计算值C，64.95；H，7.05；N，17.82。测量值C，64.94；H，6.94；N，17.74。
实施例2 N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的制备
A部分 将3-氨基-4-氯喹啉(5.0g，28mmol)和三乙胺(5.8mL，42mmol)的的二氯甲烷(100mL)溶液冷却到大约0℃。然后在15分钟的时间内滴加丙酰氯(2.8g，31mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，将反应加热到室温并且搅拌过夜。通过高效液相色谱(HPLC)的分析表明还存在原料，加入额外的三乙胺(1.95mL，14.0mmol)和丙酰氯(0.85g，9.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜；用二氯甲烷(100mL)稀释；依次用水、饱和碳酸钠水溶液、10％w/w的氢氧化钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液和盐水进行洗涤；通过硫酸镁和硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将所产生的褐色固体(8.1g)在甲苯中重结晶，从而以米色片状的形式提供4.5g N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺，mp 151-152℃。
B部分 在玻璃内衬的压力容器中，将N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺(3.3g，14mmol)、N-(4-氨基丁基)甲基磺胺盐酸盐(参见美国专利申请No.2004/0147543的实施例199，3.14g，15.5mmol)和三乙胺(3.9mL，28mmol)的三氟乙醇(35mL)溶液在150℃下加热16小时，并且冷却到室温。减压下除去挥发物，并且将所产生的琥珀色浆料溶于二氯甲烷中。依次用稀氯化铵水溶液、饱和碳酸钠水溶液(2×)和盐水洗涤该溶液；通过硫酸镁和硫酸钠干燥；过滤；并且在减压下浓缩。将所产生的琥珀色糖浆(4.8g)在热乙酸丙酯中重结晶。晶体用乙酸丙酯洗涤，从而以浅琥珀色颗粒的形式提供3.8g N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺，mp 166-168℃。
C部分 将固体3-氯过氧苯甲酸(2.7g的大约77％纯的材料，13mmol)分次加入到N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺(3.8g，11mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌五小时。通过HPLC的分析表明还存在原料，加入额外的3-氯过氧苯甲酸(0.5g)。将反应物在室温下搅拌一小时，并且加入氢氧化铵(50mL)。将所产生的混合物在室温下强烈搅拌15分钟，然后一次性加入对甲苯磺酰氯(2.5g，0.013mol)。将混合物在室温下强烈搅拌过夜。出现细微的固体，通过真空过滤进行收集(3.4g)并在乙醇(100mL)中进行重结晶。将晶体在60℃的真空烘箱中干燥四小时，从而以稻草颜色的羽状晶体形式提供3.0g N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺，m.p.198-200℃。
MS(APCI)m/z 362(M+H)+； 元素分析，C17H23N5O2S的计算值C，56.49；H，6.41；N，19.37。测量值C，56.31；H，6.49；N，19.13。
实施例3 N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基]甲磺酰胺一水合物的制备
A部分 将1，2-二氨基-2甲基丙烷(11.9mL，113mmol)，碳酸叔丁苯基酯(42.1mL，227mmol)和绝对乙醇(500mL)在回流温度下在氮气保护下加热20.5小时。减压下除去挥发物，并且将剩余物溶于水(560mL)。通过加入盐酸(140mL 1N的)将溶液调节到pH大约为3，并且用二氯甲烷(2×1L)洗涤。然后通过加入氢氧化钠水溶液(70mL 2N的)将水溶液调节到pH大约为12，并且用二氯甲烷(5×800mL)萃取。将合并的萃取物通过硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，并且进一步在真空下干燥，从而提供与其它操作实验的材料合并的13.05g 2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。
B部分 将2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(20.8g，111mmol)和三乙胺(23.2mL，167mmol)的二氯甲烷(125mL)冷却到-9℃。在50分钟的时间内加入甲磺酸酐(21.25g，122mmol)的二氯甲烷(106mL)溶液，同时维持反应温度等于或低于-4℃。在加入之后，将反应物搅拌30分钟；用二氯甲烷(80mL)稀释；依次用盐水(30mL)、饱和氯化铵水溶液(30mL)、10％w/w的盐酸(20mL)、盐水(10mL)、饱和碳酸钠水溶液(20mL)和盐水(10mL)洗涤；通过硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，并且在真空下干燥，从而提供2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
C部分 将盐酸(153mL 4N的1，4-二氧六环溶液)冷却到0℃并搅拌。分次加入来自B部分的材料，接着用乙醇漂洗。将反应物加热到室温并搅拌过夜。减压下除去溶剂，将剩余物浓缩两次以除去乙醇并且在真空下干燥，从而提供N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)甲基磺酰胺盐酸盐。
