用作大麻素受体配体的2-亚氨基异噻唑衍生物的制作方法

专利名称：用作大麻素受体配体的2-亚氨基异噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有亚异噻唑基的化合物，含有该化合物的组合物和使用该化合物和
组合物治疗病症和疾病的方法。
背景技术：
(_)-A9-四氢大麻醇(Ag-THC)，大麻的主要对精神起作用的成分，通过其与两种大麻素(CB)受体亚型，CB工和CB2的相互作用显示广泛的治疗作用。CB工受体在中枢神经系统中高度表达，但在心血管和肠胃系统的种类组织中的末梢较少程度表达。与之相反，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞，包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞中极其丰富地表达。 由A9-THC和其他非选择性CB激动剂引起的作用于精神的副作用由CB工受体介导。这些CB工受体传递的作用，例如精神愉快、镇静、低体温、全身僵硬症和焦虑，限制了非选择性CB激动剂的开发和临床应用。近来的研究显示CB2调节剂在疼痛和神经痛潜伏期模型中是止痛剂，不产生与CB工受体活化相关的不利副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是开发新型止痛剂的有吸引力的途径。 疼痛是疾病的最常见症状和患者向医生诉说的最频繁的抱怨，疼痛一般以持续时间(急性或慢性)、强度(温和、中等和剧烈)和类型(感受伤害的或神经性的)分段。
感受伤害的疼痛是最常见类型的疼痛，由在损伤位置的感受伤害器检测的组织损伤引起。在损伤后，该位置变为正在发生的疼痛和触痛的源。疼痛和触痛被认为是"急性"感受伤害的疼痛。该疼痛和触痛随着痊愈进程逐渐减小，并在完全痊愈时消失。急性感受伤害的疼痛的实例包括外科手术过程(手术后疼痛)和骨折。即使可能不存在永久的神经损伤，"慢性"感受伤害的疼痛由某些症状在疼痛持续超过6个月后引起。慢性感受伤害的疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背疼)、癌症疼痛等。
神经病性疼痛被研究疼痛的国际协会定义为"由神经系统中主要的损害或功能障碍引发或导致的疼痛"。神经病性疼痛与感受伤害的剌激无关，虽然感受伤害的和神经性的疼痛大脑最终感知的神经脉冲的信息是相同的。术语神经病性疼痛包含不同病源学的广泛疼痛症状，神经性的三种最常见诊断的疼痛类型是糖尿病患者神经病、癌症神经病和HIV疼痛。此外，神经病性疼痛在患者中被诊断为各种其他症状，包括三叉神经痛、肝后神经痛、外伤神经痛、幻肢以及许多其他不清楚或未知来源的症状。 控制疼痛病因学的范围仍然是主要的公共健康问题，患者和医生正在寻求改善的策略以有效控制疼痛。目前没有有效地治疗所有类型的感受伤害的和神经病性疼痛状态的可行治疗方法或药物。本发明化合物是新的CB2受体调节剂，可用于治疗疼痛，包括感受伤害的和神经性的疼痛。 CB2受体在免疫细胞表面的位置显示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。近年的研究表明CB2受体配体具有免疫调节和消炎性质。因而，与CB2受体相互作用的化合物提供治疗免疫和炎性疾病的唯一的药物疗法。
发明概述
本发明一般提供了是CB2受体配体的化合物和药物组合物，以及使用这些化合物和药物组合物治疗病症的方法。 本发明的一个实施方案提供了式(I)化合物
或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中
L是C = 0、C = S、S(0)2或C = NCN ; R1是烷基、链烯基、炔基、_ (CRaRb) m-0H、 - (CRaRb) m_0 (烷基)、-(CRaRb) m_CN、卤代烷基或G、 R2是烷基、链烯基、炔基、G1、 -C (Rzb) = NO (RZ1) 、 _0 (RZa) 、 _N(RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb)m-N3 、 - (CRaRb) m-CN、卣代烷基、-(CRaRb) m_0 (RZa) 、 - (CRaRb) m_S (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0)0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m-C (0) N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb) m_S02N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb)m-S02 (Rzd) 、 -S02 (Rzd) 、 - (CRaRb)迈-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb)迈-N (RZ1) (RZ2b)或-(CRaRb)迈-G1 ;
R3是氢、烷基、卤素、-CN、 -G2、卤代烷基或_(CRaRb)m-G2 ; R4是烷基、链烯基、炔基、_ (CRaRb) n_CN、 - (CRaRb) n_0H、 - (CRaRb) n_0 (烷基)、卤代烷基、G2或-(CIfRb)m-G2 ;或者 R2和R3或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5、6或7元单环，所述单环含有0或1个另外的双键，O或1个选自0、 S、 N或N(H)的另外的杂原子，每一所述环独立地为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基(R21)取代氧代基、烷基、链烯基、炔基、卤素、_CN、 -0 (Rla) 、 -C (0) 0H、 -C (0) 0 (烷基)、-C (0) (Rla) 、 _N (RZ3)(R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 -N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 _N (R3a)S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 -S02 (R2a) 、 -C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_G2、 - (CRlgRlh)U-CN、- (CRlgRlh)u-0 (Rla)和卤代烷基，每一所述环的两个相邻或非相邻原子任选通过具有1 、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；并且在同一碳原子上的两个取代基(R21)与所述碳原子任选形成3-6元单环，所述单环含有0、 1或2个选自0、 S或N(H)的杂原子； RZa在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、-(crRd)p-o(烷基)、G1、 -(CRf)
q-CN或-(CRCRVG1 ; Rzb在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1或-(CReRd) ;
RZ1在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基； RZ2a在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1或-(CRERd) ,-G1，或者 R^在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1、 -C(0)RZe、 _C(0)0RZe、 _C(0)
N (RZ1) (RZc) 、 -S (0) 2Rzd、 -S (0) 2N (RZ1) (RZc)或-(CRcRd) 。-G1 ， RZe在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1或-(CReRf) 「G1 ; Rzd在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、G1或-(CReRf) 「G1 ; ^在每次出现时为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中每一G^虫立
地是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、卤
15素、-CN、氧代基、-G2、 -N02、 -C(RZ3) = N_0(Rla) 、 _0Rla、 -0-(CRlgRlh)u_CN、 _0C(0)Rla、 -OC(O)N(RZ3) (R3a) 、 -0-(CRlgRlh)u-C0N(RZ3) (R3a) 、 -0-(CRlgRlh) u_S02N (RZ3) (R3a) 、 _SRla、 _S (0) 2R2a、 -S(0)2N(RZ3) (R3a)、 -C(0)Rla、 _C(0)0Rla、 _C(0)N(RZ3) (R3a) 、 _N(RZ3) (R3a) 、 _N(RZ3)C (0) Rla、 -N (RZ3) S (0) 2R2a、 -N (RZ3) C (0) 0 (Rla) 、 -N (RZ3) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh)U-N02、 _(CRlgRlh)u-0Rla、 _(CRlgRlh)u-0C(0)Rla、 - (CRlgRlh) U_0C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _(CRlgRlh)u-SRla、 _(CRlgRlh)u-S(0)2R2a、 -(CRlgRlh)u-S(0)2N(RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_C (0) Rla、 _(CRlgRlh)u-C(0)0Rla、 _(CRlgRlh)u-C(0)N(RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_N (RZ3) (R3a) 、 -(CRlgRlh)u_N(RZ3)C(0)Rla、 - (CRlgRlh) U-N (RZ3) S (0) 2R2a、 - (CRlgRlh) U_N (RZ3) C (0) 0 (Rla) 、 - (CRlgRlh) U_N (RZ3) C (0) N (RZ3)(R3a) 、 - (CRlgRlh) U-G2、 - (CRlgRlh) U_CN和卣代烷基； Rla和R3a在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G2或_(CRkRx)v-G2R2a在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、G2或-(CRkRX) V-G2 ; G2在每次出现时为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中每一 G2独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-N02、 -0Rlb、 -0C (0) Rlb、 -0C (0) N (Rz4) (R3b) 、 _SRlb、 _S (0) 2R2b、 _S (0) 2N (Rz4) (R3b) 、 _C (0)Rlb、 -C (0) 0Rlb、 -C (0) N (RZ4) (R3b) 、 _N (Rz4) (R3b) 、 _N (Rz4) C (0) Rlb、 _N (Rz4) C (0) 0 (Rlb) 、 _N (Rz4)C(0)N(RZ4) (R3b)、 _(CR2gR2h)w-N02、 -(CR2gR2h)w_0Rlb、 -(CR2gR2h)w_0C(0)Rlb、 - (CR2gR2h) W_0C (0)N(RZ4) (R3b)、 _(CR2gR2h)w-SRlb、 -(CR2gR2h)w_S(0)2R2b、 - (CR2gR2h) WS (0) 2N (Rz4) (R3b) 、 - (CR2gR2h)W-C (0) Rlb、 - (CR2gR2h) W-C (0) 0Rlb、 - (CR2gR2h) W_C (0) N (Rz4) (R3b) 、 - (CR2gR2h) W_N (Rz4)(R3b) 、 - (CR2gR2h) W-N (RZ4) C (0) Rlb、 - (CR2gR2h) W_N (Rz4) C (0) 0 (Rlb) 、 - (CR2gR2h) W_N (Rz4) C (0) N (Rz4)(R3b) 、 _(CR2gR2h)w-CN和卤代烷基；m、 q、 t、 u、 v和w在每次出现时分别独立地为1、2、3、4或5 ; n和p在每次出现时分别独立地为2、3、4或5 ;
Rlb和R3b在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；
R2b在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基； Ra、 Re、 Rd、 Re、 Rf、 Rlg、 Rlh、 R2g、 R2h、 Rk和Rx在每次出现时分别独立地为氢、卣素、烷基或卤代烷基； 每一出现的Rb独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或OH ;并且
RZ3和RZ4在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；
条件是所述化合物不是 4-甲基-N-[(3Z)-l-苯基-l，4，5，6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噻唑-3-亚基]苯磺酰胺； N-[(3Z)-l-环己基-4，5，6，7-四氢-2， 1_苯并异噻唑_3 (1H)-亚基]_4_甲基苯磺酰胺；或 4-甲基-N-[(3Z)-l-苯基-4，5，6，7-四氢-2，l-苯并异噻唑-3(lH)-亚基]苯磺酰胺。 在另一个实施方案中，本发明提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗疼痛(例如神经病性疼痛或感受伤害疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。 在另一个实施方案中，本发明提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症选自炎性病症、免疫病症、神经学病症、免疫系统癌症、呼吸道病症和心血管病症，
所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述组合物含有与一种或多种
可药用载体组合的治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。所述组合物优选用于治疗上
述病症。 此外，本发明提供了本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗上述病症的药物中的应用。 下面的段落中描述了本发明的这些和其他目的。这些目的不应当是认为縮小本发
明的范围。 发明详述 本发明公开了式(I)化合物
其中R1、 R2、 R3、 R4和L如上面的发明概述以及下面的发明详述中所定义。还公开
了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。 在不同的实施方案中，本发明提供了在任何取代基或本发明化合物或任何本文的
结构式中出现超过一次的变量。在每次出现时的变量的定义独立于其在每次其他出现时的
定义。此外，取代基的组合只有在该组合产生稳定化合物时是允许的。稳定的化合物是可
以由反应混合物中分离的化合物。 a.术语的定义 在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献都全文引入本文以供参考。在不一致时，将以本申请公开内容，包括定义为主。 用于说明书和所附的权利要求书时，除非有相反的说明，否则下列术语具有所示的含义 用于本文的术语"链烯基"是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳_碳双键的通过除去两个氢而形成的直链或支链烃链。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2_丙烯基(烯丙基)、2-甲基-2-丙烯基、3_ 丁烯基、丁 -1-烯基、4_戊烯基、5_己烯基、2_庚烯基、2_甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。 用于本文的术语"烷基"是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语"低级烷基"或"C「Ce烷基"是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。术语"C卜3烷基"是指含有l-3个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(l-甲基丙基)、异丁基、叔丁基、正戊基、l，l-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 术语"亚烷基"是指由含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于_CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 _CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3)
17CH2_。 用于本文的术语"炔基"是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳_碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3_ 丁炔基、2_戊炔基和l-丁炔基。 本文所用术语"芳基"是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基(包括萘-1-基)或稠合于单环环烷基的苯基或稠合于单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。二环芳基通过包含在二环环系中任何的碳原子
连接于母体分子部分。本发明的芳基可以是未取代的或取代的。 用于本文的术语"环烷基"或"环烷烃"是指单环、二环或三环环环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子，O个杂原子和0个双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本文所用术语"CfCe环烷基"是指含有3-6个碳原子，0个杂原子和0个双键的单环环烷基。C3—6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。二环环烷基是稠合于单环环烷基环的单环环烷基或桥连单环环系，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环烷基的代表性实例包括但不限于二环[3. 1. 1]庚基、二环[2. 2. 1]庚基、二环[2. 2. 2]辛基(包括二环[2. 2. 2]辛-1-基)、二环[3. 2. 2]壬基、二环[3. 3. 1]壬基和二环[4. 2. 1]壬基。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的二环环烷基，或这样的二环环烷基，其中环系的两个非相邻碳原子通过该二环环烷基环的l-4个碳原子的亚烷基桥而连接。三环环系的代表性实例包括但不限于三环[3. 3. 1.03'7]壬烷(八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环[3.3. 1. I3'7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过包含在环系内的任何可取代的原子连接于母体分子部分。 用于本文的术语"环烯基"或"环烯烃"是指单环或二环烃环系。单环环烯基含有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4-元环系含有一个双键，5-或6-元环系含有1或2个双键，7-或8-元环系含有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是稠合于单环环烷基的单环环烯基或稠合于单环环烯基的单环环烯基。单环或二环环烯基可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚烷基桥分别由1、2或3个碳原子组成，分别连接环系的两个非相邻碳原子。二环环烯基的代表性实例包括但不限于4， 5， 6， 7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6_ 二氢-并环戊二烯。单环和二环环烯基可通过环系内的任何可取代的原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。 本文所用术语"卤代"或"卤素"是指Cl、 Br、 I或F。 用于本文的术语"卤代烷基"是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、氟甲基、2-氟乙基、l，l-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基、2-氟-l，l-二甲基乙基、三氟甲基、二氟甲基、4-氟-4-甲基戊基、4， 4- 二氟戊基、4-氟丁基、3-氟-3-甲基丁基、4， 4， 4-三氟丁基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 本文所用术语"杂环"或"杂环的"是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含至少一个独立选自0、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3或4元环包含0或l个双键和l个选自0、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自0、N
18和S的杂原子。6元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自0、N和S的杂原子。7元环包含0、1、2或3个双键和1、2或3个选自0、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-l-基)、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1 ， 3- 二氧杂环己烷基(包括1 ， 3- 二氧杂环己烷-2-基)、1 ， 3- 二氧杂环戊烷基(包括1， 3- 二氧杂环戊烷-2-基)、二氢吡喃基(包括3， 4- 二氢-2H-吡喃-6-基)、1， 3- 二硫杂环戊烷基、l，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基(包括吗啉_4-基)、4， 5- 二氢异噁唑基(包括4， 5-异噁唑-5-基)、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、妣喃基、妣唑啉基、妣唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基(包括吡咯烷-3-基、吡咯烷_5-基)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃_2-基)、四氢吡喃基(包括四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1， 1- 二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环，或者桥连单环杂环环系，其中环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、氧杂二环[2. 2. 1]庚基(包括氧杂二环[2. 2. 1]庚-1-基)和2， 3- 二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环，或这样的双环杂环，其中该双环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-lH-l，4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷例如1-氮杂三环[3. 3. 1. I3'7]癸烷和氧杂金刚烷例如2-氧杂三环[3. 3. 1. I3'7]癸烷。单环、双环和三环杂环可通过包含在环系中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。 本文所用术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环包含2个双键。5元环可包含一个选自O或S的杂原子；或者1、2、3或4个氮原子以及任选l个氧原子或硫原子。6元环含有3个双键以及1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基(包括呋喃_2-基)、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、妣啶基(包括妣啶-2-基)、哒嗪基、嘧啶基、妣嗪基、妣唑基、妣咯基、四唑基、噻二唑基、1 ， 3-噻唑基(包括1 ， 3-噻唑-4-基、1 ， 3-噻唑-2-基)、噻吩基(包括噻吩_2-基)、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-l，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喷唑基、喷哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基(包括喹啉-8-基)、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且可通过包含在环系中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分。
本文所用术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用术语"氧代基"是指=0基团。
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b.化合物 本发明化合物具有如上所述的式(1)。 在式(I)化合物中尤其有价值的变量基团如下。在与任何其他值、定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案合适时，可使用该确切含义。 如发明概述部分中所述的式(I)化合物，R2是烷基、链烯基、炔基、^、-C(RZb)=NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N(RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb)m_N3、 - (CRaRb)m_CN，卣代烷基、-(CRaRb)迈-O (RZa) 、 - (CRaRb) m-S (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb)m-S02N (RZ1) (RZ2a) 、 - (CRaRb) m-C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_S02 (Rzd) 、 _S02 (Rzd) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb)=NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m-N (RZ1) (RZ2b)或-(CRaRb)迈-G1 。 在式(I)化合物的一些实施方案中，！^是烷基(例如甲基、乙基、异丁基、正丁基、正戊基等)、链烯基(例如烯丙基、丁 -1-烯基等)、炔基、G1、 -C (Rzb)=N0(RZ1) 、 -0(RZa) 、 -N(RZ1) (RZ2b) 、 -(CRaRb)m_N3、 -(CRaRb)m_CN、卣代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基、4，4-二氟戊基、3-氟-3-甲基丁基、4，4，4-三氟丁基、4-氟丁基)、-(CRaRb)迈-O (RZa) 、 - (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CIfRb)m-G1。 在式(I)化合物的一些实施方案中，！^是烷基(例如甲基、乙基、异丁基、正丁基、
正戊基等)、链烯基(例如烯丙基、丁-l-烯基等)、炔基或(V6卤代烷基(例如4-氟-4-甲
基戊基、4， 4- 二氟戊基、3-氟-3-甲基丁基、4， 4， 4-三氟丁基、4-氟丁基)。 在一些实施方案中，R2是G、其中G1如发明概述中所述。G1的实例包括但不限于
环烷基(例如环丙基)和杂环(例如四氢吡喃基)，每一所述基团分别任选如发明概述部分
中所述任选被取代。当存在时，任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基)、氧
代基和卤代烷基。 在一些实施方案中，R2是-(CRaRb)m-G、其中G1、 Ra和Rb如发明概述中所述。G1的实例包括但不限于芳基(例如苯基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环(例如4， 5- 二氢异噁唑基、吗啉基、1 ， 3- 二氧杂环己烷基、1 ， 3- 二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基)、杂芳基(例如呋喃基、1，3-噻唑基、噻吩基)，每一所述基团分别任选如发明概述部分中所述任选被取代。当存在时，任选取代基的实例包括但不限于烷基、卤代烷基和氧代基。Ra和Rb如发明概述中所述。Ra的实例包括但不限于氢和(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。Rb的实例包括但不限于氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)和0H。
在一些实施方案中，R2是-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb) m_CN、 - (CRaRb)迈-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb)迈-C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb)迈-C (Rzb) = NO (RZ1)或-(CRaRb)迈-N (RZ1) (RZ2b)，其中Ra、 Rb、 RZ1、 Rzb、 m和RZ2b如发明概述中所述。Ra、 Rb、 Rzb、 RZ1和RZ2b在每次出现时例如独立地为氢和C1—6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。 在一些实施方案中，R2是_0(RZa)或_N(RZ1) (RZ2b) 。 RZa的实例包括但不限于烷基(例如异丙基、仲丁基)、卤代烷基(例如4-氟丁基)、-(CReRd) q-CN和-(CReRd) 。 G1是例如未取代的苯基或吡咯烷基，所述吡咯烷基是未取代的或者被1或2个选自氧代基和C卜6烷基(例如甲基)的取代基取代。Re和Rd在每次出现时独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基)。q是l或2。在一些实施方案中，q是l。 R"是例如氢。RZ2b是例如-C(0)0(R"，其中RZE如发明概述中所述。RZE是例如C卜6烷基(例如叔丁基)。
在一些实施方案中，R2是-(CRaRb)m-0(RZa)或-(CRaRb)m_N(Rzl) (RZ2b)，其中m、r、Rb、
RZa、R"和fb如发明概述中所述。在一些实施方案中，RZa是氢、烷基(例如甲基、乙基、异
丙基)、卤代烷基(例如2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基)或-(CReRd),-G、其中 q、RC、Rd和^如发明概述中所述。^是例如任选取代的四氢呋喃。在一些实施方案中，Ra、 Rb、lT和Rd在每次出现时独立地为例如氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。q是例如 1。 RZ1和RZ2b独立地为例如氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。 在一些实施方案中，m是l、2、3或4。在其他实施方案中，m是1、2或3。在其他实 施方案中，m是1或2。 如上面发明概述中所述，R3是氢、烷基、卤素、-CN、 -G2 、卤代烷基或_ (CRaRb) m_G2 。在 一些实施方案中，W是氢、C卜6烷基(例如甲基)，卤代烷基或环烷基。在一些实施方案中， R3是氢或C卜6烷基(例如甲基)。 如发明概述中所述，L是C = 0、C = S、S(0)2或C = NCN。
在一些实施方案中，L是C = 0。
在一些实施方案中，L是C = S。
在一些实施方案中，L是S(0^。
在一些实施方案中，L是C = NCN。 如发明概述中所述，R1是烷基、链烯基、炔基、_ (CRaRb) m-0H、 - (CRaRb)迈_0 (烷 基)、-(CRaRb) m-CN、卣代烷基或G1 。 在一些实施方案中，W是G、其中&如发明概述中所述。在其他实施方案中，G1 是芳基(例如苯基、萘基)、杂芳基(例如喹啉-8-基)、杂环(例如吡咯烷基、氧杂二环 [2. 2. 1]庚基、二氢吡喃基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2. 2. 2] 辛基、金刚烷基、去甲金刚烷基)，每一所述基团如发明概述以及下面的实施方案中所述任 选被取代。 在一些实施方案中，R1是苯基或萘基，每一所述基团如发明概述以及下面的实施 方案中所述任选被取代。 在一些实施方案中，R1是杂芳基，所述杂芳基如发明概述以及下面的实施方案中 所述任选被取代。在一些实施方案中，R1是任选取代的喹啉_8-基。 在一些实施方案中，R1是环烷基(例如例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环 [2. 2. 2]辛基、金刚烷基、去甲金刚烷基)，每一所述基团如发明概述以及下面的实施方案 中所述任选被取代。 在一些实施方案中，W是杂环，所述杂环如发明概述中所述任选被取代。在一些实 施方案中，^是吡咯烷基、二氢吡喃基、氧杂金刚烷基或氧杂二环[2. 2. 1]庚基，每一所述基 团如发明概述以及下面的实施方案中所述任选被取代。 在一些实施方案中，R1的芳基和萘基的任选取代基包括但不限于烷基(例如甲 基、乙基、异丙基)，炔基(例如乙炔基)，卤素(例如F、 Cl、 I) ， -CN， -C(RZ3) = N-0(Rla)， 其中RZ3和Rla独立地为氢或(V6烷基(例如甲基)，_0Rla，其中Rla是氢、C卜6烷基(例如甲 基、乙基)或卤代烷基(例如三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基)，-0-(CR，h)u-CN(例 如-0-CH2CN) ， -0- (CRlgRlh)u-CON(RZ3) (R3a)，其中Rlg和Rlh是氢，u是1 ，并且RZ3和R3a独立地
为氢或c卜6烷基(例如甲基)，-5(0)21^，其中1^是(:1—6烷基(例如甲基)，-(:(0)1^，其中e是氢或c卜6烷基(例如甲基、乙基)，-(:(0)01^，其中1^是氢或(:1—6烷基(例如甲基、乙
基)，-C (0) N(RZ3) (R3a)，其中RZ3和R3a独立地为氢或(V6烷基(例如甲基)，-N(RZ3) (R3a)，其 中RZ3和R3a独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基)，-N(RZ3) C (0) Rla，其中RZ3和Rla独立地为氢 或C卜6烷基(例如甲基)，和卤代烷基(例如二氟甲基、氟甲基、三氟甲基)。
在一些实施方案中，R1的杂环和环烷基的任选取代基包括但不限于氧代基、烷基 (例如甲基)、C(0)0H、C(0)0(C卜6烷基)(例如C(O)O(甲基)、C(0)0(乙基)、C(0)0(叔丁 基))、CN、 G2(例如苯基、妣啶基，每一所述基团是未取代的或者被1或2个选自卤素或CN 的取代基取代)、_C(0)Rla和-C(0)N(RZ3) (R3a)，其中Rla、 RZ3、 R3a如发明概述中所述。Rla是 例如C卜6烷基(例如甲基)或任选取代的杂环。RZ3和R3a分别独立地为氢或(V6烷基(例 如甲基)。 如发明概述中所述，R4是烷基、链烯基、炔基、-(CRaRb)n-CN、-(CRaRb)n-OH、-(CRaRb)
n-0(烷基)、卤代烷基、G2或-(CRaRb)m-G2。在一些实施方案中，R4是烷基(例如甲基、叔丁
基、1， 1- 二甲基丙基)、卤代烷基(例如2-氟-1， 1- 二甲基乙基、2， 2， 2-三氟-1， 1- 二甲基 乙基)或G2 (例如任选取代的C3—6环烷基例如但不限于任选取代的环丙基或任选取代的环 丁基或任选取代的单环杂环例如但不限于任选取代的氧杂环丁烷基或任选取代的四氢呋 喃基)。 应当理解，本发明包括具有上述实施方案的组合的式(I)化合物，包括特定、更特 定和优选的实施方案。 因此，本发明的一个方面涉及一组式(I)化合物，其中^是氢或C卜6烷基(例如甲 基)，并且R2是烷基(例如甲基、乙基、异丁基、正丁基、正戊基等)、链烯基(例如烯丙基、 丁 -1-烯基等)、G1 、 -C (Rzb) = NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N (RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb)迈-CN、 卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基、4， 4- 二氟戊基、3-氟-3-甲基丁基、4， 4， 4-三氟丁基、 4_氟丁基)、_ (CRaRb) m-0 (RZa) 、 - (CRaRb) m_C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb) =N0(Rzl)、-(CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CRaRb)迈-G1 ，其中G1、-Rzb、 RZ1、 RZa、 RZ2b、 Ra、 Rb和m如发 明概述和本文中的实施方案中所述。 本发明的另一个方面涉及一组式(I)化合物，其中W是氢或(V6烷基(例如甲 基)，并且R2是烷基(例如甲基、乙基、异丁基、正丁基、正戊基等)、链烯基(例如烯丙基、 丁 -1-烯基等)或C卜6卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基、4， 4- 二氟戊基、3_氟-3-甲基 丁基、4， 4， 4-三氟丁基、4-氟丁基)。 本发明的另一个方面涉及一组式(I)化合物，其中W是氢或(V6烷基(例如甲 基)，并且R2是G、其中&如发明概述中所述。G1的实例包括但不限于环烷基(例如环丙 基)和杂环(例如四氢吡喃基)，每一所述基团分别任选如发明概述部分中所述任选被取 代。当存在时，任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基)、氧代基和卤代烷基。 本发明的另一个方面涉及一组式(I)化合物，其中W是氢或(V6烷基(例如甲 基)，且R2是_ (CIfRb)m-G1，其中G1、1^和Rb如发明概述中所述。G1的实例包括但不限于芳基 (例如苯基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环(例如4，5-二氢异噁唑 基、吗啉基、1， 3- 二氧杂环己烷基、1， 3- 二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基)、杂芳基(例如呋喃 基、1，3_噻唑基、噻吩基)，每一所述基团分别任选如发明概述部分中所述任选被取代。当
22存在时，任选取代基的实例包括但不限于烷基、卤代烷基和氧代基。Ra和Rb如发明概述中
所述。Ra的实例包括但不限于氢和C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。Rb的实例包括但
不限于氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)和0H。 本发明的另一个方面涉及一组式(I)化合物，其中W是氢或(V6烷基(例如甲 基)，且R2是-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb)迈-CN、 - (CRaRb)迈-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) 迈-C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb)迈-C (Rzb) = NO (RZ1)或-(CRaRb)迈-N(RZ1) (RZ2b)，其中Rzb、 Ra、 Rb、 RZ1、 m和 RZ2b如发明概述中所述。Rzb、Ra、Rb、Rzl和RZ2b在每次出现时独立地为例如氢和(V6烷基(例 如甲基、乙基、异丙基)。本发明的另一个方面涉及一组式(I)化合物，其中W是氢或(V6烷基(例如甲
基)，且R2是-0(RZa)或-N(R21) (RZ2b)。RZa的实例包括但不限于烷基(例如异丙基、仲丁基)、
卤代烷基(例如4-氟丁基)、-(CRERd) q-CN和-(CRERd) ,-G1 。 G1是例如未取代的苯基或吡咯 烷基，所述吡咯烷基是未取代的或者被1或2个选自氧代基和(V6烷基(例如甲基)的取 代基取代。『和Rd在每次出现时独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基)。q是l或2。 在一些实施方案中，q是l。 R"是例如氢n。 RZ2b是例如-C(0)0(R"，其中R"如发明概述中 所述。RZE是例如C卜6烷基(例如叔丁基)。 本发明的另一个方面涉及一组式(I)化合物，其中W是氢或(V6烷基(例如甲 基)，且R2是_(CRaRb)m-0(RZa)或_(CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)，其中Ra、Rb、RZa、Rzl和RZ2b如发明概 述中所述。在一些实施方案中，RZa是氢、烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、卤代烷基(例如 2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基)或-(CrRd),-G、其中q、『、Rd和G1如发明概 述中所述。^是例如任选取代的四氢呋喃。在一些实施方案中，Ra、Rb、lT和Rd在每次出现 时独立地为例如氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。q是例如l。 R"和R^独立地 为例如氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。 对于前面段落中描述的每一组式(I)化合物，如果存在的话，m是l、2、3、4或5。在 一些实施方案中，m是1、2、3或4。在其他实施方案中，m是l、2或3。在其他实施方案中， m是1或2。 另一组式(I)化合物包括但不限于这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的 原子一起形成5、6或7元单环，所述单环含有0或1个另外的双键，O或1个选自0、 S、 N或N(H)的另外的杂原子，每一所述环独立地为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下 列的取代基(R21)取代氧代基、烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、 -0(Rla)、 -C(O)OH、 -C(O) 0 (烷基)、-C (0) (Rla) 、 -N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 _N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 -N (R3a) S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 _S02 (R2a) 、 _C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U-G2、 - (CRlgRlh) U_CN、 - (CRlgRlh) u_0 (Rla)和卣代烷基，每一所述环的两个相邻 或非相邻原子任选通过具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；并且在同一碳原子上的 两个取代基(R21)与所述碳原子任选形成3-6元单环，所述单环含有0、l或2个选自0、S或 N(H)的杂原子。 另一组式(I)化合物包括但不限于这样的化合物，其中1 2和1 3与它们所连接 的原子一起形成6元单环，所述单环在环中含有0个另外的双键，O或1个N(H)，每一所 述环独立地为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基(R21)取代氧代基、 烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、 -0 (Rla) 、 -C (0) 0H、 -C (0) 0 (烷基)、-C (0 (Rla) 、 _N (RZ3)(R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 -N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 _N (R3a)
S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 -S02 (R2a) 、 -C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U_G2、 - (CRlgRlh)
U-CN、 _(CRlgRlh)u-0(Rla)和卤代烷基；并且在同一碳原子上的两个取代基(R21)与所述碳原
子任选形成3-6元单环，所述单环含有0、1或2个选自0、 S或N(H)的杂原子。另一组式(I)化合物包括但不限于这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原
子一起形成如本文所述的6元单环，所述化合物具有式(II)
(II)<formula>formula see original document page 24</formula>
其中G3是CH2或N(H) ， R21是在该6元环的任何可取代的原子上的任选取代基，并 且具有如上所述的值，r是0、1、2、3、4或5，并且R1、 R4和L如上文以及如本文的实施方案 中所述。在一些实施方案中，G3是N(H)。在其他实施方案中，G3是CH" R"的实例包括但 不限于烷基(例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、正丙基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、-C(0) O((V6烷基)、-C(0)OH和氧代基；并且在同一碳原子上的R21与所述碳原子一起任选形成如 发明概述中所述的单环。在一些实施方案中，r是0、l、2或3。在其他实施方案中，r是O、 1或2。 在前面段落描述的每一组式(I)和(II)化合物中，W、W、L和任选取代基(当存 在时)如发明概述和上面描述的以及本文的实施方案中所述。 对于上述每一组式(I)和(II)化合物，亚组的实例包括这样的化合物，其中R1是 G1。例如G1是芳基(例如苯基、萘基)、杂芳基(例如喹啉_8-基)、杂环(例如吡咯烷基、 氧杂二环[2. 2. 1]庚基、二氢吡喃基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二 环[2. 2. 2]辛基、金刚烷基、去甲金刚烷基)，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中 所述任选被取代。 另一亚组式(I)和(II)化合物的实例包括这样的化合物，其中L是C = O，并且R1 是G、其中&如发明概述和上述实施方案中所述。例如，&是芳基(例如苯基、萘基)、杂芳 基(例如喹啉-8-基)、杂环(例如吡咯烷基、氧杂二环[2. 2. 1]庚基、二氢吡喃基)或环烷 基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2. 2. 2]辛基、金刚烷基、去甲金刚烷基)，每 一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。 另一亚组式(I)和(II)化合物的实例包括这样的化合物，其中L是C = O，并且R1
是苯基或萘基，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。 另一亚组式(I)和(II)化合物的实例包括这样的化合物，其中L是C = O，并且R1
是杂芳基，所述杂芳基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。 另一亚组式(I)和(II)化合物的实例包括这样的化合物，其中L是C = O，并且R1
是杂环，所述杂环如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。 另一亚组式(I)和(II)化合物的实例包括这样的化合物，其中L是C = O，并且R1 是环烷基，所述环烷基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C二S，并且W是G、其中^如发明概述和上述实施方案中所述。例如，&是芳基(例如苯 基、萘基)、杂芳基(例如喹啉-8-基)、杂环(例如吡咯烷基、氧杂二环[2. 2. 1]庚基、二氢 吡喃基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2. 2. 2]辛基、金刚烷基、去 甲金刚烷基)，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = S，并且R1是苯基或萘基，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取 代。 —个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = S，并且R1是杂芳基，所述杂芳基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = S，并且R1是杂环，所述杂环如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = S，并且R1是环烷基，所述杂环基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 S(0)2，并且W是G、其中^如发明概述和上述实施方案中所述。例如tf是芳基(例如苯 基、萘基)、杂芳基(例如喹啉-8-基)、杂环(例如吡咯烷基、氧杂二环[2. 2. 1]庚基、二氢 吡喃基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2. 2. 2]辛基、金刚烷基、去 甲金刚烷基)，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L 是S(Oh，并且R1是苯基或萘基，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取 代。 —个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 S(Oh，并且R1是杂芳基，所述杂芳基如发明概述和上述实施方案中所述 任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 S(Oh，并且R1是杂环，所述杂环如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 S(Oh，并且R1是环烷基，所述环烷基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
本发明的另一个方面涉及各组式(I)和(II)化合物，其中L是C二NCN，并且W是 G1 ;其中G1如发明概述和上述实施方案中所述。例如G1是芳基(例如苯基、萘基)、杂芳基 (例如喹啉-8-基)、杂环(例如吡咯烷基、氧杂二环[2. 2. 1]庚基、二氢吡喃基)或环烷基 (例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2. 2. 2]辛基、金刚烷基、去甲金刚烷基)，每一 所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。 —个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = NCN，并且R1是苯基或萘基，每一所述基团如发明概述和上述实施方案中所述任选被取 代。 —个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = NCN，并且R1是杂芳基，所述杂环基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是C = NCN，并且R1是杂环，所述杂环如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
—个亚组式(I)和(II)化合物的其他实例包括但不限于这样的化合物，其中L是 C = NCN，并且R1是环烷基，所述环烷基如发明概述和上述实施方案中所述任选被取代。
在前面段落描述的各组和亚组式(I)-(II)化合物内，^如发明概述和上述以及本 文中的实施方案中所述。在一些实施方案中，W是烷基(例如甲基、叔丁基、l，l-二甲基丙 基)、卤代烷基(例如2-氟-l，l-二甲基乙基、2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基)或tf(例 如任选取代的C3—6环烷基例如但不限于任选取代的环丙基或任选取代的环丁基，或任选取 代的单环杂环例如但不限于任选取代的氧杂环丁烷基或任选取代的四氢呋喃基)
本发明还包括这样的化合物，其中R3是氢或(V6烷基，且R4是烷基、卤代烷基或G2 。
本申请还包括这样的化合物，其中R3是氢、C卜6烷基、卤代烷基或环烷基；R2是烷 基、链烯基、炔基、G1、 -C (Rzb) = NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N (RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb) m_N3、 - (CRaRb) m_CN、 卤代烷基、_ (CRaRb) m-0 (RZa) 、 - (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb)= N0(RZ1) 、 _(CRaRb)m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CRaRb)迈-G1 ;R1是G1 ;并且R4是烷基、卤代烷基或G2，并 且L的任何组合如上所述。例如L是C = 0。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R3是氢或(V6烷基；R2是烷 基、链烯基、炔基、_ (CRaRb)m-CN、卤代烷基、-(CRaRb)m-0 (RZa)或-(CRaRb)"G1 ;R4是C卜6烷基、 卤代烷基或C3—6环烷基；R1是任选取代的苯基或任选取代的萘基，并且L的任何组合如上所 述。例如L是C二0。在一些实施方案中，L是C = NCN。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R3是氢或(V6烷基；R2是烷 基、链烯基、炔基、_ (CRaRb)m-CN、卤代烷基、-(CRaRb)m-0 (RZa)或-(CRaRb)"G1 ;R4是C卜6烷基、 卤代烷基或C3—6环烷基；R1是任选取代的环烷基，并且L的任何组合如上所述。例如L是C =0。在一些实施方案中，L是C = NCN。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原 子一起形成如发明概述和上述实施方案中所述的单环，R1是G1，并且R4是烷基、卤代烷基或 G2。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原 子一起形成如发明概述和上述实施方案中所述的单环，R1是任选取代的苯基或任选取代的 萘基；并且R4是C卜6烷基、卤代烷基或C3—6环烷基。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原 子一起形成如发明概述和上述实施方案中所述的单环，R1是任选取代的环烷基，并且^是 (V6烷基、卤代烷基或C3—6环烷基。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原 子一起形成如发明概述和上述实施方案中所述的单环，L是C(O) ， R1是G1，并且R4是烷基、 卤代烷基或G2。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原 子一起形成如发明概述和上述实施方案中所述的单环，L是C(O)， R1是任选取代的苯基或 任选取代的萘基，并且R4是烷基、卤代烷基或G2。 本发明所涉及的其他化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原 子一起形成如发明概述和上述实施方案中所述的单环，L是C(O) ， R1是任选取代的环烷基，并且W是烷基、卤代烷基或G2。 0141 ] 本发明的示例性化合物包括但不限于
(5Z
(5Z (5Z 亚基 (5Z
0142] N-[(5Z 0143] N-[(5Z
苯甲酰胺；
0144] N.
