专利名称：氟代烷基取代的苯并咪唑大麻素激动剂的制作方法
氟代烷基取代的苯并咪唑大麻素激动剂本发明涉及具有选择性的大麻素受体2激动性能的新颖的式(I)苯并咪唑化合 物、含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法和它们在治疗动物(特别 是人类)中与大麻素受体调节相关的疾病中的用途。经典的大麻素，比如源于大麻的大麻素Δ 9-四氢-大麻醇(Δ 9-THC)，通过在体 内与特定的大麻素受体相互作用而产生它们的药理学作用。迄今为止，已经表征了两种大 麻素受体CB1，一种在哺乳动物大脑和末梢组织中发现的受体，和CB2，一种主要在末梢组 织中发现的受体。已经显示，作为这两种受体或其中之一的激动剂或者拮抗剂的化合物提 供多种药理学作用。人们对开发具有选择性的CB2激动活性的大麻素类似物具有相当大 的兴趣，这是因为，人们相信对CB2受体的选择性可以提供利用CB受体激动剂的有益效果 同时避免采用大麻素结构所见到的不利于中枢事件的方法(参见，例如Expert Opinion onlnvestigational Drugs (2005)，14 (6)，695-703)。另一方面，特定水平的化合物的 CBl 激动活性可以使得激动剂的有益效果进一步提高。因此，CBl和CB2激动性能之间的良好 平衡，优选与化合物的低中枢(大脑)渗透作用相结合，会比使用完全选择性的CB2激动剂 更具有临床优势。W0-2002/46168公开了作为雌激素受体_b配体的用于治疗与雌激素受体_b相关 的疾病的苯并咪唑化合物，所述疾病例如是阿尔兹海默病、焦虑症、抑郁症、骨质疏松症、心 血管疾病、风湿性关节炎或者前列腺癌症。W0-2006/048754和W0-2007/102059公开了具有 CB2激动活性的用于治疗由CB2受体活性介导的状况的磺酰基苯并咪唑衍生物。本发明化合物与上述引用的现有技术化合物在结构上的区别在于，在苯并咪唑部 分上存在三氟取代的烷基(特别是W0-2006/048754)或者磺酰基取代基的不同取代型式 (与 W0-2007/102059 相比)。本发明涉及式⑴化合物 包括其任何立体化学异构形式，其中η是整数0、1或者2;R1为多卤代C3_6烷基；R2 为 Cp6 烷基；R3为氢、卤素、Cy烷基、CV4烷氧基、三氟甲基或者氰基；R4 为 C1^ 烷基；被C3_8环烷基取代的C"烷基；多卤代Cp8烷基；被1、2或者3个取代基取代的C"烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CV8烷基、Cy烷氧基、多卤代Cy烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、杂环基、芳基或者杂芳基；杂环基；芳基；或者杂芳基；杂环基选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、 四氢噻喃基、1，3-二氧杂环己基、噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂罩基、 哌嗪基、吗啉基、四氢噻喃基-ι-氧化物、四氢噻喃基-1，1- 二氧化物、吡咯烷酮基、哌啶酮 基、氮杂罩酮基、哌嗪酮基、噁唑烷酮基、氮杂环丁酮基、吗啉酮基，并且所述杂环基可以任 选地被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、CN、C1^6烷基、Cp6多卤代烷基或者被羟基、CV4 烷氧基、多卤代Ci_4烷氧基、CV4烷氧基CV6烷基、苄基或芳基取代的CV6烷基；芳基为苯基；或者被1、2或者3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自 卤素；轻基；Cy烷基；多卤代Ci_4烷基；Cy烷氧基；多卤代CV4烷氧基；氰基；硝基；NR5R6 ； R7-羰基；R7-SO2-；被羟基、NR5R6, R7-羰基或者R7-SO2-取代的h烷基； 杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、 四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或者吡嗪基；其中R5和R6彼此独立地选自氢、C1^4烷基、多卤代Cy烷基、氨基磺酰基或者CV8 烷基磺酰基；或者R7-羰基；其中R7为Cy烷基、羟基、氨基、单或者二 -((V4烷基)氨基、(羟基Cy烷基)氨 基、(CV4烷氧基Ci_4烷基)氨基、二(Ci_4烷基)氨基CV4烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或 者N-甲基-哌嗪基；或者其药学上可接受的酸加成盐或者其溶剂化物。正如在上述定义中所用的那样卤素是氟、氯、溴和碘的总称；CV4烷基定义具有1 4个碳原子的直链和支链饱和烃基，比如，例如为甲基、乙 基、丙基、丁基、1-甲基乙基和2-甲基丙基等等；CV6烷基意味着包括CV4烷基及其具有5或者6个碳原子的高级同系物，比如，例 如为2-甲基-丁基、戊基和己基等等；C3_6烷基定义具有3 6个碳原子的直链和支链饱和烃基，比如，例如为丙基、丁 基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基和2-甲基丁基等等；多卤代C3_6烷基被定义为被2-6个卤素原子取代的多卤素取代的C3_6烷基(如上 文所定义的那样)，比如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟正丁基或者三氟正戊基等等；C3_6环烷基是环丙基、环丁烷基、环戊基和环己基的总称；C3_8环烷基是环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基、环庚烷基和环辛基的总称；C6_8环烷基是环己基、环庚烷基和环辛基的总称。正如在上文中应用的那样，术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物可以具 有的所有可能的异构形式。除非另外提及或者指明，化合物的化学命名表示所有可能的立 体化学异构形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构 体。更特别而言，产生立体异构的中心可以具有R-或者S-构型；在二价环状(部分)饱和 基团上的取代基可以具有顺式-或者反式-构型。