D部分 在玻璃内衬的压力容器中，将N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺(2.0g，7.6mmol)、N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)甲基磺酰胺盐酸盐(2.16g，10.7mmol)和三乙胺(2.6mL，19mmol)的三氟乙醇(30mL)溶液在150℃下加热16小时。通过HPLC的分析表明还存在原料，加入额外的N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)甲基磺酰胺盐酸盐(0.5g)和三乙胺(0.3mL)。继续加热16小时。减压下除去挥发物，并且将所产生的琥珀色浆料溶于二氯甲烷中。依次用稀氯化铵水溶液、饱和碳酸钠水溶液(2×)和盐水洗涤溶液；通过硫酸镁和硫酸钠干燥；过滤；并且在减压下浓缩。将所产生的琥珀色糖浆(4g)通过硅胶柱色谱纯化，从而以琥珀色糖浆的形式提供1.6g N-{2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲磺酰胺。
E部分 将固体3-氯过氧苯甲酸(1.1g的大约77％纯的材料，5mmol)分次加入到N-{2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲磺酰胺(1.6g，4.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌三小时。通过HPLC的分析表明还存在少量原料，加入额外的3-氯过氧苯甲酸(0.2g)。将反应物在室温下搅拌一小时，并且加入氢氧化铵(30mL)。将所产生的混合物在室温下强烈搅拌15分钟，然后一次加入对甲苯磺酰氯(0.97g，0.0051mol)。将混合物在室温下强烈搅拌两小时，用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，通过硫酸钠和硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而给出琥珀色糖浆。通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷洗脱)纯化该糖浆，接着在乙酸丙酯(10mL/g)中重结晶，从而给出0.8g茶色固体。将该固体在乙醇(4mL)和水(两滴)中进行重结晶，晶体在60℃的真空烘箱中干燥四小时，从而以浅黄色晶体的形式提供0.55g N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基]甲磺酰胺一水合物，m.p.161-163℃。
MS(ESI)m/z 392(M+H)+； 元素分析，C18H25N5O3S·1.0 H2O的计算值C，52.79；H，6.65；N，17.10。测量值C，52.69；H，6.56；N，16.87。
实施例4 N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的制备
将N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺(0.1g，0.4mmol)和N-(4-氨基丁基)甲磺酰胺盐酸盐(0.095g，0.5mmol)的混合物密封在小瓶中，在125℃下加热16小时，并且冷却到室温。加入水，并且通过加入碳酸钠将溶液调节到pH大约为10。用二氯甲烷(50mL)将溶液萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，通过硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过HPLC和质谱的分析证明了N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺是主要产物。MS(APCI)m/z 347(M+H)+。
实施例5和6 N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的制备
将N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺(0.05g，0.2mmol)、N-(4-氨基丁基)甲磺酰胺盐酸盐(0.047g，0.2mmol)与三乙胺(0.059mL，0.40mmol)在如下所示溶剂中的溶液密封在小瓶中，并且在128℃下加热48小时。通过HPLC的分析显示了如下所示的N-[4-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺与N-(4-氯喹啉-3-基)丙酰胺之间的比例。
实施例7 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的制备
A部分 用氮气冲洗Parr容器，并且投入5％的碳载铂(1.1g)和水(5mL)。加入3-硝基[1，5]萘啶-4-醇(20.0g，0.115mol)的三乙胺(23.3g，0.230mol)溶液和水(1.1L)，将混合物置于氢气压力(35psi，2.4×105Pa)下三小时，然后通过CELITE过滤剂的层进行过滤。通过75℃下的闪蒸将滤液浓缩至400mL的体积并且冷却。通过真空过滤收集固态物质，从而以细微芥末色粉末的形式给出3-氨基[1，5]萘啶-4-醇(16.4g)，mp 315-320℃。
MS(ESI)m/z 162(M+H)+。
B部分 在30分钟的时间内，向3-氨基[1，5]萘啶-4-醇(20.0g，0.124mol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)混合物中，滴加氯化氧磷(III)(47.0g，0.304mol)；在加入期间，反应温度维持在10℃到20℃。当加入完成时，将反应物在室温下搅拌三小时，并且加热到90℃维持15分钟，冷却到室温。加入水(150mL)和冰，同时维持温度低于55℃。将混合物在室温下搅拌30分钟，在100℃下搅拌三小时，冷却到室温过夜。通过缓慢加入固体碳酸钠和饱和碳酸钠水溶液，使所产生的黑色溶液成为碱性。用二氯甲烷将该碱性溶液萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤，通过硫酸钠和硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，从而给出粘稠的琥珀色浆糊。将该浆糊与热的乙醚一起研磨30分钟，通过真空过滤收集所产生的固体，从而以褐色颗粒的形式给出4-氯[1，5]萘啶-3-胺(11g)，mp 188-190℃。
MS(ESI)m/z 180(M+H)+。
