专利名称：4－4’－二氨基二苯砜的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-4’-二氨基二苯砜的制备方法。
现有技术又称为氨苯砜(DDS)的4-4’-二氨基二苯砜是一种被广泛使用的化学个体，它既可用作环氧树脂固化中的硬化剂也可用作治疗人或动物细菌感染的治疗剂，自1963年起被食品与药品管理局批准为抗生素。关于其在人类医学中的用途，氨苯砜事实上是一种用于麻风病治疗初期的有效的抗生素后来也用作疱疹样皮炎的抑制剂。近来氨苯砜已用作预防卡氏肺囊虫肺炎(PCP)的有效的抗生素，PCP是HIV感染中的一种机会性疾病，通常诊断于病症严重时，常发生于女性，似乎是女性中第一或第二位AIDS相关疾病。因此在这种抗菌药上的治疗兴趣已重新兴起和增加。
对DDS首次合成的描述之一年报道于1938的FR829926中，它存在于那些其他的二氨基二苯砜染料中间体中。产物是在加热4，4’-二氯二苯砜和25％氨时获得的。
近期更多描述DDS合成的方法基本上基于对位取代苯基化合物的缩合反应和/或对位取代二苯基硫醚化合物的氧化反应和最后的还原反应。所有这些反应联用的方法也有描述。
SU302338描述了一个避免了缩合步骤的DDS一步合成。产物通过用H2O2在温度20-40℃、在H2SO4酸性pH下氧化起始原料AcNH-苯基-S-苯基-NHAc，然后用同样酸加热至80-100℃水解获得。
SU592822改进了SU193497的合成方法，避免了缩合反应步骤而是用稀硝酸在FeCl3存在下氧化起始原料4，4’硝基-二苯基硫醚，然后用Fe在氯化铵碱性水介质中于70-82℃还原。
在JP63035549中，产物通过用氨于30-132.4℃在由铜或铜化合物组成的催化剂存在下处理起始原料4，4’-二溴-二苯砜而从与4-溴，4’-氨基-二苯砜的混合物中获得。
在所有上述提到的案例中起始原料是对位取代的二苯基硫醚或对位取代的二苯砜。
在更近一个案例中，Chauhan P.M.S.等人(Indian Chem.J.25，1142-1145，1986)描述了一种从对位取代的苯基化合物开始的DDS合成，其中对位取代的二苯基硫醚是中间体。事实上，DDS合成是通过在硫化钠存在下4-氯硝基苯和4-氯乙酰苯胺缩合并且获得的对位取代的二苯基硫醚中间体随后用KMnO4氧化来获得。获得的氧化中间体去乙酰化并且在对此类型反应的已知催化剂兰尼镍催化剂存在下氢化还原。产物纯度或方法的收率没有提到。
在Chauhan P.M.S.等人很久之前已经描述过其它对位取代的二苯基硫醚和对位取代的二苯基砜中间体的方法。
US2227400描述了通过对酰胺基苯亚磺酸和对硝基氯(或溴)苯在沸点为150℃至180℃的溶剂中，优选环己醇，并在乙酸钾存在下反应的合成酰胺基-硝基-二苯砜的方法，收率为50％。而US2385899描述了通过在乙酸溶液中用次氯酸钠于85℃氧化4，4’-二(酰胺基)二苯基硫醚的合成二苯砜的方法。
概述为了建立一种高效、低成本和最终产物收率和纯度良好的合成4-4’-二氨基二苯砜的工业方法，重点研究了起始原料和试剂以及所有合成步骤的反应条件，即对位取代苯基化合物的缩合或对位取代二苯基硫醚化合物的氧化和最后不可避免的还原反应的步骤。
为此目的，本申请人开发了一种合成4-4’-二氨基-二苯砜的新方法，该方法结合了缩合、氧化和还原的基本反应，并且考虑到工业需要而在温和条件下操作并且使用易获得和易处理的试剂。令人吃惊的发现是此合成方法对最终产物的纯度和收率都是更有利的，并且使用有利于成本的和易获得的起始原料和试剂。
因此，本发明的目的是以以下步骤为特征的4-4’-二氨基二苯砜的合成方法-4-氨基苯硫醇(4-aminothio-phenol)和4-氯硝基苯的缩合反应形成4-(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺((4-4’-nitrophenylsulfanyl)-phenylamine)；-前步形成的硫醚与由Na2WO4和H2O2形成的氧化系统进行氧化反应生成相应的砜；-在催化剂存在下通过氢化反应还原4-硝基，4’-氨基乙酰基-二苯砜获得4-4’-二氨基二苯砜。
发明详述本发明的目的即4-4’-二氨基-二苯砜的合成方法的目标和优点将在以下详述中得到更好的理解。