0145] N. 烯-3a(lH)
0146] N.
甲酰胺；
0147] N.
0148] N. 唑-5(2H)—
0149] N.
甲酰胺；
0150] N-[(3Z 基]-5-氯
0151] N-[(3Z 氧杂环戊烷]-3-
0152] N-[(5Z
甲酰胺； 0153] N.
苯甲酰胺； 0154] N.
氧基苯甲酰胺；
0155] N'
唑-5 (2H)—亚基N
苯甲酰胺；
N
基]-5_氯N
甲酰胺N
基]-5_氯NN
甲酰胺N
(5Z (5Z
甲酰胺
(5Z (5Z^ .
(5Z 谨 (5Z
(5Z
:-弓
(5Z (5Z
-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -4- 丁基-2- (1 ， 1- 二甲基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
-4- 丁基-2-环丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -4- 丁基-2， 3- 二甲基异噻唑-5 (2H)-亚基]六氢-2， 5-亚甲基并环戊二
-4- 丁基-2- (1-甲基环丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
-4-烯丙基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基_4-[(3-甲基_4，5- 二氢异噁唑-5-基)甲基]异噻 ]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 2_叔丁基-4-(环丙基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
1-叔丁基-5-丙基_4， 5， 6， 7-四氢-2， 1-苯并异噻唑-3 (1H)-亚 甲氧基苯甲酰胺；
-1-叔丁基_1，4，6，7-四氢-3H-螺[2，1-苯并异噻唑-5，2' -[1，3] 二 亚基]_5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
-2-叔丁基-4- (2-羟基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
-2-叔丁基-4- (2-甲氧基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
-2-叔丁基-4-(2-吗啉-4-基乙基)异噻唑_5(211)-亚基]-5-氯-2-甲
-2-叔丁基-4-[2-(5，5-二甲基-l，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]异噻 ]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 4_ (2-叠氮基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
2-叔丁基-4-[(3E)-3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5(2H)-亚 甲氧基苯甲酰胺；
4_ (2-氨基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
2_叔丁基_4-[2-( 二甲基氨基)乙基]异噻唑-5(2H)_亚 :-甲氧基苯甲酰胺；
(5Z) -2-叔丁基-4-甲基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； (5Z) -2-叔丁基-4- (3-羟基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
-[(5Z) -2-叔丁基-4- (2-氰基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
27甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (2， 3- 二羟基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯_2_甲氧
基苯甲酰胺 N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚
基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(l，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚
基]-5-氯-2_甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (1-羟基-2-甲基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(氰基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲
酰胺； N-[(5Z)-4-[(1Z) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧
基苯甲酰胺 N-[(5Z)-4-丁基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (2-乙基环丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(羟基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲
酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(甲氧基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(乙氧基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[羟基(苯基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-(叠氮基甲基)_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(2-环丁基-1-羟基乙基)异噻唑-5(2H)_亚
基]-5-氯--2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[环丁基(羟基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-苄基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4- (2-环丁基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-异丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-(环丁基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-四氢-2H-吡喃-4-基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基_4-[羟基(1， 3-噻唑-2-基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚 2-甲氧基苯甲酰胺；
基]-5-氯 0185] N-[(5Z 0186] N-[(5Z 0187] N-[(5Z 0188] N-[(5Z
基]-5-氯 0189] 4-{(5Z
唑-4-基} 丁酸 0190] 4-{(5Z
唑-4-基} 丁酸 0191] N-[(5Z 0192] N-[(5Z
基)苯甲酰胺； 0193] N-
苯甲酰胺；
0194] N-基]-5-氯-
0195] N-
苯甲酰胺； 0196] N-
基苯甲酰胺 0197] N-
-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2， 5- 二甲氧基苯甲酰胺 -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺； -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺； -2-叔丁基_4-[羟基(噻吩-2-基)甲基]异噻唑-5(2H)_亚 2-甲氧基苯甲酰胺；
2-叔丁基_5-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2，5-二氢异噻 甲酯；
2_叔丁基-5- [ (5-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2， 5- 二氢异噻 甲酯；
-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺； -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2， 2， 2-三氟乙氧
-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)
(5Z
氧基苯甲酰胺；
(5Z
0198] N-
氧基苯甲酰胺；
0199] N-[(5Z
基苯甲酰胺； 0200] 5' 0201] N'
胺； 0202] N'
亚氨基)甲基] 0203] N.
苯甲酰胺；
0204] N. 基]-2-甲氧
0205] 3
(5Z (5Z
:-弓
(5Z (5Z
(5Z (5Z (5Z (5Z
2-叔丁基-4-[羟基(1，3-噻唑-4-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚 2-甲氧基苯甲酰胺；
2_叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
2_叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧
2_叔丁基-4- (1 ， 3-噻唑-4-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲
2_叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲
2_叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯_2_甲氧
-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺 -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酰
-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5- [ (E)-(甲氧基 苯甲酰胺；
4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-(甲酰基氨基)-2-甲氧基
4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5(2H)-亚基]-5-[(E)-(羟基亚氨基)甲 基苯甲酰胺；
{[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸； ^[(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑_5(211)-亚基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺
^[(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑_5(211)-亚基]-5-乙炔基-2_甲氧基苯甲酰 胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧基_5_ (三氟甲氧基) 苯甲酰胺； 5-乙酰基-^[(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑_5(211)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰 胺； N- (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]_5_ ( 二氟甲基)_2_甲氧基苯甲 酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_ (氟甲基)-2-甲氧基苯甲 酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(四氢呋喃-2-基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5- [ (1 Z) _N_羟基乙亚胺酰 基]-2_甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_ (1 ， 1_ 二氟乙基)_2_甲氧 基苯甲酰胺 N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_氟_3_ (三氟 甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧基_5_ (三 氟甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(异丙氧基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰 胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)_4_甲氧基苯 甲酸甲酉旨； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧基_5_ (三 氟甲基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氧代戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_氟_3_ (三氟甲 基)苯甲酰胺； N3-[(5Z)_4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_4_甲氧基间苯二甲酰胺；
N-[(5Z)_2-叔丁基-4_(4_羟基_4_甲基戊基)异噻唑_5(2H)_亚 基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺；
^[(52)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4_甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； ^[(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑_5(211)-亚基]-5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰 胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氟_4_甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氧代丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基_4-[ (2， 2， 2-三氟乙氧基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4，4-二氟戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氟_3_甲基丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧基苯甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-(4-氟-4_甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-([(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]甲基}异噻唑_5 (2H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲 氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[(2，2_ 二氟乙氧基)甲基]异噻唑_5(2H)_亚 基]-5-氯-2_甲氧基苯甲酰胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲 基环戊烷甲酸甲酯； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-l，2，2-三甲 基环戊烷甲酸甲酯； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-l-苯基环己烷甲酰胺；
N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-l-(2-氯-4-氟苯基)环己烷 甲酰胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲 基环戊烷甲酸； N- [ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_3_氧代环戊烷甲酰胺；
N- [ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_1_苯基环戊烷甲酰胺；
N^[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N3， N3， 1， 2， 2_五甲基环戊 烷-l，3-二甲酰胺； N1-[ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-N3， 1 ， 2， 2_四甲基环戊烷_1 ， 3-二甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H) _亚基]_3_ [ (3 ， 3_ 二氟氮杂环丁 烷-1-基)羰基]-l， 2， 2-三甲基环戊烷甲酰胺；
(1S ， 4R) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-4 ， 7 ， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺； (1R， 4S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-4， 7 ， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺； 3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)吡咯烷_1_甲 酸乙酯； 3- ({[(5Z)
基环戊烷甲酸； 3_(
酸叔丁酯；
N-[
烷-3_甲酰胺； 4-(
辛烷-l-甲酸甲酯； N-[
酰胺； N-[
苯甲亚胺酰胺； N-[ 胺(carbothio咖ide);
N-[ 基]-5-氯-2
(3Z 并[4，3-c]站
N
■[
基]-5-氯-2氨基}羰基)-l，2，2-三甲 4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-1- (3-氰基吡啶-2-基)吡咯 4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)二环[2. 2. 2] 丁基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基 丁基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲硫代酰
3Z) -1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氢-2， 1-苯并异噻唑-3 (1H)-亚 -甲氧基苯甲酰胺；
-1-叔丁基_3- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-1 ， 4， 6， 7-四氢异噻唑 啶-5(3H)-甲酸叔丁酯;N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基
胺；N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基
胺；N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)-4-丁基N-[(5Z)—4—丁基
3Z)-1-叔丁基-4， 5， 6， 7-四氢异
-甲氧基苯甲酰胺；
-2-叔丁基异噻唑_5(211)--2-叔丁基异噻唑_5(211)--2-叔丁基异噻唑-5(2H)--2-叔丁基异噻唑-5(2H)--2-叔丁基异噻唑-5(2H)--2-叔丁基异噻唑_5(211)--2-叔丁基异噻唑_5(211)-
-2-叔丁基异噻唑_5(211)--2-叔丁基异噻唑_5(211)--2-叔丁基异噻唑-5(211)-
噻唑并[4，3-c]吡啶-3(1H)_亚
-亚基]_5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺； -亚基]萘-1-磺酰胺； -亚基]-5_(二甲基氨基)萘-l-磺酰
-亚基]环己烷磺酰胺；
-亚基]苯磺酰胺；
-亚基]喹啉-8-磺酰胺；
-亚基]-2， 2， 3， 3-四甲基环丙烷甲酰
-亚基]-2，3-二氯苯磺酰胺； -亚基]金刚烷-l-甲酰胺； 亚基]-N'-氰基_2-甲氧基-5-(三
氟甲基)苯甲亚胺酰胺；
N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2 ， 2- 二甲基_4_氧代_3 ， 4_ 二 氢-2H-吡喃-6-甲酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N' _氰基_2_乙氧基_5_(三 氟甲基)苯甲亚胺酰胺； ^[(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑_5(211)-亚基]-2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯 甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-N'-氰 基-2_甲氧基苯甲亚胺酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺；
N-[ (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氰基_2_ (2， 2， 2_三氟乙氧 基)苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氰基_2_ (2， 2，
2-三氟乙氧基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氰基_2_羟基苯 甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_ (2， 2， 2_三 氟乙氧基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧基_5_ (三 氟甲基)苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_羟基苯甲酰胺；
N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环戊基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基-3-甲基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲
氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氰基丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺； N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲 酰胺； 2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (5Z) _4_ 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚 基]-5-氯苯甲酰胺； 2-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(5Z)-2-叔丁基-4_(3_氰基丙基)异噻 唑-5 (2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4，4，4-三氟丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧 基苯甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑_5(211)-亚基]-2-甲氧基_5_(三氟甲基) 苯甲酰胺； N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯 甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑_5(211)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_乙氧基_5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺； N-[(5Z
N-[(5Z 酰胺； N-[(5Z 甲基)苯甲酰胺
N-[(5Z 基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺; N-[(5Z
基]-5-氯-2_甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(5Z)-4-酰胺； N-[(5Z)-4-
氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4-胺； N N.
苯甲酰胺；
N.
苯甲酰胺；
N.
甲酰胺；
N.
甲酰胺；
N.
基]-5-氯
N
基]-5-氯
-2-叔丁基_4-戊基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基_4- (4-氟丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲
-2-叔丁基_4- (4-氟丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟
-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- [2- ( 二甲基氨
-4-丁基-2-(2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚
4-丁基-2-(2-氟-l，l-二甲基乙基)异噻唑-5(211)-亚基]-2-甲氧
丁基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-(氰基甲氧基)苯甲
丁基-2- (2-氟-1 ， 1-二甲基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲
(节基oxy) -2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰
-2-叔丁基-4-羟基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基-4- (1-甲基乙氧基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
-2-叔丁基-4- (1-甲基丙氧基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基
-2-叔丁基-4- (4-氟丁氧基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
-2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯
-2-叔丁基-4-([(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚
.[(5Z .[(5Z
.[(5Z
.[(5Z
.[(5Z
.[(5Z
-2-甲氧基苯甲酰胺； .[(5Z
2-叔丁基-4-([(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚 2-甲氧基苯甲酰胺；禾口
[ (5Z) -2-叔丁基-5- {[ (5-氯_2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基} _3_甲基_2， 5_ 二 氢异噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯。 本申请的其他实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种 或多种上述式(I)化合物或其可药用盐与可药用载体。 本发明的其他实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗神经病性疼痛、感受伤 害疼痛和炎性疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何上述式(I)化合物或其可药用盐。 本发明还涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经学病 症、免疫系统癌症、呼吸道病症和心血管病症的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药 治疗有效量的任何上述式(I)化合物或其可药用盐。 本发明的另一个实施方案是在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，所述 方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何上述式(I)化合物或其可药用盐。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性碳 原子周围取代基的构型，这些立体异构体呈"R"或"S'型。用于本文的术语"R"和"S"构 型定义于IUPAC 1974Recommendations for Section E， Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.Chem. ，1976,45 :13-30中。 本发明涉及各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物。本发明化合 物的单个立体异构体可由含有不对称或手性中心的商业可获得的原料合成制备或通过制 备外消旋混合物，随后通过用本领域技术人员已知的拆分方法制备。这些拆分方法的实例 有例如(i)将对映体混合物连接在手性辅助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映 体混合物，然后释放出旋光纯产物，或者(ii)在手性色谱柱上分离对映体或非对映体的混 合物。 在本发明化合物中可存在几何异构体。本发明包括由围绕碳_碳双键、碳_氮双 键、环烷基或杂环基的取代基布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳_碳双键或 碳-氮键的取代基命名为Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基命名为顺式或反式构型。
在本发明中，应理解本文公开的化合物可存在互变现象。 因此，在说明书中画出的结构式仅能代表可能的互变或立体异构体形式的一种。 应理解本发明包含任何互变或立体异构体形式和其混合物，而不仅限于在化合物命名或结
构式图中采用的任何一种互变或立体异构体形式。 本申请化合物是通过ACD/ChemSketch version 5. 01 (由AdvancedChemistry Development, Inc. ， Toronto, 0N， Canada开发的)命名的或者给出与ACD命名法则一致的 名称。 c. 一般合成 本发明包括通过合成方法或者通过代谢方法制备的本发明化合物。通过代谢方法
制备本发明化合物包括在人体或动物体中发生的过程(体内)或者在体外发生的过程。
其中除非另有说明，否则基团L、m、 q、 r、u、 G1、 G2、 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 RZ1、 RZ3、 RZ2b、 RZa、 R21、 R1、 Rla、 Rlg、 Rlh、 R2、 R2a、 R3、 R3a和R4具有发明概述部分中所给出含义的式(I)化合物的合成 在反应方案1-9中举例说明。 在反应方案和实施例的描述中使用的縮写是AIBN代表偶氮二异丁腈，DAST代表 三氟化(二 (甲氧基乙基)氨基硫；DMAP代表4-( 二甲基氨基)妣啶，DMF代表N， N_ 二甲 基甲酰胺，匿S0代表二甲亚砜，EDCI代表1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐，Et0H代表乙醇，Et3N代表三乙胺，Et20代表乙醚，Et2Zn代表二乙基锌，Et0Ac代表乙酸 乙酯，CHC13代表氯仿，CH2C12代表二氯甲烷，H0Bt代表1-羟基苯并三唑水合物，K0tBu代 表叔丁醇钾，MeCN代表乙腈，Me0H代表甲醇，NMP代表N_甲基吗啉，PdCl2 (PPh3)2代表二氯 化二 (三苯基膦)钯(n)，PdCl2(d卯f)代表[l，l' -二 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，rt代表室温，TBAF代表氟化四丁基铵，TMSI代表碘三甲基甲硅烷，TFA代表三氟乙 酸，并且THF代表四氢呋喃。 其中L是C = 0，并且R3是氢的式(I)化合物可以使用反应方案1中描述的方法 来制备。 反应方案1
<formula>formula see original document page 36</formula> 结构(3)的亚异噻唑基化合物可以这样制得将结构(1)的取代的亚胺与结构
(2)的异硫氰酸酯在溶剂例如但不限于四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷或氯仿中于约ot:
至约室温的温度下反应约1小时-24小时，然后用碘或溴在吡啶与甲醇或乙醇的混合物中 处理，之后用碳酸氢钠进行后处理。 结构(2)的异硫氰酸酯可以通过于室温在溶剂例如四氢呋喃、丙酮或其混合物中 用硫氰酸钾处理式(0) X1的酰卤来合成，其中X1是卤素。该酰卤可以由本领域技术人员 已知的一般方法由相应的酸来获得，例如通过在合适的溶剂例如甲苯中于约室温至大约所 用溶剂的回流温度的温度下用亚硫酰氯而由相应的酸获得。 结构(1)的亚胺可以这样获得任选在酸例如乙酸存在下，并且任选在脱水剂例 如硫酸镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，用式R4NH2的胺处理式R2CH2CHO的醛。该反应可 以在约室温至约6(TC进行。 类似地，结构(5)的化合物，其中L是C = O，X不存在或者选自CRXRY、 0、 S、 NC (0) 0(烷基)或n(rx)，并且rx和ry分别独立地为氢、烷基或卤代烷基，可以在类似于反应方案 l中的条件下，使用反应方案2中描述的方法而由式(4)的亚胺(通过用式R、H2的胺处理
相应的酮而制得)制得。
反应方案2
<formula>formula see original document page 36</formula> 其中L是C = 0的式(I)化合物可以使用反应方案3中描述的方法来合成。 反应方案3<formula>formula see original document page 37</formula>
可以将结构(6)的氨基异噻唑在溶剂例如苯和/或乙酸中用溴溴化以获得式(7)
化合物。在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，用式Wcox1的酰卤将
结构(7)的化合物酰化，获得结构(8)的化合物。或者，该转化可以通过在偶联剂，碱和任选 偶联辅助剂存在下用式^COOH的酸处理结构(7)的化合物来完成。偶联试剂的实例包括但 不限于例如二 (2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(B0PCl)、l，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、 聚合物承载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)、 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N， N， N'， N'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(HATU)和0-苯并三唑-1-基-N， N， N' ， N'-四甲基脲鎗四氟 硼酸盐(TBTU)。偶联助剂辅助剂的实例包括但不限于l-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。合适的碱的实例包括但不限于有机碱例如N-甲基吗啉或 二异丙基乙胺，或无机碱例如碳酸氢钠。该偶联反应可以在溶剂例如氯仿、二氯甲烷、四氢 呋喃、N， N- 二甲基甲酰胺或其混合物中，于约0"至约5(TC温度下进行。
在碱例如碳酸钾、氢化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾存在下，在溶剂例如N， N-二甲 基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或丙酮中，用式1 12的化合物将结构(8)的化合物烷基化，其中 ^是卤素、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，获得结构(9)的化合物。在钯催化剂例如二 (三-叔丁基膦)钯(0)存在下，将结构(9)的化合物与式R2ZnX3的锌试剂进行有机金属 偶联，其中^是Br或Cl，获得结构(10)的化合物。该转化可以在溶剂例如二甲基乙酰胺 中，在约5(TC至约12(TC温度的加热下进行。 其中L是C二S的通式(I)化合物可以通过在溶剂例如甲苯中，于约室温至约8(TC 温度下用Lawesson' s试剂处理而由其中L是C = 0的式(I)化合物制得。
其中L是C二NCN的通式(I)化合物可以使用反应方案4中描述的一般方法制得。
反应方案4 结构(11)的化合物可以通过以下方法而由结构(10)的化合物获得(a)在溶剂 例如甲苯中，于约室温至约80。C温度下用Lawesson' s试剂处理，和(b)用乙酸荥(II)和 氨腈处理步骤(a)的产物。 使用本领域技术人员已知的方法，例如经由[3+2]或[4+2]加成、臭氧分解、氢硼
化、环丙烷化等，可以将其中I^是链烯基或炔基的通式(I)化合物官能化，以获得相应的环
烷基、杂环、杂芳基、醇、酸以及酸的衍生物。 反应方案5<formula>formula see original document page 38</formula>
(12) (13) (14) (15) 可以使用上面反应方案1中描述的条件，由式(12)和(13)化合物制得其中R11是 烷基、烯丙基或苄基的式(14)化合物。通过在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中于室温至约7(TC 温度下与三甲基甲硅烷基碘反应，可以将其中R"是烷基例如乙基的式(14)化合物转化成 式(15)化合物。或者，通过用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行水解，可以将其中R11 是烷基例如乙基的式(14)化合物转化成式(15)化合物。当R"是叔丁基时，通过与酸例如 三氟乙酸或盐酸反应，可以将式(14)化合物转化成式(15)化合物。当R"是苄基时，通过 用合适的过渡金属催化剂等例如披钯碳进行氢化，可以将式(14)化合物转化成式(15)化 合物。
反应方案6
R2<formula>formula see original document page 38</formula>) 通过在溶剂例如但不限于乙醇、乙腈、四氢呋喃或甲苯中，于室温至约IO(TC温度 下，在碱例如但不限于三乙胺存在下，与式(18)化合物反应，可以将式(15)化合物转化成 式(19)化合物。或者，可以经由中间体化合物(20)将式(15)化合物转化成式(19)化合物。通过在溶剂例如但不限于THF、二氧杂环己烷、乙腈等中，在碱例如三乙胺、N-甲基吗 啉、NaH等存在下，于室温至约50。C温度下与二甲基氰基二硫代甲亚胺酸酯(dimethylcyan ocarbonimidodithioate)反应约8_24小时，可以将式(15)化合物转化成式(20)化合物。 可以在羧酸铜(例如可商购获得的乙酸铜或2-噻吩甲酸铜)，亚磷酸三烷基酯(例如亚磷 酸三乙酯)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其他选择的Pd(O)催化剂存在下，在二甲氧 基乙烷(或其他非质子溶剂)中于80-10(TC用硼酸(H0)2B-W将中间体(20)处理12-24小 时，以获得式(19)化合物。
反应方案8
Boc H ^21
(21) (22) (23) 通过在溶剂例如二氯甲烷中与酸例如三氟乙酸反应或者通过与乙酸反应， 可以将式(21)化合物转化成式(22)化合物。通过本领域技术人员众所周知的各 种转化，可以将式(22)化合物转化成式(23)化合物，其中R"是烷基、链烯基、炔 基、-C(O) (Rla) 、 -S02(R2a) 、 -C(0)N(RZ3) (R3a) 、 _S(0)2N(RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh)u_G2、 _(CRlgRlh) u-CN、 _(CRlgRlh)u-0(Rla)和卤代烷基。例如，经由众所周知的还原胺化方法，通过在还原剂 例如氰基硼氢化钠存在下与合适的醛或酮试剂反应，可以连接上取代基R21。将化合物(22) 转化成化合物(23)的另一众所周知的方法是用合适的卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三 氟甲磺酸酯试剂进行烷基化。可以以该方法连接上的^基团的类型是烷基、链烯基、炔 基、-(CRlgRlh)U-G2、 - (CRlgRlh)u-CN、 - (CRlgRlh)u_0 (Rla)和卣代烷基。其他R21基团例如_C (0) (Rla) 、 -S02(R2a) 、 -C(0)N(RZ3) (R3a)和_S(0)2N(RZ3) (R3a)可以通过使用本领域技术人员众所 周知的条件与合适的酰卤、磺酰卤、氨基甲酰卤或异氰酸酯反应来连接。
反应方案9
(25) (24) (26) 通过本领域技术人员众所周知的标准合成转化，可以将式(24)化合物转化成式 (25)化合物。例如，通过用合适的胺R、z、H置换衍生自化合物(24)的相应的卤化物、甲 磺酸酯或甲苯磺酸酯，可以将化合物(24)转化成式(25)化合物，其中R"b是氢、烷基、卤代 烷基、G1或-(CRERd) ,-G1 。通过用叠氮化物试剂置换相应的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯， 然后使用本领域技术人员众所周知的方法将产物还原，可以将化合物(24)转化成伯胺化 合物(25) (RZ1和RZ2b分别是氢)。通过涉及与羰基化合物(即还原胺化)、烷基卤、酰卤、混
39悬卤、异氰酸酯等反应的标准合成转化，可以将其中RZ1和1 ^分别是氢的化合物(25)转化 成其中RZ1或RZ2b不是氢的化合物(25)。 通过本领域技术人员众所周知的标准醚化方法，可以将式(24)化合物转化成式 (26)化合物。例如可以将化合物(24)与烷基化试剂RZa_X(X =卤素、0Ms、 0Ts等)反应。 或者，化合物(26)可以通过用合适的醇RZa-OH置换衍生自化合物(24)的相应的卤化物、甲 磺酸酯或甲苯磺酸酯来制得。 应当理解，在实施例部分说明的合成方案和具体实施例是举例说明的，不用途限 制发明范围，发明范围由附加的权利要求书定义。合成方法和具体实施例的所有替代、改性 和等价物包括在权利要求的范围内。 对于每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所采用的特定反应物和在 所用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂、温度和其他反应条件可容易地由 本领域技术人员选择，具体方法在实施例部分提供。反应产物可以常规方法加工，例如由残 余物脱除溶剂，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、提取、研 制和色谱法。除非另有说明，原料和试剂是商业获得的或可由本领域技术人员由商业获得 的材料用化学文献中描述的方法制备。 常规实验，包括反应条件、试剂和合成途径的顺序的合适处理、会与反应条件 不相容的任何化学官能团的保护和在方法的反应顺序中的合适点脱保护均包括在发明 的范围内。合适的保护基团和使用合适的保护基团的保护和脱保护不同取代基的方 f去是本领域技术人员已知的，其实例可在T. Greene禾口P.Wuts， Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley & Sons, NY(1999)中找到，其全文引入本文以 供参考。本发明化合物的合成可通过由类似于上述所述的合成方案和具体实施例中描述的 方法完成。 原料，如果不是商业获得的，可通过选自标准有机化学技术、类似于已知的、结构 类似的化合物的合成方法或类似于上述反应方案或在合成实施例部分描述的方法的技术 的方法制备。 在需要本发明化合物的旋光形式时，其可通过用旋光原料(例如通过合适反应步 骤的不对称引入而制备的)进行本文描述的方法之一或用标准方法(例如色谱分离法、重 结晶或酶拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物得到。 同样，当需要本发明化合物纯几何异构体时，其可通过用纯几何异构体作原料进 行上述方法之一或用标准方法，例如色谱分离法通过拆分化合物或中间体的几何异构体的 混合物得到。 下面的实施例可用于举例说明，而不应当认为是縮小本发明的范围。
d.实施例
实施例1 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 实施例1A N-(叔丁基)-N-亚己基胺 在室温于氮气下向在CH2C12 (lOmL)内的叔丁基胺(5. 25mL， 50. Ommol)和 MgS04(2g)中缓慢地加入己醛(6.0mL，50mmo1)。在加入一半时该反应变得放热，因此短暂使用冰浴以控制反应速度和避免溶剂和胺沸出。加入完成后，将该反应在室温搅拌2小时，
在氮气流下经由硅藻土过滤，用20mL无水CH^l2洗涤。将溶剂蒸发，获得了浅黄色液体。
工H NMR(300MHz， CDC13) S 0. 87—0. 91 (m， 3H) ， 1. 17 (s， 9H) ， 1. 25—1. 35 (m， 4H) ， 1. 45—1. 55 (m，
2H) ，2. 23(m，2H) ，7. 59(t， 1H) 实施例1B 5-氯-2_甲氧某苯甲酰氯 将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(11. 3g，60. 56mmo1)和S0C12 (9mL， 123. 7mmo1)在甲苯 (20mL)中轻微加热，期间发生了剧烈气体释放。气体释放平息后，将该反应加热回流l. 5小 时，冷却并在室温搅拌过夜。将挥发物真空蒸发，并且将剩余材料用甲苯处理，蒸发(2X) 以除去过量S0Cl2，获得了白色固体，其不用纯化而直接用于下一步骤。^ NMR(300MHz， CDC13) S 3. 92 (s， 3H) ， 6. 95 (d， 1H) ， 7. 53 (dd， 1H) ， 8. 03 (d， 1H).
实施例1C 5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰某异硫德,酸酯将实施例1B的产物( 60mmo1)和KSCN(5. 83g，60mmo1)在无水四氢呋喃(25mL) 和无水丙酮(40mL)中混合，并且在室温搅拌2小时。将该反应用乙醚(100mL)稀释，经由 硅藻土过滤，并且将溶剂真空蒸发，获得了本标题化合物？H NMR(300MHz，CDCl3) S3.95(s， 3H) ， 6. 95 (d， 1H) ， 7. 52 (dd， 1H) ， 7. 84 (d， 1H)
实施例1D N-「(5Z)_4- 丁某-2_叔丁某异噻唑_5(2H)_亚某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺
在室温于氮气下向在四氢呋喃(lOmL)内的实施例1A的产物(1. 90g， 12. 2mmo1) 中加入实施例1C的产物(2. 30g， 10. 1,1)。在室温保持1小时后，将该反应用I2(2. 59g， 10. 2mmo1)、甲醇(30mL)和妣啶(3mL)处理，并且搅拌1小时。然后将该反应在饱和NaHC03/ 乙醚之间分配，继续搅拌过夜。将该反应进一步用饱和NaHC03/乙醚稀释，分离各层，并且将 水相再次用乙醚(2X)萃取。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。加入甲苯/ 乙腈，并蒸发2次以除去过量吡啶和1120。通过快速色谱法纯化粗产物，用乙醚CH2C12 : 己烷(7 : 3 : 3)稀释，获得了2.68g含有在上面和下面带来的杂质的所需产物。将产物 溶解在最小量的CH2C12中，加入己烷直至轻微混浊，并且让其静置4小时。收集白色固体 结晶，用冷的l : 1CH2C12 :己烷洗涤，获得了 962.78mg本标题化合物。将母液从甲醇中 重结晶，另外获得了 555mg本标题化合物。将第二份母液浓縮至干，溶解在最小量的(^(:12
中，通过快速硅胶色谱法纯化，用乙醚ch2ci2 :己烷(7 : i : 3)洗脱，又另外获得了
600mg本标题化合物。力NMR(300MHz， CDC13) S 0. 98 (t， 3H) ， 1. 37-1. 49 (m， 2H) ， 1. 65 (s， 9H) ， 1. 67-1. 77 (m， 2H) ， 2. 83 (t， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 34 (dd， 1H) ， 7. 95 (s， 1H)， 8. ll(d，lH).MS(DCI/NH4+)m/z 381(M+H)+.元素分析:C19H25C1N202S的计算值C，59.91 ;H， 6. 61 ;N， 7. 35.实测值C， 59. 88 ;H， 6. 67 ;N， 7. 42.
实施例2 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_ (1 ， 1_ 二甲基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 在(TC将己醛(0. 123mL， 1. 0,1)滴加到在乙醚(lmL)内的叔戊基胺(0. 117mL， l.Ommol)中。让该反应温热至室温，搅拌1小时，再次冷却至Ot:，用实施例1C的产物
41(230mg， 1,1)处理，在(TC搅拌1. 5小时，然后用12 (250mg)和吡啶(0. 17mL)处理，并且让 该反应温热至室温，搅拌过夜。将该反应在饱和NaHC03中处理，用乙醚萃取(3X)。将有机 层干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化(2X)，依次用33%乙酸乙 酯/己烷和45%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了 22mg本标题化合物。^ NMR(300MHz，CDCl》 S 0. 78 (t， 3H) ， 0. 98 (t， 3H) ， 1. 37—1. 50 (m， 2H) ， 1. 63 (s， 6H) ， 1. 67—1. 77 (m， 2H) ， 1. 91 (q， 2H) ， 2. 84 (t， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 34 (dd， 1H) ， 7. 90 (br s， 1H) ， 8. 12 (d， 1H). MS(DCI/NH4+)m/z 395(M+H)+.
实施例3 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_环丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例2中描述的方法，用环丁基胺替代叔戊基胺而 制得的。力NMR(300MHz， CDC13) S 0. 94(t，3H) ， 1. 34-1. 46(m，2H) ， 1. 59-1. 69(m，2H)， 1. 87-1. 97 (m， 2H) ， 2. 30-2. 44 (m， 2H) ， 2. 60 (brm， 2H) ， 2. 65 (dt， 2H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 5. 38 (br t， 1H) ， 6. 89 (s， 1H) ， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 33 (dd， 1H) ， 7. 97 (d， 1H) LC/MS (APCI+)m/z 379 (M+H) +
实施例4 N-「 (5Z) -4- 丁某-2, 3_ 二甲某异噻唑_5 (2H)-亚某]六氡-2, 5_亚甲某并环戊二
烯-3a(lH)-甲酰胺 实施例4A 六氢-2， 5-亚甲某并环戊二烯_3a (1H)-羰某氯将3-去甲金刚烷甲酸(4. 99g，30. 1,1)和S0C12 (5mL， 69mmol)在甲苯(5mL)中 加热至65直至开始剧烈气体释放。移除加热浴5-10分钟直至气体释放变得缓和。将该反 应在65t:再次恢复加热2小时。将该反应冷却至室温，真空除去挥发物，加入甲苯，并蒸发 (2X)以除去过量S0C1"该酰氯粗产物不用进一步纯化直接使用。
实施例4B N-(4-溴-3-甲基异噻唑-5-基)六氢_2， 5_亚甲基并环戊二烯_3a (1H)-甲酰胺
在(TC向4-溴-3-甲基异噻唑-5-胺(如J. Chem. Soc. 1963， p2032中所述制备的) (1. 93g， 10. 1,1)在四氢呋喃(25mL)内的含有三乙胺(1. 7mL， 12. 2,1)的溶液中缓慢地 加入实施例4A的产物(1. 9g， 10. 3mmo1)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。让该反应温热至室 温并搅拌过夜。将该反应蒸发至干，在H20/乙酸乙酯之间分配，并且将水层用乙酸乙酯萃取 (2X)。合并有机相，干燥(MgS04)，过滤并将溶剂蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化，用15%乙 酸乙酯/己烷洗脱，获得了 0. 3g本标题化合物和1. 8g二酰化的化合物。将二酰化的化合物 在甲醇中加热回流3小时，冷却，将溶剂蒸发，并且通过快速硅胶色谱纯化，用20%乙酸乙 酯/己烷洗脱，又另外获得了 0. 99g本标题化合物。^ NMR(300MHz，CDCl3) S 1. 63-1. 76 (m， 4H) ， 1. 87-1. 98 (m， 4H) ， 2. 10—2. 15 (m， 2H) ， 2. 45 (s， 3H) ， 2. 81 (t， 1H) ， 8. 23 (br s， 1H)
实施例4C N- 「 (5Z) -4-溴_2 ， 3_ 二甲基异噻唑_5 (2H)-亚基]六氢_2，5-亚甲基并环戊二 烯-3a(lH)-甲酰胺 将实施例4B的产物(1. 29g， 3. 79,1) 、K2C03 (0. 85g)和碘甲烷(1. 2mL， 5equiv.) 在乙腈(10mL)、四氢呋喃(10mL)禾P CH2C12 (3mL)的混合物中于室温搅拌过夜，用另外的碘 甲烷(1.2mL)处理，在65t:加热3小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应真空蒸发，在H20/(^2(]12之间分配，将水层再次用(^2(:12萃取(2X)。将有机层干燥(MgS0》，过滤并将溶剂 蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化，用35-40% EtOAc/己烷洗脱，然后用100%乙酸乙酯洗 脱，获得了 0. 77g本标题化合物。NMR(300MHz， CDC13) S 1. 61-1. 66 (m， 4H) ， 1. 91 (m， 4H)， 2. 25-2. 35 (m， 4H) ， 2. 49 (s， 3H) ， 2. 72 (t， 1H) ， 3. 60 (s， 3H). MS (DCI/NH3)m/z 355 (M+H) +
实施例4D N-「 (5Z) -4- 丁某-2, 3_ 二甲某异噻唑_5 (2H)-亚某]六氡-2, 5_亚甲某并环戊二 烯-3a(lH)-甲酰胺 将实施例4C的产物(44mg，0. 12mmo1) 、二 (三叔丁基膦)钯(0) (13mg，0. 025mmo1) 和0. 5M溴化正丁基锌/四氢呋喃(0. 38mL，0. 19mmo1)在二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物 于80-10(TC加热24小时，冷却，在水中处理，用乙醚(3X)萃取。将有机层经由硅藻土过滤 以打破轻微的乳化，并且将溶剂蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，用15%乙酸乙酯/ 己烷-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物。^ NMR(300MHz， CDC13) S0.94(t， 3H) ， 1. 28-1. 40 (m，2H) ， 1. 51-1. 64(m，6H) ， 1. 82-1. 92 (m， 4H) ， 2. 28(m，4H) ，2. 32(s，3H)， 2. 67-2. 77 (m， 3H) ， 3. 53 (s， 3H) MS (DCI线+) m/z 333 (M+H) +
实施例5 N-「(5Z)-4-丁某-2-(1-甲某环丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲氧某苯 申麵 向1-甲基环丁基胺(454mg，5. 33mmo1)在无水CH2Cl2(lmL)内的含有 MgS04(250mg)的溶液中缓慢地加入己醛(655 y L， 5. 3mmo1)。将该反应在氮气下搅拌1小 时，经由0. 45 ii m PFTE滤器过滤，用0. 5ml无水CH2C12洗涤，用2mL四氢呋喃稀释，并且用实 施例1C的产物(703mg，3. 09mmo1)处理，继续搅拌。1小时后，将该反应用I2(750mg)、甲醇 (5mL)和吡啶(lmL)处理，继续在室温搅拌1小时。将该反应在饱和NaHC03/乙醚之间分，并 且搅拌过夜。分离各层，将水层再次用乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgS04)，过滤并
将溶剂蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，用乙醚ch2ci2 :己烷(7 : 1 : 3)洗脱，
获得了 88. 9mg含有少量杂质的所需产物。使用采用SF15-12g柱的Analogix⑧IT28(T装
置再次通过色谱法纯化产物，经由20分钟用乙酸乙酯己烷(o : ioo-50 : 50)洗脱，获
得了 75mg本标题化合物。^ NMR(300MHz，CDCl3) S 0. 98 (t， 3H) ， 1. 39-1. 49 (m， 2H) ， 1. 70 (s， 3H) ，1.71 (m， 2H) ， 1. 95—2. 06 (m， 2H) ， 2. 29 (m， 2H) ， 2. 69 (m， 2H) ， 2. 83 (t， 2H) ， 3. 91 (s， 3H)， 6. 91 (d， 1H) ， 7. 33 (dd， 1H) ， 7. 80 (s， 1H) ， 8. 12 (d， 1H). MS (DCI/NH3)m/z 393 (M+H) +
实施例6 N- 「 (5Z) -4-烯丙基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 实施例6A 2-甲基-N-(戊-4-亚烯基)丙-2-胺 在0于氮气下向在含有MgS04(2. lg)的CH2Cl2(10mL)内的叔丁基胺(5. 28mL， 50mmo1)中缓慢地加入4-戊醛(4. 94mL， 50mmo1)。加入完成后，将该反应在0°C搅拌15 分钟，温热至室温并且搅拌2小时。将该反应经由硅藻土过滤，用20mL无水CH2C12洗涤， 并且将溶剂在室温蒸发，获得了澄清浅黄色液体。^ NMR(300MHz， CDC13) S 1. 17(s，9H)， 2. 2-2. 4 (m， 4H) ， 4. 95-5. 1 (m， 2H) ， 5. 83 (m， 1H) ， 7. 61 (t， 1H)
实施例6B
N-「(5Z)-4-烯丙某-2_叔丁某异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯,_2_甲氧,某苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例6A的产物替代实施例1A
的产物制备的。使用Analogix⑧IT28(T经由SF40-ll5g柱，通过色谱法纯化产物，用乙酸 乙酯己烷(经由20分钟o : 100-50 : so，然后在50 : 50保持io分钟)进行梯度洗 脱，获得了i. lg含有少量杂质的产物。通过硅胶色谱再次纯化产物，用乙醚ch2ci2 :己烷
(7:2: 3)洗脱。将所得产物从乙醚/己烷中结晶，获得了本标题化合物ZH NMR(300MHz， CDC13) S 1. 65 (s， 9H) ， 3. 62 (d， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 5. 16 (m， 2H) ， 6. 0—6. 15 (m， 1H) 6. 92 (d， 1H)，
7. 34 (dd， 1H) ， 7. 94 (s， 1H) ， 8. 15 (d， 1H). MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H) +
实施例7 N-「 (5Z) -2-叔丁某-4_「 (3-甲某-4, 5_ 二氡异噁唑_5_某)甲某]异噻 唑-5(2H)-亚某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 在氮气下向乙醛肟(95iiL，2.43mmo1)在CHCl3(10mL)内的溶液中加入N-氯琥 珀酰亚胺(323mg，2.43mmo1)和吡啶(10iiL)。在室温保持2小时后，加入实施例6B的 产物(150mg)，然后加入三乙胺(340iiL，2.4mmol)，并且将反应在室温继续搅拌21小时。 将该反应混合物用水洗涤并分配。将水层再次用CH2C12萃取，并且将合并的有机萃取液 干燥(MgS04)，过滤并将溶剂蒸发。使用Analogix⑧IT28(T经由SF15-12g柱，通过色
谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯己烷(经由25分钟o : ioo-ioo : o)进行梯度洗脱，获
得了 128mg本标题化合物。NMR(300MHz， CDC13) S 1. 66 (s，9H) ， 1. 89 (s， 3H) ， 2. 85 (m， 1H) ， 3. 0-3. 23 (m， 3H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 4. 95 (m， 1H) ， 6. 93 (d， 1H) ， 7. 35 (dd， 1H) ， 8. 09 (d， 1H)，
8. 20(s，lH).MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.