目的明显地，式(I)化合物的立体化学异构形式被包括在本发明的范围内。式(I)化合物和在它们的制备中使用的中间体的绝对立体化学构型可以由本领 域技术人员利用众所周知的方法，比如，例如X射线衍射容易地确定。此外，一些式(I)化合物和在它们的制备中使用的一些中间体可以表现出多晶型 现象。应当理解，本发明包括任何具有可以用于治疗上文指出的状况的性能的多晶型物。如上文中所提到的药学上可接受的酸加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的 治疗活性的无毒的酸加成盐形式。可以通过用所述适当的酸处理碱形式方便地制备这些 药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸，比如氢卤酸(例如氢氯酸或者氢 溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的酸；或者有机酸，比如，例如为乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳 酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟 基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基 水杨酸、双羟萘酸以及类似的酸。相反地，通过用适当的碱处理，可以将上述盐形式转化为游离碱形式。式(I)化合物还可以以未溶剂化的和溶剂化的形式存在。在此使用的术语“溶剂 化物”用于描述包括本发明化合物和一种或者多种药学上可接受的溶剂分子的分子缔合， 所述溶剂分子例如为水或者乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。有利的式(I)化合物为其中应用一种或者多种以下限定的式(I)化合物；a)n为整数0，或者η为整数2 ；或者b) R1为多卤代C3_6烷基；或者c) R1为三氟正丁基或者三氟正戊基；或者d) R2为Cp6烷基，特别是R2为叔丁基；或者e) R3为氢；或者f) R4为被C3_8环烷基取代的Cp8烷基；或者g) R4为被芳基取代的CV8烷基，其中芳基为苯基或者被氰基、C1^4烷氧基或R7-羰 基取代的苯基，其中R7为氨基；或者h) R4为被芳基取代的CF2，其中芳基为苯基或者被氰基、CONH2或C^4烷氧基取代的 苯基；或者i) R4为芳基，其中芳基为苯基或者被氰基、CONH2或者CV4烷氧基取代的苯基；或者j)R4为被杂芳基取代的CV8烷基，其中杂芳基为吡啶基或者吡唑基；k)R4为杂环基或者被杂环基取代的Cy烷基，其中杂环基选自四氢噻喃基-1， 1-二氧化物、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮杂草酮基、氮杂环丁酮基、吗啉酮基，并且所述杂环 基可以任选地被1-3个基团取代，该基团选自卤素、CN、(V6烷基、Cp6多卤代烷基、被羟基取 代的Cp6烷基、CV4烷氧基、多卤代CV4烷氧基或者Ci_4烷氧基Ch6烷基。另一组式⑴化合物是包括其任何立体化学异构形式的那些式⑴化合物，其中η是整数0、1或者2;R1为多卤代C3_6烷基；R2 为 Cp6 烷基；R3 为氢；R4为被C3_8环烷基取代的C"烷基；
被1、2或者3个各自独立地选自卤素、C1^8烷基或芳基的取代基取代的C"烷基；杂环基；芳基；或者杂芳基；杂环基选自吡咯烷酮基；芳基为被1个选自Cy烷氧基、氰基或者R7-羰基的取代基取代的苯基；杂芳基选自吡唑基或者吡啶基；其中R7为氨基；或者其药学上可接受的酸加成盐或者其溶剂化物。式(I-a)化合物，其被定义为其中η为0的式(I)化合物，可以通过以下方法进行 制备使中间体(II)与中间体(III)在适当的碱(比如Cs2CO3)存在下，在反应惰性溶剂 (比如，例如2-丙酮、1，4- 二噁烷或者THF)中和任选在NaI或者KI存在下进行反应，其中 L为离去基团，比如卤素、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和三氟-甲磺酰氧基等等反应性离去基 团。取决于存在于中间体(III)上的取代基的类型，可能需要在中间体(III)上引入保护 基团，其可以在偶联反应之后被除去。 式(I-a)化合物，其被定义为其中η为0的式(I)化合物，还可以通过以下方法进 行制备使中间体(II)与中间体(IV)在适当的碱(比如Cs2CO3)、催化剂(比如Pd2(Clba)3) 和适宜的配体(比如Xantphos)存在下，在反应惰性溶剂(比如，例如2-丙酮、1，4_ 二噁烷 或者THF)中进行反应。 可以通过本领域已知的S-氧化反应将式(I-a)化合物转化为式(I-b)化合物，其 被定义为其中η表示1的式(I)化合物，或者转化为式(Ι-c)化合物，其被定义为其中η表 示2的式⑴化合物。S-氧化反应可以利用30%的过氧化氢水溶液来进行，或者通过其它氧化剂进行， 比如NaIO4、叔丁氧基氯、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠和过酸，比如mCPBA(间氯过苯甲酸)。硫 醚可以被氧化为亚砜，通过再加入一当量的过氧化氢、KMnO4、高硼酸钠、过硫酸氢钾或者 mCPBA等等试剂，亚砜可以被进一步氧化成砜。如果存在充分量的氧化剂，硫醚可以直接转化为砜而无需分罔亚砜。
(I-C)在上文所述方法中制备的式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形 式被合成出来，可以根据本领域熟知的拆分方法将该对映异构体彼此分离。那些以外消旋 形式获得的式(I)化合物可以通过与适宜的手性酸反应而被转化成相应的非对映体盐形 式。随后，通过例如选择性结晶或者分级结晶对所述非对映体盐形式进行分离，并且通过碱 将对映异构体从中解放出来。另一种分离式(I)化合物的光学异构形式的替代方法涉及使 用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以由相应的纯立体化学异构形 式的适当原料衍生得到，条件是所述反应以立体特异性方式发生。优选地，如果期望得到特 定的立体异构体，那么所述化合物将通过立体特异性的制备方法被合成。在这些方法中，将 有利地应用对映体纯的原料。