C部分 将4-氯[1，5]萘啶-3-胺(4.0g，0.022mol)和三乙胺(4.6mL，0.033mol)的1，2-二氯乙烷(80mL)溶液冷却到3℃。在五分钟的时间内，滴加乙酰氯(4.4g，0.056mol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液。然后将反应物在回流温度下加热五小时；冷却到室温；用二氯甲烷(100mL)稀释；依次用饱和碳酸钠水溶液(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤；通过硫酸钠和硫酸镁干燥；过滤；并且在减压下浓缩，从而给出4.7g暗褐色固体。将该固体在乙腈(20mL)中重结晶并且分两次进行收集，从而以褐色固体形式给出N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)乙酰胺(3.0g)。
MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
D部分 将N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)乙酰胺(1.6g，0.073mol)和异丁基胺(7.3mL，0.0722mol)的混合物密封在小瓶中，在120℃下加热过夜，冷却到室温，加入水(100mL)和饱和碳酸钠的水溶液(20mL)。形成了沉淀。将混合物在室温下搅拌1.5小时，通过真空过滤收集沉淀，并且在过滤漏斗上进行干燥，从而以灰色粉末的形式给出2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.45g)，mp 110-111℃。
MS(APCI)m/z 241(M+H)+。
E部分 将固体3-氯过氧苯甲酸(1.8g的大约77％纯的材料，0.0078mol)分次加入到2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.45g，0.0060mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌三小时，并且用饱和碳酸钠水溶液(100mL)洗涤。用二氯甲烷将水相馏分萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，通过硫酸钠和硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而以黄色固体的形式给出2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.3g)。
MS(APCI)m/z 257(M+H)+。
F部分 将对甲苯磺酰氯(1.2g，0.0061mol)加入到强烈搅拌的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(1.3g，0.0051mol)、二氯甲烷(25mL)和氢氧化铵(17mL)的混合物中。将反应物在室温下强烈搅拌两小时，然后停止搅拌，使层分离两小时。形成了沉淀，并且通过真空过滤进行收集，从而给出0.9g乳白色针状物质。将该针状物质在异丙醇(12mL)中重结晶，并且将所收集的晶体在60℃的真空烘箱中干燥五小时，从而以无色针状的形式给出2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.7g)，mp 227-229℃。
MS(ESI)m/z 256(M+H)+； 元素分析，C14H17N5的计算值C，65.86；H，6.71；N，27.43。测量值C，65.53；H，6.68；N，27.35。
实施例8 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的制备
A部分 在搅拌下，将甲酸(0.36mL)缓慢地加入到乙酸酐(0.8mL)中，并且将反应物在室温下搅拌2.75小时，然后加入到3-氨基-4-氯喹啉(0.50g，2.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将所产生的混合物在室温下搅拌一小时。出现了固体，通过过滤进行收集并用乙醚进行洗涤，从而以米色固体的形式提供0.48g 4-氯喹啉-3-基甲酰胺，mp 175-177℃。
B部分 将4-氯喹啉-3-基甲酰胺(0.050g，0.24mol)和异丁胺(0.25mL，2.4mmol)在密封的小瓶中在110℃下加热过夜，并且冷却到室温。加入二氯甲烷(1mL)和氯化铵水溶液(1mL，10％w/w)。分离有机层并且用10％w/w的氯化铵水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且在35℃的真空烘箱中干燥过夜，从而提供41mg褐色结晶固体，对其进行LC/MS分析，发现它是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和3-氨基-4-氯喹啉的混合物。
实施例9 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的制备
A部分 将氯化氧磷(90mL，0.97mol)滴加到3-氨基喹啉-4-醇盐酸盐(150g，0.76mol)在500mL DMF中的搅拌浆料中。在滴加的过程中，混合物的温度升至大约100℃。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下除去大约三分之二的DMF。接着过滤混合物并且干燥固体，从而提供N’-(4-氯喹啉-3-基)-N，N-二甲基酰亚胺基甲酰胺(118g)，MS(ESI)m/z 234(M+H)+。
B部分 向玻璃小瓶中加入N’-(4-氯喹啉-3-基)-N，N-二甲基酰亚胺基甲酰胺(0.10g，0.40mmol)、异丁胺(0.50mL，5.4mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(5mg，0.02mmol)。将小瓶置于钢质压力反应器中，并且在150℃的烘箱中将容器加热15小时。冷却到室温以后，通过液相色谱/质谱检测反应混合物，表明反应不完全，因此将容器放回到烘箱内，并在175℃下加热15小时。冷却到室温以后，通过液相色谱/质谱检测反应混合物，表明反应的主要产物是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，MS(ESI)m/z 226(M+H)+。
实施例10 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的制备