众所周知在DDS合成方法中会获得大量副产物(Sengupta C等人，India J.Pharm.Sci.44，14-15，1982)。DDS合成方法中工业上对纯度和收率有效的限制步骤是与在数量和质量上高收率获得对位取代二苯砜相关的，因此基于此目的所述的缩合甚至所述的氧化步骤是关键性的。
Chauhan P.M.S等人(1986，ref.cit.)合成DDS的起始原料是4-氯硝基苯和4-氯乙酰苯胺和硫化钠和包括有效氧化剂如KMnO4的氧化剂。
US2227400还描述了合成酰胺基-硝基-二苯砜中间体的方法，但是反应由不易获得的起始原料在具有从150℃至180℃的高沸点溶剂优选环己醇(沸点160-161℃)中以非常低的50％收率(获得的最高收率)进行。因此该反应由于反应条件(例如使用高温度)和收率不适于工业方法。
本发明的目的即4-4’-二氨基二苯砜的合成方法开始于易获得且便宜的原料(4-巯基苯胺(4-mercaptoaniline)和4-氯硝基苯))，从该原料中很容易获得硫醚中间体并且使用H2O2/Na2WO4作为氧化系统出乎意料地比高锰酸盐更有利。该合成方法通过以下路线来制备最终产物-1°步骤4-巯基苯胺和4-氯硝基苯缩合获得4-(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺；-2°步骤4-氨基，4’硝基-二苯基硫醚氧化获得4-氨基，4’硝基-二苯砜；-3°步骤4-氨基，4’硝基-二苯砜还原获得4，4’-二氨基二苯砜。
优选在步骤2氧化反应的前后进行另外两个对中间体的氨基基团保护和去保护的反应。
第一步此步骤在非常不同的条件下进行因为两种试剂的反应性即底物对氧的活性是非常相关的。因此该反应优选在有机溶剂和水和惰性气氛的相转移条件下进行。
反应通过将4-巯基苯胺(熔化的或是有机溶剂中的溶液)加入4-氯硝基苯(1.0-1.3当量，优选1.05)、有机溶剂和(15％)碱(1.05-1.15当量，优选1.10)水溶液的混合物中，优选在相转移催化剂例如四丁基硫酸氢铵(5％摩尔)存在下在从60℃至回流温度下进行。为了更好的控制反应热度，底物优选在大约2小时内于45℃至反应混合物回流优选80-85℃下加入。相分离和用稀酸水溶液冲洗有机相后，产物可直接从所使用的有机溶剂中结晶出来。
对此反应有用的有机溶剂可以是选自由甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)形成的组的有机溶剂，优选甲苯或这些有机溶剂与甲苯的混合物。
不同的无机碱例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钾是适合的且不影响反应收率。
因为在工业方法中在温和条件下容易实行证明此步骤非常方便；另外反应完成后所使用的溶剂适合于结晶从而获得高收率和高质量的产物。
如果该反应被巯基氧化形成的二聚体的产物污染，此副产物可在稀H2SO4(例如)的酸性条件下萃取而除去且不影响产物的收率。
直接从有机溶剂中结晶的产物以非常高的收率(91-95％)和HPLC检测＞99％的纯度获得。
第二步氧化步骤可在无需保护的条件下直接进行，在酸性条件下使用环境清洁且温和的氧化剂例如过氧化氢与作为催化剂的钨酸钠氧化4-(4-硝基苯硫烷基)-苯胺，但是考虑到本方法的目的是为了获得具有良好收率和纯度的最终产物，优选对前步获得的中间体的氨基基团进行保护。
优选在不分离中间体的情况下进行整个顺序(保护-氧化-去保护)。
保护是通过将乙酸酐或任何适合的本领域技术人员已知的适于氨基基团的保护基团(参见Green T.W.，有机合成中的保护基团第三版，Wiley Interscience)在温度为25℃至80℃，优选50-60℃加入至乙酸中的底物中实现的。反应在从加入结束起大约30分钟内完成和并可定量。
最后将先前溶解于适量通常4-5倍优选4倍重量比的水中的Na2WO4(0.1-3％，优选1％摩尔)加入混合物。然后将购买的稳定的35％过氧化氢1.0-1.3当量，优选1.05当量的溶液于温度从50℃至85℃在大约1-5小时内缓慢加入。优选温度在80-85℃之间。
在反应完成(2-3小时)时通过添加水、冷却至室温并且过滤来分离产物，以产生能够单独水解的乙酰基衍生物。