式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构形式具有正如药理学实施例中 所证实的选择性的大麻素受体2 (CB2)激动性能。药理学实施例D. 1描述了测定CB2激动 性的方法并且结果被列于表D. 1中。因此，本发明的式(I)化合物可以用作药物，特别是治疗由大麻素2受体，尤其是 CB2激动活性介导的状况或者疾病的药物。结果，本发明的式(I)化合物可以用于制造用于 治疗由大麻素2受体，尤其是CB2激动活性介导的状况或者疾病的药物。优选地，本发明还提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐用于制造用于治疗 选自CB2状况或者疾病的状况或者疾病的药物的用途。另外，本发明还提供了在哺乳动物对象中治疗由CB2受体活性介导的状况的方 法，包括向需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受 的盐。大麻素受体2介导的状况或者病症例如是心血管疾病，比如例如为动脉粥样硬化 症、高血压、心肌缺血；慢性疼痛病症，比如例如为痛觉过敏、神经病疼痛、末梢疼痛、内脏疼 痛、炎性疼痛、热痛觉过敏、感受伤害疼痛、纤维肌痛、慢性下腰痛和牙痛；炎症、浮肿、膀胱 炎、神经炎性疾病、免疫系统病症、自身免疫疾病、多发性硬化症、风湿性关节炎、胃肠功能紊乱、肠运动性病症、过敏性肠综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病、慢性肝损伤 (肝硬化)、癌症、前列腺癌症、癌症疼痛、胶质瘤、过敏反应、恶心和呕吐、哮喘、慢性阻塞性 肺疾病、牛皮癣、癫痫症和骨损失病症，比如例如骨质疏松症(在下文中称为‘CB2病症或者 疾病’)。在此使用的术语“治疗”是指治愈性的、缓解性的和预防性的治疗，包括逆转、减 轻、抑制该术语应用的疾病、病症或状况或者这样的疾病、病症或者状况的一种或者多种症 状的进展，或者预防该术语应用的疾病、病症或状况或者这样的疾病、病症或者状况的一种 或者多种症状。另外地，本发明还提供了含有至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式 (I)化合物的药物组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的游离碱或者酸加成盐 形式的特定化合物，与至少一种药学上可接受的载体在密切混合物中混合，所述载体可以 呈宽泛的各种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些药物组合物理想地呈优选地适宜 于口服给药、直肠给药、经皮给药或者经肠胃外注射的单元剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的液体药物载体，例如在 口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液)的情况下，可以使用例如水、乙二醇、油 和醇等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可使用固体药物载体，例如淀粉、糖、高 岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等等。因为易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量 单位形式，在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外注射组合物，药物载体将主要包 含无菌水，不过为了改善活性成分的溶解性，也可以包括其他成分。可注射的溶液可以通 过，例如使用包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者二者混合物的药物载体进行制备。可注射的悬 浮液还可以通过使用适当的液体载体、悬浮剂等等进行制备。在适宜于经皮给药的组合物 中，药物载体可以任选地含有渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，任选地与较小比例的不会 对皮肤产生显著的有害作用的适宜添加剂混合使用。为了便于将活性成分给药至皮肤和/ 或可以有助于制备期望的组合物，可以选择所述添加剂。可以以多种方法给药这些局部用 组合物，例如，作为透皮贴、点贴(spot-on)或者油膏。式(I)化合物的加成盐，由于与相应 的碱形式相比具有增强的水溶性，因此显然更适于制备含水组合物。为了易于给药和剂量的一致性，将本发明药物组合物配制成单位剂型是特别有利 的。在本文中使用的“剂量单位形式”是指适于用作单位剂量的物理学上分立的单位，每个 单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性成分以及所需要的药物载体。这样的 单位剂型的实例是片剂(包含刻痕片剂或者糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、晶圆饼、注射 溶液或者悬浮液、一茶匙容量的制剂和一汤匙容量的制剂等等及其隔离的多剂量形式。对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型形式，例如，片剂(可吞咽 形式和可咀嚼形式)、胶囊或者凝胶囊，其可以通过常规方法采用药学上可接受的赋形剂和 载体进行制备，所述赋形剂和载体比如是粘合剂(例如预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷 酮和羟丙基甲基纤维素等等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素和磷酸钙等等)、润滑剂(例 如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等等)、润湿剂 (例如月桂基硫酸钠)等等。还可以通过本领域熟知的方法对所述片剂进行包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或者混悬液的形式，或者可以将它们配制成用于在应用之前与水和/或其它适宜的液体载体混合的干燥产品。