制备氯吡格雷的立体选择性方法

专利名称：制备氯吡格雷的立体选择性方法
技术领域：
本发明涉及制备光学纯的(2-卤苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯、特别是氯吡格雷，以及用于该方法中的中间体化合物的立体选择性方法。出人意料的是，该方法可以使得本领域专业人员更加方便地以更高的收率获得光学纯的最终化合物。
(2-卤苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯及其盐是众所周知的血小板聚集抑制剂。具体地说，公开在例如EP-A99802中、且具有下式的化合物氯吡格雷 是具有高活性的药物。氯吡格雷为右旋化合物(+)-[(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，其在市场上以硫酸氢盐形式销售。
已知制备氯吡格雷有很多方法。在早期方法例如EP-A99802和EP-A420706A描述的方法中，将化合物 或 与噻吩并吡啶基团反应 然而，上述方法在被进一步开发时被认为不具有优势，并且在所指定的方法条件下获得相对较低的收率。
因此，存在大量主题为改进氯吡格雷合成的参考文献。例如WO98/51681中公开了经由开链中间体化合物进行合成的方法。
由于目标分子为右旋分子，因此在制备氯吡格雷所有步骤中的某些步骤必须分离对映体，并且在其后的所有步骤中都必须使用纯的对映体。在合成氯吡格雷的情形中，通常是在方法中相对靠后的步骤中分离对映体，而往往又是在最后的合成步骤之后，这是很有难度的。尤其是如果通过外消旋混合物与纯的对映体化合物的反应来分离对映体，然后再沉淀形成一种非对映异构体的话，这通常无法出现选择性沉淀，而仅仅能获得低收率或差光学纯度的目标对映体，导致需要另外的纯化步骤。因此，在WO 98/51681的实施例中，分离对映体时通常得到旋光活性不纯的物质，为了获得所需的旋光活性纯度，通常需要进一步处理。
由于在已经闭合的吡啶环化合物上分离外消旋物是相当困难的。因此，按照WO98/51681的方法，在开链的中间体例如下述中间体进行对映体分离 近来的很多方法将吡啶环的闭合延迟到对映体分离后的最后一步。
WO 03/035652公开了一种制备氯吡格雷的方法，该方法由制备下式的中间化合物开始
其中A1和A2可独立地形成氢或C1-C4-烷基或者形成环。首先制备得到外消旋物形式的上述化合物，然后再分解成单一的对映体。通过将旋光活性酰胺与例如甲醇和硫酸反应，得到氯吡格雷。
本发明目的在于提供下式化合物的新合成方法 其中X是卤素原子，所述方法既经济又便于在少数几步中完成。
该目的通过制备通式(Ia)化合物、或其可药用盐的方法来实现 其中X是卤素原子，所述方法包括将式(II)化合物 其中X定义同上，Y和Z独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成第一非对映异构体混合物。
根据本发明，出人意料地发现，在式(II)
与旋光活性氨基醇的反应中，形成第一非对映异构体混合物，其中两种非对映异构体中有一种是富集的；更具体地说，形成非对映异构体的混合物，其中一种非对映异构体与另一种非对映异构体的比例是2∶1或更高。优选一种非对映异构体与另一种非对映异构体的比例甚至是3∶1或更高，特别是大约4∶1或更高。根据本发明，甚至可以从第一非对映异构体混合物中分离所需的非对映异构体，然后仅仅利用该非对映异构体合成得到氯吡格雷。然而根据本发明，优选如前所述对第一非对映异构体混合物进行处理。
出人意料地还发现，在第一非对映异构体混合物与式(V)化合物 或式(VII)化合物 的反应中形成了第二非对映异构体混合物，其中两种非对映异构体中的一种比其在第一非对映异构体混合物中更富集。在第二非对映异构体混合物中，一种非对映异构体与另一种非对映异构体的比例优选是3∶1或更高，尤其是4∶1或更高，更优选是9∶1或更高。在特别优选的实施方案中，第二非对映异构体混合物含有95％比例或更高比例的所需非对映异构体和仅为5％比例或更低比例的不希望的非对映异构体，更优选存在98％或更高比例的所需非对映异构体以及2％或更低比例的不希望的非对映异构体，或含有比例为大约99.5∶0.5或更高的所需非对映异构体与不希望的非对映异构体。
在第二非对映异构体混合物中，所需非对映异构体与不希望的非对映异构体的比例比其在第一非对映异构体混合物中的比例更高。
通过适当选择该旋光活性氨基醇的旋光活性活性，可以得到过量(inexcess)的一种或另一种非对映异构体。
通过将式(II)化合物
与旋光活性氨基醇反应，从而在该方法的早期阶段便可得到含有过量的所需非对映异构体的非对映异构体混合物。随后可以进一步反应，形成式(Ia)化合物 反应结束时可以得到所需空间构型的氯吡格雷或者对映体混合物，在该混合物中具有高过量的所需对映体(氯吡格雷)。这样的话，不需要分离外消旋物，或者外消旋物的分离更加简单，并且还具有更好的收率。
根据本发明，基团X是卤素原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，优选氯原子。
根据本发明，Y和Z是现有技术中已知的常见离去基团，描述在例如Peter Sykes，″Reaktionsmechanismen der or ganischen Chemie″(ReactionMechanisms in or ganic Chemistry)，第9版，Weinheim 1988中。优选的离去基团是卤素原子，特别是碘、氯、溴或氟原子、甲苯磺酸酯基、三氟磺酸甲酯基(triflate radical)或对溴苯磺酸酯基。
对于旋光活性氨基醇并没有特别限制。优选这样的旋光活性氨基醇，其中至少一个光学活性中心和与式II化合物偶连的羟基靠近，优选离该羟基不超过一个、两个或三个键。
特别优选使用式(III)的旋光活性氨基醇 其中A*代表具有1-30个碳原子的烃基，其可含有至多5个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，并且可以被至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，并具有一个或多个光学活性单元，以及R1和R2独立地表示氢原子或具有1-20个碳原子的烃基，各自可以含有至多4个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，并且可以被至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，或者基团R1和R2中的一个或两个可以与基团A*中的碳原子或杂原子形成5-至10-元饱和或不饱和环，该5-至10-元饱和或不饱和环除氮原子外还可以任选地含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的其它杂原子作为环成员，并且可以被至多5个选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代。