向烧瓶中加入3-氨基喹啉-4-醇盐酸盐(1.0g，5.1mmol)，20mL乙腈和1.5mL DMF。将氯化氧磷(0.7mL，7.5mmol)加入到搅拌的浆料中。将混合物在环境温度下搅拌21小时。过滤混合物从而除去固体，用乙腈进行漂洗。向滤液中加入异丁胺(2.5mL，25.5mmol)。在加入之后观测到升温现象，并且溶液变成浆料。将混合物置于玻璃压力容器中并且在120℃的烘箱中加热3小时。冷却到室温之后，通过液相色谱/质谱检测反应混合物，表明反应大体上完成。将浆料置于50mL水和50mL二氯甲烷中。分层。用25mL二氯甲烷萃取水相，将其与分离的二氯甲烷层混合。通过液相色谱/质谱检测合并的二氯甲烷层，表明主要产物是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，MS(ESI)m/z 226(M+H)+。将所述层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而提供0.17g(15％)的粘稠琥珀色残余物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(m，1H)，8.18(m，1H)，7.74(m，2H)，4.53(d，J＝7.5Hz，2H)，2.22(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)；HRMS(ESI)，C14H15N3[M+H]+的计算值226.1344，测量值为226.1352。
本文中所引用的专利、专利文献和出版物以其全部内容引入作为参考，如同每个都单独引入一样。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的各种改进和变化对于本领域技术人员来说都是显而易见的。应当理解，本发明没有意图通过这里所公开的说明性实施方式和实施例进行不适当的限制，这些实施例和实施例方式仅是以举例的方式给出的，本发明的范围仅通过本文以下记载的权利要求进行限定。
权利要求
1、一种制备1H-咪唑并[4，5-c]吡啶化合物或其类似物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
提供式IV化合物
并且将式IV化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；
其中
E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E与式I和IV中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和IV-1中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代；
RA和RB独立地选自
氢，
卤素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的；
R选自
卤素，
羟基，
烷基，
烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1选自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2选自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断；
X1是C2-20亚烷基；
Y选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是键或-O-；
R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基；
R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代；
R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S；
R7选自C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10选自C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
2、权利要求1的方法，其进一步包括如下步骤
提供式III化合物
并且将式III化合物与化学式为hal-C(O)-R2的碳酰卤反应，其中hal是氯或溴，或者与化学式为O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反应，从而提供式IV化合物。
3、权利要求2的方法，其进一步包括如下步骤
提供式II化合物
并且还原式II化合物，从而提供式III化合物。
4、权利要求2的方法，其进一步包括如下步骤
提供式VI化合物
并且将式VI中4-位上的羟基转化成L基团，从而提供式III化合物。
5、权利要求1的方法，其进一步包括如下步骤
提供式VII化合物
并且将式VII中4-位上的羟基转化成L基团，从而提供式IV化合物。
6、权利要求5的方法，其进一步包括如下步骤
提供式VI化合物
并且将式VI化合物与化学式为hal-C(O)-R2的碳酰卤反应，其中hal是氯或溴，或者与化学式为O(-C(O)-R2)2的酸酐或混合酸酐反应，从而提供式VII化合物。
7、权利要求4或6的方法，其进一步包括如下步骤
提供式V化合物
并且将式V化合物还原，从而提供式VI化合物。
8、一种制备1H-咪唑并[4，5-c]吡啶化合物或其类似物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
提供式VIII化合物
并且将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应，从而提供式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；
其中
E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E与式I和VIII中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和IX中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代；
RA和RB独立地选自
氢，
卤素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的；
R选自
卤素，
羟基，
烷基，
烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1选自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2是氢；