所述液 体制剂可以通过常规方法进行制备，任选地采用其它药学上可接受的添加剂，比如悬浮剂 (例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者氢化的食用脂肪)、乳化剂(例如 卵磷脂或者阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油酯或者乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂 和防腐剂(例如对羟基苯甲酸丙酯或者对羟基苯甲酸甲酯或者山梨酸)。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强烈 的甜味剂，比如阿斯巴特、双氧噁噻嗪钾、环拉酸钠、阿利坦(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、 莫尼林、甜菊苷三氯半乳蔗糖(4，1'，6'-三氯_4，1'，6'-三脱氧半乳蔗糖)，或者优选 地包括糖精、糖精钠或者糖精钙和任选地至少一种增量甜味剂，比如山梨醇、甘露醇、果糖、 蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或者蜂蜜。强甜味剂方便 地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情形中，所述浓度可以在最终制剂的约0. 04% -0. 1% (重量/体积)范围内。增量甜味剂可以在约10%-约35%，优选约10%-15% (重量/ 体积)的较大浓度范围内被有效地使用。优选地可以掩盖低剂量制剂中苦味成分的药学上可接受的调味剂为果味剂，比如 樱桃、覆盆子、红醋栗或者草莓调味剂。两种调味剂的组合可以得到非常好的结果。在高剂 量制剂中，可能需要更强的药学上可接受的调味剂，比如焦糖巧克力、薄荷凉、狂喜等等。每 种调味剂可以以约0.05%-1% (重量/体积)的浓度范围存在于最终的组合物中。可以 有利地应用所述强调味剂的组合。优选使用在配制环境下不发生任何改变或者味道和/或 颜色损失的调味剂。可以配制式(I)化合物用于通过注射进行胃肠外给药，方便地通过静脉内、肌肉 内或者皮下注射，例如通过弹丸注射或者连续的静脉内输液进行给药。注射用的制剂可以 存在于包括加入的防腐剂的单位剂型中，例如安瓿或者多剂量容器中。它们可以采取在含 油或者含水载体中的悬浮液、溶液或者乳状液的形式，并且可以含有比如等渗剂、悬浮剂、 稳定剂和/或分散剂的配制试剂。另外地，活性成分可以以粉末形式存在，在应用之前与适 宜的载体混合，所述载体例如是无菌无热原水。还可以将式(I)化合物配制成例如含有常规的栓剂基质(比如可可脂和/或其它 甘油酯)的直肠组合物，比如栓剂或者保留灌肠。治疗与大麻素受体调节相关的疾病的技术人员可以根据下文中给出的测试结果 容易地确定式(I)化合物的治疗有效量。通常，预期治疗有效量将为约O.ooimg/kg-约 50mg/kg，更优选约0. 01mg/kg体重-约10mg/kg被治疗的患者体重。在整日内，可以合宜地 以适当的间隔以两个或者多个亚剂量形式给药所述的治疗有效剂量。可以将所述亚剂量配 制成单位剂型，例如，在每个单位剂型中各自含有约0. I-IOOOmg,更特别而言约1-约500mg 活性成分。在此使用的化合物的“治疗有效量”是，当给药至个体或者动物时，导致该化合物 在该个体或者动物中具有充分高的水平，从而引起能够分辨的大麻素受体刺激增加或者降 低的化合物的量。如本领域熟练技术人员所熟知的那样，给药的准确剂量和频率取决于使用的具体 的式(I)化合物、被治疗的具体状况、被治疗的状况的严重程度、特定患者的年龄、重量、性 别、疾病程度和一般身体状况以及患者可以服用的其它药物。此外，取决于被治疗的患者的
11响应和/或取决于开本发明化合物处方的医师的评估，所述“治疗有效量”可以被降低或者 升高。上文记载的有效日剂量范围仅仅是指南。试验部分在下文所述的方法中使用以下缩略语‘CH2C12’表示二氯甲烷，iTHF'表示四氢 呋喃，iDIPE'表示二异丙基醚，iNaBH3(CN)'表示氰基三氢硼酸钠，iCs2CO3'是指碳酸铯， iMgSO4'是指硫酸镁，iNaHCO3'是指碳酸氢钠，iNaOH'是指氢氧化钠，‘Pd2(dba)3，是指三 [μ [(1,2-η :4，5-η)-(1Ε，4Ε)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯以及 ‘Xantphos， 是指(9，9-二甲基-9H-咕吨-4，5-二基)联[二苯基膦]，‘DMAP’是指4-( 二甲基氨基) 吡啶，iCF3COOH'是指2，2，2-三氟乙酸，iEtOAc'是指乙酸乙酯和iCHCl3'是指三氯甲烷。 IsoluteTM过滤器是含有可以从样品中除去水和/或固体杂质的改良型硅藻土的短柱子。高效液相色谱纯化方法-纯化方法a通过反相高效液相色谱法对产品进行纯化(shandonHyperprep ci8 bds (碱钝 化的硅胶)8μπι，25(^，I.D. 5cm)。应用两种流动相的梯度。相A :0. 25% NH4HCO3水溶液； 相 B CH3CN。-纯化方法b通过反相高效液相色谱法对产品进行纯化(shandonHyperprep ci8 bds (碱钝 化的硅胶)8μπι，25(^，I.D. 5cm)。应用3种流动相的梯度。相A :0. 25 % NH4HCO3水溶液； 相 B (任选的)=CH3OH ；相 C :CH3CN。Α.中间体的合成实施例Α. 1 将5-氯-2-硝基苯胺(0. 16mol)、4-甲氧基苯甲硫醇(0. 16mol)和氢氧化钾 (0. 30mol)在乙醇(500ml)中的混合物搅拌和回流2小时。将反应混合物冷却。将沉淀滤 出，用乙醇洗涤和进行干燥，得到48. 5g中间体(1)。
将2，2-二甲基丙酰氯(0. 032mol)在CH2Cl2 (20ml)中的溶液滴加到在冰浴上冷却 的中间体(1) (0. 03mol)和吡啶(0. 06mol)在CH2Cl2(180ml)中的混合物中。使反应混合 物升温至室温。将DMAP加入其中并且将混合物搅拌和回流20小时。将另外的中间体(1) (0. Olmol)、2，2-二甲基丙酰氯(0. 048mol)和吡啶(1. 2mol)加入其中。将混合物回流2小 时。蒸发溶剂。将残余物浸取到CH2Cl2中并且用水洗涤。将有机层分离，进行干燥(MgSO4)、 过滤，并且将溶剂蒸发。在DIPE中对残余物进行结晶。将沉淀滤出，进行洗涤和干燥，得到 9. Ig中间体(2)。 c)制备