更方便地，溶剂可蒸馏或吸出并且残余物加入21％HCl水溶液(最高达8升/kg底物)。混合物加热至回流而蒸出部分溶剂将混合物浓缩至大约底物的3-5体积。最后反应可用水稀释并且产物在室温通过过滤分离。
最终存在的副产物可以用甲苯和丙酮的混合物于50℃处理来除去；冷却后干净的产物经过滤回收。
第三步最后还原使用优选的Pd/C 0.5％或Pt/C作为催化剂，优选在甲醇和水的混合物中在0至2当量优选1-2当量的酸(例如甲磺酸)存在下，于50-60℃方便地进行。可用HCl、对甲苯磺酸、HBr、三氟乙酸和混有HCl和对甲苯磺酸(PTSH)的硫酸代替甲磺酸，作为除了甲磺酸外的优选。酸的量在0至2当量间变化，优选1-2。
氢化在1-4小时内进行，通常比传统描述的快且是定量的并且在适度压强(1-4bar)下进行。
常规反应完成后，产物在蒸馏出溶剂并用氢氧化铵中和后沉淀。
最后用有机溶剂进行纯化得到具有高纯度和收率的产物从而获得适合于制药应用的产物。用于此步的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚；优选甲醇、异丙醇、MTBE与含醇溶剂和它们与水的混合物。
此反应的已知催化剂镍效果较差。
以下给出的实施例用于说明本发明但是不限制本发明的目的。
实施例14-(4’-硝基-苯基硫烷基)-苯胺的制备4-氨基-苯硫酚(1.00Kg，7.99摩尔)溶液在氮气下溶解于甲苯(2升)中并且在机械搅拌下缓慢加入含有4-1-氯-4-硝基苯(1.32Kg；8.38摩尔)、甲苯(2升)、30％氢氧化钠(1.17Kg；8.78摩尔)和四丁基硫酸氢铵(68g；0.2摩尔)的混合物的反应器中。在加入过程中反应温度保持在大约85℃；然后混合物在相同温度下保持大约2小时。将甲苯加入混合物然后在大约85℃下相分离。然后有机相用稀硫酸冲洗，有机相在真空下浓缩至大约4升并且冷却。然后在真空下于60℃通过过滤分离，冲洗并且干燥结晶产物。获得1.87Kg纯4-(4-硝基-苯基硫烷基)-苯胺(收率95％；纯度99％)。
实施例2(4-乙酰基)，(4’-硝基-苯基磺酰基)-苯胺的制备充满氮气的反应瓶中加入乙酸(4升)和4，(4’-硝基苯硫烷基)-苯胺(1kg；4.06摩尔)。混合物加热至50-55℃，然后在1小时内加入酸酐(0.46Kg；4.47摩尔)。加入乙酸(3升)且混合物在强力机械搅拌下加热至85℃。首先加入钨酸钠(13.4g；0.041摩尔)水(50ml)溶液随后马上在保持温度大约在85℃下在大约2小时内加入35％过氧化氢(0.83Kg；8.53摩尔)溶液。加入后混合物在85℃保持2小时。真空下在70-80℃蒸馏溶剂浓缩反应混合物获得残余物(大约2Kg)搅拌下加入21％HCl(10升)并且搅拌下加热混合物至回流。1小时后，大气压下开始蒸馏出大约7升溶剂(收率95％，纯度97％)。
实施例3(4-乙酰基)-(4-硝基苯磺酰基)-苯胺的制备250ml三颈圆底烧瓶中加入甲醇(70ml)、4，(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺(10g)、草酸(5.1g)和二水合钨酸钠(0.26g)。混合物加热至50℃，然后加入35％过氧化氢(9ml)。加入完成后混合物在50-55℃保持5小时。用30％氨(10ml)处理混合物并且用水(140ml)稀释，然后冷却。产物在室温经过滤分离(收率83％；TLC检测纯度＞90％)。
实施例4(4-乙酰基)，(4’-硝基苯磺酰基)-苯胺的制备反应瓶中加入4，(4’-硝基-苯硫烷基)-苯胺(150g)、甲醇(1500ml)和甲磺酸(55g)。混悬液加热至57℃然后加入二水合钨酸钠(2g)。滴加10％过氧化氢(676g)超过2小时。反应在55-60℃保持3小时。混合物用氨中和并且冷却至室温后经过滤分离产物。获得154g 4-(4’-硝基-苯硫烷基)-苯胺(收率90％；TLC检测纯度＞90％)。
实施例5氨苯砜的制备在一个氢化容器中加入4-(4’-硝基-苯磺酰基)-苯胺(380g；1.36摩尔)、水(220ml)、甲醇(910ml)和甲磺酸(187kg；1.95摩尔)。然后在氮气下加入在木炭(14.4g；0.0067摩尔)上含有5％的钯。惰性处理后，混合物在强力搅拌下加氢至4bar然后加热至50℃。混合物在上述条件下保持至少4小时。反应结束后用氮气清洗反应器数次并且滤出催化剂。滤器用甲醇(25ml)和水(200ml)冲洗并且溶液在真空下在低于50℃浓缩以去除有机溶剂。最后混合物用15％氨在50℃中和然后冷却，产物经过滤分离。