R3选自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任选地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断；
X1是C2-20亚烷基；
Y选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N-C(R4)-，
-C(-N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-
Z是键或-O-；
R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基；
R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代；
R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S；
R7选自C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10选自C3-8亚烷基；
R11和R12独立地是C1-4烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-或6-元环，所述环任选地含有-O-，-N(C1-4烷基)-或-S-；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
9、权利要求8的方法，其进一步包括在将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应之后，形成式XI的中间体
10、权利要求9的方法，其中在将式VIII化合物与化学式为R1NH2的胺进行反应之后，分离式XI的中间体。
11、权利要求8或权利要求9的方法，其进一步包括
提供式VI化合物
将4-位上的羟基转化成L基团，
并且将3-位上的氨基与化学式为H-C(O)-N(R11)R12的甲酰胺反应，从而提供式VIII化合物。
12、权利要求11的方法，其中在与化学式为R1NH2的胺反应之前不进行分离的情况下，提供式VIII化合物。
13、一种制备1H-咪唑并[4，5-c]吡啶化合物或其类似物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
提供式XI化合物
并且形成式I的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其类似物
或其药学上可接受的盐；
其中
E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E与式I和XI中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1和XIII中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代；
RA和RB独立地选自
氢，
卤素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的；
R选自
卤素，
羟基，
烷基，
烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1选自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2是氢；
R3选自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任意地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断；
X1是C2-20亚烷基；
Y选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是键或-O-；
R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基；
R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代；
R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S；
R7选自C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10选自C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
14、权利要求13的方法，其进一步包括
提供式VI化合物
将4-位上的羟基转化成L基团，
并且将3-位上的氨基与化学式为H-C(O)-NH(R1)的甲酰胺反应，从而提供式XI化合物。
15、权利要求14的方法，其中在形成式I化合物之前不进行分离的情况下，提供式XI的化合物。
16、权利要求11、12、14和15中任意一项的方法，其进一步包括
提供式V化合物
并且将式V化合物还原，从而提供式VI化合物。
17、权利要求1到16任意一项的方法，其进一步包括将式I化合物中的E转化成氨基从而提供式X化合物
或其药学上可接受的盐的步骤。
18、权利要求17的方法，其中E是氢，式I化合物为式I-2
并且将式I-2化合物中的氢转化成氨基的步骤包括
氧化式I-2化合物，从而提供式XX的5N-氧化物
并且将式XX化合物氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
19、权利要求17的方法，其中E是Hal，式I化合物为式I-3
其中Hal是氟，氯，溴或碘，将式I-3化合物中的Hal基团转化成氨基的步骤包括对式I-3化合物进行氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
20、权利要求17的方法，其中E是羟基，式I化合物为式I-4
并且将式I-4化合物中的羟基转化成氨基的步骤包括
将式I-4中4-位上的羟基转化成卤素基团，从而提供式I-3化合物或盐
其中Hal是氟，氯，溴或碘；并且
将式I-3化合物氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
21、权利要求17的方法，其中E是羟基，式I化合物为式I-4
并且将式I-4化合物中的羟基转化成氨基的步骤包括
通过与化学式为hal-S(O)2-R’或者为O(-S(O)2-R′)2的化合物进行反应，其中hal是氯或溴，将式I-4化合物磺化，从而提供式I-5化合物
用化学式为-N(Bn)2的氨基取代式I-5中的-O-S(O)2-R’基团，从而提供式I-6化合物