中间体(3) 将中间体(2) (0. 0748mol)、铁(56g)和乙酸(IOml)在水(500ml)中的混合物搅 拌和回流4小时。对所得混合物进行冷却。将溶剂滗出。将所得残余物浸取到甲醇和THF 中。使混合物滤过Dicalite。将溶剂蒸发。将所得残余物浸取到CH2Cl2中。将有机层分 离，使其滤过MgSO4 *Dicalite。将溶剂蒸发。在DIPE中对残余物进行结晶。将沉淀滤出 并且对其进行干燥，从而得到21g中间体(3)。在氮气鼓泡下，在室温下对中间体(3) (0. 030mol)和乙酸(0. 0910mol)在 CH2Cl2 (500ml)中的混合物进行搅拌。将4，4，4_三氟-丁醛(0. (MOOmol)加入其中。15分 钟之后，将NaBH3 (CN)加入其中，并且将反应混合物另外搅拌一小时。将水加入其中，萃取反 应混合物。收集分离的有机层，干燥(MgSO4),并且对滤液进行蒸发。将残余物悬浮在DIPE 中，得到中间体(4)。实施例A. 2在微波设备中进行反应。将化合物(1) (0. 0027mol)溶于CF3COOH(15ml)中，并且 在100°C下将反应混合物搅拌30分钟。由于仍然存在10%的原料，因此再次在100°C下将 混合物搅拌30分钟(微波)。蒸发溶剂，萃取残余物(Et0Ac/NaHC03)、干燥(MgSO4)、过滤 和蒸发。所得浓缩物被用作中间体(5)。利用类似的方法，将化合物(10)转变为中间体(9)。
的CH2Cl2 (1000ml)溶液中加入中间体(3) (0. 050mol)，然后加入乙酸(4ml)和Ti (IV) (OiPr)4(0. 018mol)。将反应混合物搅拌20分钟。然后加入NaBH3(CN) (0. 080mol)，将反应 混合物搅拌2小时。然后，用水洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。将 残余物通过柱色谱(400克二氧化硅柱，洗脱液CH2Cl2)进行纯化。收集产品馏分，并将其 蒸发。蒸发后，残余物立刻发生固化。在真空下，在烘箱中对所得固体进行干燥，得到12. 5g 制备 实施例A. 3
中间体(8)向5，5，5_三氟戊醛(0. 150mol)中间体⑶。
实施例A. 4 制备
中间体(10)向在0°C冷却的2，4-二甲氧基苯甲胺(0. 0295mol)在CH2Cl2 (250mL)中的混合物 中加入2，4_ 二溴丁酰溴。使反应混合物转变到室温，随后在室温下搅拌1小时。将所得反 应混合物用水和盐水洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到中间体(10)。制备
中间体(H)向在0°C冷却的中间体(10) (0. 0091mol)的THF(125mL)混合物中加入NaH(在矿 物油中浓度为60%，0.0182mol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。在减压下将溶剂除 去，将残余物浸取在CH2Cl2中，用水洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到中 间体(11)。B.最终化合物的合成实施例B. 1 制备
化合物⑴将中间体(4) (0. 0255mol)溶于乙酸(IOOml)中。将反应混合物回流过夜，并且将 溶剂蒸发。对残余物进行萃取(CH2Cl2/NaHC03)、干燥、过滤和蒸发。将浓缩物悬浮在DIPE 中，过滤沉淀，得到7. 4g化合物(I)0实施例B. 2
-CF3 制备
化合物⑵将(溴甲基)环丙烷(0. 0057mol)、碘化钾(催化量)在THF中的混合物搅拌15 分钟。在加入Cs2CO3 (0. 0035mol)之后，立即加入溶于THF的中间体(5) (0. 0023mol)。在 60°C下将反应混合物搅拌1小时。对所得混合物进行萃取(CH2C12/H20)、干燥、过滤和蒸发， 得到化合物(2)。实施例B. 3制备
化合物(3)在室温下，将化合物(2) (0. 0023mol)溶于CHCl3 (40ml)中。缓缓地加入3_氯过 氧苯甲酸(0. 0054mol)(放热反应)，然后将混合物搅拌小时。将反应混合物用饱和的 NaHCO3溶液萃取两次，用INNaOH萃取一次。将有机层用H2O洗涤，并且进行干燥(MgSO4)。利用纯化方法A，通过高效液相色谱法对所得残余物进行纯化。收集期望的馏分并且将溶剂 蒸发，得到化合物(3)。
实施例B. 4 a)制备
中间体(6) 通过交替地施加氮气气氛和真空，对4-氯吡啶1-氧化物(0. 0025mol)、 Pd2(dba)3(催化量)、Xantph0S (催化量)和Cs2CO3 (0. 973g)在二噁烷(5ml)中的混合物进 行脱气。在氮气气氛下加入在二噁烷(15ml)中的中间体(5) (0. 0023mol)。在100°C下将 反应混合物搅拌2小时。对混合物进行萃取(CH2C12/H20)、干燥、过滤和蒸发。残余物被用 作中间体(6)。 b)制备
中间体(7) 在室温下，将中间体(6) (0. 0023mol)溶于CHCl3 (40ml)中。缓缓地加入3_氯过氧 苯甲酸(0. 0054mol)(放热反应)，然后将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3 溶液萃取两次，用IN NaOH萃取一次。将所得有机层用水洗涤，并且进行干燥(MgSO4)。利 用纯化方法B，通过高效液相色谱法对残余物进行纯化。收集期望的馏分并且将溶剂蒸发， 得到中间体⑵。c)制备
化合物⑷将中间体(7)(0. 0006mol)溶于乙酸(IOml)中，加入铁粉(0. 0057mol)。在 60°C 搅拌反应混合物2小时。然后，将反应冷却，进行蒸发和萃取(CH2Cl2/NaHC03)。对有机层进 行干燥、过滤和蒸发，得到化合物(4)。实施例B. 5 制备