干燥后，获得315g粗产物。产物从异丙醇(1000ml)和水(700ml)中结晶出来得到302g纯产物(收率80％；纯度＞90％)。
实施例6氨苯砜的制备在一个氢化容器中加入4-(4’-硝基-苯磺酰基)-苯胺(100g)、对甲苯磺酸(68.4g)、甲醇(350ml)、水(150ml)和木炭(7.6g)上含有10％的钯。混合物在大约50℃和5bar压方下与氢反应。反应结束时加入盐酸，过滤催化剂且干燥。获得82g粗氨苯砜(收率82％；纯度＞99.5％)。
氨苯砜的物理化学性质
除前面提到的缺点外，众所周知氨苯砜的合成方法的局限还在于低收率和生成大量副产物，这些副产物某种程度上形成了惊人的工业废品。为了回收这些副产物，描述了一种转化这些副产物的复杂的方法(Sengupta，C.等人，1982，ref.cit.)，但是由于需要对氨苯砜进行许多分离、纯化和转化反应，这种方法很难在工业方法中实施。
相反，本发明所描述的4-4’-二氨基二苯砜的合成方法具有许多工业应用的优点。事实上所有三个步骤都是在温和温度下并且总是在低于100℃的有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂是有机化学中常用的和便宜且易获得的试剂。此外每一步骤收率的数量和质量都是惊人的，并且纯化即在第一和第二步结束后的萃取和分别从溶剂反应介质和溶剂冲洗液中的结晶在工业车间是易实行的。
如本文描述的结果说明根据本发明所述的方法可以高效和低成本地合成4-4’-二氨基二苯砜，从而实现了本发明的目的。对本领域技术人员显而易见的进一步的实现或改进以及实施方案将被考虑到本发明的范围内。
权利要求
1.合成4-4’-二氨基二苯砜的方法，其特征在于，包括以下步骤-由4-氨基苯硫醇和4-氯-硝基苯的缩合反应生成4-硝基，4’-氨基-二苯基硫醚；-所述硫醚和由Na2WO4和H2O2形成的氧化系统进行氧化反应生成相应砜；-在催化剂存在下通过氢化反应还原4-硝基，4’-氨基-二苯砜获得4-4’-二氨基-二苯砜。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2的氧化反应前和后对步骤1和2获得的中间体的氨基基团进行保护反应和去保护反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缩合反应在有机溶剂下在45℃至反应混合物回流优选80-85℃下进行，所述的有机溶剂选自包括甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)的组，优选甲苯或这些有机溶剂和甲苯的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的缩合反应在相转移催化剂的存在下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氧化反应在加入0.1-3％摩尔优选1％Na2WO4，然后加入1.0-1.3当量，优选1.05当量的35％过氧化氢溶液的酸性条件下于温度50-85℃下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氢化反应在1-4小时内于50-60℃在0.5％Pd/C或Pt/C催化剂存在下在甲醇和水的混合物中优选在1-2当量酸的存在下进行，所述的酸选自包括甲磺酸、HCl、对甲苯磺酸(PTSH)、HBr、三氟乙酸和硫酸与HCl和PTSH的混合物的组。
全文摘要
本发明描述了一种制备和纯化4－4’－二氨基二苯砜(氨苯砜)的新方法。所描述的方法包括三步，即硫醚中间体合成的缩合反应和随后在合适条件下的氧化和还原步骤，从而获得具有良好的收率和纯度的产物。
文档编号C07C315/02GK101018764SQ200480043546
公开日2007年8月15日 申请日期2004年7月7日 优先权日2004年7月7日
发明者马克·维拉, 卡拉·德伐乌瑞, 瑞卡多·扎诺帝, 弗朗西斯口·塞德拉, 伐瑞佐·鲍林 申请人:意大利灵北医药有限公司