实施例8 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(环丙基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 在氮气下于-l(TC (EtOH/冰)向二甲氧基乙烷(85 ii L， 0. 82mmo1)在无水 CH2Cl2(3mL)内的溶液中滴加1.0M Et2Zn/庚烷溶液(0. 82mL)。加入完成后，滴加二碘 甲烷(0. 13mL，1.6mmol)，并且将该反应在-10。C搅拌IO分钟。然后将该反应用实施例 6B的产物(145mg)在CH2Cl2(lmL)中处理，温热至室温并搅拌过夜( 16小时)。将该 反应在饱和NH4C1中处理，用EtOAc/Et20/CH2Cl2混合物萃取，然后用Et20再次洗涤。将 有机层干燥(MgSO》，经由硅藻土过滤并浓縮。使用Analogix IT280 通过色谱法纯化 粗产物，使用EtOAc :己烷(0 : 100-50 : 50)进行梯度洗脱，获得了 45mg本标题化合 物。'H NMR(300MHz， CDC13) S 0. 28(m，2H) ，0. 57 (m， 2H) ， 1. 25 (m， 1H) ， 1. 67(3，9H) ，2. 75(d， 2H) ，3. 91 (s，3H) ，6. 91 (d， 1H) ， 7. 33(dd， 1H) ，8. 09(s， 1H) ，8. 10(d， 1H) MS (DCI/NH3) m/ z379(M+H) +.
实施例9 N-「 (3Z) -1-叔丁基-5-丙基-4， 5， 6， 7-四氢-2， 1-苯并异噻唑_3 (1H)-亚 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 在0。C向叔丁基胺(366mg，5mmo1)在无水己烷(20mL)内的溶液中加入氯化钛 (IV) (133mg，0. 5,1) 。 5分钟后，移去冰浴，一次性加入4-丙基环己酮(140mg， 1,1)。将 所得混合物在室温搅拌2小时。然后过滤固体沉淀，并且用无水乙醚洗涤。将滤液和洗涤液合并，并减压浓縮。将残余物溶解在THF(20mL)中，用5_氯-2_甲氧基苯甲酰基异硫氰酸 酯(190mg，0. 83,1)在室温处理1小时。加入碘(211mg，0. 83mmol)，然后加入MeOH(10mL) 和吡啶(lmL)。将该混合物在室温再搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液和乙醚。将 该混合物搅拌30分钟，分离出乙醚层，并且将水溶液用乙醚萃取。将乙醚萃取液合并，用 盐水洗涤，用无水MgS(^干燥并减压浓縮。将残余物用甲苯和乙腈蒸发两次，然后通过色谱 法纯化(己烷-EtOAc 1 : l)，获得了 70mg本标题化合物。NMR (300MHz， DMS0_d6) S ppm
0. 85-1. 02 (m， 3H) ， 1. 29—1. 53 (m， 6H) ， 1. 68 (s， 9H) ， 1. 90—2. 07 (m， 1H) ， 2. 19 (dd， J = 15. 9， 10.2Hz，lH)，2.78-3.01(m，2H)，3.09-3.26(m，lH)，3.72-3.84(m，3H)，7. ll(d， J = 8. 8Hz， 1H)，7.45(dd， J = 8. 8，3. lHz， 1H) ，7. 68(d， J = 3.1Hz，lH) ;MS (DCI/NH3)m/z 421(M+H)+. 元素分析:C22H29C1N202S 0. 1H20的计算值C，62. 50 ;H，6. 96 ;N，6. 63.实测值C，62. 21 ;H， 6. 99 ;N，6. 49. 实施例10 N-「(3Z)-l-叔丁某-1,4,6,7-四氡-3H-螺「2,1_苯并异噻唑_5, 2' -「l,3l 二
氧,杂环戊烷]-3-亚某ys-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物是按照实施例9中描述的方法，通过用1，4-二氧杂螺[4.5]癸 烷-8-酮替代4-丙基环己酮而制得的。^ NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 61-1. 79 (m， 9H)，
1. 94-2. 08 (m， 2H) ， 2. 80-2. 96 (m， 2H) ， 3. 13 (t， J = 6. 3Hz， 2H) ， 3. 78 (s， 3H) ， 3. 90-4. 06 (m， 4H) ，7. 12(d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 46(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 68—7. 77 (m， 1H) ;MS(DCI/NH3) m/z 437(M+H)+. 实施例11 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(2-甲氧基乙基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 实施例11A 4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁醛 在-78°C向CH2Cl2(150mL)中滴加草酰氯(6. 83g，53. 8,1)和无水DMS0(8. 41g， 108mmol)。 5分钟后，滴加在CH2C12 (5mL)中的4_(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁 _1_醇 (10g，48. 9,1)。将该混合物在-78。C再搅拌30分钟，加入Et3N(24. 8g， 245,1)。然后 将混合物经由30分钟温热至室温。搅拌3小时后，加入lOOmL水。分离各相，并且将水相 用lOOmL乙醚萃取3吃。将合并的有机相依次用50mL 1% HC1水溶液、50mL水、50mL 5% NaHC03水溶液和50mL饱NaCl洗涤。将有机层用MgS04干燥，并且减压除去溶剂，获得了本 标题化合物。
实施例11B N-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚丁基)_2-甲基丙-2-胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例11A的产物替代己醛而制得的。 实施例11C N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(2-(「叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)异噻 唑-5(2H)_亚基V5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例11B的产物替代实施例1A
45的产物而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 483(M+H)+.
实施例11D N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (2_羟某乙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯 申麵 将11C的产物(6. 0g， 12. 4mmo1)在THF(10mL)中用氟化四丁基铵(1M在THF中的 溶液)(14. 9mL， 14. 9mmo1)处理。将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应用水稀释，并且将
水相用EtOAc萃取(2 x)。合并有机相，干燥(Mgso4)，过滤并将溶剂蒸发。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)， 获得了 2.5g(55% )本标题化合物。'H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 68 (s， 9H) 3. 04 (t， J =5. 19Hz，2H)3. 93(s，3H)3. 95(t， J = 4. 88Hz，2H)6. 92 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H)8. 00 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 369(M+H)+.
实施例11E N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(2-甲氧某乙某)异噻唑_5 (2H)-亚某V5_氯_2_甲氧某
辨麵 在室温将11D的产物(70mg，0. 19mmol)在THF(5mL)中用NaH(60 % ) (12mg， 0.29mmol)处理。将该混合物搅拌10分钟，然后向该混合物中加入碘甲烷(32. 3mg， 0. 23mmol)。将该反应再搅拌30分钟，用水处理，并且用EtOAc萃取(2X)。合并有机相， 干燥(MgS04)，过滤并将溶剂蒸发。使用Analogix⑧Intelliflash28(r通过柱色谱纯化 残余物(S叫，0-50^己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 59mg(81% )本标题化合物。 工H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 66(s，9H)3. 10(t， J = 6. 10Hz，2H)3. 39(s，3H)3. 72(t， J = 6. 10Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 34 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 09 (s， 1H)8. 12(d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 383(M+H)+.
实施例12 N-「 (5Z) -2-叔丁基-4- (2-吗啉_4_基乙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 将11D的产物(lOOmg，O. 27,1)在含有三乙胺(82mg，0. 81,1)的CH2C12 (10mL) 中用甲烷磺酰氯(47mg，0.41mmo1)于0。C处理。将该混合物在0 °C搅拌15分钟，并且 除去溶剂。将残余物溶解在THF(10mL)中，用吗啉(118mg， 1. 36mmo1)和碳酸钾(75mg， 0. 54mmo1)处理，并且回流12小时。在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯 化(25mmX100mm，7iim粒径)使用10% -100 %乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟 (10分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了 62mg(52% )本标题化合 物。NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 66 (s， 9H) 2. 61-2. 66 (m， 4H) 2. 75-2. 80 (m， 2H) 3. 04 (t， J =7. 93， 7. 32Hz，2H)3. 77(t， J = 4. 58Hz，4H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85，2. 75Hz， 1H)8. 13(s， 1H)8. 15(d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS(DCI线+)m/z 438(M+H)+.
实施例13 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「2-(5，5-二甲基-l，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]异噻 唑-5(2H)_亚基V5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例13A N-(4-(5，5-二甲基-l，3-二氧杂环己烷-2-基)亚丁基)_2_甲基丙_2_胺
本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用4- (5， 5- 二甲基_1 ， 3_ 二氧杂环 己烷-2-基)丁醛替代己醛而制得的。
实施例13B N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「2-(5,5-二甲某-l,3-二氧杂环己烷-2-某)乙某]异噻 唑-5 (2H)-亚某]-5-氯-2-甲氣某苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例13A的产物替代实施 例1A的产物而制得的。NMR(500MHz， CDC13) S ppmO. 73 (s， 3H) 1. 21 (s， 3H) 1. 64 (s， 9H)2. 07-2. 13(m，2H)2. 95(t， J = 7. 93Hz， 2H) 3. 53 (dd， J = 99. 47， 11. 29Hz， 4H) 3. 92 (s， 3H)4.50(t，J = 5. 19Hz， 1H)6. 91 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8.85，2.75Hz， 1H)7. 98(s， 1H)8. 13(d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 467(M+H)+.
实施例14 N- 「 (5Z) -4- (2_叠氮某乙某)_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某 辨麵 在0 °C将11D的产物(209mg，0. 57mmol)在含有三乙胺(172mg， 1. 7mmo1)的 CH2Cl2(20mL)中用甲烷磺酰氯(97mg， 0. 85mmol)处理。将该混合物在(TC搅拌20分钟，除 去溶剂，将残余物溶解在DMF(10mL)中，并且用叠氮化钠(184mg，2. 83mmol)处理。将该混合 物在8(TC加热2小时，用水稀释并且用EtOAc萃取(2X)。合并有机相，干燥(MgS04)，过滤 并将溶剂蒸发。使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(r通过柱色谱纯化残余物(Si02，0_50% 己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 120mg(54%)本标题化合物。^ NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 67(s，9H)3. 10(t， J = 6. 71Hz，2H)3. 71(t， J = 6. 41Hz，2H)3. 93(s，3H)6. 93(d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 36(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 05 (s， 1H) 8. 11 (d， J = 2.75Hz，lH) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 394(M+H)+.
实施例15 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「(3E)-3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5(2H)-亚 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺
实施例15A (Z) -N- (2-叔丁基-4- (3_氧代丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基)_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 将实施例13B的产物(620mg， 1. 33,1)在THF(2mL)中用2NHC1 (lOmL， 20mmol) 处理。将该混合物在6(TC加热12小时，冷却至室温，并且用异丙醇/CH^12(1 : 3) (2X)萃 取。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。使用AnaloglX⑧Intelliflash28(T 通过柱色谱纯化残余物(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 304mg(60% ) 本标题化合物。力NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 66 (s， 9H) 3. 02 (t， J = 6. 41Hz， 2H) 3. 12 (t， J =6. 71Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H)8. 06 (s， 1H)8. 09 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 381 (M+H)+.
实施例15B N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「(3E)-3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5(2H)-亚 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺将15A的产物(26mg，0. 07mmol)在EtOH(2mL)中用0-甲基羟基胺盐酸盐(12mg，0. 14mmol)和乙酸钠(6mg，0. 07mmol)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，除去溶剂，并且使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(T通过柱色谱纯化(Si02，0_50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 5.5mg(19% )本标题化合物。'H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1.66(s，9H) 2. 64-2. 71 (m， 2H) 2. 99—3. 06 (m， 2H) 3. 82 (s， 3H) 3. 92 (s， 3H) 6. 93 (s， 1H) 7. 35 (dd， J =8. 85，2. 75Hz， 1H)7. 46(t， J = 5. 80Hz， 1H) 8. 02 (s， 1H) 8. 10(d， J = 2.75Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 410(M+H)+.
实施例16 N-「(5Z)_2-叔丁某_4-「2_( 二甲某氨某)乙某]异噻唑_5(2H)_亚某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺
实施例16A N- 「 (5Z) -4- (2_氨某乙某)_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 将实施例14的产物(70mg，0. 18mmol)在EtOH(10mL)中于氢气囊下用Pd/C(10mg)处理3小时。过滤出Pd/C，并且用EtOH洗涤。将滤液浓縮，获得了 60mg(91% )本标题化合物。^ NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 68 (s， 9H) 3. 08 (dd， J = 5. 80， 4. 88Hz， 2H) 3. 27 (dd， J=5. 19Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 94(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 37(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 97 (d，J = 2. 75Hz， 1H)8. 03 (s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 368(M+H)+.
实施例16B N-「(5Z)_2-叔丁基_4-「2_( 二甲基氨基)乙基]异噻唑_5(2H)_亚某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 将实施例16A的产物(60mg，0. 16,1)在CH2Cl2(10mL)中用多聚甲醛(60mg)和硼乙酸钠(44mg，0. 16mmol)处理。将该混合物在室温搅拌12小时。用水稀释，将该混合物用CH^l2(lX)萃取。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。在Waters SymmetryC8柱上通过反相制备HPLC纯化残余物(25mmX100mm，7iim粒径)，使用10%_100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了 13mg(20% )本标题化合物。力NMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. 66 (s， 9H) 2. 59 (s，6H) 3. 03-3. 10 (m， 2H) 3. 12—3. 19 (m， 2H) 3. 93 (s， 3H) 6. 93 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 36 (dd， J =8. 85，3. 05Hz， 1H)8. 13(d， J = 2. 75Hz， 1H)8. 17(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 396(M+H)+.
实施例17 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-甲基异噻唑_5(2H)_亚基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 实施例17A 2-甲基-N-亚丙基丙-2-胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用丙醛替代己醛而制得的。
实施例17B N-「(5Z)-2-叔丁基_4_甲基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例17A的产物替代实施例1A的产物而制得的。力NMR (500MHz ，CDC13) S卯m2. 39 (s， 3H) 3. 92 (s， 3H) 6. 92 (d， J = 8. 85Hz，1H)7. 33(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H)8. 13 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z339 (M+H) +.
实施例18 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (3_羟某丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 在-40。C将实施例15A的产物(125mg，0. 33mmol)在THF(20mL)中用溴化甲基镁(3N) (220 iU，O. 66mmol)处理。让该反应混合物温热至-15。C保持2小时，用NH4C1处理。将该混合物用CH^1J2X)萃取。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化残余物(25mmX lOOmm， 7 y m粒径)，使用10%-100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(IO分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了 29mg(22% )本标题化合物。^ NMR(500MHz， CDC13)S卯m 1. 14(d， J = 6.41Hz，3H)1.52-1.61(m，lH)1.67(s，9H)1.70-1.81(m，lH)2.72(dt， J=14. 34， 4. 27Hz， 1H) 3. 22-3. 31 (m， 1H) 3. 53-3. 62 (m， 1H) 3. 94 (s， 3H) 6. 92 (d， J = 8. 85Hz，1H)7. 34(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 99 (s， 1H)8. 03 (d， J = 2. 75Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z397 (M+H) +.
实施例19 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (2_氰某乙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 将实施例15A的产物(50mg，0. 13,1)在證(lmL)中用羟基胺盐酸盐(18mg，o.26mmol)处理。在微波反应器(300w， cemExplorer )内将该混合物在IO(tc加热15分钟。将粗反应混合物在WatersSymmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化(25mmX100mm，7iim粒径)，使用10%-100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(IO分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。力NMR(500MHz， CDC13)S卯m 1. 68(s，9H)2. 93(t， J = 6. 71Hz，2H)3. 14(t， J = 7. 02Hz，2H)3. 93(s，3H)6. 94(d， J =8. 85Hz， 1H)7. 37(dd， J = 8. 85， 3. 05Hz， 1H) 8. 07 (d， J = 2.75Hz，lH)8. ll(s，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z378(M+H) +.
实施例20 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2， 3_ 二羟基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧
某苯甲酰胺 将实施例6B的产物(160mg，0. 44,1)在丙酮(3mL)和水(0. 5mL)中用4-甲基吗啉N-氧化物(154mg， 1. 32mmo1)和四氧化锇(6mg，0. 02mmo1)处理。将该混合物在室温搅拌12小时，用饱和Na2S203水溶液处理，并且用异丙醇/CH2C12 (1 : 3)萃取两次。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化残余物(25mmX100mm，7iim粒径)，使用10%_100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了 67mg(38% )本标题化合物。'H NMR(400MHz， CDC13) S ppm 1. 68 (s， 9H) 3. 02-3. 07 (m， 2H) 3. 53 (dd， J =4. 60， 0. 92Hz， 2H) 3. 90-3. 93 (m， 2H) 3. 93 (s， 3H) 6. 93 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)7. 99(d， J = 2. 76Hz， 1H)8. OO(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 399(M+H)+.
实施例21 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-「(e)-(甲氧基亚氨基)甲基]异噻唑-5(2H)_亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例21A N-「(5Z)-2-叔丁某-4-甲酰某异噻唑_5 (2H)-亚某V5_氯_2_甲氧某苯甲酰胺[O491] 将实施例6B的产物(200mg，0. 55mmol)在丙酮(6mL)和水(3mL)中用四氧化锇(5mg，0.02mmo1)处理。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后向该混合物中分批加入高碘酸钠(258mg， 1. 2mmo1)。将该反应在室温搅拌12小时，用饱和Na2S203水溶液处理，并且用异丙醇/CH^lJl : 3)萃取两次.合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。使用Analogix⑧Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02，0_50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 78mg(40% )本标题化合物。力NMR(500MHz， CDC13) S ppm 1.69(s，9H)3. 96(s，3H)6. 97(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 43 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 30 (d， J =2. 75Hz， 1H)8. 67(s， 1H) 10. 46(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 353(M+H)+.
实施例2IB N-「(5Z)_2-叔丁某_4_「(E)-(甲氧某亚氨某)甲某]异噻唑_5(2H)_亚某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例15B中描述的方法，用实施例21A的产物替代实施例15A的产物而制得的。NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 70 (s， 9H) 3. 94 (s， 3H) 3. 95 (s，3H)6.94(d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 38(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 23 (d， J = 2. 75Hz，1H)8. 57(s， 1H)8. 62(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 382(M+H)+.
实施例22 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (1 ， 3_ 二氣杂环戊烷_2_某甲某)异噻唑_5 (2H) _亚某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺
实施例22A 3-(l，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙醛 向2-(2-溴乙基)-l，3-二氧杂环戊烷(10g，55. 2mmo1)在THF(50mL)内的溶液中加入镁(1. 6g，66. 3mmo1)和作为引发剂的微量12。将该反应混合物在室温搅拌2小时。冷却至-78。C后，将该混合物用无水DMF(l. 39g，66. 3mmo1)处理，并且在-78。C保持2小时。用水稀释后，将该反应混合物用CH2C12(2X)萃取，然后蒸馏(45-55t^8mmHg)，获得了2g(28% )本标题化合物。MS(DCI/NH4+)m/z 131(M+H)+.
实施例22B N-(3-(l，3-二氧杂环戊烷-2-基)亚丙基)_2-甲基丙_2_胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例22A的产物替代己醛而制得的。 实施例22C N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (1 ， 3- 二氧杂环戊烷-2-基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例22B的产物替代实施例1A的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 66(s，9H)3. 23(d， J = 4. 60Hz，2H) 3. 87-4. 05 (m， 4H) 3. 92 (s， 3H) 5. 21 (t， J = 4. 91Hz， 1H) 6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34 (dd，J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)8. 15(d， J = 3. 07Hz， 1H)8. 16(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 411(M+H)+.
实施例23
N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (1-羟某-2-甲某丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 将实施例21A的产物(50mg，0. 14mmol)在THF(5mL)中冷却至-4(TC。向该溶液中滴加溴化异丙基镁(3M) (94 ii L， 0. 28mmol)。将该反应在-4(TC保持30分钟，用饱和NH4C1水溶液处理，并且将该混合物用EtOAc萃取(2X)。合并有机相，干燥(MgS0》，过滤并将溶剂蒸发。在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化残余物(25mmX 100mm， 7 y m粒径)，使用10% -100%乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了 7.8mg(14% )本标题化合物。^ NMR(400MHz，CDC13) S卯m 0. 99 (d， J = 6. 75Hz， 6H) 1. 67 (s， 9H) 2. 11-2. 26 (m， 1H) 3. 96 (s， 3H) 4. 59 (d， J =6. 44Hz， 1H)6. 93(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 39(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 94(s， 1H)8. 10(d， J=2.76Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 397(M+H)+.
实施例24 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(氰某甲某)异噻唑-5 (2H)-亚某V5-氯-2-甲氧某苯甲鍾 实施例24A
4-氣代丁腈将4，4-二乙氧基丁腈(10g，63. 6,1)在水(100mL)中用4_甲基苯磺酸(200mg，
1. 2mmo1)处理，并且回流2小时。将pH调节至7，并且将该混合物用CH2C12 (6X)萃取。合
并有机相，干燥(MgS04)，过滤并将溶剂蒸发，获得了粗产物。 实施例24B 4-(叔丁某亚M某)丁腈 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例24A的产物替代己醛而制得的。 实施例24C N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲鍾 本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例24B的产物替代实施例1A的产物而制得的。力NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 69 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 3. 97 (s， 2H) 6. 94 (d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 38(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 16 (d， J = 2. 75Hz， 1H) 8. 21 (s， 1H);MS(DCI/NH4+)m/z 364(M+H)+.
实施例25 N- 「 (5Z) -4- 「 (1Z) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧
某苯甲酰胺 实施例25A N- ((Z)-己-3-亚烯基)-2-甲基丙_2_胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用(Z)-己_3-烯醛替代己醛而制得的。 实施例25B N- 「 (5Z) -4- 「 (1Z) - 丁 _1_烯基]_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧
51錢申麵 本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例25A的产物替代实施例1A的产物而制得的。NMR(400MHz, CDC13) S ppml. 12 (t， J = 7. 67Hz， 3H) 1. 69 (s，9H)2. 24-2. 35(m，2H)3. 92(s，3H)5. 70(dt， J = 11. 66， 7. 06Hz， 1H) 6. 71 (dt， J = 11.66，1. 53Hz， 1H)6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H)8. 16 (s， 1H)8. 18 (d， J=3.07Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 379(M+H)+.
实施例26 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_德,某_2_甲氣某苯甲酰胺 实施例26A 5-德,某-2-甲氣某苯甲酸甲酯
将3-溴-4-甲氧基节腈(10g，47mmo1)在MeOH(100mL)中用三乙胺(9. lg， 12. 5mL，90,1)和PdCl2(c^pf)CH2Cl2(l. 0g)处理。将该混合物在IO(TC于60psi的CO下加热4小时，然后过滤，并且将滤液浓縮。使用Analogix Intelliflash28(T通过柱色谱纯化残余物(3102，0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 8. 2g(93% )本标题化合物。工HNMR (500MHz ， CDC13) S卯m 3. 92(s，3H)3. 98(s，3H)7. 06(d， J = 8. 54Hz， 1H) 7. 76(dd， J =8. 54， 2. 14Hz， 1H)8. 10(d， J = 2. 14Hz， 1H)
实施例26B
5-氰某-2_甲氧某苯甲酸将实施例26A的产物(6. lg， 31. 9mmo1)和氢氧化锂一水合物(5. 36g， 128mmo1)在
THF(100mL)和H20(50mL)中的混合物在室温搅拌3小时。用3N HC1将反应pH调节至3，
并且将该混合物用异丙醇/(^(:12(1 : 3)萃取两次。合并有机相，干燥(MgS0》，过滤并浓
縮，获得了 5.6g(99% )本标题化合物。NMR(500MHz， CDC13) S卯m 4. 15(s，3H)7. 17(d，
J = 8. 85Hz， 1H)7. 86(dd， J = 8. 85， 2. 44Hz， 1H)8. 47(d， J = 2. 14Hz， 1H) 实施例26C 5-氰基-2_甲氧基苯甲酰氯 本标题化合物本标题化合物是使用实施例1B中描述的方法，用实施例26B的产物替代5-氯-2_甲氧基苯甲酸而制得的。
实施例26D 5-氰某-2-甲氧,某苯甲ffi某异硫氰酸酯 本标题化合物是使用实施例1C中描述的方法，用实施例26C的产物替代实施例1B
的产物而制备的。 实施例26E N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氰基_2_甲氧基苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例26D的产物替代实施例1C的产物而制备的。NMR(400MHz， CDC13) Sppm0.99(t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 39-1. 49 (m，2H) 1. 66(s，9H) 1. 68-1. 76 (m， 2H) 2. 83(dd， J = 7. 67Hz，2H)3. 99(s，3H)7. 04(d， J = 8. 90Hz，1H)7. 68(dd， J = 8. 59， 2. 15Hz， 1H) 7. 97(s， 1H)8. 46(d， J = 2. 15Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z372 (M+H) +.
实施例27
N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (2_乙某环丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某
辨麵 在-10 °C向CH2C12 (lOmL)和1， 2_ 二甲氧基乙烷(95mg， 1. 06,1)的溶液中加入二乙基锌(130mg，1.06mmo1)。向该溶液中滴加二碘甲烷(565mg， 2. lmmol)。加入完成后，将所得澄清溶液在-l(TC搅拌10分钟。向该反应混合物中加入实施例25B的溶液(200mg，0. 53mmol)，将其温热至室温并搅拌过夜。将该反应依次用NH4C1和丙酮处理，并且用EtOAc萃取(2X)。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。使用Analogix Intel 1 if lash280 通过柱色谱纯化残余物(Si02，0_50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 159mg(77% )本标题化合物。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0.59(q， J=5. 52Hz， IH)O. 92(t， J = 7. 36， 6. 44Hz， 3H) 0. 94—1. 14 (m， 2H) 1. 16—1. 29 (m， 2H) 1. 65 (s，9H)2. 11-2. 33(m， 1H)3. 91 (s，3H)6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8. 90，2. 76Hz，1H)7.81(s，lH)8.08(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI线+)m/z 393(M+H)+.
实施例28 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(甲氧某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某V5_氯_2_甲氧某苯申麵 实施例28A N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(羟某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某V5_氯-2-甲氧某苯甲鍾 将实施例21A的产物(50mg， 0. 14,1)在THF (10mL)中用硼氢化钠(21mg，0. 57mmol)于-4(TC处理1小时，用饱和NH4C1处理，用EtOAc萃取(2 X)，用MgS04干燥，过滤并浓縮，获得了 50mg本标题化合物。力NMR (500MHz ， CDC13) S卯m 1. 67 (s， 9H) 3. 93 (s，3H) 4. 88 (s， 2H) 6. 94 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 85， 3. 05Hz， 1H) 8. 05 (s， 1H) 8. 08 (d，J = 2. 75Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 355(M+H)+.
实施例28B N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(甲氧基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例11E中描述的方法，用实施例28A的产物替代实施例11D的产物而制备的。'H NMR (500MHz ， CDC13) S卯m 1. 67 (s， 3H) 3. 51 (s， 3H) 3. 93 (s，3H)4. 73(s，2H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 15 (d， J =2.75Hz，lH)8. 18(s，lH) ;MS(DCI线+)m/z 369(M+H)+.
实施例29 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(乙氧基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例11E中描述的方法，用实施例28A的产物实施例11D的产物，并且用碘乙烷替代碘甲烷而制备的。^ NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1.30(t，J = 7. 02Hz，3H) 1. 67(s，9H)3. 69(q， J = 7. 02Hz，2H)3. 92(s，3H)4. 77(s，2H)6. 92(d， J =8. 85Hz， 1H)7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H)8. 14 (d， J = 3. 05Hz， 1H)8. 19 (s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 383(M+H)+.
实施例30
N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3_氰某丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 实施例30A
6-氣代R烷腈 本标题化合物是使用实施例21A中描述的方法，用庚_6-烯腈替代实施例6B的产
物而制得的。 实施例30B 6-(,卡汀;S缠某)P扁 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例30A的产物替代己醛而制得的。 实施例30C N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (3_氰某丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯申麵 本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例30B的产物替代实施例1A的产物而制得的。'H NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 67 (s， 9H) 2. 13-2. 24 (m， 2H) 2. 42 (t， J=7. 06Hz，2H)2. 98 (t， J = 7. 36Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 35(dd， J =8.90，2.76Hz，lH)8.01(s，lH)8.08(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 392(M+H)+.
实施例31 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「羟某(苯某)甲某]异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本标题化合物是使用实施例23中描述的方法，用溴化苯基镁替代溴化异丙基镁而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 57 (s，9H) 3. 95 (s， 3H)6. 25 (s， 1H)6. 96 (t， J=9. 21Hz， 1H)7. 30-7. 46(m，4H)7. 50-7. 56(m，2H)8. 18(d， J = 2. 76Hz， 1H) 9. 51 (s， 1H);MS (DCI/NH4+) m/z 431 (M+H) +
实施例32 N-「(5Z)-4-(叠氮基甲基)_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基V5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例14中描述的方法，用实施例28A的产物替代实施例11D的产物而制备的。'H NMR(500MHz, CDC13) S ppml. 67(s，9H)3. 93(s，3H)4. 65 (s，2H)6.93(d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 37(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 12 (m， 1H) 8. 20 (d， J =2.75Hz，lH) ;MS(DCI线+)m/z 380 (M+H)+.
实施例33 N-「(5Z)_2-叔丁基_4_(2-环丁基_1_羟基乙基)异噻唑_5(2H)_亚某V5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 向在THF(20mL)内的(溴甲基)环丁烷(211mg， 1. 42,1)中加入镁(41. 3mg，1. 7mmo1)和引发剂碘(10mg)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后冷却至_40°C，并且加到实施例21A的产物(lOOmg，O. 28mmo1)在THF(20mL)内的溶液中。将该混合物温热至室温，用饱和NH4C1水溶液处理，并且用EtOAc萃取(2 X)。合并有机相，干燥(MgS04)，过滤并将溶剂蒸发。使用Anal0gix⑧Intel 1 if lash28(r通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了63mg(53X)本标题化合物。^ NMR(400MHz，CDC13) S卯m 1. 62-1. 78 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 76—1. 94 (m， 2H) 1. 97—2. 18 (m， 4H) 2. 47—2. 59 (m， 1H) 3. 92 (s， 3H)4. 88(dd， J = 8. 29， 6. 14Hz， 1H)6. 93(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 37(dd， J = 8. 90， 3. 07Hz， 1H)7. 95(s， 1H)8. 05(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 423(M+H)+.
实施例34 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- 「环丁某(羟某)甲某]异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 本标题化合物是使用实施例33中描述的方法，用溴环丁烷替代(溴甲基)环丁 烷而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 65 (s， 9H) 1. 82—2. 01 (m， 4H) 2. 08—2. 20 (m， 2H) 2. 80-2. 92 (m， 1H) 3. 94 (s， 3H) 4. 85 (d， J = 7. 67Hz， 1H) 6. 93 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 59，2. 76Hz， 1H) 7. 91(s， 1H)8. 03(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI线+)m/z 409(M+H)+.
实施例35 N-「(5Z)-4-苄某-2_叔丁某异噻唑_5(2H)_亚某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺
将实施例31的产物(20mg，0. 05,1)在TFA(O. 5mL)中用三乙基甲硅烷(54mg， 0. 5mmo1)处理。将该混合物在6(TC加热12小时，将溶剂蒸发，并且将残余物在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化(25mmX 100mm， 7 y m粒径)，使用10%_100%乙 腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(IO分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗 脱，获得了 4. 8mg(25% )本标题化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 61 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 18 (s， 2H) 6. 92 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 20-7. 28 (m， 1H) 7. 29-7. 39 (m， 5H) 7. 78 (s， 1H)8. 14(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 415(M+H)+.
实施例36 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2-环丁基乙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 实施例36A 0-U-「(5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基卜2，5-二氢 异噻唑-4-基1-2-环丁基乙基}0-苯基硫代碳酸酯 向在含有妣啶(17mg， 0. 2mmo1)的CH2C12 (5mL)内的实施例33 (32mg， 0. 07mmo1)中 滴加O-苯基氯硫代甲酸酯(carbonochloridothioate) (18mg，0. llmmol)。将该混合物在室 温搅拌1小时，除去溶剂，并且将残余物使用Anal0gix⑧Intel 1 if lash28(r通过柱色谱纯 化(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 32mg(81% )本标题化合物。MS (DCI/ NH4+)m/z 559(M+H)+.
实施例36B N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (2-环丁基乙基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 将实施例36A的产物(32mg，0. 06,1)立即用2mL(0. 03mmol)AIBN的贮备液 (12mg(0. 073mmol在5mL无水甲苯中))和三丁基锡烷(33. 3mg，0. 114mmo1)处理，并且将 所得混合物加热至85-90。C。 30分钟后，再加入三丁基锡烷(33. 3mg，0. 114mmo1)和AIBN 贮备液(lmL)。将该反应再回流30分钟，真空浓縮并且将残余物在Waters SymmetryC8柱 上通过反相制备HPLC纯化(25mmX100mm，7iim粒径)，使用10% -100%乙腈0. 1%三
55氟乙酸水溶液经由8分钟(IO分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得 了 13.2mg(57% )本标题化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 61-1. 75 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 77-1. 94 (m， 4H) 2. 04—2. 16 (m， 2H) 2. 30-2. 41 (m， 1H) 2. 73 (dd， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 92 (s， 3H)6.91(d，J = 8. 59Hz， 1H)7. 34(dd， J = 8. 90， 3. 07Hz， 1H) 7. 93 (s， 1H) 8. 14 (d， J = 2. 76Hz ， 1H) ;MS (DCI线+) m/z407 (M+H) +
实施例37 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_异丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺 实施例37A 0- {1- 「 (5Z) -2-叔丁某-5- {「 (5-氯_2_甲氣某苯某)羰某]亚氡某卜2， 5_ 二氢 异噻卩坐_4_某V2_甲某丙某}0-苯某硫代碳酸酯 本标题化合物是使用实施例36A中描述的方法，用实施例23的产物替代实施例33 的产物而制备的。MS(DCI/NH4+)m/z 533(M+H)+.