化合物⑶ 将二噁烷(IOml)力Π入到1-苯甲酰基_4_碘-IH-批唑(0. 003mol)和 Cs2CO3(0. 00235mol)的混合物中。通过交替地施加氮气气氛和真空，对上述反应混合物进 行脱气。通过交替地施加氮气气氛和真空，对中间体(5) (0. 0023mol)在二噁烷(IOml)中 的混合物进行脱气。加入Pd2(dba)3 (0. lg) ^P Xantphos (0. 13g)，通过交替地施加氮气气 氛和真空，对反应混合物进行脱气。在70°C下将混合物搅拌过夜。对混合物进行冷却，将 水(150ml)加入其中，将混合物用CH2Cl2(150ml)萃取2次。对合并后的有机层进行干燥 (MgSO4)、过滤并且在旋转蒸发器中对其进行浓缩。通过纯化方法A，通过高效液相色谱法对 残余物进行纯化。收集期望的产品馏分，作为化合物(8)。 在室温下，将化合物(9) (0. 0024mol)、3_氯过氧苯甲酸(0. 95g ;70 % )在 CHCl3(20ml)中的混合物振摇30分钟。将反应混合物用INNaOH(2x15ml)洗涤，用水(15ml) 洗涤，然后滤过Isolutetm过滤器和在氮气流下进行浓缩。经反相高效液相色谱法对残余 物进行纯化。收集期望的产品馏分，作为化合物(7)。实施例B. 7 向中间体(11) (0. 009mol)和中间体(5) (0. 003mol)在DMF(15mL)中的混合物中 加入K2CO3(0. 0045mol)。在60°C下将反应混合物搅拌1小时。然后，加入NaBH4(0. 0009mol)， 并且在60°C下继续搅拌1小时。然后，对混合物进行浓缩，将残余物分配在乙酸乙酯和水之 间。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。通过使用二氧化硅的柱色谱对残余物进行纯 化，使用100 0-98 2的CH2Cl2/甲醇(7N NH3)混合物作为洗脱剂。收集产品馏分，进 行蒸发，得到中间体(12)。
在室温下，将中间体(12) (0. OOllmol)溶于CH2Cl2 (30ml)中。分批加入3-氯过氧 苯甲酸(0.0033mol)，然后将混合物搅拌30min。将反应混合物用水和IN NaOH洗涤。对有 机层进行干燥(MgSO4)、过滤，将溶剂蒸发，得到中间体(13)。 在微波中，将中间体(13) (0. 007mol)在CF3C00H(5mL)中的混合物在100°C下加热 20分钟。将溶剂蒸发，让所得残余物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间分配。然后对有机层 进行干燥(MgSO4),并且将溶剂蒸发。通过柱色谱法对残余物进行纯化，使用100 0-98 2 的CH2Cl2/甲醇(7N NH3)作为洗脱剂。收集产品馏分，进行蒸发。使残余物在甲醇和二异 丙基醚中进行结晶。将固体滤出，进行洗涤和干燥，得到化合物(16)。实施例B. 8
a)制备
中间体(14)
向中间体(11) (0. 002mol)和中间体(9) (0. OOlmol)在DMF(15mL)中的混合物中 加入K2CO3(0. 0015mol)。在60°C下将反应混合物搅拌1小时。然后，加入NaBH4(0. 0003mol)， 并且在60°C下继续搅拌1小时。然后，对混合物进行浓缩，将残余物分配在乙酸乙酯和水之 间。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到中间体(14)。
在微波中，将中间体(14) (0. O(Mmol)在CF3COOH(5mL)中的混合物在100°C下加热 将溶剂蒸发，并且将残余物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间。然后对有机层 进行干燥(MgSO4),并且将溶剂蒸发。经纯化方法A，通过高效液相色谱法对残余物进行纯 化。收集期望的产品馏分，作为化合物(17)。
实施例B. 9
制备
化合物(18)
在室温下，将化合物(6) (0. 0002mol)在H2SO4(3mL)中的混合物搅拌20小时。将 混合物倾倒在冰水(IOOmL)上，并且用NH3水溶液对其进行碱化。用CH2Cl2对水层进行萃 取，对有机层进行干燥(MgSO4)并且将溶剂蒸发。经纯化方法B，通过高效液相色谱法对残 余物进行纯化。收集期望的产品馏分，作为化合物(18)。
实施例B. 10 a)制备
中间体 “5)
在60 V下，将中间体(9) (0. 01mol)、4-氰基苄基溴(0. 015mol)和 K2CO3 (0.015mol)在DMF(IOOmL)中的混合物搅拌16小时。在减压下对反应混合物进行浓 缩，将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。对合并后的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤，并且将 溶剂蒸发。通过硅胶柱色谱对残余物进行纯化，使用CH2Cl2作为洗脱剂。收集产品馏分，进 行蒸发，得到中间体(15)。
b)制备
化合物(19)在室温下，将中间体(12) (0. 0069mol)溶于CH2Cl2(IOOml)中。分批加入3-氯过 氧苯甲酸(0. 0172mol)(放热反应)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物用水和IN NaOH 洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。用DIPE和2-丙醇研制残余物， 得到化合物(19)。实施例B. 11 在氮气气氛下，在0°C时对化合物(19) (0. 0021mol)的THF(50mL)混合物进行搅 拌。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF(7. 3mL)中的IM溶液，并且在0°C时将混合物 搅拌1小时。将碘代甲烷(0.0314mol)加入其中，在室温下将反应混合物搅拌1小时。在 减压下将溶剂除去，将残余物浸取在CH2Cl2中，用水洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤 并且将溶剂蒸发。使残余物在DIPE和2-丙醇中进行固化，得到化合物(20)。实施例B. 12 在氮气气氛下，在0°C下对化合物(19) (0. 0003mol)在THF(50mL)中的混合物进 行搅拌。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF(1.3mL)中的IM溶液，并且在0°C下将 混合物搅拌1小时。加入N-氟-二苯磺酰亚胺(0. 0013mol)，并且在0°C下将反应混合物 搅拌1小时。在减压下将溶剂除去，将残余物浸取在CH2Cl2中，用水洗涤。对有机层进行干 燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。经纯化方法B，通过高效液相色谱法对残余物进行纯化。 