除去式I-6中的Bn保护基，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
22、权利要求17的方法，其中E是苯氧基，式I化合物为式I-7
其中Ph是苯基，并且将式I-7化合物中的苯氧基转化成氨基的步骤包括将式I-7化合物进行氨化，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
23、权利要求17的方法，其中E是-O-S(O)2-R’，式I化合物为式I-5
并且将式I-5化合物中的-O-S(O)2-R’基团转化成氨基的步骤包括
用化学式为-N(Bn)2的氨基取代-O-S(O)2-R’基团，从而提供式I-6化合物
并且除去式I-6中的Bn保护基，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
24、权利要求17的方法，其中E是-N(Bn)2，式I化合物为式I-6
并且将式I-6化合物中的-N(Bn)2基团转化成氨基的步骤包括除去Bn保护基，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
25、权利要求17的方法，其中E与式I中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1的稠合四唑环
并且将式I-1化合物中的稠合四唑环转化成氨基的步骤包括如下步骤
将式I-1化合物与三苯基膦进行反应，从而提供式XXI化合物
并且将式XXI化合物进行水解，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
26、权利要求17的方法，其中E与式I中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式I-1的稠合四唑环
并且将式I-1化合物中的稠合四唑环转化成氨基的步骤包括如下步骤
从式I-1化合物中还原除去四唑环，从而提供式X化合物，或其药学上可接受的盐。
27、权利要求1到7任意一项或者从属于权利要求1到7任意一项的权利要求17到26任意一项的方法，其中R2是-R4。
28、权利要求27的方法，其中R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，乙氧基甲基和羟基甲基。
29、权利要求1到28任意一项的方法，其中R1是-R4或-X-R4。
30、权利要求29的方法，其中-R4选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羟基环丁基)甲基，并且-X-R4是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基。
31、权利要求30的方法，其中-R4是2-甲基丙基。
32、权利要求1到28任意一项的方法，其中R1是-X-Y-R4。
33、权利要求32的方法，其中X是C2-4亚烷基，并且Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
34、权利要求33的方法，其中-X-Y-R4选自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺酰基氨基丁基和2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
35、权利要求1到28任意一项的方法，其中R1是-X-R5。
36、权利要求35的方法，其中-X-R5是4-[(吗啉-4-基羰基)氨基]丁基。
37、权利要求1到36任意一项的方法，其中RA和RB各自独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。
38、权利要求37的方法，其中RA和RB各自是甲基。
39、权利要求1到36任意一项的方法，其中RA和RB一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代。
40、权利要求39的方法，其中所述稠合苯环是被一个R基团所取代的，所述R基团选自羟基和溴。
41、权利要求39的方法，其中所述稠合苯环是被一个R3基团所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
42、权利要求1到36任意一项的方法，其中RA和RB一起形成稠合的吡啶环，其中所述稠合吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代；并且其中稠合吡啶环是
其中加粗的键表示所述环稠合的位置。
43、权利要求39或42的方法，其中R是羟基或溴，并且R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
44、权利要求42的方法，其中所述稠合吡啶环是被一个R基团所取代的，所述R基团选自羟基和溴。
45、权利要求42的方法，其中所述稠合吡啶环是被一个R3基团所取代的，其中R3是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
46、权利要求1到7任意一项或者从属于权利要求1到7任意一项的权利要求17到26任意一项的方法，其中RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是R2a，其中
RA1和RB1独立地选自
氢，
卤素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA1和RB1一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代；
或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的；
Ra选自
卤素，
羟基，
烷基，
烯基，
三氟甲基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1a选自
-R4a，
-X-R4a，
-X-Ya-R4a，
-X-Ya-X-Ya-R4a，
-X-R5a，
-N(R1′)-Q-R4a，
-N(R1′)-X1-Y1-R4a，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R2a选自
-R4a，
-X-R4a，
-X-Ya-R4a，和
-X-R5a；
R3a选自
-Z-R4a，
-Z-X-R4a，
-Z-X-Ya-R4a，
-Z-X-Ya-X-Ya-R4a，和
-Z-X-R5a；