实施例37B N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_异丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例36B中描述的方法，用实施例37A的产物替代实施 例36A的产物而制备的。丄H NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 97(d， J = 6. 4他，6H) 1. 66(s， 9H) 2. 05-2. 19 (m， 1H) 2. 70 (d， J = 7. 06Hz， 2H) 3. 91 (s， 3H) 6. 91 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8.90，2.76Hz，lH)7.91(s，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 381(M+H)+.
实施例38 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(环丁基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 实施例38A 0-(「(5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基卜2，5-二氢异 噻唑-4-基环丁基)甲基} 0-苯基硫代碳酸酯 本标题化合物是使用实施例36A中描述的方法，用实施例34的产物替代实施例33 的产物而制备的。MS(DCI/NH4+)m/z 545(M+H)+.
实施例38B N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(环丁基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本标题化合物是使用实施例36B中描述的方法，用实施例38A的产物替代实 施例36A的产物而制备的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 65(s，9H) 1. 73-1. 84(m， 2H) 1. 84-1. 95 (m， 2H) 2. 04—2. 16 (m， 2H) 2. 69—2. 79 (m， 1H) 2. 92 (d， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 92 (s， 3H)6.91(d，J = 8. 59Hz， 1H)7. 33(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 89 (s， 1H) 8. 09 (d， J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI线+)m/z 393(M+H)+.
实施例39 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-四氢_2H_吡喃_4_基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 实施例39A 2-甲基_N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚乙基)丙_2_胺
56
本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙
醛替代己醛而制得的。 实施例39BN- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-四氡_2H_吡喃_4_某异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例39A的产物替代实施例 1A的产物而制得的。'H NMR(500MHz, CDC13) S ppml. 64-1. 68 (s， 9H) 1. 77 (qd， J= 13.12， 12. 21， 4. 27Hz，2H)2. 06(dt， J = 12. 82， 1. 83Hz，2H)3. 36-3. 45 (m， 1H) 3. 65(td， J = 11. 90， 1. 83Hz，2H)3. 92(s，3H)4. 08(dd， J = 11. 29， 3. 97Hz，2H)6. 92(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 93 (s， 1H)8. 08 (d， J = 3. 05Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 409(M+H)+.
实施例40 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「羟某(1,3-噻唑-2_某)甲某]异噻唑-5(2H)-亚
某ys-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例23中描述的方法，用噻唑-2-基锂替代溴化异丙基 镁而制得的。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 82 (s， 9H) 4. 19 (s， 3H) 6. 83 (s， 1H) 7. 09 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 40(d， J = 3. 36Hz， 1H) 7. 62 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 79-7. 82 (m， 1H)8. 16(d， J = 2. 75Hz， 1H)8. 94(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 438(M+H)+.
实施例41 N-「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某V2, 5_ 二甲氧某苯甲酰胺
将实施例110B的产物(400mg) 、2，5_ 二甲氧基苯甲酸(86mg，0. 47mmo1)、 EDCI(181mg，0.94mmol)、H0Bt(145mg，0.94mmo1)禾P DMAP (12mg， 0. lmmol)在妣啶(10mL)中 的混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将该混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有 机萃取液干燥(Na2S04)，过滤并浓縮。将残余物用少量EtOAc洗涤，并过滤，获得了 36mg本标 题化合物。力NMR(400MHz，CDCl3) S卯m 0.97(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 38-1. 48 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 68-1. 78(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 67Hz ， 2H) 3. 83 (s， 3H) 3. 89 (s， 3H) 6. 93-6. 94 (m， 1H)6. 95(d， J = 3. 07Hz， 1H) 7. 73(d， J = 2. 76Hz， 1H) 7. 93(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 377(M+H)+.
实施例42 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氟_2_甲氧基苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用5-氟-2_甲氧基苯甲酸替 代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98 (t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 37-1. 48(m，2H) 1. 62—1. 67(s，9H) 1. 67—1. 77 (m， 2H) 2. 82(dd， J = 7. 67Hz，2H)3. 92(s， 3H)6. 92(dd， J = 8. 90，4. 30Hz， 1H) 7. 05-7. 11 (m， 1H) 7. 88(dd， J = 9. 51，3. 38Hz， 1H)7. 94(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 365(M+H)+.
实施例43 N-「(5Z)_4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基V2_甲氧基_5_甲基苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用2-甲氧基_5-甲基苯甲酸替 代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98 (t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 38-1. 50(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 67—1. 79 (m， 2H) 2. 34(s，3H)2. 84(dd， J = 7. 98， 7. 36Hz， 2H)3. 90(s，3H)6. 88(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 18(dd， J = 9. 21， 2. 46Hz， 1H) 7. 92(s， 1H) 7. 93(d，J = 2. 45Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 361 (M+H)+.
实施例44 N-「(5Z)_2-叔丁某_4_「羟某(噻吩_2_某)甲某]异噻唑_5(2H)_亚
某]-5-氯,-2_甲氧,某苯甲酰胺 在-78°C向2-溴噻吩(444mg， 2. 72mmol)在THF (10mL)内的混合物中滴加正丁基 锂(2. 5M) (1. 09mL，2. 72,1)。将该反应在-78。C搅拌15分钟，并且用实施例21A的产物 (240mg，0. 68,1)在THF(lmL)中处理。将该反应在-78。C搅拌1小时，用饱禾口 NH4C1水 溶液处理，并且用EtOAc萃取(2X)。合并有机相，干燥(MgSO》，过滤并将溶剂蒸发。使 用Anaiogix⑧Intelliflash280TM通过柱色谱纯化残余物(Si02，0-75X己烷在乙酸乙酯 中的混合物)，获得了 93mg(31% )本标题化合物。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1.62(s， 9H) 3. 94 (s， 3H) 6. 36 (s， 1H) 6. 94 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 01 (dd， J = 4. 91， 3. 38Hz， 1H) 7. 09 (d， J = 3. 38Hz， 1H)7. 30(dd， J = 4. 91， 1. 23Hz， 1H) 7. 38 (dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 7. 78 (s， 1H)8. 07(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 437(M+H)+.
实施例45 4- {(5Z) -2-叔丁某_5_ 「 (5-氯,_2_甲氣某苯甲酰某)亚氡某1 _2 ， 5_ 二氢噻 唑_4_某} 丁酸甲酯 实施例45A 6-(,卡汀;S缠某)，輔 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用6-氧代己酸甲酯替代己醛而制 得的。 实施例45B 4-{(5Z)-2-叔丁基_5_「 (5-氯_2_甲氧基苯甲酰基)亚氨基1-2， 5_ 二氢异噻 唑_4_某} 丁酸甲酯 本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例45A的产物替代实施例 1A的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 66 (s， 9H) 2. 01-2. 15 (m， 2H) 2. 43 (t， J =7. 36Hz，2H)2. 87(t， J = 7. 98， 7. 36Hz，2H)3. 68(s，3H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H)7. 34(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H) 7. 98(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 425(M+H)+.
实施例46 4- {(5Z) -2-叔丁基-5- 「 (5-氰基_2_甲氧基苯甲酰基)亚氨基1 -2， 5_ 二氢异噻 唑_4_某} 丁酸甲酯 本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例45A的产物替代实施 例1A的产物，以及用实施例26D的产物替代实施例1C的产物而制备的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 67(s，9H)2. 04-2. 14(m，2H)2. 43(t， J = 7. 36Hz，2H)2. 87(dd， J = 7. 36Hz， 2H) 3. 69 (s， 3H) 3. 99 (s， 3H) 7. 04 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 68 (dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 8. 01 (s， 1H)8. 47(d， J = 2. 46Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 416(M+H)+.
实施例47 N-「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H) _亚基V5-氯_2_ (2， 2， 2_三氟乙氧
某)苯甲ffi胺
实施例47A
N-「(5Z)_4- 丁某-2_叔丁某异噻唑_5(2H)_亚某]_5_氯,_2_ tt苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用5-氯-2-氟苯甲酸替代2，5-二 甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 369(M+H)+.
实施例47B N_「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H) _亚某V5_氯_2_ (2, 2, 2_三氟乙氧
辨麵 将实施例47A的产物(lOlmg，O. 27mmol)、三氟乙醇(33mg，0. 32mmol)和叔丁醇钾 (2M) (340ii L，O. 68mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用水 稀释，并且用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(化2504)，过滤并浓縮。在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化残余物(25mmX100mm，7iim粒径)，使用10% -100 %乙 腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(IO分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗 脱，获得了 34mg(28% )本标题化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m () 97(t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 37-1. 48(m，2H) 1. 65-1. 75(m，2H) 1. 68(s，9H)4. 50(q， J = 8. 59Hz， 2H) 7. 05 (d， J = 8. 59Hz， 1H)7. 34(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H) 8. ll(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 449(M+H)+.
实施例48 N-「(5Z)_4- 丁某-2-叔丁某异噻唑_5(2!1)-亚某1-2-甲氧某_5_(甲某磺酰某) 辨麵 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用2-甲氧基-5-(甲基磺酰 基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98(t， J = 7. 36Hz，3H) 1. 37-1. 49(m，2H) 1. 67(s，9H) 1. 68-1. 77(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 67Hz， 2H)3. 06(s，3H)4. 01(s，3H)7. 10(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 97(dd， J = 8. 59， 2. 46Hz， 1H) 7. 96(s， 1H)8. 65(d， J = 2. 46Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 425(M+H)+.
实施例49 N-「 (5Z) -2-叔丁基_4_「羟基(1， 3_噻唑_4_基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚 某V5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例44中描述的方法，用4-溴噻唑替代2-溴噻吩而 制得的。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 66 (s， 9H) 3. 98 (s， 3H) 6. 38 (s， 1H) 6. 96 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 34(d， J = 3. 36Hz， 1H) 7. 40(dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 7. 77(d， J = 3. 05Hz， 1H)8. 08(d， J = 2. 75Hz， 1H)8. 28(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 438(M+H)+.
实施例50 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2-呋喃基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 实施例50A 3-(呋喃_2-基)丙-l-醇 向3-(呋喃-2-基)丙酸(1. 4g， lOmmol)在THF(50mL)内的混合物中滴加硼烷 (1M) (20mL， 20mmo1)。将该混合物在室温搅拌12小时，用MeOH处理，并且将该混合物浓縮。 将所得残余物使用Anal0gix⑧Intel 1 if lash280 通过柱色谱纯化(Si02， 0_50 %己烷在 乙酸乙酯中的混合物)，获得了 1.0g(79% )本标题化合物。^ NMR(500MHz， CDC13) S ppm1. 87-1. 94(m，2H)2. 74(t， J = 7. 32Hz，2H)3. 69(t， J = 6. 10Hz，2H)6. 28(dd， J = 3. 05，
1. 83Hz， 1H) 7. 30 (d， J = 0. 92Hz， 1H) 实施例50B 3-(呋喃-2_某)丙醛 将实施例50A的产物(2. 0g， 15. 9mmo1)在CH2C12 (50mL)中用分批加入的 Dess-Martin periodinane (8. lg， 19. 2mmo1)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，用饱和 NaS203处理，并且将该混合物用CH2C12萃取。将CH2C12层用饱和NaHC03洗涤，用MgS04干燥， 过滤并浓縮。将所得残余物使用Analogix⑧Intelliflash28(T通过柱色谱纯化(Si02， 0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 1. 44g(73% )本标题化合物。^ NMR(500MHz, CDC13) S卯m 2. 80 (t， J = 8. 24， 6. 41Hz，2H)2. 98 (t， J = 7. 32Hz，2H)6. 02 (d， J = 3. 97Hz， 1H) 6. 19-6. 36 (m， 1H) 7. 28-7. 33 (m， 1H) 9. 82 (s， 1H)
实施例50C N-(3-(呋喃-2_某)亚丙某)-2_甲某丙_2_胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例50B的产物替代己醛而制 得的。 实施例50D 「(5Z)-2-叔丁某-4-(呋喃-2_某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某]氡某甲酸乙酯
本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例50C的产物替代实施例1A 的产物，并且用O-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate) 替代实施例1C的产物而制备的。力NMR(400MHz, CDC13) S卯m 1. 37 (t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 58(s，9H)4. 04(s，2H)4. 29 (q， J = 7. 06Hz，2H)6. 11 (d， J = 3. 38Hz， 1H)6. 31(dd， J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H)7. 34(d， J = 1. 84Hz， 1H) 7. 76(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z309 (M+H)+
实施例50E 2-叔丁基-4-(呋喃-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚胺将实施例50D的产物(300mg，0. 97mmol)在氯仿(20mL)中用TMSI (389mg， 1.95mmol)处理。将该反应混合物在65。C搅拌12小时，用二氯甲烷稀释，将有机层用水洗 涤，用MgS04干燥，过滤并浓縮，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH4+)m/z 237 (M+H)+.
实施例50F N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2_呋喃基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例51E的产物替代实施 例IIOB的产物，并且用5-氯-2_甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。 工H NMR (400MHz ， CDC13) S ppm 1. 64 (s， 9H) 3. 92 (s， 3H) 4. 21 (s， 2H) 6. 17 (d， J = 2. 45Hz， 1H)6. 34(dd， J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H)6. 92 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34(dd， J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H)7.36(d， J = 1. 84Hz， 1H)7. 95(s， 1H)8. 14(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z 405 (M+H) +.
实施例51 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2_呋喃基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氰基_2_甲氧
某苯甲酰胺
本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例51E的产物替代实 施例110B的产物，并且用实施例26B的产物替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ 画R(400MHz， CDC13) S ppm 1. 65 (s， 9H) 3. 99 (s， 3H) 4. 21 (s， 2H) 6. 17 (d， J = 3. 07Hz， lH)6.35(dd，J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H)7. 04(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 37 (d， J = 1. 84Hz， 1H)7.68(dd， J = 8. 59，2. 15Hz， 1H)7. 98(s， 1H)8. 48(d， J = 2.15Hz，lH) ;MS (DCI线+)m/ z396(M+H) +
实施例52 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (1, 3_噻唑-4-某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲
氧某辨麵 实施例52A 0- {「 (5Z) -2-叔丁某-5- {「 (5-氯_2_甲氣某苯某)羰某]亚氡某卜2， 5_ 二氢异 噻唑-4-某]Q ， 3-噻唑-4-某)甲某化-苯某硫代碳酸酯 本标题化合物是使用实施例36A中描述的方法，用实施例49的产物替代实施例33 的产物而制备的。MS(DCI/NH4+)m/z 574(M+H)+.
实施例52B N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (1, 3_噻唑-4-某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲
氧某辨麵 本标题化合物是使用实施例36B中描述的方法，用实施例52A的产物替代实施 例36A的产物而制备的。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 65 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 58 (s， 2H)6.93(d，J = 8. 85Hz， 1H)7. 24(d， J = 3. 36Hz， 1H) 7. 36 (dd， J = 8.85，3.05Hz， 1H)7.71(d， J = 3. 36Hz， 1H)8. 19(s， 1H)8. 23(d， J = 2.75Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+) m/z 422 (M+H) +.
实施例53 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (噻吩_2_基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氰基_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 实施例53A 3-(噻吩-2-基)丙-l-醇 本标题化合物是使用实施例50A中描述的方法，用3-(噻吩-2_基)丙酸替代
3_ (呋喃-2-基)丙酸而制得的。MS (DCI线+) m/z 143 (M+H) + 实施例53B 3-(噻吩-2-基)丙醛 本标题化合物是使用实施例50B中描述的方法，用实施例53A的产物替代实施例
50A的产物而制备的。 实施例53C 2-甲基-N- (3-(噻吩-2-基)亚丙基)丙_2_胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例53B的产物替代己醛而制 得的。 实施例53D 「(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]氨基甲酸乙酯
本标题化合物是使用实施例ID中描述的方法，用实施例53C的产物替代实施例1A 的产物，并且用O-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate) 替代实施例1C的产物而制备的。MS(DCI/NH4+)m/z 325(M+H)+.
实施例53E 2-叔丁某-4-(噻吩-2-某甲某)异噻唑-5 (2H)-亚胺 本标题化合物是使用实施例50E中描述的方法，用实施例53D的产物替代实施例 50D的产物而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 253(M+H)+.
实施例53F N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(噻吩_2_某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氰某_2_甲
氧某辨麵 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例53D的产物替代实 施例110B的产物，并且用实施例26B的产物替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 64 (s， 9H) 4. 00 (s， 3H) 4. 39 (s， 2H) 6. 95—6. 99 (m， 2H) 705 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 18 (dd， J = 4. 58， 2. 14Hz， 1H) 7. 69 (dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H) 7. 95 (s， 1H)8. 52 (d， J = 2. 1他，1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 412(M+H)+.
实施例54 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(噻吩_2_某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧
錢申麵 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例53E的产物替代实 施例110B的产物，并且用5-氯-2_甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得 的。力NMR(400MHz， CDC 13) S ppm 1. 62 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 39 (brs， 2H) 6. 90—6. 98 (m， 3H)7. 17(dd，J = 4. 60， 2. 15Hz，lH)7. 35(dd，J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 91 (s， 1H) 8. 18(d，J = 2.76Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 421(M+H)+.
实施例55 5-氨基-N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例55A (3- {「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]氨基甲酰基} _4_甲氧基苯 某)M某甲酸叔丁酯 本标题化合物是由实施例110B的产物，使用实施例41中描述的方法，用5-(叔丁 氧基羰基氨基)-2_甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 462 (M+H) +.
实施例55B 5-氨基-N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧基苯甲酰胺
在室温将实施例55A的产物(71mg， 0. 15mmo1)用TFA (lmL)处理10分钟，除 去溶剂，并且将该混合物用饱和NaHC03水溶液处理，并且用EtOAc萃取(2X)。将有机 层用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Analogix⑧Intelliflash28(T通过柱色谱纯化 残余物(3102，0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 51mg(92% )本标题化合 物。NMR(500MHz， CDC13) S ppm 0.97(t，J = 7. 32Hz， 3H) 1. 36—1. 47 (m， 2H) 1. 64 (s， 9H) 1. 67-1. 77(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 93Hz， 2H) 3. 49 (brs， 2H) 3. 87 (s， 3H) 6. 76 (dd， J =
628. 54，3. 05Hz， 1H)6. 83(d， J = 8. 54Hz， 1H) 7. 54 (d， J = 2. 75Hz， 1H) 7. 90 (s， 1H) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 362(M+H)+.
实施例56 N-「(5Z)_4- 丁某_2-叔丁某异噻唑-5(2!1)-亚某1-5-甲酰某_2_甲氧某苯甲酰 腔 实施例56A N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_甲酰某_2_羟某苯甲酰胺
本标题化合物是由实施例110B的产物，使用实施例41中描述的方法，用5-甲酰 基-2-羟基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 361(M+H)+.
实施例56B N-「(5Z)_4- 丁某_2_叔丁某异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_甲酰某_2_甲氧某苯甲酰 腔 将实施例56A (350mg， 0. 97mmol)和碳酸铯(375mg， 1. 94mmol)在DMF (20mL)中 的混合物用碘甲烷(165mg， 1. 17mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，用水稀
释并且用EtOAc萃取(2X)。将有机层用MgS(^干燥，过滤并浓縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)， 获得了 246mg(68% )本标题化合物。'H NMR (400MHz, CDC13) S ppm 0. 99(t， J = 7. 36Hz， 3H) 1. 36-1. 51 (m，2H) 1. 67(s，9H) 1. 68-1. 78(m，2H)2. 85(dd， J = 7. 67Hz，2H)4. 02(s， 3H)7.11(d，J = 8. 59Hz， 1H)7. 97(dd， J = 8. 59， 2. 15Hz， 1H) 7. 96 (s， 1H) 8. 64 (d， J = 2. 15Hz， 1H)9. 96(s， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 375(M+H)+.
实施例57 N-「(5Z)_4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基V2_甲氧基_5_「(E)-(甲氧基 亚氨某)甲某]苯甲ffi胺 本标题化合物是使用实施例15B中描述的方法，用实施例56B的产物替代实施例 15A的产物而制得的。NMR(500MHz，CDCl3) S卯m 0. 99 (t， J = 7. 63Hz， 3H) 1. 39-1. 49 (m， 2H) 1. 66(s，9H) 1. 68-1. 79 (m， 2H) 2. 83(dd， J = 7. 63Hz，2H)3. 95(s，3H)3. 96(s，3H)6. 99(d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 72(dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H) 7. 94 (s， 1H) 8. 07 (s， 1H) 8. 27 (d， J = 2. 14Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 404(M+H)+.
实施例58 N-「(5Z)_4- 丁基_2-叔丁基异噻唑-5(2!1)-亚基V5-(甲酰基氨基)_2-甲氧基 苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例55B的产物替代实施 例110B的产物，并且用甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S ppm 0. 90-1. 04 (m， 6H) 1. 34—1. 47 (m， 4H) 1. 60—1. 68 (m， 18H) 1. 65—1. 77 (m， 4H) 2. 82 (t， J = 7. 98Hz， 4H) 3. 89-3. 96 (m， 6H) 6. 91-7. 02 (m， 2H) 7. 09-7. 16 (m， 1H) 7. 20-7. 33 (m， 1H) 7. 86-8. 01 (m， 4H) 8. 31-8. 38 (m， 1H) 8. 52-8. 60 (m， 1H) ;MS (DCI线+)m/z 390 (M+H) +
实施例59 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基V5- 「 (E)-(羟基亚氨基)甲 某y2-甲氧,某苯甲ffi胺
本标题化合物是使用实施例15B中描述的方法，用实施例56B的产物替代实施例 15八的产物，并且用羟基胺盐酸盐替代0-甲基羟基胺盐酸盐而制得的。^ NMR(400腿z， CDCl3)Sppm 0.98(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 38-1. 48 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 67-1. 77 (m， 2H) 2. 83 (dd， J = 7. 98Hz， 2H) 3. 96 (s， 3H) 7. 00 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 15 (s， 1H) 7. 69 (dd， J =8. 59，2. 15Hz， 1H)7. 93(s， 1H)8. 14(s， 1H)8. 29(d， J = 2.15Hz，lH) ;MS (DCI线+)m/z 390 (M+H) +.
实施例60 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某1羰某)_4_甲氧'某苯 歷 在室温将氢氧化钠水溶液(6M) (85 y L)滴加到过氧化氢脲(223mg， 2. 4mmo1)和 实施例56B的产物(lOOmg，O. 267mmo1)在MeOH(5mL)内的搅拌着的溶液中。然后将该 混合物在65t:加热2小时，用HCl酸化，并且用CH2Cl乂异丙醇(3 : 1)萃取。将有机 层用MgS04干燥，过滤并浓縮。将所得残余物在Waters Symmetry C8柱上通过反相制 备HPLC纯化(25mmX100mm，7iim粒径)，使用10% -100 %乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液 经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了 26mg(25% ) 本标题化合物。力NMR(400MHz， CDC13) Sppm0.98(t， J = 7. 06Hz， 3H) 1. 40-1. 51 (m， 2H) 1. 63-1. 75(m，2H) 1. 82(s，9H)2. 90(dd， J = 8. 29， 7. 36Hz，2H)4. 17(s，3H)7. 16(d， J = 8. 90Hz， 1H)8. 29(dd， J = 9.21,2. 15Hz， 1H) 8. 69 (d， J = 2. 15Hz， 3H) 8. 71 (s， 1H) ;MS(DCI/ NH4+)m/z 391(M+H)+.
实施例61 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_碘_2_甲氧基苯甲酰胺
本标题化合物是由实施例110B的产物，使用实施例41中描述的方法，用 5-碘-2-甲氧基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0.99(t， J = 7. 06Hz，3H) 1. 38-1. 50(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 67-1. 77(m，2H)2. 83(dd， J = 7. 67Hz，2H)3. 90(s，3H)6. 75(d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 65 (dd， J = 8. 59， 2. 15Hz， 1H) 7. 94 (s， 1H)8. 40(d， J = 2. 45Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 473(M+H)+.
实施例62 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_乙炔基_2_甲氧基苯甲酰 胺 实施例62A N-「(5Z)-4- 丁基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基1 _2_甲氧基_5_「(三甲基甲硅
烷某)乙炔某]苯甲ffi胺 将实施例61的产物(330mg， 0. 7,1)、乙炔基三甲基甲硅烷(206mg， 2. 1,1)、 PdCl2(PPh3)2(49mg，0. 07,1)、三乙胺(201mg， 2. lmmol)和Cul (33mg， 0. 18mmo1)在 DMF(5mL)中的混合物于5(TC加热16小时，用水稀释并且用EtOAc萃取(2X)。将有机层 用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(T通过柱色谱纯化残余物 (Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 300mg(97% )本标题化合物。MS(DCI/ NH4+)m/z 443(M+H)+.
实施例62B
N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_乙炔某_2_甲氧某苯甲酰 腔 将实施例62A的产物(300mg， 0. 68,1)在THF (10mL)中用TBAF (1M) (1. 7mL， 1. 7mmo1)处理，在室温搅拌1小时，用水稀释并且用EtOAc萃取(2X)。将有机层用MgS04 干燥，过滤并浓縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 183mg(73%)本标题化合物。^ NMR(400MHz， CDCl3)Sppm 0. 98(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 36-1. 50 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 67-1. 77 (m， 2H) 2. 83 (dd， J = 7. 98Hz， 2H) 2. 99 (s， 1H) 3. 94 (s， 3H) 6. 93 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 52 (dd， J = 8.59，2. 15Hz， 1H)7. 93(s， 1H)8. 28(d， J = 2. 15Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 371(M+H)+.
实施例63 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_2_甲氧某_5_ (三氟甲氧某) 辨麵 本标题化合物是由实施例110B的产物，使用实施例41中描述的方法，用2-甲氧 基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0.98(t， J = 7. 67Hz，3H) 1. 37-1. 48(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 67-1. 78(m，2H)2. 82(t， J = 7. 67Hz，2H)3. 93(s，3H)6. 96(d， J = 9. 21Hz， 1H) 7. 23 (d， J = 3. 38Hz， 1H) 7. 94 (s， 1H)8. 03 (d， J = 3. 07Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 431 (M+H)+.
实施例64 5-乙酰某-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_2_甲氧某苯甲酰 腔 实施例64A 5-乙酰某-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_2_羟某苯甲酰胺
本标题化合物是由实施例110B的产物，使用实施例41中描述的方法，用5-乙酰 基-2-羟基苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 375(M+H)+.
实施例64B 5-乙酰某-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_2_甲氧某苯甲酰 腔 本标题化合物是使用实施例56B中描述的方法，用实施例64A的产物替代实施例 56A的产物而制得的。'H NMR(500MHz，CDC13) S卯m 0. 99(t， J = 7. 32Hz，3H) 1. 40-1. 49 (m， 2H)1.66(s，9H) 1.70-1.80(m，2H)2.61(s，3H)2.85(t， J = 7. 63Hz， 2H) 4. 00 (s， 3H) 7. 04 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 96(s， 1H)8. 07(dd， J = 8. 54， 2. 44Hz， 1H) 8. 75 (d， J = 2.44Hz，lH); MS(DCI/NH4+)m/z 389(M+H)+.
实施例65 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_ ( 二氟甲基)_2_甲氧基苯 甲酰胺 将实施例56B的产物(140mg，0. 37翻1)溶解在CH2C12 (4mL)中，用DAST (121mg， 0. 75mmol)和一滴MeOH处理以催化该反应。将该混合物在室温搅拌12小时，用饱和碳酸 氢钠水溶液处理，并且用CH^1J2X)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮。 在Waters Symmetry C8柱上通过反相制备HPLC纯化残余物(25mmX lOOmm， 7 y m粒径)，
65使用10% -100 %乙腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/ 分钟的流速进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。^ NMR(500腿z， CDC13) S卯m 0.98(t， J = 7. 63Hz，3H) 1. 44(m，2H) 1. 66(s，9H) 1. 73(m，2H)2. 84(t， J = 7. 63Hz， 2H) 3. 96 (s， 3H)6.66(t， J = 56. 76Hz， 1H)7. 05(d， J = 8. 54Hz， 1H) 7. 57 (d， J = 9. 76Hz， 1H) 7. 96 (s， 1H)8. 29(s， 1H) ;MS(DCI线+)m/z 397(M+H)+.
实施例66 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H) _亚某V5-(氟甲某)_2_甲氧某苯甲 鍾 实施例66A N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某1 -5-(羟某甲某)-2-甲氧某苯 申麵 本标题化合物是使用实施例28A中描述的方法，用实施例56B的产物替代实施例 21A的产物而制得的。MS(DCI/NH4+)m/z 377(M+H)+.
实施例66B N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H) _亚某V5-(氟甲某)_2_甲氧某苯甲 鍾 将实施例66A的产物(120mg，0. 32mmo1)在CH2Cl2(10mL)中于-78。C用三氟化二 (甲氧基乙基)氨基硫(106mg，0.48mmo1)处理。将该反应在-78。C保持1小时，用饱和碳 酸氢钠水溶液处理，并且用CH^1J2X)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮。 使用Analogix⑧Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02，0_50%己烷在乙酸乙 酯中的混合物)，获得了 56mg(46% )本标题化合物。^ NMR(500MHz，CDCl3) S卯m 0.99(t， J = 7. 32Hz，3H) 1. 38-1. 48(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 68-1. 76(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 93Hz， 2H) 3. 95 (s， 3H) 5. 31 (s， 1H) 5. 41 (s， 1H) 7. 01 (d， J = 8. 5他，1H) 7. 45 (dt， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H)7. 93(s， 1H)8. 18(t， J = 2. 14Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 379(M+H)+.
实施例67 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (四氢呋喃_2_基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 实施例67A 3-(四氡呋喃-2_某)丙酸将(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(10g，72. 4mmo1)用Pd/C(lg)在MeOH(100mL)中处
理。将该混合物在60psi氢气下于6(TC加热12小时。过滤出催化剂后，将滤液浓縮，获得了
9. 8g(93% )本标题化合物。NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 42-1. 56 (m， 1H) 1. 77-1. 96 (m，
4H) 1. 93-2. 07(m， 1H) 2. 41—2. 56 (m， 2H) 3. 71—3. 79 (m， 1H) 3. 82—3. 94(m，2H) ;MS (DCI/NH4+)m/
z 145(M+H)+. 实施例67B 3-(四氢呋喃-2_基)丙-l-醇 本标题化合物是使用实施例50A中描述的方法，用实施例67A的产物替代3_(呋 喃-2-基)丙酸而制得的。'H NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 41-1. 52 (m， 1H) 1. 64-1. 73 (m， 4H) 1. 83-1. 93 (m， 2H) 1. 95—2. 03 (m， 1H) 3. 37—3. 44 (m， 1H) 3. 61—3. 71 (m， 2H) 3. 71—3. 78 (m，1H) 3. 80-3. 86 (m， 1H) 3. 85-3. 94 (m， 1H).
实施例67C 3-(四氢呋喃-2_某)丙醛 本标题化合物是使用实施例50B中描述的方法，用实施例67B的产物替代实施例
50A的产物而制备的。 实施例67D 2-甲某-N-(3-(四氢呋喃-2-某)亚丙某)丙_2_胺 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例67C的产物替代己醛而制 得的。 实施例67E N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ (四氢呋喃_2_某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某y5_氯_2_甲
氧某辨麵 本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例67D的产物替代实施例1A 的产物而制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 46-1. 59 (m， 1H) 1. 81 (s， 9H) 1. 79-1. 88 (m， 1H) 1. 88-2. 02 (m， 1H) 2. 06-2. 23 (m， 1H) 2. 98-3. 15 (m， 1H) 3. 26-3. 47 (m， 1H) 3. 68-3. 85 (m， 2H)4. 10(s，3H)4. 13-4. 20(m， 1H)7. 08(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 62 (dd， J = 8.90，2.45Hz， 1H)8. 15(d， J = 2. 76Hz， 1H)9. 17-9. 29 (m， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 409(M+H)+.
实施例68 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某V5- 「 ( 1 Z) _N_羟某乙亚胺酰 某]-2-甲氧,某苯甲ffi胺 本标题化合物是使用实施例15B中描述的方法，用实施例64B的产物替代实施例 15八的产物，并且用羟基胺盐酸盐替代0-甲基羟基胺盐酸盐而制得的。^ NMR(400腿z， CDCl3)Sppm 0. 98(t，J = 7. 36Hz， 3H) 1. 37-1. 50 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 68-1. 80 (m， 2H) 2. 29 (s， 3H) 2. 84 (dd， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 95 (s， 3H) 6. 98 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 75 (dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 7. 93(s， 1H)8. 39(d， J = 2. 45Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 404(M+H)+.
实施例69 N-「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基V5_(l， 1_ 二氟乙基)_2_甲氧 某苯甲酰胺 将实施例64B的产物(50mg， 0. 13mmo1)用三氟化二 (甲氧基乙基)氨基硫 (57mg，0. 26mmo1)处理。将该反应在85加热16小时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并
且用ch^1J2X)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)， 获得了 12. lmg(23% )本标题化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 0. 98(t， J = 7. 06Hz， 3H) 1. 39-1. 51(m，2H) 1. 65—1. 75 (m， 2H) 1. 80(s，9H) 1. 95(t， J = 18. 10Hz，3H)2. 92(dd， J = 7. 98Hz，2H)4. 14(s，3H)7. 17(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 80(dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H)8. 22(d， J =2. 45Hz ， 1H) 8. 79-8. 83 (m， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z 389 (M+H) +
实施例70 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (2-呋喃基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_氟_3_ (三氟 甲某)苯甲ffi胺
本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例50E的产物替代实施例 110B的产物，并且用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 65 (s， 9H) 4. 22 (s， 2H) 6. 17 (d， J = 3. 38Hz， 1H) 6. 31—6. 35 (m， 1H)7. 25(s， 1H)7. 30(t， J = 7. 67Hz ， 1H) 7. 69 (td， J = 6. 14， 1. 23Hz， 1H) 8. 00 (s， 1H)8. 44(td， J = 7. 98， 1. 53Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 427(M+H)+.
实施例71 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (2-呋喃某甲某)异噻唑-5 (2H)-亚某1 -2-甲氧某-5-(三 氟鹏)辨麵 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例50E的产物替代实施 例IIOB的产物，并且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸替代2，5-二甲氧基苯甲酸而 制得的。力NMR(400MHz， CDC13) S ppm 1. 64 (s， 9H) 3. 98 (s， 3H) 4. 21 (s， 2H) 6. 18 (dd， J = 3. 07，0. 92Hz， 1H)6. 34(dd， J = 3. 07， 1. 84Hz， 1H) 7. 06 (d， J = 8. 59Hz， 1H) 7. 35-7. 37 (m， 1H)7. 65(dd， J = 8. 90， 2. 46Hz， 1H) 7. 96(s， 1H)8. 43(d， J = 2. 15Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 439 (M+H) +.
实施例72 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(异丙氣某甲某)异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氣某 辨麵 将实施例28A的产物(50mg，0. 14,1)在二氧杂环己烷(5mL)中用NaH(60% ) (7mg，0. 17mmo1)处理，在室温搅拌10分钟，并且用甲磺酸异丙酯(78mg，0. 56mmo1)处理。 将该反应在85t:加热12小时，用水处理，将该混合物用EtOAc萃取(2X)。将合并的有机 层用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28(T通过柱色谱纯化残 余物(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 5. 2mg(9% )本标题化合物。^ NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1.22(d， J = 6. 14Hz， 6H) 1. 81 (s， 9H) 3. 75—3. 83 (m， 1H) 4. 12 (s， 3H)4. 92(s，2H)7. 10(d， J = 9. 21Hz， 1H) 7. 63 (dd， J = 9. 21， 2. 76Hz， 1H) 8. 18 (d， J = 2. 45Hz， 1H)9. 28(s， 1H) ;MS (DCI线+)m/z 397(M+H)+.
实施例73 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰 胺 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用2-氟_3-(三氟甲基)苯甲酸 替代2，5-二甲氧基苯甲酸而制得的。^ NMR(500MHz， CDC13) S ppm 0. 98(t， J = 7. 32Hz， 3H) 1. 38-1. 47(m，2H) 1. 67(s，9H) 1. 68-1. 76(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 63Hz， 2H) 7. 30 (t， J = 7. 63Hz， 1H)7. 69(td， J = 7. 63， 1. 53Hz， 1H) 7. 99(s， 1H)8. 43(td， J = 8. 24， 1. 53Hz， 1H); MS(DCI/NH4+)m/z 403(M+H)+.
实施例74 3- ({「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]氨基}羰基)_4_甲氧基苯 甲酸甲酯 在20mL耐压瓶中，将在MeOH(5mL)中的实施例61的产物(199mg，0. 42mmo1)加到 PdCl2(di)pf)CH2Cl2(Heraeus) (15. 4mg，0. 02mmo1)和Et3N(117 ii L，0. 84mmo1)中。将该混合 物用CO加压(60psi)，并且在IO(TC搅拌16小时。除去溶剂，并且将所得残余物在WatersSymmetryC8柱上通过反相制备HPLC纯化(25mmX 100mm， 7 y m粒径)，使用10% -100%乙 腈0. 1%三氟乙酸水溶液经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/分钟的流速进行梯度 洗脱，获得了 15mg(9% )本标题化合物。'HNMR(500MHz，CDC13) S卯m 1. OO(t， J = 7. 32Hz， 3H) 1. 40-1. 49(m，2H) 1. 66(s，9H) 1. 70-1. 79(m，2H)2. 85(t， J = 7. 63Hz，2H)3. 89(s， 3H) 3. 99 (s， 3H) 7. 01 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 95 (s， 1H) 8. 09 (dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H) 8. 80 (d， J = 2. 14Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 405(M+H)+.