收集期望的产品馏分，作为化合物(21)。表F-I列出了根据上述实施例之一制备的化合物。表F-I C.化合物确认C.分析部分C. 1 熔点对于许多种化合物而言，熔点(m. p.)是利用DSC823e (Mettler-Toledo)进行确定 的。使用30°C/分钟的温度梯度，对熔点进行测量。记录的值为峰值。最高温度为400°C。 获得了具有通常与该分析方法本身相关的实验不确性的值。 C. 2LCMSLCMS —般程序 A使用Alliance HT 2790 (Waters)系统，按照以下的相应方法中详述的那样进行 HPLC测定，所述系统包括具有脱气机的四元泵、自动取样器、柱炉(设置在40°C，除非另外 指明)、二极管-阵列检测器(DAD)和柱子。来自柱子的流体被分配到MS光谱仪。MS检测 器被设计成具有电喷射离子化源。通过在1秒内扫描100 1000来获得质谱，使用0. 1秒 的停留时间。毛细管针电压为3kV并且所述的源温度被保持在140°C。将氮气用作雾化器 气体°使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。LCMS—般程序 B使用Acquity UPLC(Waters)系统，按照以下的相应方法中详述的那样进行LC 测定，所述系统包括二元泵、样品组织器、柱子加热器(设置在55°C )、二极管-阵列检测 器(DAD)和柱子。来自柱子的流体被分配到MS光谱仪。MS检测器被设计成具有电喷射 离子化源。通过在0.18秒内扫描100 1000来获得质谱，使用0.02秒的停留时间。毛 细管针电压为3.5kV并且将所述的源温度保持在140°C。将氮气用作雾化器气体。使用 Waters-Micromass MassLynx-Open 1 ynxWiM^M
LCMS-程序 1除了一般程序A之外还在Xterra MS C18柱(3. 5 μ m，4. 6x100mm)上进行反相 HPLC，流速为1. 6ml/min。使用三种流动相(流动相A 95% 25mM乙酸铵+5%乙腈；流动相 B 乙腈；流动相C 甲醇)来运行梯度条件在6. 5分钟时间内由100% A至A、49% B 和50 % C，在1分钟内至1 % A和99 % B，所有这些条件保持1分钟，然后用100 % A再平衡 1. 5分钟。使用10 μ 1的注射容积。正离子化模式的锥形电压为10V，而负离子化模式的锥 形电压为20V。LCMS-程序 2除了一般程序B之外还在桥连的乙基硅氧烷/ 二氧化硅杂合体(BEH)ClS柱 (1.7μπι，2. 1x50mm ；Waters Acquity)上进行反相 UPLC(超效液桐色谱)，流速为 0.8ml/ min.使用两种流动相(流动相A:0. 甲酸H2O溶液/甲醇95/5 ；流动相B 甲醇)运行梯 度条件在1. 3分钟时间内从95% A和5% B至5% A和95% B，并且保持0. 2分钟。使用 0. 5μ 1的注射容积。正离子化模式的锥形电压为10V，而负离子化模式的锥形电压为20V。表分析数据-保留时间(Rt，以分钟表示)、(MH)+峰和LCMS程序。 D.药理学实施例D. 1响应对人类CBl和CB2受体的活化，对cAMP的抑制作用通过均相时间分辨荧光(HTRF)分析，通过测量在活化人类CBl (hCBl)或者人类 CB2(hCB2)受体后，它们抑制毛喉素活化的cAMP生产的效力，来对测试化合物的功能活性 进行评价。在T175 Falcon烧瓶中，在补充有2%溶液A(5. 106IU/1青霉素G、5g/1硫酸链霉 素、5. 5g/l丙酮酸盐、14. 6g/l L-谷氨酰胺、IM NaOH)和10%胎牛血清的DMEM/NUT MIX F-12培养介质中，让使用hCBl或者hCB2稳定转染的CHO-Kl细胞生长直到80-90%融合。 在试验之前，将介质除去，用 PBS/EDTA(140mM NaClUmM Na2_EDTA、8mMNa2HP04 ·2Η20、8. 5mM KH2PO4,2. 7mM KCl、21mM葡萄糖)洗涤细胞，将其再悬浮于刺激缓冲液(HBSS lx、IBMX ImM,Hepes 5mM、MgCl2 10mM、BSA 0. 1%,ρΗ 7.4)中。对于 hCBl 试验，将细胞稀释至 8. IO5 个细 胞/ml以及对于hCB2试验，将细胞稀释到IO6个细胞/ml的浓度。使用cAMP Dynamic HTRF 试剂盒(CIS bio international，France)，根据制造商的建议进行分析。对于CB1，向96平底黑色聚苯乙烯测定板(Costar)的每个孔中填充25 μ 1含有 6 μ M毛喉素的刺激缓冲液和测试化合物在2% DMSO中)、2% DMSO或者2 μ M CP55490 (在 2% DMSO中)。然后，加入25 μ 1稀释的细胞(20，000个细胞/孔)。在室温下，在黑暗中 培养30分钟之后，将25 μ 1 cAMP-XL665和25 μ 1抗-cAMP穴状化合物(都在1/80的最终 稀释度下)加入到细胞中。对于CB2，向384平底黑色聚苯乙烯测定板(Costar)的每个孔中填充10 μ 1含 有15μΜ毛喉素的刺激缓冲液和测试化合物(在3% DMSO中)、3% DMSO或者10 μ M Win55212-2(在3%DMS0*)。然后，加入 20 μ 1 稀释的 hCB2-CH0_Kl 细胞(20，000 个细胞 /孔)。在室温下，在黑暗中培养30分钟之后，将10 μ 1 CAMP-XL665和10 μ 1抗-cAMP穴 状化合物(都在1/100的最终稀释度下)加入到细胞中。在室温下，在黑暗中使反应混合物平衡1-24小时之后，使用Discovery微板荧光 计数器(Perkin Elmer)，在665nm和620nm处测量荧光，计算665nm/620nm的信号比。分别 相对于DMSO对照(最大的信号比，没有cAMP的抑制作用)和hCBl和hCB2的CP55490或者 WIN55212-2(最低的信号比，最大的cAMP抑制作用)的信号比表示测试化合物的信号比。 从每种测试化合物产生的剂量响应曲线，计算观察到50% cAMP水平最大抑制作用的剂量 (EC5tl，在表中表示为 PEC5tl =-log (EC5tl)值)和与 CP55490(对于 hCBl)或者 WIN55212-2 (对 于hCB2)相比，采用10 μ M测试化合物达到的抑制作用水平。表D. 1 =CB-I和CB-2激动作用的pEC5。值
权利要求