Ya选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
R4a选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和(二烷基氨基)亚烷氧基；以及
R5a选自
47、权利要求46的方法，其中R2a是-R4a。
48、权利要求47的方法，其中R2a选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，乙氧基甲基和羟甲基。
49、权利要求8到16任意一项或者从属于权利要求8到16任意一项的权利要求17到26任意一项的方法，其中RA是RA1，RB是RB1，R1是R1a并且R2是氢，其中
RA1和RB1独立地选自
氢，
卤素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA1和RB1一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代；
或者RA1和RB1一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个Ra基团所取代的；
Ra选自
卤素，
羟基，
烷基，
烯基，
三氟甲基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1a选自
-R4a，
-X-R4a，
-X-Ya-R4a，
-X-Ya-X-Ya-R4a，
-X-R5a，
-N(R1′)-Q-R4a，
-N(R1′)-X1-Y1-R4a，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R3a选自
-Z-R4a，
-Z-X-R4a，
-Z-X-Ya-R4a，
-Z-X-Ya-X-Ya-R4a，和
-Z-X-R5a；
Ya选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
R4a选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和(二烷基氨基)亚烷氧基；以及
R5a选自
50、权利要求46到49的方法，其中R1a是-R4a或-X-R4a。
51、权利要求50的方法，其中-R4a选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基和(1-羟基环丁基)甲基，并且-X-R4a是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基。
52、权利要求51的方法，其中-R4a是2-甲基丙基。
53、权利要求46到49任意一项的方法，其中R1a是-X-Ya-R4a。
54、权利要求53的方法，其中X是C2-4亚烷基，并且Ya是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
55、权利要求54的方法，其中-X-Ya-R4a选自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺酰基氨基丁基和2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
56、权利要求46到49任意一项的方法，其中R1a是-X-R5a。
57、权利要求56的方法，其中-X-R5a是4-[(吗啉-4-基羰基)氨基]丁基。
58、权利要求46到57任意一项的方法，其中RA1和RB1各自独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。
59、权利要求58的方法，其中RA1和RB1各自是甲基。
60、权利要求46到57任意一项的方法，其中RA1和RB1一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代。
61、权利要求60的方法，其中所述稠合苯环是被一个Ra基团所取代的，所述Ra基团选自羟基和溴。
62、权利要求60的方法，其中所述稠合苯环是被一个R3a基团所取代的，其中R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
63、权利要求39或60的方法，其中所述稠合苯环是未取代的。
64、权利要求46到57任意一项的方法，其中RA1和RB1一起形成稠合的吡啶环，其中所述吡啶环是未取代的或者被一个Ra基团取代，或者被一个R3a基团取代，或者被一个Ra基团和一个R3a基团所取代；并且其中稠合吡啶环是
其中加粗的键表示所述环稠合的位置。
65、权利要求60或64的方法，其中Ra是羟基或溴，并且R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
66、权利要求64的方法，其中所述稠合吡啶环是被一个Ra基团所取代的，所述Ra基团选自羟基和溴。
67、权利要求64的方法，其中所述稠合吡啶环是被一个R3a基团所取代的，其中R3a是甲氧基，苯氧基或苯甲氧基。
68、权利要求42或64的方法，其中所述稠合吡啶环是未取代的。
69、权利要求1到7任意一项或者从属于权利要求1到7任意一项的权利要求17到45任意一项的方法，其中式IV化合物与化学式为R1NH2的胺的反应是在没有溶剂的情况下和升高的温度下进行的。
70、从属于权利要求1到7任意一项的权利要求46到48和50到68任意一项的方法，其中式IV为式IVa
并且其中式IVa化合物与化学式为R1aNH2的胺的反应是在没有溶剂的情况下和升高的温度下进行的。
71、权利要求1到7任意一项或者从属于权利要求1到7任意一项的权利要求17到45任意一项的方法，其中式IV化合物与化学式为R1NH2的胺反应的步骤是在溶剂中和升高的温度下进行的。
72、从属于权利要求1到7任意一项的权利要求46到48和50到68任意一项的方法，其中式IV为式IVa
并且其中式IVa化合物与化学式为R1aNH2的胺的反应是在溶剂中和升高的温度下进行的。
73、权利要求71或权利要求72的方法，其中所述溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯。
74、权利要求73的方法，其中所述溶剂选自三氟乙醇，异丙醇和叔丁醇。
75、权利要求69到74任意一项的方法，其中所述升高的温度是不低于80℃。
76、权利要求69到75任意一项的方法，其中所述升高的温度是不低于110℃。
77、权利要求69到76任意一项的方法，其中所述升高的温度是不高于180℃。
78、权利要求69到77任意一项的方法，其中所述升高的温度是不高于165℃。