实施例75 N-「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氣代戊某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氣某苯 申麵 实施例75A
6-氧代庚醛 本标题化合物是使用实施例21A中描述的方法，用l-甲基环己-l-烯替代实施例
6B的产物而制得的。 实施例75B 7-(叔丁某亚氡某)庚-2-酮 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例75A的产物替代己醛而制 得的。 实施例75C 「(5Z)-2-叔丁某-4-(4-氧,代戊某)异噻唑_5 (2H)-亚某]氡某甲酸乙酯
本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例75B的产物替代实施例1A 的产物，并且用O-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate) 替代实施例1C的产物而制备的。MS(DCI/NH4+)m/z 313(M+H)+.
实施例75D 5- (2-叔丁基-5-亚氨基-2， 5- 二氢异噻唑_4_基)戊_2_酮 本标题化合物是使用实施例110B中描述的方法，用实施例75C的产物替代实施例
110A的产物而制得的。MS(DCI线+)m/z 241(M+H)+. 实施例75E N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氧代戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例75D的产物替代实施例 110B的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 65 (s， 9H) 1. 98-2. 07 (m， 2H) 2. 14 (s， 3H)2. 56(t， J = 7. 06Hz，2H)2. 83(t， J = 7. 98， 7. 36Hz，2H)3. 91 (s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H)7.34(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)7. 97(s， 1H)8. ll(d， J = 2.76Hz，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z 409 (M+H) +.
实施例76 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-氧代戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_2_甲氧基_5_ (三 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例75D的产物替代实施例 110B的产物，并且用2-甲氧基_5-(三氟甲基)苯甲酸替代5-氯-2-甲氧基苯甲酸而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 67 (s， 9H) 1. 99—2. 08 (m， 2H) 2. 14 (s， 3H) 2. 56 (t， J =7. 36Hz，2H)2. 84 (t， J = 7. 67Hz，2H)3. 98(s，3H)7. 06(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 65(dd， J = 8. 90， 2. 45Hz， 1H) 7. 99 (s， 1H)8. 40 (d， J = 2. 45Hz， IH)MS (DCI/NH4+)m/z443 (M+H)+
实施例77 N-「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4_氢代戊某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _2_ _3_ (三tt甲
辨麵 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例75D的产物替代实施例 110B的产物，并且用2-氟_3-(三氟甲基)苯甲酸替代5-氯-2-甲氧基苯甲酸而制得的。 工H NMR(400MHz，CDC13) S卯m 1. 67 (s， 9H) 1. 99—2. 08 (m， 2H) 2. 13 (s， 3H) 2. 56 (t， J = 7. 06Hz， 2H) 2. 85 (t， J = 7. 36Hz， 2H) 7. 30 (t， J = 7. 67Hz， 1H) 7. 69 (td， J = 7. 67， 1. 84， 1. 23Hz， 1H) 8. 02 (s， 1H) 8. 40 (td， J = 7. 67， 1. 53Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 431 (M+H) +
实施例78 Na-「(5Z)_4- 丁某_2_叔丁某异噻唑_5(2H)_亚某]_4_甲氣某间苯二甲酰胺
将实施例26E的产物(llOmg，O. 3mmo1)用浓硫酸(lmL)处理。将该混合物在 4(TC加热1小时，用水稀释，用饱和化20)3中和，并且用EtOAc萃取(2X)。将合并的有 机层用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Analogix Intelliflash28(T通过柱色谱纯 化残余物(3102，0-50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 107mg(93%)本标题化 合物。NMR(500MHz， CDC13) S卯m (X99(t， J = 7. 32Hz， 3H) 1. 40-1. 48 (m， 2H) 1. 66 (s， 9H) 1. 69-1. 76(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 63Hz，2H)3. 99(s，3H)7. 06(d， J = 8. 5他，1H) 7. 96(s， 1H)8. 02(dd， J = 8. 85，2. 44Hz， 1H)8. 51(d， J = 2. 44Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 390(M+H)+.
实施例79 N-「(5Z)_2-叔丁基-4_(4_羟基_4_甲基戊基)异噻唑_5(2H)_亚 某V2-氟-3-(三氟甲某)苯甲酰胺 向氯化铈(III) (86mg，0. 35,1)在THF(3mL)内的悬浮液中加入在THF(O. 5mL) 中的实施例77的产物(lOOmg，O. 23mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。将上述混合 物冷却至-40°C，并且滴加溴化甲基镁(41. 6mg，0. 348mmo1)。将该反应在-40搅拌40分 钟，用饱和NH4C1水溶液处理，并且用CH^1J2X)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过 滤并浓縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(5102，0_50%己 烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 57mg(55% )本标题化合物。^ NMR(500MHz， CDC13) S ppm 1. 23 (s， 6H) 1. 57—1. 61 (m， 2H) 1. 68 (s， 9H) 1. 74 (s， 1H) 1. 81—1. 89 (m， 2H) 2. 88 (t， J = 7. 63Hz，2H)7. 30(t， J = 7. 93Hz， 1H) 7. 69(t， J = 6. 41Hz， 1H)8. 01—8. 04(m， 1H)8. 39(td， J =7. 93， 1. 53Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 447(M+H)+.
实施例80 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (4-羟基_4_甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本标题化合物是使用实施例79中描述的方法，用实施例75E的产物替代实施例 77的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 24 (s， 6H) 1. 55-1. 62 (m， 2H) 1. 65 (s， 9H) 1. 79-1. 90 (m， 2H) 2. 87 (t， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 91 (s， 3H) 6. 91 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 33 (dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H) 7. 97(s， 1H)8. 09(d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z425 (M+H)+
70
实施例81 ^「(52)-2-叔丁某-4-(4-羟某-4_甲某戊某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _2_甲氧某-5-(三tt甲某)苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例79中描述的方法，用实施例76的产物替代实施例77的产物而制得的。NMR(500MHz， CDC13) S ppml. 23 (s， 6H) 1. 56-1. 71 (m， 2H) 1. 67 (s，9H) 1. 80-1. 90(m，2H)2. 87(t， J = 7. 63Hz，2H)3. 97(s，3H)7. 05(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 64(dd，J = 8. 54，2. 14Hz， 1H)7. 99(s， 1H)8. 37(d， J = 2. 44Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z459 (M+H)+
实施例82 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_异丙某_2_甲氧某苯甲酰腔 实施例82A 5-异丙某-2-甲氣某苯甲酸 将5-异丙基-2_甲氧基苯甲醛(2. 8g， 15. 7mmo1)溶解在丙酮(40mL)中。向该溶液中加入氨基磺酸(2. 29g，23. 57mmo1)和亚氯酸钠(1. 71g， 18. 85mmo1)在水(40mL)中的溶液。将该混合物在开口烧瓶中于室温搅拌12小时。除去丙酮，并且将该混合物用EtW萃取。将有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮，获得了本标题化合物。MS (DCI/NH4+)m/z 212 (M+NH4) +.
实施例82B N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_异丙某_2_甲氧某苯甲酰腔 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例82A的产物替代2， 5_ 二甲氧基苯甲酸而制得的。力NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 98 (t， J = 7. 14Hz， 3H) 1. 26 (d，J = 7. 14Hz，6H) 1. 37-1. 50(m，2H) 1. 65(s，9H) 1. 68-1. 80(m，2H)2. 84(dd， J = 7. 54Hz，2H)2.86-2.98(m，lH)3.91(s，3H)6.91(d， J = 8. 72Hz， 1H) 7. 25 (dd， J = 9.91，2.78Hz，1H)7. 92(s， 1H)7. 99(d， J = 2. 78Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z 389(M+H)+.
实施例83 ^「(52)-2-叔丁基-4-(4-氟-4_甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 将实施例80的产物(50mg， 0. 12mmo1)在CH2C12 (4mL)中与DAST (38mg， 0. 24mmo1)于-78t:处理。将该混合物在-78t:搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并且
用ch2ci2(2X)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28()TM通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0_50 %己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 29mg(58% )本标题化合物。NMR(400MHz， CDC13) S卯m 1. 38(d， J = 21. 48Hz，6H) 1. 65(s，9H) 1. 68-1. 80(m，2H) 1. 81-1. 93(m，2H)2. 84(t， J = 7. 67Hz， 2H) 3. 91 (s，3H)6.91(d，J = 8. 90Hz， 1H)7. 33(dd， J = 8. 59， 2. 76Hz， 1H) 7. 97 (s， 1H) 8. 11 (d， J =2.76Hz，lH) ;MS(DCI/NH4+)m/z 427(M+H)+.
实施例84 N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (3-氧代丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 实施例84A
71
5-氧代己醛 本标题化合物是使用实施例21A中描述的方法，用l-甲基环戊-l-烯替代实施例
6B的产物而制得的。 实施例84B 6-(叔丁某亚氡某)R-2-酮 本标题化合物是使用实施例1A中描述的方法，用实施例84A的产物替代己醛而制得的。 实施例84C 「(5Z)-2-叔丁某-4-(3-氧,代丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某]氡某甲酸乙酯
本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，与实施例84B的产物替代实施例1A的产物，并且用O-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(0-ethyl carbonisothiocyanatidate)替代实施例1C的产物而制备的。^NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1. 37 (t， J = 7. 14Hz，3H) 1. 60(s，9H)2. 09(s，3H)2. 88(t， J = 4. 36， 3. 17Hz，4H)4. 29(q， J = 7. 14Hz，2H)7. 94(s，1H) ;MS(DCI线+)m/z 299(M+H)+.
实施例84D 4- (2-叔丁某-5-亚氡某-2， 5- 二氢异噻唑_4_某)丁 _2_酮 本标题化合物是使用实施例110B中描述的方法，用实施例84C的产物替代实施例
IIOA的产物而制得的。MS(DCI线+)m/z 227(M+H)+. 实施例84E N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氧代丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例41中描述的方法，用实施例84D的产物替代实施例IIOB的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) S ppml. 64 (s， 9H) 2. 14 (s， 3H) 2. 95-3. 08 (m，4H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 35(dd， J = 8. 59， 2. 76Hz， 1H)8. 07(s， 1H)8. 09(d，J = 2. 76Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z 395(M+H)+.
实施例85 N-「 (5Z) -2-叔丁基_4_「 (2， 2， 2_三氟乙氧基)甲基]异噻唑-5 (2H)-亚某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺
实施例85A 甲磺酸「(52)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基卜2，5-二氢异噻唑-4-基]甲基酯 将实施例2SA的产物C300mg，0. 85mmol)在含有三乙胺(257mg， 2. 54mmol)的CH2Cl2(10mL)中用甲烷磺酰氯(145mg， 1. 27mmol)于0。C处理。将该混合物在(TC搅拌30分钟，用水稀释，并且用CH^1J2X)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮，获得
了本标题化合物。
实施例85B N-「 (5Z) -2-叔丁基_4_「 (2， 2， 2_三氟乙氧基)甲基]异噻唑-5 (2H)-亚某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺将2，2，2-三氟乙醇(48mg，0. 48,1)在DMF(2mL)和THF(2. OmL)中用氢化钠(23mg，0. 58mmol)处理。将该反应在室温搅拌10分钟，用实施例85A的产物(80mg，0. 19mmol)在THF(O. 5mL)中处理，在85加热1. 5小时，用水稀释并且用EtOAc萃取(2X)。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓縮。使用Analogix Inte 11 if 1 ash28(T通过柱色谱纯化残余物(Si02，0-50X己烷在乙酸乙酯中的混合物)，获得了 24mg(29% )本标题化合物。力NMR(500MHz， CDC13) S卯m 1. 68 (s， 9H) 3. 93 (s， 3H) 4. 05 (q， J = 8. 85Hz，2H)4. 94(s，2H)6. 93(d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 37 (dd， J = 8. 85， 2. 75Hz， 1H) 8. 12 (d， J =2.75Hz，lH)8. 19(s，lH) ;MS(DCI线+)m/z 437(M+H)+.
实施例86 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4， 4_ 二tt戊某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲氣某
辨麵 本标题化合物是使用实施例69中描述的方法，用实施例75E的产物替代实施例64B的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) Sppml.63(t， J= 18. 41Hz， 3H) 1. 65 (s，9H) 1. 91-2. 01(m，4H)2. 87(t， J = 7. 36Hz，2H)3. 92(s，3H)6. 92(d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34(dd，J = 8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 96 (s， 1H)8. 10 (d， J = 2. 76Hz， 1H) ;MS(DCI/NH4+)m/z431 (M+H)+.
实施例87 ^「(52)-2-叔丁某-4-(3-氟-3_甲某丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲
氧某辨麵 实施例87A N- 「 (5Z) -2-叔丁基_4_ (3_羟基_3_甲基丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本标题化合物是使用实施例79中描述的方法，用实施例84E的产物替代实施例75E的产物而制得的。MS(DCI线+)m/z 411(M+H)+.
实施例87B N- [ (5Z) _2-叔丁基_4_ (3_氟_3_甲基丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲
氧基苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例83中描述的方法，用实施例87A的产物替代实施例80的产物而制得的。'H NMR(400MHz， CDC13) Sppml.47(d， J = 21. 48Hz，6H) 1. 65 (s，9H) 2. 02-2. 14 (m， 2H) 2. 90—2. 97 (m， 2H) 3. 92 (s， 3H) 6. 92 (d， J = 8. 90Hz， 1H) 7. 34 (dd， J =8. 90， 2. 76Hz， 1H) 7. 98 (s， 1H)8. 16(d，2. 76Hz， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z413 (M+H)+
实施例88 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _2_甲氧某-5-(三氟甲某)苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例83中描述的方法，用实施例81的产物替代实施例80的产物而制得的。NMR(400MHz， CDC13) Sppml.37(d， J = 21. 48Hz， 6H) 1. 66 (s，9H) 1. 67-1. 78(m，2H) 1. 83—1. 94(m，2H)2. 84(t， J = 7. 98， 7. 36Hz，2H)3. 97(s，3H)7. 05(d， J=8. 29Hz， 1H)7. 64(dd， J = 7. 98， 2. 45Hz， 1H) 7. 96-7. 99 (m， 1H)8. 40(d， J = 2. 45Hz， 1H);MS (DCI/NH4+) m/z461 (M+H) +
实施例89 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(「(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]甲基}异噻唑-5(2H)-亚某]-5-氯,-2_甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物是由实施例85A的产物，使用实施例85B中描述的方法，用(R)-(四氢呋喃-2_基)甲醇替代2，2，2-三氟乙醇而制得的。力NMR(400MHz， CDC13)S卯m 1. 59-1. 69 (m， 1H) 1. 66 (s， 9H) 1. 86-2. 04 (m， 3H) 3. 58-3. 70 (m， 2H) 3. 76-3. 84 (m，1H) 3. 86-3. 94 (m， 1H) 3. 92 (s， 3H) 4. 10-4. 19 (m， 1H) 4. 84 (s， 2H) 6. 92 (d， 8.國z，1H)7. 34(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)8. 13(d，2. 76Hz， 1H)8. 24(s， 1H) ;MS (DCI/NH4+) m/z439 (M+H) +.
实施例90 N- 「 (5Z) -2-叔丁某_4_ 「 (2-氟乙氧某)甲某]异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲
氧某辨麵 本标题化合物是由实施例85A的产物，使用实施例85B中描述的方法，用2_氟乙醇替代2，2，2-三氟乙醇而制得的。^ NMR(400MHz，CDCl3) S卯m 1. 67 (s， 9H) 3. 82-3. 95 (m，2H)3. 92(s，3H)4. 62(dt， J = 47. 56， 3. 99Hz， 2H) 4. 86 (s， 2H) 6. 92 (d， J = 8.醒z，1H)7.35(dd， J = 8. 29，2. 76Hz， 1H)8. 13(d， J = 2. 76Hz， 1H) 8. 21 (s， 1H) ;MS (DCI/NH4+)m/z401(M+H) +.
实施例91 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-「(2,2_ 二氟乙氧某)甲某]异噻唑_5(2H)_亚
某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物是由实施例85A的产物，使用实施例85B中描述的方法，用2，2_二氟乙醇替代2，2，2-三氟乙醇而制得的。^ NMR(400MHz，CDCl3) S卯m 3. 86(td，J= 14. 12，3. 99Hz，2H)3. 92(s，3H)4. 88(s，2H)5. 95(tt， J = 55. 24， 4. 30Hz， 1H)6. 93(d， J = 8. 90Hz，1H)7.36(dd， J = 8. 90，2. 76Hz， 1H)8. 12(d， J = 2.76Hz，lH)8. 18(s，lH) ;MS (DCI/NH4+)m/z419(M+H) +.
实施例92 3- ({「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_2， 2， 3_三甲
某环戊烷甲酸甲酯 实施例92A 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基甲酸乙酯
在含有分子筛(10g)的100-mL圆底烧瓶内，向己醛(Aldrich，20. 0g，200mmo1)在乙腈(20mL)内的溶液中加入纯净的叔丁基胺(Aldrich，16. lg，220mmo1)。将该混合物在室温搅拌过夜。通过经由玻璃料真空过滤来除去固体，并且将液体通过旋转蒸发仪浓縮，获得了亚胺粗产物，为浅黄色油状物。将该亚胺粗产物溶解在含有吡啶(Aldrich，15.8g，200mmo1)的无水四氢呋喃(200mL)中，并且滴加O-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(O-ethylcarbonisothiocyanatidate) (Aldrich， 15. 7g， 120mmo1)。将所得黄色混合物在室温搅拌1小时。加入无水甲醇(lOOmL)和碘(Aldrich，30. 5g，120mmol)，形成了棕色浆液。将该混合物在室温搅拌2小时。通过加入偏亚硫酸氢钠来处理固体过量碘直至混合物变为黄色。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将该混合物在室温搅拌15分钟。将该混合物用二氯甲烷(3X75mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgS04)，过滤，并通过旋转蒸发仪浓縮，获得了棕色油状物。将产物通过柱色谱纯化(硅胶25-95%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了 31. 6g(56% )本标题化合物。'H NMR(DMS0-d6) S 0. 90(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 22(t， J=7. 1Hz，3H)，1.23-1.36(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.55(s，9H)，2.51(t， J = 7. 5Hz，2H)，4. 10(q.J = 7. 1Hz，2H) ，8. 45(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 285(M+H)+.
实施例92B 2-叔丁某-4- 丁某异噻唑-5 (2H)-亚胺 向含有磁搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中加入实施例92A的才产物(7. llg，25.0,1)和氯仿(lOOmL)。加入纯净的碘三甲基甲硅烷(Aldrich， 6. 25g， 31. lmmol)。附加上具有氮气入口的回流冷凝器，并且施加加热套。将该黄色反应混合物加热至6(TC并搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离出有机层，并且将水层用二氯甲烷(2X50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO》，过滤，并通过旋转蒸发仪浓縮，获得了黄色半固体。将产物通过柱色谱纯化(硅胶30-90%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。LC-MS(ESI+)m/z 213(M+H) +
实施例92C 3- ({「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某1羰某)_2， 2， 3_三甲跡戊,'烷,輔 向含有磁搅拌棒的20-mL闪烁瓶中加入实施例92B的产物(637mg，3. OOmmol)。外消旋3-(甲氧基羰基)-l，2，2-三甲基环戊烷甲酸(Maybridge，771mg，3.60mmo1)和2- (1H-苯并[d] [1， 2， 3]三唑-1-基)-1， 1， 3， 3-四甲基异脲鎗四氟硼酸盐(TBTU， Bachem，1. 16g，3.60mmo1)。加入无水乙腈(8mL)，形成了白色浆液。经由注射器加入纯净的三乙胺(Aldrich，1.09g，10.8mm01)，形成了褐色溶液。将该反应烧瓶在摇动器上加热至60°C，并且混合2小时。通过旋转蒸发仪除去挥发物，获得了棕色油状物。将产物通过柱色谱纯化(硅胶2-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。^ NMR(匿SO-cgS 0. 50 (s， 3H) ， 0. 90 (t， J = 7. 5Hz， 3H) ， ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 24-1. 36 (m， 2H) ， 1. 30 (s， 3H)，1. 41-1. 51 (m， 1H) ， 1. 57(s，9H) ， 1. 57-1. 67 (m， 2H) ， 1. 73-1. 87 (m， 1H) ，2. 01-2. 11 (m，1H) ， 2. 62-2. 67 (m， 2H) ， 2. 70—2. 81 (m， 1H) ， 2. 85—2. 91 (m， 1H) ， 3. 60 (s， 3H) ， 8. 50 (s， 1H).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.元素分析:C22H36N203S的计算值C，64. 67 ;H，8. 88 ;N，6. 86.实测值:C，64. 20 ;H，8. 71 ;N，6. 59.
实施例93 3- ({「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_1 ， 2， 2_三甲某环戊烷甲酸甲酯 将实施例92B的产物和外消旋3-(甲氧基羰基)-2，2，3-三甲基环戊烷甲酸(Maybridge)按照实施例92C中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。丄H NMR(DMS0-d6) S 0. 53(s，3H) ，0. 90(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 20 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H)，
1. 23-1. 40 (m， 2H) ， 1. 41-1. 50 (m， 1H) ， 1. 57 (s， 9H) ， 1. 57-1. 67 (m， 2H) ， 1. 71-1. 84 (m， 1H)，
2. 24-2. 36 (m， 1H) ， 2. 41—2. 48 (m， 1H) ， 2. 61—2. 67 (m， 2H) ， 3. 00—3. 06 (m， 1H) ， 3. 59 (s， 3H)，8. 51 (s， lH).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+.元素分析:C22H36N203S的计算值C，64. 67 ;H，8. 88 ;N，6. 86.实测值C，64. 37 ;H，8. 67 ;N，6. 50. 实施例94 N_「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基Vl_苯基环己烷甲酰胺
将实施例92B的产物和1-苯基环己烷甲酸(Aldrich)按照实施例92C中描 述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(DMS0-d6) SO. 90(t， J = 7. 3Hz，3H)， 1. 20-1. 77 (m， 21H) ， 2. 61-2. 69 (m， 4H) ， 7. 10-7. 15 (m， 1H) ， 7. 21-7. 27 (m， 2H) ， 7. 35-7. 39 (m， 2H) ，8. 51 (s， 1H). MS(ESI+)m/z 399(M+H)+.元素分析:C24H34N2OS的计算值C，72. 32 ;H， 8. 60 ;N， 7. 03.实测值C， 72. 24 ;H， 8. 59 ;N， 7. 10.
实施例95 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_1_ (2-氯_4_氟苯某)环己烷 申麵 将实施例92B的产物和(2-氯_4_氟苯基)环己烷甲酸(Acros)按照实施例92C 中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(DMS0-d6) S 0. 76(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 06-1. 18 (m， 2H) ， 1. 33—1. 53 (m， 8H) ， 1. 56 (s， 9H) ， 1. 71 — 1. 81 (m， 2H) ， 1. 92—2. 00 (m， 2H)，
2. 34-2. 42 (m， 2H) ， 7. 14-7. 22 (m， 2H) ， 7. 57 (dd， J = 8. 6， 6. 3Hz， 1H) ， 8. 46 (s， 1H) MS (ESI+) m/z 451(M+H)+.元素分析:C24H32C1FN20S的计算值C，63. 91 ;H， 7. 15 ;N，6. 21.实测值C， 64. 04 ;H，7. 08 ;N，6. 10. 实施例96 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某1羰某)_2， 2， 3_三甲 向含有磁搅拌棒的20-mL闪烁瓶中加入实施例92C的产物(102mg， 0. 250mmo1)和 氢氧化钾(84mg， 1. 50mmo1)。加入乙醇(lmL)和水(0. 25mL)。将该瓶加热至60°C ，并且将该 反应混合24小时。冷却至室温后，通过加入1N盐酸将pH调节至 1。将该混合物用二氯 甲烷(3X10mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO》，过滤，并通过旋转蒸发仪浓縮，获 得了褐色固体。将产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了 74mg(75% )本标题化合物。^ NMR(DMS0-d6) S 0. 63 (br s， 3H) ， 0. 91 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 23-1. 38 (m， 8H) ， 1. 57-1. 68 (m， 12H) ， 1. 76-1. 87(m， 1H) ， 2. 00-2. ll(m， 1H) ，2. 65—2. 84 (m， 4H) ， 8. 7 (br s， 1H) ， 11. 7 (br s， 1H) MS (ESI+) m/z 395 (M+H) +
实施例97 N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_3_氧代环戊烷甲酰胺
将实施例92B的产物和3-氧代环戊烷甲酸(Aldrich)按照实施例92C中描 述的方法进行处理，获得了本标题化合物。力NMR(DMS0-d6) SO. 91(t， J = 7. 5Hz，3H)， 1. 25-1. 36 (m，2H) ， 1. 57(s，9H) ， 1. 55-1. 84(m，2H) ， 1. 98-2. 06 (m， 1H) ，2. 13-2. 28 (m， 3H) ，2. 39-2. 42(m，2H) ，2. 61-2. 66 (m， 2H) ， 3. 27-3. 34(m， 1H) ， 8. 55(s， 1H) MS (ESI+) m/z 323(M+H)+.元素分析<:171126^025的计算值C，63. 32 ;H，8. 13 ;N，8. 69.实测值C，63. 19 ;H， 8. 07 ;N，8. 66.
实施例98 N-「(5Z)-4- 丁基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基1 _1_苯基环戊烷甲酰胺
将实施例92B的产物和1-苯基环戊烷甲酸(Aldrich)按照实施例92C中描 述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(DMS0-d6) SO. 90(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 23-1. 35(m，2H) ， 1. 54(s，9H) ， 1. 54-1. 69(m，6H) ， 1. 78-1. 87 (m， 2H) ， 2. 61-2. 66 (m， 2H)，
2. 86-2. 93 (m， 2H) ， 7. 10-7. 16 (m， 1H) ， 7. 21-7. 26 (m， 2H) ， 7. 31-7. 38 (m， 2H) ， 8. 50 (s， 1H) MS(ESI+)m/z385(M+H)+.元素分析C23H32N20S的计算值C，71. 83 ;H，8. 39 ;N，7. 28.实测值 C，71. 58 ;H，8. 21 ;N，7. 05.
实施例99 N1- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H) _亚某VNa, Na, 1, 2, 2_五甲某环戊 烷-l，3-二甲酰胺 向20-mL闪烁瓶中加入实施例96的产物(118mg，0. 300mmol) 、 二甲基胺盐酸盐 (Aldrich，36. 7mg，0. 450,1)和2-(lH-苯并[d] [1，2，3]三唑-1-基)-1， 1， 3， 3-四甲基 异脲鎗四氟硼酸盐(TBTU， Bachem，144mg，0.450mmo1)。加入无水乙腈(3mL)，形成了黄色 浆液。加入纯净的三乙胺(Aldrich，182mg，1.80mmol)，形成了褐色溶液。将该反应在摇动 器上于25C搅拌24小时。通过旋转蒸发仪除去挥发物，获得了棕色油状物。将产物通过 柱色谱纯化(硅胶10-45%乙酸乙酯在己烷中的混合物)。将产物从己烷中重结晶，获得 了 67. Omg (53 % )本标题化合物。NMR (DMS0_d6) S 0. 49 (s ， 3H) ， 0. 90 (t ， J = 7. 3Hz ， 3H)， 1. 25 (s， 3H) ， 1. 26 (s， 3H) ， 1. 28—1. 33 (m， 2H) ， 1. 37—1. 46 (m， 1H) ， 1. 57 (s， 9H) ， 1. 57—1. 70 (m， 3H) ， 2. 01-2. 10 (m， 1H) ， 2. 62—2. 67 (m， 2H) ， 2. 74—2. 83 (m， 1H) ， 2. 83 (s， 3H) ， 3. 05 (s， 3H)，
3. 33-3. 39(m， 1H) ，8. 49 (s. ， 1H). MS (ESI+)m/z 422(M+H)+.元素分析:C23H39N302S的计算值: C，65. 52 ;H，9. 32 ;N，9. 97.实测值C，65. 13 ;H，9. 22 ;N，9. 55. 实施例100 N1-「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某1 _Na, 1, 2, 2_四甲某环戊烷_1, 3-二甲酰胺 将实施例96的产物和甲基胺盐酸盐(Aldrich)按照实施例99中描述的方法进 行处理，获得了本标题化合物。力NMR(DMS0-d6) S 0. 47 (s， 3H) ，0. 90 (t， J = 7.3Hz，3H)， 1. 19 (s， 3H) ， 1. 22 (s， 3H) ， 1. 26—1. 33 (m， 2H) ， 1. 36—1. 45 (m， 1H) ， 1. 57 (s， 9H) ， 1. 57—1. 68 (m， 3H) ， 1. 95-2. 07 (m， 1H) ， 2. 57 (d， J = 4. 7Hz， 3H) ， 2. 60—2. 67 (m， 3H) ， 2. 72—2. 83 (m， 1H)，
4. 78 (q， J = 4. 5Hz， 1H) ， 8. 49 (s， 1H) MS (ESI+)m/z 408 (M+H) + 元素分析:C22H37N302S的计 算值C， 64. 83 ;H， 9. 15 ;N， 10. 31.实测值C， 64. 55 ;H， 9. 02 ;N， 10. 29. 实施例101 N-「(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基V3_「 (3， 3_ 二氟氮杂环丁 烷-l-某)羰某Vl,2,2-三甲某环戊烷甲酰胺 将实施例96的产物和3， 3- 二氟氮杂环丁烷盐酸盐(OakWood))按照实施例99 中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(DMS0-d6) SO. 51(s，3H)，0.90(t， J =7. 3Hz，3H) ， 1. 22(s，3H) ， 1. 25(s，3H) ， 1. 26—1. 36 (m， 2H) ， 1. 39—1. 48 (m， 1H) ， 1. 57(s，9H)， 1. 57-1. 78 (m， 3H) ， 1. 93—2. 07 (m， 1H) ， 2. 62—2. 67 (m， 2H) ， 2. 72—2. 83 (m， 1H) ， 2. 88—2. 94 (m， 1H) ，4. 14-4. 37(m，2H) ，4. 41-4. 52(m， 1H) ，4. 73-4. 86(m， 1H) ， 8. 50(s， 1H) MS (ESI+) m/z 470(M+H)+.元素分析C24H37F2N302S的计算值C，61. 38 ;H，7. 94 ;N，8. 95.实测值C，61. 35 ; H，7. 84 ;N，8. 96.
实施例102 (1S ， 4R) -N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基1 -4 ， 7 ， 7-三甲基-3-氧 代_2-氧杂二环「2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺 向含有磁搅拌棒的20-mL闪烁瓶中加入实施例92B的产物(327mg， 1. 75mmol)和(lS)-(-)-樟脑酰氯(Aldrich，474mg，2. 19mmol)以及无水四氢呋喃(12mL)。经由注射器加 入三乙胺(797mg， 7. 88mmo1)，并且将所得黄色浆液在室温搅拌24小时。通过旋转蒸发仪除 去挥发物，获得了棕色油状物。将产物通过柱色谱纯化(硅胶20-80%乙酸乙酯在己烷中 的混合物)，获得了 527mg(77% )本标题化合物。^ NMR(DMS0_d6) S 0. 79(s，3H) ，0. 90(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 01 (s， 3H) ， 1. 07 (s， 3H) ， 1. 22—1. 39 (m， 2H) ， 1. 60 (s， 9H) ， 1. 50-1. 67 (m， 3H) ， 1. 61-2. 02(m，2H) ，2. 45—2. 54(m， 1H) ，2. 65—2. 70 (m， 2H) ， 8. 66(s， 1H) MS (ESI+) m/z 393(M+H)+.元素分析<:211132^035的计算值C，64. 25 ;H，8. 22 ;N，7. 14.实测值C，64. 04 ;H， 8. 22 ;N，7. 01.
实施例103 (1R, 4S) -N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某1 _4, 7, 7_三甲某_3_氧 代-2-氣杂二环「2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺 将实施例92B的产物和(1R)-(+)-樟脑酰氯(Fluka)使用实施例102中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物？H NMR(DMS0-d6) S 0. 79 (s， 3H) ， 0. 90 (t， J = 7. 3Hz， 3H)，
1. 01 (s， 3H) ， 1. 06 (s， 3H) ， 1. 25—1. 37 (m， 2H) ， 1. 60 (s， 9H) ， 1. 50-1. 67 (m， 3H) ， 1. 61-2. 02 (m， 2H)，2.45-2.54(m，lH)，2.65-2.70(m，2H)，8.66(s，lH).MS(ESI+)m/z 393(M+H)+.元素分 析C21H32N203S的计算值C，64. 25 ;H，8. 22 ;N，7. 14.实测值C，64. 16 ;H，8. 05 ;N， 7. 03.
实施例104 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某1羰某)吡咯烷_1_甲
实施例104A 3-(「(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酰基}吡咯烷_1_甲 酸叔丁酯 将实施例92B的产物和l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷_3-甲酸(Aldrich)按照实施 例92C中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 410(M+H)+.
实施例104B N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]吡咯烷_3_甲酰胺 向含有磁搅拌棒的20-mL闪烁瓶中加入实施例104A的产物(143mg， 0. 350mmol)、
无水二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(200mg， 1. 75mmol)。将该浅黄色溶液在室温搅拌4小时。
通过加热饱和碳酸氢钠水溶液将该反应混合物的PH调节至 9。将该混合物用二氯甲烷
(3X10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO》，过滤，并通过旋转蒸发仪浓縮，获得了
本标题化合物。粗产物不用纯化而用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 310(M+H)+. 实施例104C 3-G「(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷_1_甲 酸乙酯 将实施例104B的产物和氯甲酸乙酯(Aldrich)使用实施例102中描述的方法 进行处理，获得了本标题化合物。力NMR(DMS0-d6) SO. 91(t， J = 7. 3Hz，3H)，1. 18(t， J = 6. 9Hz，3H) ， 1. 24-1. 37(m，3H) ， 1. 51-1. 64(m，3H) ， 1. 58(s，9H) ，2. 05-2. 14(m，2H)，
2. 61-2. 66 (m， 2H) ， 3. 21-3. 28 (m， 1H) ， 3. 49-3. 64 (m， 2H) ， 4. 02 (q， J = 7. 1Hz， 2H) ， 8. 57 (s， 1H). (ESI+)m/z410(M+H)+,
78
实施例105 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某1羰某)_1 ， 2， 2_三甲 将实施例93的产物使用实施例96中描述的方法进行处理，获得了本标题化合 物。NMR(DMS0-d6) S 0. 75(s，3H) ，0. 92(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 19 (s， 3H) ， 1. 23 (s， 3H)，
1. 30-1. 42 (m， 2H) ， 1. 45—1. 66 (m， 4H) ， 1. 69 (br s， 9H) ， 1. 84—1. 96 (m， 1H) ， 2. 00—2. 13 (m， lH)，2.78-2.92(m，3H)，9. l(br s， 1H) ， 13. 1 (br s， 1H). MS (ESI+)m/z 395(M+H)+. 实施例106 3- ({「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某1羰某)吡咯烷_1_甲
磁汀酉旨 将实施例92B的产物和1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(Aldrich)按照实施 例92C中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。力NMR(DMS0-de) S 0. 91 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 27-1. 35(m，2H) ， 1. 39(s，9H) ， 1. 55—1. 65(m， 12H) ，2. 06—2. 11 (m，2H) ，2. 62—2. 67 (m， 2H) ， 3. 19-3. 30 (m， 2H) ， 3. 45—3. 54 (m， 2H) ， 8. 56 (s， 1H) MS (ESI+) m/z 410 (M+H) +
实施例107 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_1_ (3-氰某吡啶_2_某)吡咯 烷-3-甲酰胺 向20-mL闪烁瓶中加入实施例104B的产物(54. 2mg， 0. 175mmo1) 、2-氟烟 腈(Aldrich， 32. lmg， 0. 263,1)和无水乙腈(2mL)。加入纯净的三乙胺(53. lmg， 0. 525mmo1)。在加热的摇动器中将该反应混合物加热至60°C，并且混合24小时。冷却至 室温后，通过旋转蒸发仪除去挥发物。将产物通过柱色谱纯化(硅胶20-65%乙酸乙酯 在己烷中的混合物)，获得了 54.6mg(76% )本标题化合物。^ NMR(DMS0_d6) S0.88(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 21-1. 34(m，3H) ， 1. 52-1. 62 (m， 1H) ， 1. 57(s，9H) ，2. 20-2. 27(m，2H)，
2. 59-2. 64 (m， 2H) ， 3. 35-3. 43 (m， 1H) ， 3. 69-3. 78 (m， 2H) ， 3. 88-3. 95 (m， 1H) ， 4. 04-4. 09 (m， 1H) ，6. 69(dd， J = 7. 5， 4. 8Hz， 1H) ， 7. 93(dd， J = 7. 9， 2. 0Hz， 1H) ，8. 31(dd， J = 4. 8， 2. 0Hz， 1H)，8. 57(s，lH).MS(ESI+)m/z 412(M+H)+. 实施例108 4- ({「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]氨基}羰基)二环「2. 2. 21 辛烷-l-甲酸甲酯 将实施例92B的产物和4-(甲氧基羰基)二环[2. 2. 2]辛烷_1_甲酸(OakWood) 按照实施例92C中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(匿SO-de) S0.91(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 23-1. 36 (m， 2H) ， 1. 58(s，9H) ， 1. 58—1. 66(m，2H) ， 1. 70-1. 83 (m， 12H)， 2. 61-2. 66(m，2H) ，3. 58(s，3H) ，8. 49(s， 1H). (ESI+)m/z 407(M+H)+.元素分析C22H34N203S的 计算值C，64. 99 ;H，8. 43 ;N，6. 89.实测值C，64. 65 ;H，8. 24 ;N，6. 72.