式(I)化合物包括其任何立体化学异构形式，其中n是整数0、1或者2；R1为多卤代C3 6烷基；R2为C1 6烷基；R3为氢、卤素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、三氟甲基或者氰基；R4为C1 8烷基；被C3 8环烷基取代的C1 8烷基；多卤代C1 8烷基；被1、2或者3个取代基取代的C1 8烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1 8烷基、C1 4烷氧基、多卤代C1 4烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、杂环基、芳基或者杂芳基；杂环基；芳基；或者杂芳基；杂环基选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，3 二氧杂环己基、噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、哌嗪基、吗啉基、四氢噻喃基 1 氧化物、四氢噻喃基 1，1 二氧化物、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮杂酮基、哌嗪酮基、噁唑烷酮基、氮杂环丁酮基、吗啉酮基，并且所述杂环基可以任选地被1 3个基团取代，该基团选自卤素、CN、C1 6烷基、C1 6多卤代烷基或者被羟基、C1 4烷氧基、多卤代C1 4烷氧基、C1 4烷氧基C1 6烷基、苄基或芳基取代的C1 6烷基；芳基是苯基；或者被1、2或者3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素；羟基；C1 4烷基；多卤代C1 4烷基；C1 4烷氧基；多卤代C1 4烷氧基；氰基；硝基；NR5R6；R7 羰基；R7 SO2 ；被羟基、NR5R6、R7 羰基或者R7 SO2 取代的C1 4烷基；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或者吡嗪基；其中R5和R6彼此独立地选自氢、C1 4烷基、多卤代C1 4烷基、氨基磺酰基或者C1 8烷基磺酰基；或者R7 羰基；其中R7为C1 4烷基、羟基、氨基、单或者二 (C1 4烷基)氨基、(羟基C1 4烷基)氨基、(C1 4烷氧基C1 4烷基)氨基、二(C1 4烷基)氨基C1 4烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或者N 甲基 哌嗪基；或者其药学上可接受的酸加成盐或者其溶剂化物。FPA00001159268500011.tif,FPA00001159268500012.tif,FPA00001159268500013.tif
2.如权利要求1中所要求保护的化合物，其中 η是整数0、1或者2;R1为多卤代C3_6烷基；R2为CV6烷基； R3为氢;R4为被C3_8环烷基取代的CV8烷基；被1、2或者3个各自独立地选自卤素、CV8烷基或者芳基的取代基取代的CV8烷基；杂环基；芳基；或者杂芳基；其中杂环基选自吡咯烷酮基；芳基为被1个选自CV4烷氧基、氰基或者R7-羰基的取代基取代的苯基； 杂芳基选自吡唑基或者吡啶基； 其中R7为氨基；或者其药学上可接受的酸加成盐或者其溶剂化物。
3.如权利要求1所要求保护的化合物，其中R1为三氟正丁基。
4.如权利要求1所要求保护的化合物，其中R1为三氟正戊基。
5.如权利要求1-4中任一项所要求保护的化合物，其中R2为叔丁基。
6.药物组合物，其含有药学上可接受的载体和治疗活性量的如权利要求1-5中任一项 所要求保护的化合物。
7.一种制备如权利要求6中所要求保护的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如 权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物与药学上可接受的载体密切混合。
8.用作药品的如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物。
9.用于制造用于治疗由大麻素受体2活性，特别是CB2激动活性介导的状况或者疾病 的药物的如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物。
10.一种制备式(I-a)化合物的方法，该化合物被定义为其中η为0的如权利要求1中 所要求保护的式⑴化合物，通过在反应惰性溶剂中，使中间体(II)与中间体(III)在适 宜的碱存在下反应，其中L为离去基团；其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；或者；如果期望，将式(I-a)化合物转变成药学上可接受的酸加成盐，或者反之，用碱 将式(I-a)化合物的酸加成盐转变成游离碱形式；和如果期望，制备其立体化学异构形式。
11. 一种制备式(I-b)化合物的方法，该化合物被定义为其中η为1的如权利要求1中 所要求保护的式(I)化合物，通过用氧化剂将式(I-a) S-氧化，其中R1、R2、R3和R4如权利 要求1中所定义； 或者；如果期望；将式(I-b)化合物转变成药学上可接受的酸加成盐，或者反之，用碱 将式(i-b)化合物的酸加成盐转变成游离碱形式；和如果期望，制备其立体化学异构形式。
12. —种制备式(Ι-c)化合物的方法，该化合物被定义为其中η为1的如权利要求1中 所要求保护的式⑴化合物，通过用氧化剂将式(工力仏-氧化，其中！^！^妒和炉如权禾!」 要求1中所定义； 或者；如果期望；将式(I-c)化合物转变成药学上可接受的酸加成盐，或者反之，用碱 将式(I-c)化合物的酸加成盐转变成游离碱形式；和如果期望，制备其立体化学异构形式。氧化
全文摘要
本发明涉及具有大麻素受体激动性能的式(I)的苯并咪唑化合物、含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法和它们在治疗动物(特别是人类)中与大麻素受体调节相关的疾病中的用途。
文档编号C07D235/08GK101896471SQ200880120878
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月16日 优先权日2007年12月17日
发明者B·M·P·弗比斯特, H·J·M·吉森, M·瑟凯恩 申请人:詹森药业有限公司