79、权利要求8到12任意一项、从属于权利要求11或12的权利要求16、或者从属于权利要求8到12的权利要求17到26和29到45任意一项的方法，其中式VIII化合物于化学式为R1NH2的胺的反应是在没有溶剂的情况下进行的。
80、权利要求8到12任意一项、从属于权利要求11或12的权利要求16、或者从属于权利要求8到12的权利要求17到26和29到45任意一项的方法，其中式VIII化合物于化学式为R1NH2的胺的反应是在溶剂中进行的。
81、权利要求80的方法，其中所述溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇，水，乙腈，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯和四氢呋喃。
82、权利要求81的方法，其中所述溶剂选自三氟乙醇，异丙醇，叔丁醇，和乙腈。
83、一种式XI化合物或其药学上可接受的盐
其中
E选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，苯氧基，-O-S(O)2-R’和-N(Bn)2，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代，并且Bn选自苯甲基，对甲氧基苯甲基，对甲基苯甲基和2-呋喃甲基；或者
E与式XI中相邻的吡啶上的氮原子相连，从而形成式XIII中的稠合四唑环
L选自氟，氯，溴，碘，苯氧基和-O-S(O)2-R’，其中R’选自烷基，卤代烷基和芳基，其任选地被烷基，卤素或硝基所取代；
RA和RB独立地选自
氢，
卤素，
烷基，
烯基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
或者RA和RB一起形成稠合的苯环或者稠合的吡啶环，其中所述苯环或吡啶环是未取代的或者被一个R基团取代，或者被一个R3基团取代，或者被一个R基团和一个R3基团所取代；
或者RA和RB一起形成稠合的5到7元饱和环，其任选地含有一个氮原子，其中所述稠环是未取代的或者是被一个或多个R基团所取代的；
R选自
卤素，
羟基，
烷基，
烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷硫基，和
-N(R9)2；
R1选自
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，
-X-R5，
-N(R1′)-Q-R4，
-N(R1′)-X1-Y1-R4，和
-N(R1′)-X1-R5b；
R3选自
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中所述的亚烷基，亚烯基和亚炔基可以任选地被亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基中断或终止，并且任选地被一个或多个-O-基团中断；
X1是C2-20亚烷基；
Y选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Y1选自-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-和
Z是键或-O-；
R1’选自氢，C1-20烷基，羟基-C2-20亚烷基和烷氧基-C2-20亚烷基；
R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基，其中所述的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，以及在烷基，烯基，炔基和杂环基的情况下，氧代；
R5选自
R5b选自
R6选自＝O和＝S；
R7选自C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10选自C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；
A’选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
V’选自-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地是1到6的整数，条件是a+b≤7。
84、权利要求83的化合物或盐，其中R1是-R4或-X-R4。
85、权利要求84的化合物或盐，其中-R4选自2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2，2-二甲基-4-氧代戊基和(1-羟基环丁基)甲基，并且-X-R4是2，2-二甲基-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基。
86、权利要求85的化合物或盐，其中-R4是2-甲基丙基。
87、权利要求83的化合物或盐，其中R1是-X-Y-R4。
88、权利要求87的化合物或盐，其中X是C2-4亚烷基，并且Y是-S(O)2-或-N(R8)-Q-。
89、权利要求88的化合物或盐，其中-X-Y-R4选自2-(丙磺酰基)乙基，2-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基，4-甲磺酰基氨基丁基和2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
90、权利要求83的化合物或盐，其中R1是-X-R5。
91、权利要求90的化合物或盐，其中-X-R5是4-[(吗啉-4-基羰基)氨基]丁基。
92、权利要求83到91任意一项的化合物或盐，其中RA和RB一起形成稠合的苯环，其中所述苯环是未取代的。
93、权利要求83到91任意一项的化合物或盐，其中RA和RB一起形成稠合的吡啶环，其中所述吡啶环是未取代的，并且其中稠合吡啶环是
其中加粗的键表示所述环稠合的位置。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备式I和X化合物的方法和中间体。所述方法包括提供式(IV)化合物并且将式IV化合物转化成式I化合物的方法，提供式(VIII)化合物并且将式VIII化合物转化成式I化合物的方法，以及提供式(XI)化合物并且将式XI化合物转化成式I化合物的方法。
文档编号C07D213/00GK101312975SQ200680043878
公开日2008年11月26日 申请日期2006年9月22日 优先权日2005年9月23日
发明者L·R·克雷普斯基, G·J·马尔沙雷克, S·S·麦奇, J·F·杰尔斯特 申请人:科利制药集团公司