实施例109 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氧代_1_苯基吡咯烷_3_甲 鍾 将实施例92B的产物和5-氧代_1_苯基吡咯烷_3_甲酸(Princeton Bio)按 照实施例92C中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。力NMR(匿SO-de) S0.91(t，
79J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 26-1. 38(m，2H) ， 1. 58-1. 66 (m， 2H) ， 1. 61 (s，9H) ，2. 64-2. 69(m，2H)， 2. 85-2. 89 (m， 2H) ， 3. 49-3. 58 (m， 1H) ， 4. 12 (s， 1H) ， 4. 14 (d， J = 1. 7Hz， 1H) ， 7. 08-7. 14 (m， 1H) ，7. 31-7. 38(m，2H) ，7. 62—7. 68(m，2H) ，8. 48(s， 1H) (ESI+)m/z 400(M+H)+.
实施例110 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯-N'-氰某_2_甲氧某
辨碰麵 实施例110A 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]氡某甲酸乙酯
在室温于氮气下向实施例1A的产物(4. 2g，27mmo1)在THF(100mL)内的溶液 中加入0-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(O-ethylcarbonisothiocyanatidate) (3. 55g， 27,1)。将该反应混合物搅拌1小时，并且加入碘(6. 8g，27mmo1) 、 Me0H(100mL)和吡啶 (10mL)。将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和NaHC03/Et20中，并且搅拌 30分钟。再加入饱和NaHC03和Et20，并且分离出有机层。将水层用Et20(2X)萃取，并且将 合并的有机层干燥(MgS04)，真空浓縮。加入甲苯和乙腈，并蒸发以除去水和吡啶。通过快速 色谱法纯化粗产物，使用0-100% EtOAc在己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了 5. 2g本标题 化合物，为黄色固体。力NMR(300MHz，CDCl3) S卯m 0. 93 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 27—1. 47 (m， 5H)，1. 54-1. 73(m，llH)，2. 59—2. 74(m，2H)，4. 28(q， J = 7. 1Hz，2H)，7. 78 (s， 1H) MS (DCI/ NH3)m/z 285(M+H)+.
实施例11 OB 2-叔丁基-4- 丁基异噻唑-5 (2H)-亚胺 将实施例110A的产物(3. 95g， 13. 89mmol)在氯仿(35mL)中的溶液用 TMSI (2. 65mL， 19. 5mmo1)处理，将该反应混合物在65。C搅拌小时，冷却至室温，用水处理， 在CH2Cl2与饱和NaHC03之间分配，干燥(MgS04)并浓縮，获得了本标题化合物(2. 45g，83% 的产率)？H NMR (300MHz ，CDC13) S卯m 0. 84—1. 02 (m， 3H) ， 1. 30—1. 51 (m， 2H) ， 1. 56—1. 68 (m， 11H) ，2. 73(t， J = 7. 6Hz，2H) ，7. 82(s， 1H) ， 11. 68(d， J = 6. lHz， 1H) MS (DCI/NH3)m/z 213 (M+H) +. 实施例110C N-「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基VN'-氰基亚氨基硫代氨基甲 酸甲酯 将实施例IIOB的产物(2.06g，9. 71mmol)和氰基亚氨基二硫代甲亚酸二甲酯 (dimethyl cyanocarbonimidodithioate) (1. 36g，9. 3mmo1)在THF(35mL)中的混合物用 Et3N(0. 98g，9. 71mmol)处理，并且在45搅拌12小时。将该混合物减压浓縮，并且将残余 物通过色谱法纯化(己烷-EtOAc 1 : 1)，获得了1.65g， (55%的产率)本标题化合物。 ^ NMR (300MHz-DMS0-d6) S 1. 31 (s， 9H) ， 1. 60 (m， 1H) ， 1. 82 (五重峰，J = 7Hz， 2H) ， 1. 95 (m， 1H) ，2. 53(s，3H) ，3. 65 (m， 1H) ， 3. 75 (m， 1H) ，4. 26(m，3H) ， 7. 43 (s， 1H) ;MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H) +. 实施例110D N- 「 (5Z) -4- 丁基_2_叔丁基异噻唑_5 (2H) _亚基V5_氯-N'-氰基_2_甲氧基 苯甲亚胺ffi胺
向实施例110C的产物(0. 67g，2. 15mol)、2_甲氧基-5-氯苯基硼酸(1. 046g， 5.6mmol)、乙酸(I)铜(0. 794g，6. 47mmol)在二甲氧基乙烷(35mL)内的混合物中加入 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)0. 289g，0. 315mmol)和亚磷酸三乙酯(0. 170mg， 1. Ommol)， 并且将该混合物回流16小时。然后将该混合物减压浓縮，并且将残余物通过色谱法纯化 (己烷-EtOAcl : l)，获得了 550mg(62X的产率)本标题化合物。NMR(300MHz， CDC13) Sppm 0.96(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 29-1. 50(m，2H) ， 1. 60-1. 75(m， 11H) ，2. 75-2. 93(m，2H)， 3. 92(s，3H) ，6. 94(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 37(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 06(s， lH).MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+.元素分析:C20H25C1N40S的计算值:C，59. 32 ; H， 6. 22 ;N， 13. 84.实测值C， 59. 10 ;H， 5. 85 ;N， 13. 27
实施例111 N- 「 (5Z) -4- 丁某_2_叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯_2_甲氧某苯甲硫代酰 腔 向实施例ID的产物(380mg， 1,1)在甲苯(25mL)内的溶液中加入P2S5(220mg， lmmol)，并且将该反应混合物在82°C加热75分钟，减压浓縮，并且通过柱色谱法纯化 (Si02，0-25% EtOAc在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0. 14g，34X的产率)。 工H NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0.95(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 40 (dd， J = 15. 1， 7. 5Hz， 2H)，
1. 61-1. 78 (m， 11H) ，2. 84-3. 00 (m， 2H) ， 3. 84(s，3H) ，6. 90 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 27-7. 35 (m， 1H)，7.66(d， J = 2.8Hz，lH)，8. 13 (s， 1H). MS (DCI/NH3)m/z 398(M+H)+.
实施例112 N_「 (3Z) -1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氢-2， 1_苯并异噻唑-3 (1H) 二亚 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺 本标题化合物是使用实施例9中描述的方法，用4-(三氟甲基)环己酮替代 4-丙基环己酮而制得的。NMR (300MHz ， CDC13) S卯m 1. 74 (s， 9H) ， 1. 78-2. 03 (m， 1H)，
2. 33 (dd， J = 7. 8， 2. 4Hz， 1H) ， 2. 40-2. 63 (m， 1H) ， 2. 74-2. 99 (m， 2H) ， 3. 16-3. 47 (m， 2H)，
3. 84-3. 97 (m， 3H) ， 6. 84—7. 04 (m， 1H) ， 7. 34 (dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 8. 07 (d， J = 2. 7Hz， 1H). MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+.元素分析C2。H22C1F3N202S的计算值C，53. 75 ;H，4. 96 ;N， 6. 27.实测值C，53. 71 ;H，4. 81 ;N，6. 25. 实施例113 (3Z) -1-叔丁基-3- 「 (5-氯_2_甲氧基苯甲酰基)亚氨基1 _1 ， 4， 6， 7_四氢异噻唑 并「4,3-d吡啶-5(3H)-甲酸叔丁酯 本标题化合物是使用实施例9中描述的方法，用市售4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁 酯替代4-丙基环己酮而制得的。'H NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1. 45-1. 60 (m， 9H) ， 1. 73 (s， 9H) ，3. 03 (t， J = 5. 6Hz，2H) ，3. 76 (t， J = 5. 8Hz，2H) ，3. 91(s，3H) ，4. 72(s，2H) ，6. 91(d， J =8. 8Hz ， 1H) ， 7. 34 (dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 8. 09 (s， 1H) MS (DCI/NH3)m/z 481 (M+H) + 元素 分析C23H3。C1N304S的计算值C，57. 55 ;H，6. 30 ;N，8. 75.实测值C，57. 41 ;H，6. 37 ;N，8. 64
实施例114 N-「(3Z)_1-叔丁基-4， 5， 6， 7-四氢异噻唑并「4，3_d吡啶_3(1H)_亚 某>5-氯-2-甲氧某苯甲酰胺将实施例113的产物(800mg， 1. 66,1)在CH2Cl2(10mL)中用TFA(l. 5mL)处理，并且将该反应混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物减压浓縮，并且将残余物在饱 和NaHC03/EtOAc之间分配，将有机层干燥(MgS04)，过滤并将溶剂蒸发。通过快速硅胶色 谱法纯化粗产物，用0-20%甲醇在CH2C12中的混合物洗脱，获得了 600mg本标题化合物。 ^ NMR (300MHz ， DMS0-d6) S卯m 1. 69 (s， 9H) ， 2. 34-2. 51 (m， 2H) ， 2. 97 (s， 2H) ， 3. 78 (s， 3H)， 3. 85(s，2H)，7. 11 (d， J = 9. 2Hz，lH)，7. 45(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz，lH)，7. 69 (d， J = 2. 7Hz， 1H). MS (DCI/NH3) m/z380 (M+H) +
实施例115N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某1 -5-氯,-2-甲氣某苯磺酰胺 [1001] 将实施例110B的产物(294mg， 1. 4,1)在CH2C12 (20mL)中用三乙胺(0. 193mL， 1.4mmol)和市售5-氯-2-甲氧基苯-l-磺酰氯(334mg， 1. 4mmo1)处理。将该反应混 合物在室温搅拌18小时，在CH2C12与饱和NaHC03之间分配，干燥(MgS04)并浓縮。通 过快速色谱法纯化残余物，用0-60% EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合 物(320mg，55% )'H NMR (300MHz, DMS0_d6) S卯m 0.80(t， J = 7.3Hz，3H)，1. 11-1. 29 (m， 2H) ， 1. 32-1. 52(m，2H) ， 1. 57(s，9H) ，2. 29—2. 43(m，2H) ，3. 65(s，3H) ，7. 18(d， J = 8. 8Hz， 1H)，7. 58(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 71 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 8. 46 (s， 1H) MS (DCI/NH3)m/z 417 (M+H) +. [證]实施例116N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]萘-1-磺酰胺 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰
氯用萘-I-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m o. 78(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 12-1. 32 (m， 2H) ， 1. 33—1. 51 (m， 2H) ， 1. 56 (s， 9H) ， 2. 36—2. 52 (m， 2H) ， 7. 39—7. 71 (m， 4H)， 7. 86(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 96(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，8. 25(d， J = 7. 5Hz， 1H) ，8. 90(d， J = 8.7Hz，lH).).MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+.元素分析C21H26N202S2的计算值C，62. 65 ;H， 6. 51 ;N，6. 96.实测值C，62. 45， H，6. 44， N，6. 91.实施例117N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_ ( 二甲基氨基)萘_1_磺酰 胺 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰氯 用5-(二甲基氨基)萘-l-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz，CDCl3) S卯m 0.80(t，J =7. 1Hz，3H) ， 1. 15-1. 33(m，2H) ， 1. 33—1. 52 (m， 2H) ， 1. 52—1. 64(m，9H) ，2. 36—2. 53 (m， 2H)，
2. 85(s，6H) ，7. 14(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 38—7. 58 (m， 2H) ， 7. 61 (s， 1H) ， 8. 25 (dd， J = 7. 1， 1. 4Hz ， 1H) ， 8. 43 (d， J = 8. 5Hz ， 1H) ， 8. 57 (d， J = 8. 8Hz ， 1H). MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H) + 元 素分析C23H31N302S2的计算值C， 61. 99 ;H， 7. 01 ;N， 9. 43.实测值C， 61. 94 ;H， 7. 04 ;N， 9. 34 [誦]实施例118N-「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]环己烷磺酰胺 [1010] 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用环己烷磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 82-1. 00 (m， 3H)， 1. 20-1. 52 (m， 16H) ， 1. 66—1. 82 (m， 1H) ， 1. 89—2. 29 (m， 8H) ， 6. 94 (d， J = 14. 2Hz， 1H)， 9. 61 (s， 1H). MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+.元素分析C17H3。N202S2的计算值:C，56. 94 ;H，
828. 43 ;N， 7. 81.实测值C， 56. 55 ;H， 8. 22 ;N， 7. 49. [1011] 实施例119N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]苯磺酰胺 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺
酰氯用苯磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0.87(t， J = 7.3Hz，3H)，
1. 20-1. 39(m，2H) ， 1. 43—1. 63(m， 11H) ，2. 37—2. 53(m，2H) ，7. 37—7. 54(m，4H) ，7. 63(s， 1H)，
7.93(dd， J = 8. l，l. 7Hz，lH).MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+.元素分析C17H24N202S2的计算
值C， 57. 92 ;H， 6. 86 ;N， 7. 95.实测值C， 57. 61 ;H， 6. 82 ;N， 8. 0 ; 实施例120N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]喹啉-8-磺酰胺 [1016] 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用喹啉-8-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 64-0. 79 (m， 3H)， 1. 09-1. 30 (m， 2H) ， 1. 32—1. 49 (m， 2H) ， 1. 59—1. 69 (m， 9H) ， 2. 37—2. 52 (m， 2H) ， 7. 40 (dd， J =
8. 5， 4. lHz， 1H) ，7. 51-7. 62 (m， 1H) ， 7. 65(s， 1H) ， 7. 93(dd， J = 8. 1， 1. 4Hz， 1H) ，8. 16(dd， J =8. 3， 1. 9Hz， 1H) ，8. 55(dd， J = 7. 5， 1. 4Hz， 1H) ， 8. 88 (dd， J = 4. 2， 1. 9Hz， 1H) MS (DCI/ NH3)m/z 404(M+H)+.元素分析C2。H25N302S2的计算值C， 59. 52 ;H，6. 24 ;N， 10. 41.实测值 C，59. 59 ;H，6. 35 ;N， 10. 08. 实施例121N-「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某V2, 2, 3, 3-四甲某环丙烷甲酰 胺 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用2，2，3，3-四甲基环丙烷羰基氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m
0. 88-1. 05 (m， 3H) ， 1. 19-1. 28 (m， 6H) ， 1. 31-1. 50 (m， 8H) ， 1. 54-1. 72 (m， 12H) ， 2. 66-2. 82 (m， 2H)，7.82(s，lH).MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+.元素分析C19H32N2OS的计算值C，67. 81 ;H，
9. 58 ;N，8. 32.实测值C，67. 73 ;H，9. 59 ;N，8. 45. [謂]实施例122 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基V2， 3- 二氯苯磺酰胺 [1022] 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰 氯用2，3-二氯苯-1-磺酰氯替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m o.88(t，J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 18-1. 40 (m， 2H) ， 1. 46-1. 57 (m， 2H) ， 1. 57-1. 65(m，9H) ，2. 41-2. 56 (m， 2H)， 7. 28-7. 36(m， 1H) ， 7. 58(dd， J = 8. 3， 1. 6Hz， 1H) ， 7. 69(s， 1H) ，8. 16(dd， J = 7. 9， 1. 6Hz， 1H). MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+.元素分析:C17H22N2C1202S2的计算值C，48. 45 ;H，5. 26 ;N， 6. 65.实测值C，48. 67 ;H，5. 35 ;N，6. 56. [酬 实施例123N_「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]金刚烷_1_甲酰胺 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺酰氯
用I-金刚烷羰基氯替代而制得的。^ NMR(300MHz, CDC13) S卯m o. 96(t， J = 7. 3Hz，3H)，
1. 29-1. 48 (m， 2H) ， 1. 60 (s， 9H) ， 1. 62-1. 72 (m， 2H) ， 1. 76 (s， 6H) ， 2. 04 (s， 9H) ， 2. 71-2. 81 (m， 2H) ，7. 85 (s， lH).MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+.元素分析:C22H34N2OS的计算值C，70. 54 ;H，
839. 15 ;N， 7. 48.实测值C， 70. 51 ;H， 9. 21 ;N， 8. 06. [1026] 实施例124 N-「(5Z)-4-丁某-2-叔丁某异噻唑-5(2H)-亚某VN'-氰某-2_甲氧某-5-(三 氟鹏)辨碰麵 本标题化合物是使用实施例110D中描述的方法，将2-甲氧基-5-氯苯基硼酸氯 用2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替代而制得的。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 0. 96(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 31-1. 51 (m， 2H) ， 1. 58-1. 76(m， 11H) ，2. 75-2. 91 (m， 2H) ， 3. 99(s，3H)， 7. 08(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 68(dd， J = 8. 8， 1. 7Hz， 1H) ， 7. 77(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 07(s， lH).MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+.元素分析:C21H25F3N4OS的计算值C，57. 52 ;H，5. 75 ;N， 12. 78.实测值C， 57. 44 ;H， 5. 22 ;N， 12. 84. [1029] 实施例125 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某V2, 2- 二甲某_4_氧代-3,4- 二 氢-2H-吡喃-6-甲酰胺 本标题化合物是使用实施例115中描述的方法，将5-氯-2_甲氧基苯-l-磺 酰氯用2 ， 2- 二甲基-4-氧代-3 ， 4- 二氢-2H-吡喃_6_羰基氯替代而制得的。^ 画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 0. 88-0. 98 (m， 3H) ， 1. 22-1. 38 (m，2H) ， 1. 38-1. 46(m，6H)， 1. 55-1. 70 (m， 11H) ， 2. 57 (s， 2H) ， 2. 65—2. 77 (m， 2H) ， 6. 24 (s， 1H) ， 8. 73 (s， 1H) MS (DCI/NH3) m/z 365(M+H)+. [酬 实施例126 本标题化合物是使用实施例110D中描述的方法，将2-甲氧基-5-氯苯基硼酸氯 用2-乙氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替代而制得的。^ NMR(300MHz，CDCl3) S卯m 0. 96(t，J =7. 3Hz，3H) ， 1. 33-1. 46 (m， 2H) ， 1. 46-1. 55 (m， 3H) ， 1. 60-1. 78 (m， 11H) ，2. 74-2. 92 (m， 2H)， 4. 23(q， J = 7. 0Hz，2H) ，7. 05(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 65(dd， J = 9. 1，2. OHz， 1H) ， 7. 77(d， J = 2.4Hz，lH)，8.07(s，lH).).MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+.元素分析:C22H27F3N4OS的计算 值C， 58. 39 ;H， 6. 01 ;N， 12. 38.实测值C， 58. 04 ;H， 5. 84 ;N， 12. 26. [画]实施例127^「(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2!1)-亚基1-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺 向实施例IIOB的产物(1.0g，4.7mmo1)在THF(50mL)内的溶液中加入2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1. lg，5. 2mmo1， JRDFluorochemicals Ltd) 、N-(3-二甲基氨基丙 基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g，5. 2mmol，Aldrich)、l-羟基苯并三唑(0. 8g，5. 2mmo1， Aldrich)和三乙胺(2. OmL， 14. 3mmo1，Aldrich)。将该混合物在60。C搅拌12小时。然后将 该反应混合物冷却至室温，用1M NaHC03水溶液(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2X50mL)萃 取。将合并的有机萃取液干燥(化2504)，过滤并浓縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28()TM 通过柱色谱纯化残余物(3102，0-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了 1.23g(63% ) 本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm (X93(t， J = 7.3Hz，3H)，1. 17-1.45(m， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 64-1. 73 (m， 2H) ， 2. 64—2. 80 (m， 2H) ， 3. 88 (s， 3H) ， 7. 30 (d， J = 8. 7Hz，1H) ，7. 80(dd， J = 8. 3，2. 8Hz， 1H) ，8. 08(d， J = 2. 4Hz， 1H) ， 8. 64 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 415(M+H)+ ;元素分析C2。H25F3N202S的计算值C，57. 95 ;H，6. 08 ;N，6. 76.实测值C，57. 82 ; H，5. 92 ;N，7. 07. [腦]实施例128 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(3-德,某丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯,_N ' _德, 某-2_甲氧,某苯甲亚胺酰胺 [1040] 实施例128A「(5Z)-2-叔丁某-4-(3-德,某丙某)异噻唑-5(2H)-亚某]氡某甲酸乙酯 [1042] 将实施例30A的产物、2_甲基丙-2-胺(Aldrich) 、 0_乙基异硫氰酸根合甲亚胺 酸酉旨(0—ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)禾口石典(EMDchemicals) ^f吏用实施例 110A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 296(M+H)+. [1043] 实施例128B4- (2-叔丁某-5-亚氡某-2， 5- 二氢异噻唑_4_某)丁腈 将实施例128A的产物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用实施例110B中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 224(M+H)+. [1046] 实施例128C 5-氯,-2-甲氧,某苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐在0°C向5-氯-2-甲氧基节腈(9. 3g，0. 056mol， Maybridge)和乙醇(16. 2mL，
0. 28mol)在CH2C12(40mL)内的冷溶液中通入HC1气体30分钟。将该反应混合物在冰箱中 放置5天。然后将该反应混合物浓縮，并且用乙醚研制以除去未反应的原料。将沉淀减压 干燥，获得了 7. lg(51% )本标题化合物。MS(ESI+)m/z 214(M+H)+. 实施例128D5-氯-N-氰某-2-甲氧某苯甲亚胺酸乙酯 向5-氯-2-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯(1.3g，6. 2mmol，将实施例128C的产物用碳 酸盐水溶液洗涤之后获得的)在MeCN(2mL)内的溶液中加入磷酸二氢钠一水合物(3. 4g， 24. 7mmo1)、磷酸氢钠七水合物(3. 3g， 12. 4mmo1)和氨腈(0. 52g， 12. 4mmo1)在水(20mL)中 的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(3X15mL)萃取。将合并的有 机萃取液干燥(Na2S04)，过滤并浓縮。残余物含有约30%原料。将残余物用一半量的试剂 再次处理以让反应完全，获得了 1.32g(90% )本标题化合物。MS(ESI+)m/z 239(M+H)+. [1052] 实施例128E N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基V5-氯-N '-氰 某-2-甲氧,某苯甲亚胺ffi胺将实施例128B的产物(0. 2g， 0. 9,1， crude)、实施例128D的产物(0. 25g，
1. Ommol)和三乙胺(0. 25mL， 1. 8mmo1)在乙醇(lmL)中的混合物在20mL闪烁瓶中于80°C 加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，浓縮，然后用饱和NaHC0"10mL)稀释。将水 层用乙酸乙酯(3X15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(N^S0》，过滤并浓縮。使用 Analogix Intelliflash280TM通过柱色谱纯化残余物(Si02，0-50%乙酸乙酯在二氯
甲烷中的混合物)，获得了 115mg(15% )本标题化合物。^NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 67 (s， 9H) ， 1. 83-2. 07 (m， 2H) ， 2. 49-2. 58 (m， 2H) ， 2. 77-2. 90 (m， 2H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 7. 22 (d，J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 38 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 7. 54(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ，8. 92 (s， 1H); MS(ESI+)m/z 416(M+H)+ ;元素分析C2。H22C1N50S的计算值C，57. 75 ;H，5. 33 ;N， 16. 84.实 测值C， 57. 59 ;H， 5. 13 ;N， 16. 38. [1055] 实施例129 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_德,某_2_羟某苯甲酰胺 [1057]本标题化合物是作为副产物从实施例130B获得的。111 NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm
0. 83-1. 11 (m ;3H) ， 1. 22-1. 51 (m， 2H) ， 1. 56-1. 74(m，2H) ， 1. 66(s，9H) ，2. 63-2. 79(m，2H)，
7. 08(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 82(dd， J = 8. 6， 2. 2Hz， 1H) ，8. 24 (d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 87 (s， 1H) ， 14. 99(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 358(M+H)+. 实施例130N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氰某_2_ (2,2,2-三氟乙氧
辨麵 [1060] 实施例130A5-氰某-2-(2,2,2-三氟乙氧某)苯甲酸 向丙酮(20mL)、5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(2. Og， 11. 3mmo1， Astatech)和碳 酸钾(3. lg，22.6mmo1)在40mL密封瓶内的混合物中滴加三氟甲磺酸2， 2， 2-三氟乙基酯 (3.9g，16.9mmo1， TCI)。将该混合物回流搅拌过夜，然后减压浓縮。将残余物溶解在水 (50mL)和二氯甲烷(50mL)中。分离各层，并且将水层用二氯甲烷(3X50mL)萃取。将合并的 有机萃取液干燥(Na^O》，过滤并浓縮，获得了 1.8g 5-氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲 酸甲酯粗产物，将其悬浮在甲醇/水(1 : l，lOOmL)中，并且用5N氢氧化钠水溶液(2.8mL， 13.9mmo1)处理。在4(TC搅拌16小时后，将该反应混合物浓縮，然后用二氯甲烷洗涤。用 2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2以沉淀出产物。将沉淀过滤并减压干燥，获得了 1. lg 本标题化合物与未反应的5-氰基-2-羟基苯甲酸(5 : 2比例)的产物混合物。MS(ESI+) m/z 263(M+NH4)+. [1063] 实施例130B_5_氰基_2_ (2， 2， 2_三氟乙氧 某)苯甲ffi胺 将实施例130A的产物、实施例110B的产物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙 基碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理， 获得了本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 91 (t， 3H) ， 1. 20-1. 47 (m， 2H)，
1. 53-1. 72 (m， 2H) ， 1. 63 (s， 9H) ， 2. 57—2. 85 (m， 2H) ， 4. 94 (q， J = 8. 9Hz， 2H) ， 7. 40 (d， J =
8. 7Hz， 1H) ，7. 97(dd， J = 8. 7， 2. 4Hz， 1H) ，8. 17(d， J = 2. 0Hz， 1H) ，8. 67(s， 1H) ;MS(ESI+)m/ z 440(M+H)+.实施例131N-「(5Z)-2-叔丁基_4-(3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _5_氰基_2_(2，2， 2-三氟乙氧某)苯甲酰胺 将实施例128B的产物、实施例13(^的产物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙基碳二 亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获得了本 标题化合物。'H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 63(s，9H) ， 1. 90-2. 04(m，2H) ，2. 52-2. 57 (m，2H) ，2. 76-2. 87(m，2H) ，4. 94(q， J = 8. 8Hz， 2H) ， 7. 40 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 97 (dd， J = 8.6，2.2Hz，lH)，8.21(d， J = 2. 0Hz， 1H) ， 8. 71 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 451 (M+H) + ;元素分析: C21H21F3N402S的计算值C，55. 99 ;H，4. 70 ;N， 12. 44.实测值:C ;56. 15 ;H，4. 83 ;N， 12. 25. [1069] 实施例132 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3-氰某丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某，_5_氰某_2_羟某苯 申麵本标题化合物是作为实施例131的副产物获得的。^ NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm
1. 67(s，9H) ， 1. 92-2. 12(m，2H) ，2. 58(t， J = 7. 1Hz， 2H) ， 2. 77-2. 91 (m， 2H) ， 7. 09 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 82(dd， J = 8. 6， 2. 2Hz， 1H) ，8. 26(d， J = 2. OHz， 1H) ，8. 88(s， 1H) ， 14. 75(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 369(M+H)+ ;元素分析C19H2。N402S的计算值C，61. 94 ;H，5. 47 ;N， 15. 21. 实测值C， 61. 49 ;H， 5. 40 ;N， 14. 87. 实施例133N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3-氰某丙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_5_氯_2_ (2, 2, 2_三 氟Z氧某)辨麵 [1074] 实施例133A5-氯-2-(2,2,2_三氟乙氧某)苯甲酸 将市售5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(Maybridge)、碳酸钾、三氟甲磺酸2，2，2-三 氟乙基酯(TCI)和氢氧化钠根据实施例130A的方法进行处理，获得了本标题化合物。 MS(ESI+)m/z 253(M-H)+. [1077] 实施例133BN- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _5_氯_2_ (2， 2， 2_三 g乙氧某)苯甲ffi胺 将实施例128B的产物、实施例133八的产物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙基碳二 亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获得了本 标题化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 63 (s， 9H) ， 1. 90-2. 14 (m， 2H) ， 2. 50-2. 61 (m， 2H) ， 2. 76-2. 91 (m， 2H) ， 4. 79 (q， J = 9. OHz， 2H) ， 7. 25 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 53 (dd， J = 9. 0，
2. 9Hz， 1H) ，7. 85(s， 1H) ，8. 70(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 460(M+H)+ ;元素分析C2。H21C1F3N302S的 计算值C， 52. 23 ;H， 4. 60 ;N， 9. 14.实测值C， 51. 97 ;H， 4. 32 ;N， 8. 74.实施例134N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三 将实施例128B的产物、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRDFluorochemicals)、 N-(3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例 127中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物？H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1.63(s， 9H) ， 1. 92-2. 07 (m， 2H) ， 2. 55 (t， J = 7. 1Hz， 2H) ， 2. 77—2. 89 (m， 2H) ， 3. 79—3. 95 (m， 3H)， 7. 30(d， J = 8. 5Hz， 1H) ， 7. 80(dd， J = 9. 0，2. 9Hz， 1H) ，8. 07(d， J = 2. OHz， 1H) ，8. 69(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 426(M+H)+ ;元素分析:C20H22F3N302S的计算值:C，56. 46 ;H，5. 21 ;N，9. 88. 实测值C，56. 26 ;H，5. 15 ;N，9. 78. [觀]实施例135[腦]N-「(5Z)-4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5(2H)_亚某]_5_氯,-2-羟某苯甲酰胺 [1085] 将实施例110B的产物、5-氯-2_羟基苯甲酸(Aldrich)、N-(3-二甲基氨基 丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。'H NMR (300MHz ， DMS0-d6) S ppm 0. 85-1. 02 (m， 3H)， 1.26-1.49(m，2H)，1.57-1.71(m，2H)，1.65(s，9H)，2.64-2.81(m，2H)，6.96(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 42(dd， J = 8. 8，2. 7Hz， 1H) ，7. 84(d， J = 3. lHz， 1H) ， 8. 83 (s， 1H) ， 13. 92 (s， 1H); LCMS(ESI+)m/z 367(M+H)+. [腿]实施例136N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-(环戊某甲某)异噻唑_5 (2H)-亚某V5-氯_2_甲氧某苯 申麵实施例136A [翻]3-环戊某丙醛 在-78。C向CH2Cl2(100mL)中滴加草酰氯(4. lmL，46. 8mmo1， Aldrich)和无水 DMS0(5. 5mL，78. Ommol， Aldrich) 。 5分钟后，加入在5mL CH2C12中的3-环戊基丙-l-醇 (5. 0g，39. 0,1， Aldrich)。将该混合物在-78。C搅拌0. 5小时，加入三乙胺(27. 2mL， 195. Ommol)。然后将该混合物经由0. 5小时温热至室温。搅拌3小时后，加入100mL水。 分离各相，并且将水相用乙醚(3X100mL)萃取。将合并的有机萃取液依次用50mL 1%HC1 水溶液、50mL水、50mL 5 % NaHC03水溶液和50mL饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥 (MgSO》，过滤并浓縮，获得了 4. lg(83% )本标题化合物。MS(ESI+)m/z 144(M+NH4)+. [翻]实施例136B N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(环戊基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 将实施例136A的产物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich)、实施例1C和碘使用实施 例110A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^NMR(300MHz， MS0_d6) S ppm
1. 13-1. 36 (m， 2H) ， 1. 43—1. 57 (m， 2H) ， 1. 53—1. 71 (m， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 2. 17—2. 38 (m， 1H)，
2. 69 (d， J = 7. 5Hz， 2H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 9， 3. OHz， 1H) ，7. 72(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 64(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 407(M+H)+ ;元素分析C21H27C1N202S 的计算值C，61. 98 ;H，6. 69 ;N，6. 88.实测值C，61. 55 ;H，6. 46 ;N，6. 88. 实施例137N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (3_氰基_3_甲基丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯-2-甲
氧,某苯甲ffi胺 实施例137A 2，2-二甲基-6-氧代己烷腈 向三甲基胺氧化物(1. 5g， 19. 6mmol， Aldrich)在DMS0(10mL)内的悬浮液中加入 6-溴-2，2-二甲基己烷腈(0.84mL，4.9mmo1， Aldrich)。在室温搅拌过夜后，将该反应混 合物用水(lOmL)处理，并且用己烷(4X10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(20mL) 洗涤，干燥(NaSO》，过滤并浓縮，获得了 0.65g(80X纯度)本标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+NH4) + [1099] 实施例137B[謂]N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (3-氰某-3-甲某丁某)异噻唑-5 (2H)-亚某1 -5-氯-2-甲
氧某辨麵 将实施例137A的产物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich)、实施例1C的产物和碘使用实 施例110A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(300MHz， MS0_d6) S卯m
1. 39 (s， 6H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 88—2. 06 (m， 2H) ， 2. 80-2. 91 (m， 2H) ， 3. 81 (s， 3H) ， 7. 14 (d， J = 8. 9Hz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 9， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 84(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 71(s， 1H) ;MS(ESI+)m/ z 420(M+H)+. 实施例138 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氰某丁某)异噻唑-5 (2H)-亚某]-5-氯-2-甲氧某苯 申麵 实施例138A [腦]7-氣代庚烷腈 将7-溴庚烷腈和三甲基胺氧化物使用实施例137A中描述的方法进行处理，获得 了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 143(M+NH4)+. [1107] 实施例138B N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氰某丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某]-5-氯-2-甲氧某苯 申麵 将实施例138A的产物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich)、实施例1C的产物和碘使用实 施例110A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(300MHz， MS0_d6) S卯m 1.52-1.61(m，2H)，1.62(s，9H)，1.71-1.89(m，2H)，2.55(t， J = 7. lHz， 2H) ， 2. 74 (t， J = 7. 4Hz，2H) ，3. 80(s，3H) ，7. 13(d， J = 8. 9Hz， 1H) ， 7. 47(dd， J = 8. 9， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 74(d， J =2. 8Hz， 1H) ，8. 65(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 406(M+H)+. [川0] 实施例139 N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2-氟乙氧基)苯甲 鍾 实施例139A 5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸 本标题化合物是由5-氯-2_羟基苯甲酸(Aldrich)使用Journal ofLabelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2001) ， 44 (2) ， 127-139中描述的方法获得的。 MS(ESI+)m/z 236(M+NH4)+. [川5] 实施例139B N- 「 (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2-氟乙氧基)苯甲 鍾 将实施例139A的产物、实施例110B的产物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基 碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获 得了本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0. 80-1. 00 (m， 3H) ， 1. 16-1. 43 (m， 2H) ， 1. 52-1. 72 (m， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 2. 62—2. 84 (m， 2H) ， 4. 20—4. 29 (m， 1H) ， 4. 30—4. 41 (m， 1H) ， 4. 60-4. 67 (m， 1H) ， 4. 75—4. 83 (m， 1H) ， 7. 16 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 7，
2. 8Hz， 1H) ，7. 76(d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 8. 63 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 413(M+H)+;元素分析C2。H26C1FN202S的计算值C，58. 17 ;H，6. 35 ;N，6. 78.实测值C，58. 10 ;H，6. 24 ;N，6. 75. [川8] 实施例140 2- (2-氡某-2-氣代乙氣某)-N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H) _亚
某ys-氯,苯甲酰胺 实施例140A 2- (2-氡某-2-氣代乙氣某)-5-氯,苯甲酸 将市售5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(Maybridge)、碳酸钾、2-氯乙腈(Aldrich)和 氢氧化钠根据实施例130A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 248 (M+H20) + [1123] 实施例140B 2- (2-氡某-2-氣代乙氣某)-N- 「 (5Z) _4_ 丁某_2_叔丁某异噻唑_5 (2H) _亚
某ys-氯,苯甲酰胺 将实施例140A的产物、实施例110B的产物、^(3-二甲基氨基丙基)_^乙基 碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获得 了本标题化合物。力NMR (300MHz ， DMS0-d6) S卯m 0. 80-1. 02 (m， 3H) ， 1. 21-1. 44 (m， 2H)， 1. 54-1. 74(m，2H) ， 1. 63(s，9H) ，2. 62—2. 80(m，2H) ，4. 59(s，2H) ，7. 22(d， J = 8. 8Hz， 1H)， 7. 50(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 59(s， 1H) ， 7. 88(d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 22(s， 1H) ，8. 68(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 424(M+H)+. [1126] 实施例141 2-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-N-「(5Z)-2-叔丁基-4_(3_氰基丙基)异噻 唑-5 (2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺 将实施例140A的产物、实施例128B的产物、N_ (3- 二甲基氨基丙基)_N_乙基碳 二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获得了 本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1. 63 (s， 9H) ， 1. 91-2. 09 (m， 2H) ， 2. 54 (t， J =7. 1Hz，2H) ，2. 77-2. 91(m，2H) ，4. 59(s，2H) ，7. 22(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 51(dd， J = 9. 0， 2.9Hz，lH)，7.61(s，lH)，7.90(d， J = 2.7Hz，lH)，8. 17 (s， 1H) ， 8. 73 (s， 1H) ;LC/MS (ESI+)m/ z 435(M+H)+. [1129] 实施例142N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4， 4， 4_三氟丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 -5-氯-2-甲氧
某苯甲酰胺 实施例142A 6， 6， 6-三氟己醛 将市售6-溴-l， 1， 1-三氟己烷(Oakwood)和三甲基胺氧化物使用实施例137A中 描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS (ESr)m/z 154 (M+NH4_H20) +. [1134] 实施例142BN- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4， 4， 4_三氟丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 -5-氯-2-甲氧
某苯甲酰胺 将实施例142A的产物、2_甲基丙-2_胺(Aldrich)、实施例1C的产物和碘使用实 施例110A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(300MHz， MS0_d6) S卯m1. 62(s，9H) ， 1. 81-2. 06(m，2H) ，2. 19—2. 43 (m， 2H) ， 2. 79(t， J = 7. 5Hz，2H) ，3. 79(s，3H)， 7. 13(d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 75(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 67(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 435(M+H)+ ;元素分析C19H22C1F3N202S的计算值C，52. 47 ;H，5. 10 ;N，
6. 44.实测值C， 52. 35 ;H， 5. 02 ;N， 6. 44. [1137] 实施例143_2_甲氣某_5_ (三tt甲某) 辨麵 实施例143A [1140] 4-甲某戊醛 将市售4_甲基戊-l-醇、草酰氯、匿SO和三乙胺使用实施例136A中描述的方法 进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 100(M+NH4-H20)+. [1142] 实施例143B 「(5Z)-2-叔丁某-4-(2-甲某丙某)异噻唑-5(2H)-亚某]氡某甲酸乙酯 [1144] 将实施例143A的产物、2_甲基丙-2-胺(Aldrich) ，0-乙基异硫氰酸根合甲亚胺 酸酉旨(O—ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)禾口石典(EMDchemicals) ^f吏用实施例 110A中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+. [1145] 实施例143C 2-叔丁某-4-异丁某异噻唑-5 (2H)-亚胺 将实施例143B的产物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用实施例110B中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+. [1148] 实施例143D N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_2_甲氧基_5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺 将实施例143C的产物、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRDFluorochemicals)、 N-(3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例 127中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物？H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 0. 89(d， J = 6. 3Hz，6H) ， 1. 63(s，9H) ， 1. 94-2. 16(m， 1H) ，2. 59(d， J = 7. 1Hz， 2H) ， 3. 88 (s， 3H)，
7. 30(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 79(dd， J = 9. 1，2. OHz， 1H) ，8. 06(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 415(M+H)+ ;元素分析C2。H25F3N202S的计算值C，57. 95 ;H，6. 08 ;N，6. 76. 实测值C， 58. 04 ;H， 6. 09 ;N， 6. 79. 实施例144 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_氯-2- (2-氟乙氧基)苯 甲酰胺 将实施例143C的产物、实施例139A的产物、N_(3_ 二甲基氨基丙基)_N_乙 基碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处 理，获得了本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0. 89 (d， J = 6. 7Hz， 6H)，
1. 63(s，9H) ， 1. 81-2. 17(m， 1H) ， 2. 60 (d， J = 7. 1Hz，2H) ，4. 16—4. 29 (m， 1H) ，4. 31—4. 45 (m， 1H) ， 4. 59-4. 69 (m， 1H) ， 4. 75—4. 87 (m， 1H) ， 7. 16 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 7，
2. 8Hz， 1H) ，7. 75(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 62(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 413(M+H)+ ;元素分析
91C2。H26C1FN202S的计算值C，58. 17 ;H，6. 35 ;N，6. 78.实测值C，58. 21 ;H，6. 44 ;N，6. 80. [1154] 实施例145 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-异丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]-5-氰某-2-甲氧某苯甲酰 腔 将实施例143C的产物、实施例26B的产物、N_(3_ 二甲基氨基丙基)_N_乙基碳 二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获得 了本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 89 (d， J = 6. 3Hz， 6H) ， 1. 63 (s， 9H)， 1. 91-2. 19 (m， 1H) ， 2. 59 (d， J = 7. lHz， 2H) ， 3. 88 (s， 3H) ， 7. 29 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 91 (dd， J = 8. 7，2. 4Hz， 1H) ，8. 08(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 64(s， 1H) ;MS (ESI+)m/z372 (M+H) + ;元素分 析C2。H25N302S的计算值C，64. 66 ;H，6. 78 ;N， 11. 31.实测值C，64. 64 ;H，6. 62 ;N， 11. 18. [1157] 实施例146N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4-异丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_2_乙氧某-5-(三氟甲某)
辨麵 实施例146A2-tt-5-(三tt甲某)苯甲酸乙酯 向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0g，22.0mmo1)在THF(25mL)内的溶液中 加入Et3N(3. lmL，22. Ommol)，然后加入EtOH(l. 3mL，22. 0,1)。将该混合物在室温搅拌1 小时，并且用饱和朋4(:1水溶液(10mL)处理。分离各层，并且将水层用3X10mL EtOAc萃 取，将合并的有机层用无水化2504干燥，过滤并减压浓縮。通过柱色谱纯化粗产物(Si02， 60 %己烷在EtOAc中的混合物)，获得了本标题化合物(4. 8g， 20. 3mmo1 ， 92 %的产率).^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1. 42(t， J = 7. 1Hz，3H) ，4. 43(q， J = 7. 1Hz，2H) ，7. 23-7. 34(m， 1H) ，7. 74-7. 82(m， 1H) ，8. 23(dd， J = 6. 3， 2. 4Hz， 1H) [1162] 实施例146B 2-乙氧某-5-(三氟甲某)苯甲酸乙酯 向EtOH(2. 5mL，42. 7,1)在25mL THF内的溶液中加入KOt-Bu (4. 6g，40. 6,1)。 将该混合物在室温搅拌20分钟，然后经由插管加入在25mL THF中的实施例146A的产物。 将该混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和NH4C1水溶液处理。分离各层，将水层用3X 10mL EtOAc萃取。将合并的有机层用无水化2504干燥，过滤并减压浓縮。通过柱色谱纯化(Si02， 60X己烷在EtOAc中的混合物，然后100% EtOAc)，获得了本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 263 (M+H) +. [1165] 实施例142-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸 向实施例146B的产物(1. 63g，6. 2mmo1)在EtOH(50mL)内的溶液中加入40% KOH水溶液(5.81g，31. lmmol)。将该混合物搅拌1小时，然后部分减压干燥。将产物 用20mL EtOAc稀释，并且将该溶液用10 % HC1水溶液酸化。分离各层，并且将水层用 EtOAc(3X20mL)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并减压浓縮，获得了本标题化 合物(1. 39g，5. 94mmol，95X的产率)。MS (DCI/NH3)m/z 252(M+NH4)+. [謂]实施例146D_2_乙氧基_5_ (三氟甲基)辨麵将实施例143C的产物、实施例146C的产物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二 亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进行处理，获得了本 标题化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 0. 89 (d， J = 6. 3Hz， 6H) ， 1. 35 (t， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 63(s，9H) ， 1. 94-2. 19(m， 1H) ，2. 60(d， J = 7. 1Hz， 2H) ， 4. 18 (q， J = 6.9Hz，2H)， 7. 29(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 76(dd， J = 9. 1，2. 4Hz， 1H) ，8. 04(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 429(M+H)+ ;元素分析:C20H27F3N202S的计算值:C，58. 86 ;H，6. 35 ;N，6. 54. 实测值C， 59. 01 ;H， 6. 38 ;N， 6. 58. [1171] 实施例147 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-戊某异噻唑-5(2H)_亚某1_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺 [1173] 将市售庚醛(Aldrich)、2-甲基丙_2_胺(Aldrich)、实施例1C的产物和碘使用 实施例IIOA中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(300MHz，MS0-d6) S卯m 0. 80-0. 98 (m， 3H) ， 1. 17—1. 49 (m， 4H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 63—1. 72 (m， 2H) ， 2. 62—2. 89 (m， 2H)， 3. 79 (s， 3H) ， 7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 75 (d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 395(M+H)+ ;元素分析C2。H27C1N202S的计算值C，60. 82 ;H， 6. 89 ;N， 7. 09.实测值C， 60. 67 ;H， 6. 96 ;N， 7. 03. [1174] 实施例148 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4-氟丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某]-5-氯-2-甲氧某苯甲 鍾 实施例148A [1177] 6-氟己醛 将市售1-溴-6-氟己烷(Narchem)和三甲基胺氧化物使用实施例137A中描述的 方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 136(M+NH4)+. [1179] 实施例148B 「(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯 [1181]将实施例148A的产物、2-甲基丙-2-胺(Aldrich) 、0-乙基异硫氰酸根合甲亚胺 酸酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)和碘使用实施例110A中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 303(M+H)+. [1182] 实施例148C 2-叔丁基-4- (4-氟丁基)异噻唑-5 (2H)-亚胺 将实施例148B的产物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用实施例110B中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 231(M+H)+. [1185] 实施例148D N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲 鍾 将实施例148C的产物、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich) 、 N-(3-二甲基氨基丙 基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方法进 行处理，获得了本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 62 (s， 9H) ， 1. 68-1. 86 (m， 4H)，2.74(t，J = 7.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.41(t， J = 5. 9Hz， 1H) ， 4. 50—4. 64 (m， 1H)，7. 13(d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 74 (d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 65 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 399(M+H)+ ;元素分析C19H24C1FN202S的计算值C，57. 20 ;H，6. 06 ;N， 7. 02.实测值C，57. 12 ;H，6. 11 ;N，7. 06. [1188] 实施例149 N- 「 (5Z) -2-叔丁某-4- (4- tt丁某)异噻唑_5 (2H)-亚某]_2_甲氣某_5_ (三tt 鸭)辨麵 将实施例148C的产物、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRDFluorochemicals Ltd)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实 施例127中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。^ NMR(300腿z， MS0_d6) S卯m 1. 63(s，9H) ， 1. 66-1. 87(m，4H) ，2. 75(t， J = 7.3Hz，2H)，3. 88 (s， 3H) ， 4. 41 (t， J = 5. 9Hz， 1H) ，4. 51-4. 67 (m， 1H) ， 7. 30 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ， 7. 79(dd， J = 8. 5， 3. lHz， 1H) ，8. 07 (d， J =2. OHz， 1H) ，8. 67 (s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 433(M+H)+ ;元素分析C2。H24F4N202S的计算值C， 55. 54 ;H， 5. 59 ;N， 6. 48.实测值C， 55. 87 ;H， 5. 61 ;N， 6. 49. [1191] 实施例150N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_ 「2_ ( 二甲某氨
某)-2-氧,代乙氧,某]苯甲酰胺 向3-戊酮(lOmL)、碳酸钾(0. 28g，2. 0,1)和实施例135(0. 25g，0. 7,1)的混 合物中滴加2-氯-N， N- 二甲基乙酰胺(0. 25g，2. Ommol， Fluka)。回流36小时后，将该反 应混合物冷却至室温，用饱和NaHC03(10mL)处理，并且用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合 并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤并浓縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28(T通过柱 色谱纯化残余物(Si02，0-50X乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物)，获得了 50mg(16% )本标 题化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m (X92(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 33 (t， 2H) ， 1. 62 (s， 9H) ， 1. 63-1. 71 (m， 2H) ， 2. 66—2. 76 (m， 2H) ， 2. 83 (s， 3H) ， 3. 00 (s， 3H) ， 4. 87 (s， 2H) ， 6. 98 (d， J =9. 2Hz， 1H) ， 7. 42 (dd， J = 9. 0， 2. 9Hz， 1H) ， 7. 76 (d， J = 3. 1Hz， 1H) ， 8. 62 (s， 1H) ;MS (ESI+) m/z 452(M+H)+ ;元素分析C22H3。C1N303S的计算值C，58. 46 ;H，6. 69 ;N，9. 30.实测值C， 58. 41 ;H，6. 83 ;N，9. 26. [1194] 实施例151N-「(5Z)-4- 丁某-2-(2,2,2-三氟_1,1_ 二甲某乙某)异噻唑_5(2H)_亚 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 [1196] 实施例151A 「 (5Z) -4- 丁某-2- (2, 2, 2-三氟-1,1- 二甲某乙某)异噻唑_5 (2H)-亚某]氨某 甲酸乙酯 将市售己醛(Aldrich)、l，l，l-三氟-2-甲基丙-2-胺(Chemcollect) 、0-乙基异 硫氰酸根合甲亚胺酸酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate) (Aldrich)和碘使用实施例 IIOA中描述的方法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 339(M+H)+. [1199] 实施例151B4-丁基-2-(1，1，1-三氟-2_甲基丙-2_基)异噻唑-5(2H)-亚胺 将实施例151A的产物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用实施例110B中描述的方
法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+.[1202] 实施例151C N-「(5Z)_4- 丁某-2-(2,2,2-三氟_1,1_ 二甲某乙某)异噻唑_5(2H)_亚
某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 将实施例151B的产物、5-氯-2_甲氧基苯甲酸(Aldrich)、 N-(3-二甲基氨基 丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、l-羟基苯并三唑和三乙胺使用实施例127中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 76-1. 03 (m， 3H)， 1. 14-1. 43 (m， 2H) ， 1. 57—1. 76 (m， 2H) ， 1. 92 (s， 6H) ， 2. 65—2. 85 (m， 2H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 7. 16 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ，7. 52(dd， J = 8. 9， 3. 0Hz， 1H) ， 7. 84(d， J = 3. 2Hz， 1H) ， 8. 77(s， 1H); MS(ESI+)m/z 435(M+H)+ ;元素分析:C19H22C1F3N202S的计算值C，52. 47 ;H，5. 10 ;N，6. 44.实 测值C，52. 71 ;H，5. 18 ;N，6. 50. [1205] 实施例152 N_「 (5Z) -4- 丁某-2-(2_氟_1,1_ 二甲某乙某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _2_甲氧 某-5-(三tt甲某)苯甲酰胺 [1207] 实施例152A1-氟-N-亚己某-2-甲某丙-2-胺在0°C向1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(ABCR) (2g， 15. 7mmo1)、无水硫酸镁 (3. 77g， 31. 4,1)和碳酸钾(2. 17g， 15. 68,1)在二氯甲烷(lOOmL)内的悬浮液中滴加己 醛(1. 93mL， 15. 7mmo1)。将该反应混合物在室温搅拌10小时，然后过滤并浓縮，获得了本标 题化合物，为浅黄色液体。 [1210] 实施例152B 「 (5Z) -4- 丁基-2-(2-氟-1， 1- 二甲基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]氨基甲酸乙 酯 将实施例152A的产物、0-乙基异硫氰酸根合甲亚胺酸酯(O-ethylcarbonisothi ocyanatidate) (Aldrich)和碘使用实施例ID中描述的方法进行处理，获得了本标题化合 物。将该产物使用Analogix⑧Intel 1 if lash28(T通过柱色谱纯化(Si02， 0-50 %乙酸乙 酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物。MS (ESI+) m/z 303 (M+H) +. [1213] 实施例152C 4-丁基-2-(1-氟-2_甲基丙-2_基)异噻唑-5(2H)-亚胺 将实施例152B的产物和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)使用实施例110B中描述的方 法进行处理，获得了本标题化合物。MS(ESI+)m/z 231 (M+H)+. [1216] 实施例152D N-「 (5Z) -4- 丁基-2-(2-氟-1， 1- 二甲基乙基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _2_甲氧 某-5-(三氟甲某)苯甲酰胺 向实施例152C的产物(0. 46g，2. Ommol)在THF(10mL)内的溶液中加入2-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0. 52g，2. 2mmo1， JRDFluorochemicals Ltd)和三乙 胺(0. 84mL， 6. Ommol)。在60°C搅拌14小时后，将该反应混合物冷却至室温，用饱和 NaHC03(10mL)处理，并且用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)， 过滤并浓縮。使用Analogix⑧Intelliflash280 通过柱色谱纯化残余物(Si02，0_50% 乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物)，获得了 75mg本标题化合物。^ NMR(300MHz，匿SO-de)S卯m 0. 93 (t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 22—1. 46 (m， 2H) ， 1. 65(s，2H) ， 1. 65(s，6H) ，2. 63—2. 83 (m， 2H) ，3. 89(s，3H) ，4. 60(d， J = 47. 1Hz， 2H) ， 7. 31 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 80 (dd， J = 8. 6， 2. 5Hz， 1H) ，8. 10(d， J = 2. 4Hz， 1H) ，8. 63(s， 1H) ;MS(ESI+)m/z 433(M+H)+ ;元素分析 C20H24F4N202S的计算值C， 55. 54 ;H， 5. 59 ;N， 6. 48.实测值C， 55. 75 ;H， 5. 23 ;N， 6. 43. 实施例153 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2-叔丁某异噻唑-5 (2H)-亚某]_5_氯,_2_ (德,某甲氣某)苯甲
酰胺 向实施例135的产物(300mg，0. 82mmo1)在THF/DMF(1 : 1，4mL)内的溶液中加入 氢化钠(39. 2mg， 0. 98,1)和2-漠乙月青(65 y L， 0. 98,1)。将该反应在40。C搅拌4小时， 并且在8(TC搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用饱和NaHC0"10mL)处理，并且用乙酸
乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(N^so》，过滤并浓縮。使用Analogix⑧
Intellif lash28(T通过柱色谱纯化残余物(Si02， 0_50 %乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合 物)，获得了 15mg本标题化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m () 93(t， J = 7. 3Hz，3H)， 1. 20-1. 48 (m， 2H) ， 1. 53-1. 77 (m， 2H) ， 1. 63 (s， 9H) ， 2. 62-2. 82 (m， 2H) ， 5. 22 (s， 2H) ， 7. 29 (d， J = 9. lHz， 1H) ，7. 58(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 86 (d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 8. 67(s， 1H); MS(ESI+)m/z 406(M+H)+ ;元素分析C2。H24C1N302S的计算值C，59. 17 ;H，5. 96 ;N， 10. 35.实 测值C， 59. 18 ;H， 5. 78 ;N， 10. 37. [1222] 实施例154 N- 「 (5Z) -4- 丁某-2- (2-氟-1,1-二甲某乙某)异噻唑_5 (2H)-亚某1 _5_氯_2_甲
氧,某苯甲ffi胺 本标题化合物是使用实施例1D中描述的方法，用实施例152A的产物替代实施 例1A的产物而制得的。该产物使用Analogix⑧Intelliflash280 通过柱色谱纯化 (Si02，使用0-50 %乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物。 工H NMR (400MHz ， CDC13) S ppm 0.98(t，J = 7. 4Hz， 3H) ， 1. 36—1. 48 (m， 2H) ， 1. 71 (s， 6H)， 1. 70-1. 78 (m， 2H) ， 2. 70-2. 90 (m， 2H) ， 3. 92 (s， 3H) ， 4. 44 (d， J = 47. 3Hz， 2H) ， 6. 92 (d， J = 8. 9Hz， 1H) ，7. 35(dd， J = 8. 9， 3. 1Hz， 1H) ，8. OO(s， 1H) ，8. 13(d， J = 3. 1Hz， 1H) MS (ESI+)m/ z 399(M+H)+. [1225] 实施例155 N- 「 (5Z) -4-(苄氧基)-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯甲酰 胺 本标题化合物本标题化合物是根据实施例9的方法，将4-丙基环己酮用2-(苄氧 基)乙醛替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 158 (s， 9H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 5. 28 (s， 2H) ，714(d， J = 9. 2Hz， 1H) ， 7. 31—7. 42 (m， 3H) ， 7. 44—7. 54(m，3H) ，7. 79(d， J = 2. 7Hz， 1H)， 8.73(s，lH) ;MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+.元素分析C22H23C1N203S的计算值C，61. 32 ;H， 5. 38 ;N， 6. 50.实测值C， 61. 09 ;H， 5. 43 ;N， 6. 49. [1228] 实施例156 N-「(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲基乙氧基)异噻唑_5 (2H)-亚基1 _5_氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 实施例156A[1231] N-「(5Z)-2-叔丁某-4-羟某异噻唑-5(2H)_亚某]_5_氯,_2_甲氣某苯甲酰胺 [1232] 将实施例155的产物(500mg， 1. 16,1)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液于(TC用 三氟甲磺酸(1741mg，11.6mmo1)处理1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，并且分离出有机 层，用无水MgS04干燥并减压浓縮，获得了 400mg粗产物，其不用纯化而直接用于下一反应。 工H NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 55-1. 71 (m， 9H) ， 3. 77-3. 87 (m， 3H) ， 7. 18 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ，7. 54(dd， J = 8.9，2.2Hz，lH)，7.81(d， J = 2. 4Hz， 1H) 8. 65 (s， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 341(M+H) + 实施例156B ^「(52)-2-叔丁某-4-(1_甲某乙氧某)异噻唑_5 (2H)-亚某V5_氯_2_甲氧某
辨麵 将得自步骤1的产物(70mg， 0. 2mmo1) 、2-碘丙烷(85mg， 0， 5mmo1)和碳酸钾 (42mg，0. 3mmo1)在DMF(10mL)中的混合物在50。C搅拌12小时。然后将该混合物倒入水内， 并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用MgS04干燥，并且减压浓縮。将残余物通过 色谱法纯化(己烷EtOAc 1 : l)，获得了 49mg本标题化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) Sppm 1.27(d， J = 6. 1Hz， 6H) ， 1. 61 (s， 9H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 4. 62-4. 89 (m， 1H) ， 7. 13(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 47(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 75(d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 70(s， 1H) ;MS(DCI/ NH3)m/z 383(M+H)+.元素分析C18H23C1N203S的计算值C， 56. 46 ;H， 6. 05 ;N， 7. 32.实测值 C，57. 13 ;H，5. 95 ;N，6. 93. [固]实施例157 ^「(52)-2-叔丁基-4-(1_甲基丙氧基)异噻唑_5 (2H)-亚基V5-氯_2_甲氧基 苯甲酰胺 本标题化合物本标题化合物是根据实施例156B的方法，将2-碘丙烷用2_碘 丁烷替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 0. 99 (t， J = 7. 5Hz， 3H) ， 1. 21 (d， 3H) ， 1. 49-1. 79(m， 11H) ，3. 80(s，3H) ，4. 46-4. 68 (m， J = 5. 9Hz， 1H) ， 7. 13(d， J = 9. 1Hz， 1H) ，7. 48(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ，7. 80(d， J = 3. 2Hz， 1H) ，8. 69(s， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 397 (M+H) +. [1239] 实施例158 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁氧基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本标题化合物本标题化合物是根据实施例156B的方法，将2-碘丙烷用 卜溴-4-氟丁烷替代而制得的。'H NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯ml. 53-1. 63(m，9H)， 1. 72-1. 93(m，4H) ，3. 79(s，3H) ，4. 21(t， J = 6. 3Hz，2H) ，4. 46(t， J = 5. 9Hz， 1H) ，4. 62(t， J =5. 9Hz， 1H) ， 7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 48 (dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 76 (d， J = 3. 2Hz， 1H) ，8. 76(s， 1H) ;MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+. [1242] 实施例159 N- 「 (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)异噻唑_5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧基苯 甲酰胺 本标题化合物本标题化合物是根据实施例156B的方法，将2-碘丙烷用2_溴乙 腈替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 62 (s， 9H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 5. 35 (s， 2H)，7. 15(d， J = 9. 2Hz， 1H) ，7. 50(dd， J = 9. 0，2. 9Hz， 1H) ， 7. 86 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ，8. 93 (s，
1H) ;MS(DCI/NH3)m/z 380(M+H)+. [1245] 实施例160 N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(「(2S)-5-氧,代吡咯烷-2-某]甲氧,某1异噻唑-5(2H)-亚 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物本标题化合物是根据实施例156B的方法，将2-碘丙烷用4_甲 基苯磺酸(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 61 (s， 9H) ， 1. 83-1. 98 (m， 1H) ， 2. 08—2. 34 (m， 3H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 3. 82—3. 90 (m， 1H)， 3. 96-4. 08(m， 1H) ，4. 23(dd， J = 10. 3， 4. 8Hz， 1H) ， 7. 14 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ， 7. 49 (dd， J =8. 7，2. 8Hz， 1H) ，7. 78(d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 7. 88 (s， 1H) ， 8. 81 (s， 1H) ;MS (DCI/NH3) m/z 438 (M+H) +. [1248] 实施例161N-「(5Z)-2-叔丁某-4-(「(2R)-5-氧,代吡咯烷-2-某]甲氧,某1异噻唑-5(2H)-亚 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲酰胺 本标题化合物本标题化合物是根据实施例156B的方法，将2-碘丙烷用4-甲基 苯磺酸(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯替代而制得的。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 54-1. 65 (m， 9H) ， 1. 86—1. 92 (m， 1H) ， 2. 06—2. 32 (m， 3H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 3. 82—3. 86 (m， J = 5. 6， 5. 6Hz， 1H) ，3. 95—4. 07 (m， 1H) ，4. 23 (dd， J = 9. 9， 4. 8Hz， 1H) ， 7. 14(d， J = 8. 7Hz， 1H)， 7.49(dd， J = 8. 9，3. 0Hz， 1H) ，7. 78(d， J = 2. 8Hz， 1H) ， 7. 88 (s， 1H) ， 8. 81 (s， 1H) ;MS(DCI/ NH3)m/z 438(M+H)+. [1251] 实施例162 「 (5Z) -2-叔丁基-5- {「 (5-氯_2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基} _3_甲基_2， 5_ 二 氧'异噻卩华_4_某]M某甲酸叔丁酯 [1253] 实施例162A (5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基卜3_甲基-2，5-二 氢异噻唑-4_甲酸乙酯 向3-氧代丁酸乙酯(1. 3g，10mmo1)和2_甲基丙_2_胺(0. 73g， lOmmol)在甲 苯(15mL)内的溶液中加入无水硫酸镁(3. 0g，25mmo1)和Montmorillonite K10(3.0g， lOmmol)。将所得混合物在45t:搅拌14小时，然后冷却至室温。将该混合物用无水乙醚稀 释，过滤并用乙醚洗涤。将滤液和洗涤液合并，并减压浓縮。将残余物溶解在THF(60mL) 中，加入5-氯-2-甲氧基苯甲酰基异硫氰酸酯(2. 16g，9. 5mmol)，并且将该混合物在室温 搅拌2小时。加入碘(2. 4g，9. 5mmol)，然后加入MeOH(100mL)和吡啶(10mL)。将该混合物 在室温静置过夜，然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液处理1小时。分离各层，并且将水层 用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，用MgS(^干燥并减压浓縮。将固体用己烷-乙 醚(1 : 1)研制，获得了 2. 8g本标题化合物。力NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1.37(t，3H)， 1. 74(s，9H) ，2. 76(s，3H) ，3. 82(s，3H) ，4. 32(q， J = 6. 9Hz，2H) ，7. 16(d， J = 8. 7Hz， 1H)， 7.52(dd， J = 8.7，2.8Hz，lH)，8.01(d， J = 3.2Hz，lH) ;MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+. [1256] 实施例162B (5Z)-2-叔丁基-5-{「(5-氯-2_甲氧基苯基)羰基]亚氨基卜3_甲基-2，5-二氢异噻唑-4-甲酸 向实施例162A的产物(1. 45g，3. 5,1)在二氧杂环己烷(7. 5mL)和乙醇(15mL)内的溶液中加入1N Na0H(5mL，5mmol)，并且将该混合物在室温搅拌16小时。加入另一份1N NaOH (2. 5mL， 2. 5,1)，并且将该反应继续9小时。加入水(15mL)，减压除去有机相。将该溶液酸化至pH 4，将该固体过滤，用水洗涤，并减压干燥，获得了 1.2g本标题化合物。^ NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 74 (s， 9H) ， 2. 85 (s， 3H) ， 3. 85 (s， 3H) ， 7. 19(d， J = 8. 7Hz，1H) ，7. 54(dd， J = 9. 1，2. 8Hz， 1H) ， 7. 81(d， J = 2. 8Hz， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.[1259] 实施例162C 「 (5Z) -2-叔丁某-5- {「 (5-氯-2-甲氧某苯某)羰某]亚氨某} -3-甲某-2, 5- 二氢异噻唑-4-某]氡某甲酸叔丁酯 将实施例162B的产物(784mg，2mmo1)、三乙胺(0. 57mL，4. lmmol)和叠氮磷酸二苯酯(1. 13g，4. lmmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在80°C回流3小时。加入叔丁醇(30mL)，并且继续在8(TC加热8小时。将该混合物冷却至室温并减压浓縮。加入水，并且将该混合物用EtOAc萃取。将乙酸乙酯层用10% NaHCOy盐水洗涤，并减压浓縮。通过色谱法纯化(EtOAc-MeOH 9 : l)，获得了 10mg产物。NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1.47(s，9H) ， 1. 68-1. 76 (m， 9H) ， 2. 50-2. 54 (m， 3H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 7. 12 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 47 (dd， J=8. 9，3. 0Hz， 1H) ，7. 82(d， J = 2. 8Hz， 1H) ，8. 45(s， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/z 454(M+H)+.[1262] e.牛物数据 (i)体外方法_CB2和CB^放射配体结合i式验: 本文描述的CB工和CB2放射配体结合试验用于确定本发明化合物相对于CB工受体与CB2结合的选择性。 生长稳定表达人CB2受体的HEK293细胞直到形成融合单层。简言之，收获细胞，在蛋白酶抑制剂存在下TE缓冲液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2禾P lmM EDTA)用多电子2X10秒脉冲均化，随后以45000Xg离心20分钟。最后的膜小球在贮存缓冲液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2和lmM EDTA和10X蔗糖)中再均化，在_781:冷冻直到使用。通过在含有在试验缓冲液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH7. 4)中的([3H]CP-55, 940 (120Ci/mmol，非选择性CB激动剂，商业上由Tocris获得)的深孔板的孔中加入膜制剂(对人CB2蛋白质浓度5iig/孔)引发饱和度结合反应。在3(TC培养90分钟后，通过加入300 ii 1/孔的冷试验缓冲液，停止结合反应，随后通过UniFilter-96GF/C过滤板(在lmg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。结合活性在使用Microscint-20的TopCount中计数，饱和实验用0. 01-8nM的12个浓度的[3H]CP-55， 940进行。竞争实验用0. 5nM[3H]CP-55, 940和5个浓度(选自0. OlnM-10 y M范围)的置换配体进行。加入10 y M未标记的CP-55, 940 (Tocris， Ellisville， MO)用于评价非特异结合。 生长稳定表达大鼠CB2受体的HEK293细胞直到形成融合单层。简言之，收获细胞，在蛋白酶抑制剂存在下TE缓冲液(50mM Tris-HCI、lmM MgCl^PlmM EDTA)用多电子2X 10秒脉冲均化，随后以45000Xg离心20分钟。最后的膜小球在贮存缓冲液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2和lmM EDTA和10X蔗糖)中再均化，在_781:冷冻直到使用。通过在含有在试验缓冲液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH7. 4)中的([3H]CP-55, 940 (120Ci/mmol，非选择性CB激动剂，商业上由Tocris获得)的深孔板的孔中加入膜制剂(对大鼠CB2蛋白质浓度20iig/孔)引发饱和度结合反应。在3(TC培养45分钟后，通过加入300 ii1/孔的冷试验缓冲液，停止结合反应，随后通过UniFilter-96GF/C过滤板(在lmg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。结合活性在使用Microscint-20的TopCount中计数，饱和实验用0. 01-8nM的12个浓度的[3H]CP_55， 940进行。竞争实验用0. 5nM[3H]CP-55，940和5个浓度(选自0. OlnM-10 ii M范围)的置换配体进行。加入10 ii M未标记的CP-55, 940(Tocris， Ellisville， MO)用于评价非特异结合。 发现所测试的本发明化合物以小于约1 ， OOOnM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选小于lOOnM的&与CB2受体结合。 由Peikin Elmer购买HEK293人CB!膜。通过在含有[3H]CP_55， 940 (120Ci/mmol，Peekin Elmer， Boston,MA)和使总体积达到250 y L的足够体积的试验缓冲液(50mM Tris，2. 5mM EDTA， 5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，无BSA， pH7. 4)的孑L (Scienceware 96-孔De印Well板，VWR， WestChester， PA)中加入膜(8-12iig/孔)引发结合。培养(30°C，90分钟)后，通过加入300 ii L/孔冷试验缓冲液停止结合，通过UniFilter-96GF/C过滤板(Perkin Elmer， Boston, MA)(在0. 3 % PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester,Perkin Elmer，Boston，MA)，随后用冷试验缓冲液洗涤5次。结合活性在使用Micro-scint-20的TopCount (均来自Perkin Elmer， Boston,MA)中计数。竞争实验用lnM[3H]CP-55, 940和5个浓度(lnM-10 y M)的置换配体进行。加入10 y M未标记的CP-55, 940 (Tocris， El 1 isvi 11 e， M0)用于评价非特异结合。发现所测试的本发明化合物以比对于CB2受体的&高约10倍到约1000倍的&结合CB工受体。这些结果表明，本发明化合物优先结合CB2受体，从而是CB2受体的选择性配体。[1269] ii)体内数据[1270] 动物 使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250_300g体重，CharlesRiverLabora-tories， Portage, MI)。云力物处理禾口实验方案由在AbbottLaboratories的Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)核准。对所有夕卜科方法，动物保持卤代烷麻醉(4-5%引起，1-3%保持)状态，在手术前和后，切口位置用10%聚维酮碘溶液消毒。 手术后疼痛的切口樽型 手术后疼痛的皮肤切口模型用现有技术描述的方法(Brennan等，1996， Pain，64，493)产生，所有大鼠用鼻椎体输送的异氟烷麻醉，在消毒后进行右后爪切开，左后爪的足底面通过孔放置消毒塑料盖布中，切开lcm纵向口，透过后爪足底面的皮肤和筋膜，由脚后跟的最外缘0. 5cm开始，向脚趾延伸，抬高足底肌肉，纵向切开肌肉起端，附着点保持完好，随后用双褥垫缝线(5-0尼龙)缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，如下所述评价触觉异常性疼痛。为评价抗疼痛效果，在皮肤切开后90分钟i.p.给药载体或试验化合物，在化合物给药30分钟后评价触觉异常性疼痛。 如Chaplan， S. R. ， F. W. Bach， J. W. Pogrel， J. M. Chung禾口 T. L. Yaksh， 1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods,53， 55中所述，用von Frey细丝(Stoelting， Wood Dale, IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属比网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20X 12. 5X20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝由笼子的下方通过金属丝网状格栅的开口直接向切口 l-3mm(直接邻近)区域垂直施用，随后保持在此位置约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于剌激突然收回或在剌激消失后立即的畏縮行为。用现有(up-down)方法(Dixon， W.J. ，1980， Efficient analysis of experimentalobseivations， Ann. Rev. PharmacolToxicol. 20,441)测定50%收回阈值。[1275] 在手术后疼痛的切口模型中，所测试的一些本发明化合物在爪回收反应时间方面相对于盐水载体显示统计学上的明显改变，其效力低于约300iimol/kg。在更优选实施方案中，所测试的本发明化合物在手术后疼痛的切口模型中显示低于约50ymol/kg的效力。[1276] 鹏雄鄉白勺德鹏劍翻 脊髓神经结扎引起的神经病性疼痛模型(SNL模型)用最初由Kim和Ch皿g(Kim，SH.禾口JM Chung，1992，An experimental model forperipheral neuropathy produced bysegmental spinal nerve ligation in therat， Pain 50， 355)描述的方法生产。大鼠的左侧L5和L6脊髓神经与相邻的椎骨柱分离，用5-0丝缝线在DRG远侧牢固结扎，注意避免损伤L4脊髓神经。虚假的大鼠进行相同的方法，但没有神经结扎。在评价触觉异常性疼痛前，所有动物允许恢复至少一周，不超过三周。 如Chaplan， S. R. ， F. W. Bach， J. W. Pogrel， J. M. Chung禾口 T. L. Yaksh， 1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods,53， 55中所述，用von Frey细丝(Stoelting， Wood Dale, IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属丝网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20X 12. 5X20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝垂直施用于选择的后爪的足底表面，随后在此位置保持约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于剌激突然收回或在剌激消失后立即的畏縮行为。用现有方法(Dixon， W.J. ，1980， Efficient analysis ofexperimental obseivations, Ann. Rev. Pharmacol Toxicol. 20，441)测定50%收回阈值。仅基线阈值得分小于4. 25g的大鼠用于此实验，排除显示运动缺陷动物。还在若干对照组，包括未实验、假手术的和盐水输注的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪中测定触觉异常性疼痛阈值。
辣椒碱i秀导的继发机制过敏: 让大鼠熟悉实验房间1小时。将大鼠简单地束缚住，通过足底内注射将在10ii L载体(10%乙醇和2_羟基丙基环糊精)中的10i!g辣椒碱施用到右后爪中央内。在给予辣椒碱后180分钟，在远离注射部位的足跟测定继发机制痛觉过敏(Joshi等人，2006，Neuroscience 143,587-596)。在测试之间30分钟(给予辣椒碱之后150分钟)注射(i. p.)化合物。 如上所述测定触觉异常性疼痛。 发现所测试的一些本发明化合物在爪回收反应时间方面相对于盐水载体显示统计学上的明显改变，其效力低于约300iimol/kg。在更优选实施方案中，本发明化合物显示低于约50iimol/kg的效力。[酬 f.使用化合物的方法 本发明的一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如神经病性疼痛和感受伤害疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述方法包括向哺乳动物联合给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐与一种或多种非甾类抗炎药物(NSAID)。[1285] 本发明的另一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经学病症、免疫系统癌症、呼吸道病症和心血管病症的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。 本发明的另一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的任何本发明化合物或其可药用盐。[1287] 除了本文包含的数据以外，若干证明链证明支持CB2受体在痛觉丧失中发挥作用的结论。HU-308是第一高度选择CB2激动剂之一，确定在持久疼痛的大鼠福尔马林模型中引起防感受伤害响应(Ha皿s，L.等，Proc. Nat Acad. Sci， 1999,96， 14228-14233)丄82-选择性大麻素配体AM-1241显示在急性热疼痛(Malan，T.P.等，Pain， 2001， 93， 239-245 ;Ibrahim，匪等，Proc. Nat， Acad. Sci. ，2005， 102 (8) ， 3093-3098)、持久疼痛(Hohmann， A. G.等，J. Pharmacol. Exp. Ther， 2004， 308， 446-453)、炎性疼痛(Nackley， A. G.等，Neuroscience，2003， 119,747-757 ;Quartilho， A.等，Anesthesiology, 2003，99，955-60)和神经性疼痛(Ibrahim, M. M.等，Proc. Nat. Acad. Sci. ， 2003， 100， 10529-10533)的动物模型中强有力的止痛功效。CB2-选择性部分激动剂GW405833,还称为L768242在神经性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中是有效的(Valenzano， K. J.等，Neuropharmacology, 2005， 48，658-672和Clayton, N.，等，Pain， 2002， 96， 253-260)。 存在CBj周节剂的潜能具有阿片样物质节省作用。吗啡的止痛效果和非选择性CB激动剂A^THC之间的协同作用已被证实(Cichewicz， D. L， Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，在与较低剂量的吗啡或其他阿片样物质联合使用时，CB2配体具有叠加或协同的止痛效果，提供降低不利的阿片样物质事件，例如耐药、便秘和呼吸窘迫的策略，而没有牺牲止痛作用。 CB2受体存在于与免疫功能相关的组织和细胞类型中，CB2受体mRNA由从B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur. J. Biochem.，1995,232,54-61)。对CB2功能丧失的小鼠的研究显示CB2受体在调节免疫系统中的作用(Buckley, N. E等，Eur. J. Phaimacol. 2000， 396， 141-149)。虽然在功能丧失和野生类型动物中免疫细胞发展和分化是类似的，但在CB2受体功能丧失小鼠中不存在A 9-THC免疫抑制效果，提供在免疫调节中包含CB2受体的证据。同样，选择性CB2调节剂用于治疗自免疫疾病，包括，但不限于，多发硬化症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、1型糖尿病、易激性肠综合征、牛皮癣、银屑病关节炎和肝炎，和免疫相关疾病，例如，但不限于，器官移植后的组织排异、谷蛋白敏感肠病(腹腔疾病)、哮喘、慢性呼吸窘迫疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、过敏、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。 小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，在其中它们调节免疫响应的引发和进程。CB2受体在小神经胶质细胞中的表达取决于炎症状态，相对于静止或完全活化的小神经胶质细胞，在接触抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中发现较高含量 B2 (Carlisle's. J.，等，Int. Immunopharmacol. ，2002， 2， 69)。神经性炎症诱导小神经胶质细胞形态的许多改变，存在CB2受体和大麻素系统内的其他组分的增量调节。神经炎症出现在若干神经变性疾病中，观察到小神经胶质CB2受体的诱导(Carrier, E. J.，等Current
102Drug Taigets-CNS &Neuiological Disorders, 2005， 4， 657-665)。因此，CB2配体可临床用于治疗神经炎症。 多发性硬化是CNS的免疫传递疾病，其中神经元传导神经脉冲的能力由于脱髓鞘和轴突伤害变弱，由慢性炎症的结果发生脱髓鞘，随后导致广泛的临床症状，其不可预先地波动，通常随年龄噁化，包括疼痛肌肉痉挛、颤动、共济失调、运动虚弱、括约肌功能障碍和说话困难(Pertwee， R. G. ， Pharmacol Ther. 2002， 95， 165-174)。在实验自免疫脑脊髓炎(EAE)过程中，CB2受体在活化小神经胶质细胞中增量调节(Maresz， K等，J. Neurochem. 2005，95，437-445) 。 CB2受体活化预防炎性细胞，例如白细胞补充入CNS(Ni，X.等人，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在实验、渐进的脱髓鞘中起保护作用(Aievalo-Martin， A.;等人，J. Neurosci. ， 2003， 23 (7) ， 2511-2516)，它们是多发性硬化发展过程中的关健特征。因此，CB2受体调节剂提供脱髓鞘病理学的唯一治疗。[1292] 早老性痴呆是慢性神经变性疾病，被认为是老年痴呆的最常见形式，近年的研究显示在与早老性痴呆患者的大脑的小神经胶质细胞相关的神经炎斑中CB2受体表达增量调节(Benito， C.，等，J. Neurosci. ，2003,23(35) ， 111. 36-11141)。在体外试验中，用CB2受体激动剂JWH-133治疗取消13 -淀粉样蛋白诱导的小神经胶质细胞活化和神经毒性，结果可用CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez, B. G.等，J. Neurosci. ， 2005， 25 (8) ， 1904-1913)。CB2调节剂同时具有抗炎症和神经保护作用，因此临床用于治疗神经炎症和提供与早老性痴呆发展中相关的神经保护。 在人炎性肠疾病组织中观察到增加水平的上皮CB2受体表达(Wright, K.等，Gastroenterology, 2005， 129， 437-453)。在大鼠中诱导了在内毒素炎症后重新确定正常输送的CB2受体的活化(Mathison， R.等，Br. J. Pharmacol. 2004， 142， 1247-1254) 。 CB2受体在人结肠上皮细胞系中的活化抑制TNF-a诱导的白介素-8(比-8)释放(Ihenetu， K.等，Eur. J. Pharmacol. 2003， 458， 207-215)。由上皮细胞释放的化学因子，例如嗜中性化学引诱剂，IL-8在炎性肠病中增量调节(Warhurst， A. C.等，Gut， 1998，42， 208-213)。因此，给药CB2受体调节剂代表了治疗治疗炎症和肠胃道疾病，包括，但不限于，炎性肠病、易激性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎和胃食管逆流疾病(GERD)新方法。[1294] 肝纤维化作为慢性肝损伤响应发生，最终导致硬化，由于门静脉高血压、肝功能衰竭和肝细胞癌的严重并发症，它是主要的世界范围的健康问题(Lotersztajn， S.等，A皿u.Rev. Pharmacol Toxicol. ， 2005， 45， 605-628)。虽然不能在正常人肝中检测到CB2受体，但CB2受体表达肝硬化患者的肝活组织检查样本，在培养的肝肌纤维原细胞中CB2受体的活化产生有效的抗纤维化作用(Julien，B.等，Gastroenterology, 2005， 128， 742-755)。此外，相对于野生小鼠，慢性给药四氯化碳后，CB2功能丧失的小鼠发展提高的肝纤维化。给药CB2受体调节剂代表治疗肝纤维化的唯一方法。 咳嗽是许多炎性肺病，包括哮喘、慢性窘迫性肺病、病毒感染和肺纤维化的主要和持久症状(Patel， H. J.等，Brit. L. Pharmacol. ， 2003， 140， 261-268)。近年的研究提供在呼吸道中存在神经元CB2受体的证据，表明CB2受体活化在抑制咳嗽中的作用(Patel，H. J.等，Brit. J. Pharmacol. ， 2003， 140， 261-268和Yoshihara， S.等，Am. J. Respir. Crit.Caie Med. ， 2004， 170， 941-946)。外来和内生大麻素配体均经CB2受体抑制C_纤维活化，降低呼吸道组织中的神经性炎性反应(Yoshihara， S.等，J. Pharmacol. Sci. 2005， 98 (1)，
10377-82 ;Yoshihara， S.等，Allergy andlmmunology， 2005， 138， 80-87)。因此，CB2选择性调 节剂作为止咳药，用于治疗肺炎、慢性咳嗽和各种呼吸道炎性疾病，包括，但不限于，哮喘、 慢性窘迫性肺病和肺纤维化。 对骨质量密度存在一个显著的遗传分布，CB2受体基因与人骨质疏松症相关 (Karsak，M.等，Human Molecular Genetics, 2005， 14 (22) ， 3389-3396)。破骨细胞和造骨细 胞主要通过一个称为重建的过程来保持骨结构和功能，其包括骨的再吸收和合成(Boyle， W. .J等，Nature, 2003， 423， 337-342)。在破骨细胞和造骨细胞前体细胞中检测到CB2受 体表达，在大鼠中给药CB2激动剂导致骨形成中的剂量依赖的增加(Grotenhermen， F.和 Miiller-Vahl， K. ， Expert Opin. Pharmaco—ther. ， 2003， 4 (12) ， 2367—2371)。大麻素反f敫 动剂，包括CB2选择性反激动剂SR144528，已显示在绝经后骨质疏松症模型的小鼠中抑制破 骨细胞活性，和逆转卵巢切除术引起的骨损失(Ralston， S. H.等，Nature Medicine, 2005， 11,774-779)。因此，CB2调节剂用于治疗和预防骨质疏松、骨关节炎和骨疾病。 [1297] 动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和休克的最主要原因，在人和小鼠动脉 粥样硬化斑中检测到CB2受体，向阿朴脂蛋白E功能丧失小鼠给药低剂量THC减缓动脉粥 样硬化损害的进程，该效果由CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens， S.等，Nature, 2005,434,782-786)。因此，具有CB2受体活性的化合物临床用于治疗动脉粥样硬化。 [1298] CB2受体在免疫系统的恶性细胞中表达，指明CB2受体诱导下垂症构成治疗免疫系 统恶性肿瘤的新方法。选择性CB2受体激动剂诱导恶性神经胶质瘤(Sanchez, C.，等，Cancer Res. ，2001， 61， 5784-5789)、皮肤癌(Casanova, M. L.等，J. Clin. Invest. 2003， 111,43-50) 和淋巴瘤(McKallip，R. J.等，Blood， 2002， 15 (2) ，637-634)的衰退。因此，CB2调节剂可用 作抗癌药物治疗免疫起源的肿瘤。 CB2受体的活化已被证实保护心脏防止缺血再灌注的有害影响(L印icier，P.等， Brit， J. Pharm. 2003，139， 805-815 ;Bouchard， J-F.等，LifeSci.2003， 72，1859-1870 ; Fili卯o， C. D等，J. Leukoc. Biol. 2004， 75， 453-459)。因此，CB2调节剂可用于治疗或预防 心血管疾病和心肌梗塞的发展。 在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以得到针对特定患 者、组合物和给药方式所需治疗响应有效的活性化合物的量。选择的剂量水平将取决于特 定化合物的活性、给药途径、所治疗的症状的严重程度和所治疗患者的症状和先前的医疗 史。然而，本领域技术人员知道以低于达到期望疗效所需的水平开始化合物的剂量并且逐 渐提高剂量直至达到期望的疗效。 本发明化合物还可以作为药物组合物给药，所述药物组合物包含化合物和一种或 多种可药用载体。短语本发明化合物的"治疗有效量"是指在以施用于任何医治治疗的合 理效果风险比下治疗疾病的化合物的足够量。然而，应理解本发明化合物和组合物的总日 用量将于临床医生在合理医治判断范围内决定。对任何特定患者具体的治疗有效剂量水平 将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症严重程度；所使用的特定化合物的活性；所 采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和 所采用的特定化合物的分泌速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物联合或同时使 用的药物等医学技术中已知的因素。例如，本领域众所周知，以低于达到期望疗效所需的水 平开始化合物的剂量并且逐渐提高剂量直至达到期望的疗效。[1302] 向人或其他动物给药的本发明化合物的总日剂量在约0. lmg/kg体重至约lOOmg/ kg体重范围内。更优选的剂量可以在约0. 3mg/kg体重至约30mg/kg体重范围内。如果需 要，有效日剂量可分成多个剂量用于给药。因此，单剂量组合物可含有该数量或其构成日剂 量的约数。g.靴細， 本发明还提供了药物组合物，其含有本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物。药
物组合物含有与一种或多种无毒可药用载体一起配制的本发明化合物。 本发明的另一个方面是药物组合物，其中包含单独或者与一种或多种非甾类抗炎
药物(NSAID)组合的本发明化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体。 本发明的药物组合物可口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、局部(例如作为粉
末、软膏或滴剂)、颊或作为口服或鼻内喷雾向人或其他哺乳动物给药。用于本文的术语"肠
胃外"是指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注。 用于本文的术语"可药用载体"是指无毒惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、
包胶囊材料或各种类型的配制辅料。可用作可药用的载体的材料的某些实例是，糖，例如
但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其
衍生物，例如，但不限于，羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末黄芪胶；麦
芽；明胶；滑石；赋形剂，例如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如，但不限于，花生油、棉
籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇；酯，例如，但不限于，
乙基油酸酯和乙基乳酸酯；琼脂；缓冲剂，例如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；
无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸缓冲液以及其他无毒相容的润滑剂，例如，但
不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及根据配制者的判断，着色齐U、脱模齐U、包衣齐IJ、增甜、
调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这是根据制剂人员的判断。 用于肠胃外注射的本发明的药物组合物含有可药用的无菌含水或非水溶液、分散
液、悬浮液或乳液以及在使用前用于重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适
的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二
醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如乙基油酸酯)和其合适的混
合物。合适的流动性可例如通过使用涂层材料，例如卵磷脂、在分散液情况下通过保持所需
的粒度和通过使用表面活性剂保持。 这些组合物还可含有辅料，例如防腐剂、增湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物作 用可通过包括各种抗菌和抗真菌药物，例如对羟基苯甲酸酯、氧代丁醇、苯酚山梨酸等确 保。同样合适的是包括等张剂，例如糖、氯化钠等，可注射药物形式的延长吸收可通过包括 延迟吸收的药物，例如单硬脂酸铝和明胶实现。 在某些情况下，为延长药物的效果，需要减缓药物由皮下或肌内注射中吸收，这可 通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液实现。因而药物的吸收速率取 决于其溶解的速率，进而取决于结晶尺寸和结晶形式。作为选择，肠胃外给药药物形式的延 迟吸收通过在油赋形剂中溶解或悬浮药物实现。 注射贮库形式通过在可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶 囊基质制备，根据药物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的 速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)，储存注射用配方还可
105通过在与身体组织相容的脂质体或微乳液中夹带药物制备。 注射用制剂可通过经细菌保留过滤器或以无菌固体组合物形式加入消毒剂消毒， 消毒剂在使用前可溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。 用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在该固体剂型中，活 性化合物可与至少一种惰性、可药用的载体或赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如 下组分混合，a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂， 例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)湿润剂，例如 甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶解延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)增湿剂，例如鲸蜡基醇和甘油 单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可含 有缓冲剂。 类似类型的固体组合物还可在软和硬填充明胶胶囊中用作填料，使用载体，例如 乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。 片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用涂层和壳制备，例如肠衣涂层和 其他药物配制技术中已知的涂层。它们可任选含有乳浊剂，还可以组合物，它们仅仅或优先 在肠道的某些部分，任选以延迟方式释放活性成分。可使用的植入的组合物的实例包括聚 合物和蜡。 如果需要，活性化合物还可以与一种或多种上述载体呈微胶囊化形式。 用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性
化合物外，液体剂型可含有常用于现有技术的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂、增溶剂和乳
化剂，例如乙醇、异丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苄醇、苄基苯甲酸酯、丙二醇、l，3-丁二醇、
二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、花生、玉米、微生物、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠
醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。 除惰性稀释剂外，口服组合物还含有辅料，例如增湿剂、乳化和悬浮剂、增甜剂、矫 味剂和香料剂。 除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚氟乙烯山梨 糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄氏胶和它们的混合物。 [1320] 用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的非 剌激性载体或载体，例如可可脂、聚乙二醇或在室温下是固体但在体温下是液体，因而在直 肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物的的栓剂蜡混合制备。 本发明化合物还可以脂质体形式给药，如现有技术中已知，脂质体通常由磷脂或 其他脂质物质得到，脂质体通过单或多薄层水合液体结晶形成，它们的含水介质中分散。可 以使用使用能够形成脂质体的无毒、生理学可接受和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂 质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷 脂和磷脂酰基胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。 形成脂质体的方法是现有技术中已知的，参见例如Prescott， Ed. ， Methods in Cell Biology, Volume XIV， Academic Press, New York, N. Y. (1976) ， p. 33及以下。 [1323] 用于本发明化合物局部给药用剂型包括粉剂、喷雾剂或软膏剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与可药用的载体和任何需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的推进剂混 合。眼制剂、眼膏、分级和溶液也包括在本发明的范围内。 本发明化合物可以以衍生自无机或有机酸的其可药用盐的形式使用。术语"可药 用盐"是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有 异常毒性、剌激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称。 可药用盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人详细描述了可药用盐 (J. Pharmaceutical Sciences, 1977，66 :let seq)。所述盐可在本发明化合物的最终分离 和纯化过程中原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应从而在原位单独制 备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半 硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基 磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2_萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过 硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸 盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵 化，所述试剂如低级烷基卣化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二 烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉 豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卣化物，如节基和苯乙基的溴化物 等。从而得到可溶解或可分散在水或油中的产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例 包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如乙酸、富马酸、草酸、马来 酸、4_甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。 碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(例如但不限于可药用金属阳离子的 氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最终 分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子 如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。 术语"可药用前药"或"前药"用于本文时，代表本发明化合物的那些前药，所述前 药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、剌激性、变 应性反应等，且与合理的效益/危险比率相称，并有效于其预期用途。 本发明包括通过合成方式形成的或者通过前药的生物转化形成的本发明化合物。 [1329] 本发明化合物可作为非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合 物。通常，与可药用溶剂，例如水和乙醇的溶剂化形式对本发明的用途而言等同于非溶剂化 形式。
权利要求
式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L是C＝O、C＝S、S(O)2或C＝NCN；R1是烷基、链烯基、炔基、-(CRaRb)m-OH、-(CRaRb)m-O(烷基)、-(CRaRb)m-CN、卤代烷基或G1；R2是烷基、链烯基、炔基、G1、-C(RZb)＝NO(RZ1)、-O(RZa)、-N(Z1)(RZ2b)、-(CRaRb)m-N3、-(CRaRb)m-CN、卤代烷基、-(CRaRb)m-O(RZa)、-(CRaRb)m-S(RZb)、-(CRaRb)m-C(O)O(RZb)、-(CRaRb)m-C(O)N(RZ1)(RZ2a)、-(CRaRb)m-SO2N(RZ1)(RZ2a)、-(CRaRb)m-C(O)(RZb)、-(CRaRb)m-SO2(RZd)、-SO2(RZd)、-(CRaRb)m-C(RZb)＝NO(RZ1)、-(CRaRb)m-N(RZ1)(RZ2b)或-(CRaRb)m-G1；R3是氢、烷基、卤素、-CN、-G2、卤代烷基或-(CRaRb)m-G2；R4是烷基、链烯基、炔基、-(CRaRb)n-CN、-(CRaRb)n-OH、-(CRaRb)n-O(烷基)、卤代烷基、G2或-(CRaRb)m-G2；或者R2和R3或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5、6或7元单环，所述单环含有0或1个另外的双键，0或1个选自O、S、N或N(H)的另外的杂原子，每一所述环独立地为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基(R21)取代氧代基、烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、-O(R1a)、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)(R1a)、-N(RZ3)(R3a)、-N(R3a)C(O)R1a、-N(R3a)C(O)O(R1a)、-N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、-N(R3a)S(O)2(R2a)、-N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、-SO2(R2a)、-C(O)N(RZ3)(R3a)、-S(O)2N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-G2、-(CR1gR1h)u-CN、-(CR1gR1h)u-O(R1a)和卤代烷基，每一所述环的两个相邻或非相邻原子任选通过具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；并且在同一碳原子上的两个取代基(R21)与所述碳原子任选形成3-6元单环，所述单环含有0、1或2个选自O、S或N(H)的杂原子；RZa在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、-(CRcRd)p-O(烷基)、G1、-(CRcRd)q-CN或-(CRcRd)q-G1；RZb在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1或-(CRcRd)q-G1；RZ1在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；RZ2a在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1或-(CRcRd)q-G1，或者RZ2b在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1、-C(O)RZc、-C(O)ORZc、-C(O)N(RZ1)(RZc)、-S(O)2RZd、-S(O)2N(RZ1)(RZc)或-(CRcRd)q-G1，RZc在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G1或-(CReRf)t-G1；RZd在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、G1或-(CReRf)t-G1；G1在每次出现时为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中每一G1独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-G2、-NO2、-C(RZ3)＝N-O(R1a)、-OR1a、-O-(CR1gR1h)u-CN、-OC(O)R1a、-OC(O)N(RZ3)(R3a)、-O-(CR1gR1h)u-CON(RZ3)(R3a)、-O-(CR1gR1h)u-SO2N(RZ3)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(RZ3)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(RZ3)(R3a)、-N(RZ3)(R3a)、-N(RZ3)C(O)R1a、-N(RZ3)S(O)2R2a、-N(RZ3)C(O)O(R1a)、-N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-NO2、-(CR1gR1h)u-OR1a、-(CR1gR1h)u-OC(O)R1a、-(CR1gR1h)u-OC(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-SR1a、-(CR1gR1h)u-S(O)2R2a、-(CR1gR1h)u-S(O)2N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-C(O)R1a、-(CR1gR1h)u-C(O)OR1a、-(CR1gR1h)u-C(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)C(O)R1a、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)S(O)2R2a、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)C(O)O(R1a)、-(CR1gR1h)u-N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、-(CR1gR1h)u-G2、-(CR1gR1h)u-CN和卤代烷基；R1a和R3a在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、G2或-(CRkRx)v-G2；R2a在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、G2或-(CRkRx)v-G2；G2在每次出现时为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中每一G2独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、卤素、-CN、氧代基、-NO2、-OR1b、-OC(O)R1b、-OC(O)N(RZ4)(R3b)、-SR1b、-S(O)2R2b、-S(O)2N(RZ4)(R3b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-C(O)N(RZ4)(R3b)、-N(RZ4)(R3b)、-N(RZ4)C(O)R1b、-N(RZ4)C(O)O(R1b)、-N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-NO2、-(CR2gR2h)w-OR1b、-(CR2gR2h)w-OC(O)R1b、-(CR2gR2h)w-OC(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-SR1b、-(CR2gR2h)w-S(O)2R2b、-(CR2gR2h)wS(O)2N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-C(O)R1b、-(CR2gR2h)w-C(O)OR1b、-(CR2gR2h)w-C(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(O)R1b、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(O)O(R1b)、-(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、-(CR2gR2h)w-CN和卤代烷基；m、q、t、u、v和w在每次出现时分别独立地为1、2、3、4或5；n和p在每次出现时分别独立地为2、3、4或5；R1b和R3b在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；R2b在每次出现时独立地为烷基或卤代烷基；Ra、Rc、Rd、Re、Rf、R1g、R1h、R2g、R2h、Rk和Rx在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；每一出现的Rb独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基或OH；并且RZ3和RZ4在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；条件是所述化合物不是4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噻唑-3-亚基]苯磺酰胺；N-[(3Z)-1-环己基-4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-4-甲基苯磺酰胺；或4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]苯磺酰胺。F2008800206670C00011.tif
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是G1。
3. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2是烷基、炔基、链烯基、G1、 -C(Rzb) =NO (RZ1) 、 -0 (RZa) 、 -N(RZ1) (RZ2b) 、 - (CRaRb)m_N3、 - (CRaRb)m_CN，卣代烷基、-(CRaRb) 迈-O (RZa) 、 - (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m_C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m-N(Rzl) (RZ2b)或-(CIfRb)m-G1。
4. 权利要求l的化合物或其可药用盐，其中W是氢或C卜e烷基，并且W是烷基、卤代烷基或G2。
5. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R3是氢、(V6烷基、卣代烷基或环烷基；R2是烷基、链烯基、炔基、G1、 -C(Rzb) = N0(RZ1) 、 -0(Rza) 、 _N(RZ1) (RZ2b) 、 _(CRaRb) m-N3、 - (CRaRb)m-CN，卣代烷基、_ (CRaRb)m_0 (RZa) 、 - (CRaRb)m_C (0) 0 (Rzb) 、 - (CRaRb)m_C (0) (Rzb) 、 - (CRaRb) m-C (Rzb) = NO (RZ1) 、 - (CRaRb) m_N (RZ1) (RZ2b)或-(CRaRb)迈-G1 ;W是G、并且W是烷基、卤代烷基或G2。
6. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1是任选取代的苯基或任选取代的萘基。
7. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1是任选取代的环烷基。
8. 权利要求6的化合物或其可药用盐，其中 R3是氢或(V6烷基；R2是烷基、链烯基、炔基、-(CRaRb)m-CN、卤代烷基、_(CRaRb)m-0(RZa)或-(CRaRb) [G1 ;并且R4是(V6烷基、卤代烷基或C3—6环烷基。
9. 权利要求7的化合物或其可药用盐，其中 R3是氢或(V6烷基；R2是烷基、链烯基、炔基、-(CRaRb)m-CN、卤代烷基、_(CRaRb)m-0(RZa)或-(CRaRb) [G1 ;并且R4是(V6烷基、卤代烷基或C3—6环烷基。
10. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其中L是C = 0。
11. 权利要求9的化合物或其可药用盐，其中L是C = 0。
12. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其中L是C = NCN。
13. 权利要求9的化合物或其可药用盐，其中L是C = NCN。
14. 权利要求l的化合物或其可药用盐，其中其中I^和RS与它们所连接的原子一起 形成5、6或7元单环，所述单环含有0或1个另外的双键，O或1个选自0、 S、 N或N(H) 的另外的杂原子，每一所述环独立地为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取 代基(R21)取代氧代基、烷基、链烯基、炔基、卤素、_CN、 -0(Rla)、 -C(O)OH、 -C(O)O(烷 基)、-C (0) (Rla) 、 -N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 _N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 -N (R3a) S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 _S02 (R2a) 、 _C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 - (CRlgRlh) U-G2、 - (CRlgRlh) U_CN、 - (CRlgRlh) u_0 (Rla)和卣代烷基，每一所述环的两个相邻 或非相邻原子任选通过具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；并且在同一碳原子上的 两个取代基(R21)与所述碳原子任选形成3-6元单环，所述单环含有0、l或2个选自0、S或 N(H)的杂原子。
15. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中R1是G1，并且R4是烷基、卤代烷基或G2。
16. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中 R1是任选取代的苯基或任选取代的萘基；并且 R4是(V6烷基、卤代烷基或C3—6环烷基。
17. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中R1是任选取代的环烷基，并且R4是(V6烷基、卣代烷基或C3—6环烷基。
18. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中L是C(0)，R1是G、并且W是烷基、卤代 烷基或G2。
19. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中L是C(O) ， R1是任选取代的苯基或任选 取代的萘基，并且R4是烷基、卤代烷基或G2
20. 权利要求14的化合物或其可药用盐，其中L是C(O) ，R1是任选取代的环烷基，并且 W是烷基、卤代烷基或G2。
21. 具有式(II)的权利要求14的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其可药用盐，其中L是C = 0、C = S、S(0)2或C = NCN ;G3是CH2或N(H);R21是氧代基、烷基、链烯基、炔基、卤素、_CN、 -0(Rla) 、 -C(O)OH、 -C(O)O(烷基)、-C(O) (Rla) 、 -N (RZ3) (R3a) 、 -N (R3a) C (0) Rla、 _N (R3a) C (0) 0 (Rla) 、 _N (R3a) C (0) N (RZ3) (R3a) 、 _N (R3a) S (0) 2 (R2a) 、 -N (R3a) S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、 -S02 (R2a) 、 -C (0) N (RZ3) (R3a) 、 -S (0) 2N (RZ3) (R3a) 、-(CRlgRlh)u-G2、-(CRlgRlh)u-CN、-(CRlgRlh)u-0(Rla)和卤代烷基；并且在同一碳原子上的 两个取代基(R21)与所述碳原子一起任选形成3-6元单环，所述单环含有0、 1或2个选自0、 S或N(H)的杂原子;r是0、1、2、3、4或5 ;W是G、并且W是烷基、卤代烷基或G2。
22.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物选自N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2- (1 ， 1- 二甲基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-环丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -4- 丁基-2， 3- 二甲基异噻唑-5 (2H)-亚基]六氢_2，5-亚甲基并环戊二 烯-3a(lH)-甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2- (1-甲基环丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4-烯丙基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； ^[(52)-2-叔丁基-4-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(环丙基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ 基]-5-N_ —环戊烷 N_胺；N_ 酰胺；N_ 苯甲酰胺N.唑-5 (2H:N_ 酰胺；N_基]-5-N_胺；N_氧基苯l N_ N_胺；N_胺；N_ 甲酰胺 N_基]-5-N_基]-5-N_基苯甲蹈 N_胺；N_ 甲酰胺 N_ N_3Z 瓦-3Z -3-5Z5Z5Z5Z5Z5Z 瓦-5Z5Z 酰 5Z 5Z:5Z:5Z:5zIt -:5zIt -:5z:胺:5z :5z :5z'5Z1-叔丁基-5-丙基-4，5，6，7-四氢_2，1-苯并异噻唑-3(1H)_亚 2-甲氧基苯甲酰胺；-1-叔丁基_1，4，6，7-四氢-3H-螺[2，1-苯并异噻唑-5，2' -[1，3] 二氧杂 亚基]_5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；-2-叔丁基_4- (2-羟基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (2-甲氧基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲-2-叔丁基-4- (2-吗啉-4-基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基-2-叔丁基-4-[2-(5，5-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]异噻 亚基]_5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4_ (2-叠氮基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲2_叔丁基_4-[(3E)-3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5(2H)_亚 2-甲氧基苯甲酰胺； 4_ (2-氨基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰2-胺；2-2-叔丁基-4-[2-(二甲基氨基)乙基]异噻唑_5(211)-亚基]-5-氯-2-甲叔丁基_4-甲基异噻唑_5(211)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 叔丁基_4- (3-羟基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (2-氰基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (2， 3- 二羟基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯-2-叔丁基_4-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]异噻唑-5(2H)_亚 2-甲氧基苯甲酰胺；2_叔丁基_4-(1，3- 二氧杂环戊烷-2-基甲基)异噻唑-5(2H)_亚 2-甲氧基苯甲酰胺；-2-叔丁基-4- (1-羟基-2-甲基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧-2-叔丁基-4-(氰基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-4- [ (1Z) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； -2-叔丁基-4- (2-乙基环丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-胺；N-胺；N-胺；N-胺；N-苯甲酰胺N.胺；N-基苯甲酰 N. N.酰胺；N. N.胺；N.苯甲酰胺 N-基]-5 N-N-N-N-4-唑-4-基 4唑-4-基 N. N.甲酰胺；5Z5Z5Z5Z5Z5Z5Z 酰 5Z 胺 5Z 5Z5Z 5Z5Z5Z 瓦-5Z 5Z 5Z 5Z 酰 5Z5Z5Z 5Z2-胺；-2--4--2--2--2- 叔丁基-4-(羟基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2 叔丁基_4-(甲氧基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯叔丁基-4-(乙氧基甲基)异噻唑-5(2H) 叔丁基_4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-叔丁基_4-[羟基(苯基)甲基]异噻唑 (叠氮基甲基)_2-叔丁基异噻唑_5 (2H) 叔丁基_4- (2-环丁基-1-羟基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲 叔丁基_4-[环丁基(羟基)甲基]异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧 苄基_2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 叔丁基_4- (2-环丁基乙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 叔丁基_4-异丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 叔丁基_4-(环丁基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-亚基]-5-氯--亚基]-5-氯--5(2H)-亚基]- 亚基]-5-氯--2--2--2--5--2-甲氧基苯甲酰 甲氧基苯甲酰 甲氧基苯甲酰 甲氧基苯甲酰 氯-2-甲氧基 甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4-四氢-2H-吡喃-4-基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基-2-叔丁基_4-[羟基(1，3-噻唑-2-基)甲基]异噻唑-5(2H)_亚 2-甲氧基苯甲酰胺； 4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2， 5- 二甲氧基苯甲酰胺 4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺； 4- 丁基_2-叔丁基异噻唑-5(211)-亚基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺； 2_叔丁基-4-[羟基(噻吩-2-基)甲基]异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲 胺；2-叔丁基_5-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2，5-二氢异噻 丁酸甲酯；2-叔丁基_5-[(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-2，5-二氢异噻 丁酸甲酯；4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺； 4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2- (2， 2， 2-三氟乙氧基)苯^[(52)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(211)-亚基]-2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲 酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1，3-噻唑-4-基)甲基]异噻唑-5(2H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯 甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(1， 3-噻唑-4-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_氯_2_甲氧 基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基 苯甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯 甲酰胺；5_氨基-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N_[(5Z)-4- 丁基_2-叔丁基异噻唑-5(211)-亚基]-5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5- [ (E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-(甲酰基氨基)_2_甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)_亚基]_5_[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-2_甲氧基苯甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_4_甲氧基苯甲酸； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)_亚基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-乙炔基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基_5_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺；5-乙酰基-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]_5_ ( 二氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_ (氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(四氢呋喃-2-基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_ [ (1Z) -N-羟基乙亚胺酰 基]-2_甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5- (1 ， 1- 二氟乙基)_2_甲氧基苯 甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(异丙氧基甲基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺； 3-(([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)_4-甲氧基苯甲酸 甲酯；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基) 苯甲酰胺；N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-4-甲氧基间苯二甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-氟_3_ (三 氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯_2_甲氧 基苯甲酰胺；^[(52)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(211)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氧代丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]异噻唑_5(2H)_亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4， 4- 二氟戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲 酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氟-3-甲基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- {[ (2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]甲基}异噻唑_5 (2H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]异噻唑_5(211)-亚基]-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- [ (2， 2- 二氟乙氧基)甲基]异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_2， 2， 3-三甲基环 戊烷甲酸甲酯；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_1 ， 2， 2-三甲基环 戊烷甲酸甲酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-1-苯基环己烷甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_1_ (2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_2， 2， 3-三甲基环 戊烷甲酸；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-3-氧代环戊烷甲酰胺； N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-1-苯基环戊烷甲酰胺； N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-N3， N3， 1， 2， 2-五甲基环戊烷-1， 3-二甲酰胺；N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-N3， 1 ， 2， 2-四甲基环戊烷-1 ， 3- 二 甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-3- [ (3， 3- 二氟氮杂环丁烷_1_基) 羰基]-l，2，2-三甲基环戊烷甲酰胺；(1S， 4R) -N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_4， 7， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；(1R， 4S) -N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]_4， 7， 7-三甲基-3-氧 代-2-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)吡咯烷_1_甲酸乙酯；3_ ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]氨基}羰基)_1 ， 2， 2-三甲基环 戊烷甲酸；3- (([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-l-甲酸叔 丁酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H) _亚基]_1_ (3-氰基吡啶-2-基)吡咯 烷-3_甲酰胺；4- (([(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)二环[2. 2. 2]辛 烷-l-甲酸甲酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷_3_甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]_5_氯-N'-氰基-2-甲氧基苯甲 亚胺酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲硫代酰胺； ^[(32)-1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢_2， 1-苯并异噻唑-3 (1H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(3Z) -1-叔丁基-3-[ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)亚氨基]-1 ， 4， 6， 7-四氢异噻唑并[4，3-cN_ 氧基苯 N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ N_ 甲基) N_氢-2H-N_甲基) N_胺；N_ 氧基苯N_N_ 苯甲酰N_氟乙氧 N_胺；N_ 乙氧基N_ 基)苯N_N_胺；N_ 基苯甲 N_妣啶-5(3H)-甲 (3Z)-l-叔丁基-甲酰胺； 5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4- 丁基-2-5Z) -4-丁基-2-甲亚胺酰胺； 5Z) _4-丁基 匕喃_6-甲酰胺 5Z) -4- 丁基-2 甲亚胺酰胺； 5Z) -4- 丁基-2-酸叔丁酯；`4，5，6，7-四氢异噻唑并[4，3-c]吡啶-3(lH)-亚基]-5-氯-2-甲5Z 亚 5Z 5Z5Z )5Z5Z苯 5Z酰 5Z 5Z5Z 胺 5Z叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基] 叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺； 萘-1-磺酰胺；-5_(二甲基氨基)萘-l-磺酰胺；环己烷磺酰胺；苯磺酰胺；喹啉-8-磺酰胺；-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；-2，3-二氯苯磺酰胺；金刚烷-1-甲酰胺；-N'-氰基_2-甲氧基-5-(三氟`2_叔丁基异噻唑-5(2H)_亚基]-2，2- 二甲基-4-氧代-3，4- 二叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三氟叔丁基异噻唑_5 (2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲 胺酰胺；4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5--氰基-2-羟基苯甲酰胺； 氰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-苯甲酰胺；2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-甲酰胺；2_叔丁基-4- (3-氰基丙基)异噻唑-5 (2H)-胺；4- 丁基-2-叔丁基异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-2-叔丁基-4-(环戊基甲基)异噻唑-5(2H)--亚基]-5-氰基-2-(2，2，2-三亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰—亚基]_5-氯-2- (2， 2， 2-三氟-亚基]-2-甲氧基_5-(三氟甲-氯-2-羟基苯甲酰胺； 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰-2-叔丁基-4- (3-氰基-3-甲基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯_2_甲氧-2-叔丁基-4- (4-氰基丁基)异噻唑-5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一(2一氟乙氧基)苯甲酰胺；2一(2一氨基一2一氧代乙氧基)一N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯苯甲酰胺；2一(2一氨基一2一氧代乙氧基)一N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(3一氰基丙基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4，4，4一三氟丁基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一异丁基异噻唑一5(2H)一亚基党2一甲氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一异丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一(2一氟乙氧基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一异丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氰基一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一异丁基异噻唑一5(2H)一亚基党2-,z+氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一戊基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4一氟丁基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4一氟丁基)异噻唑一5(2H)一亚基党2一甲氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2-[1 2一(二甲基氨基)一2一氧代乙氧基]苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一(2，2，2一三氟一l，卜二甲基乙基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一(2一氟一l，卜二甲基乙基)异噻唑一5(2H)一亚基党2一甲氧基一5一(三氟甲基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一叔丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一(氰基甲氧基)苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一丁基一2一(2一氟一l，卜二甲基乙基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一4一(苄基。Xy)一2一叔丁基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一羟基异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(卜甲基乙氧基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(卜甲基丙氧基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N一[(5Z)一2一叔丁基一4一(4一氟丁氧基)异噻唑一5(2H)一亚基党5一氯一2一甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)异噻唑_5 (2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-([(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-([(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；禾口[(5Z) -2-叔丁基-5- {[ (5-氯-2-甲氧基苯基)羰基]亚氨基} -3-甲基-2， 5- 二氢异噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯；或其可药用盐。
23. 药物组合物，其中所述组合物含有与可药用的载体组合的治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
24. 在需要治疗的哺乳动物中治疗神经病性疼痛、感受伤害疼痛和炎性疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求l的式(I)化合物或其可药用盐。
25. 在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经学病症、免疫系统癌症、呼吸道病症和心血管病症的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
全文摘要
本申请涉及含有亚异噻唑基的化合物式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和L如说明书中所定义，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗病症和疾病的方法。
文档编号C07D417/04GK101765593SQ200880020667
公开日2010年6月30日 申请日期2008年4月16日 优先权日2007年4月17日
发明者A·佩雷斯-梅德拉诺, D·W·奈尔逊, M·J·达特, M·V·帕特尔, S·佩迪, T·科拉萨, W·A·卡罗尔, X·王, 李彤梅 申请人:雅培制药有限公司