根据本发明，可使用的旋光活性氨基醇优选只具有单羟基，以避免在与式(II)化合物的反应期间出现竞争反应。
根据本发明，优选基团R1和R2独立地表示C1-C6-烷基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基或C2-C8-杂环烷基，或者和与它们相连的氮原子一起形成具有2-8个碳原子的饱和或不饱和环，该具有2-8个碳原子的饱和或不饱和环可以任选被C1-C6-烷基或卤素原子取代，并且除氮原子之外，还可以含有1或2个选自例如硫原子、氮原子和氧原子中的杂-原子。
在本申请中，连接在分子基团中的“*”是指该分子基团具有光学活性。
在本申请中，优选下述基团优选的C1-C6-烷基是甲基、乙基、异丙基、正丙基-、正丁基、戊基和己基。
优选的芳基是苯基或萘基，特别是苯基，其可任意被1-3个C1-C3-烷基取代。
优选的C5-C10-杂芳基具有一个或多个、优选1或2个杂原子特别是氮、氧和/或硫原子。实例为咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1-H-吡唑基(pyrazonyl)。
优选的C3-C8-环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
优选的C2-C8-杂环烷基是具有一个或多个杂原子的具有2-8个碳原子的环烷基。优选的杂环烷基具有一个或多个、优选1或2个杂原子特别是氮、氧和/或硫原子。例如环氧乙烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、比咯基和吡喃基。
优选的C2-C6-链烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。
优选的C1-C6-烷氧基是甲氧基、乙氧基和丙烷基，特别是甲氧基。
芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以不被取代或者被取代。如果这些基团被取代的话，优选被1-3个选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和卤素原子中的取代基取代。
环烷基和杂环烷基可以是饱和或不饱和的。不饱和基团优选具有一个或两个双键。
将式(II)化合物 与优选的式(III)的旋光活性氨基醇 反应，得到非对映异构体(IVa) 和(IVb) 的混合物，其中X、Z、A*、R1和R2定义同上。该混合物被称作第一非对映异构体混合物。
该第一非对映异构体混合物优选含有过量的式(IVa)的非对映异构体
所述过量通常是2∶1或更高。
第一非对映异构体混合物优选与式(V)化合物 或式(VII)化合物 反应，得到式(VIa) 和(VIb) 的非对映异构体混合物，或者分别得到式(VIIIa)
和(VIIIb) 的非对映异构体混合物。
这些非对映异构体混合物都被称作第二非对映异构体混合物。式(VIa)的非对映异构体与式(VIb)的非对映异构体或式(VIIIa)的非对映异构体与式(VIIIb)的非对映异构体的比例优选为大约3或更大，更优选为大约4或更大，特别优选为至多9或甚至更高。在特别优选的实施方案中，第二非对映异构体混合物含有95％或更高比例的所需非对映异构体和仅为5％或更低比例的不希望的非对映异构体。更优选存在98％或更高比例的所需非对映异构体和仅为2％或更低比例的不希望的非对映异构体，或者包含比例是大约99.5∶0.5的所需非对映异构体与不希望的非对映异构体。
在上述通式中，基团X、Z、A*、R1和R2定义同上。
在优选的实施方案中，通式HO-A*的基团为下式的基团 其中基团R3至R6中的每个分别是氢原子或具有1-20个碳原子的烃基，其中每个烃基可以含有至多4个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，并且可以具有5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基，或者基团R3-R6中的一个或两个可以与基团R1或基团R2形成5-至10-元饱和或不饱和环，该5-至10-元饱和或不饱和环除氮原子外还可以任选地含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的其它杂原子作为环成员，并且可以被至多5个选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，以及其中n是整数1-3。
在上式中，优选基团R5和R6独立地选自氢原子和C1-C6-烷基，优选的C1-C6-烷基同上所述。更优选基团R5和R6中仅有一个不是氢原子，在最优选的实施方案中，基团R5和R6都是氢原子。下标n优选为1或2，更优选为1。基团R3优选为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C5-C10-杂芳基、C2-C8-杂环烷基或C3-C8-环烷基烷基，其中优选所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基定义同上。基团R3最优选为C1-C6-烷基。
对于本发明而言，还优选基团R3和基团R2形成含有5-10个环原子的环。除了与基团R2相连的氮原子之外，所述环还含有1-3个选自氧、氮和硫原子中的其它杂原子，并且可以是饱和或者单-或二-不饱和的。其可以具有1-3个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基、C5-C10-杂芳基和卤素原子中的取代基。
基团R4特别优选为氢原子或C1-C6-烷基，最优选为氢原子。
基团R3和R4优选不相同，使得光学活性中心位于同时携带有羟基的碳原子上。当然，基团R3和R4也可以相同，例如都是氢原子，基于该碳原子上的基团R5和R6不同的事实，所述光学活性中心可以位于另一个碳原子上。优选选择这样的取代模式，使得上述基团HO-A*即 以R构型存在，因为这将在接下来的反应步骤中得到非对映异构体混合物，其中存在过量的可生成具有所需空间构型的氯吡格雷的相关非对映异构体。
如果将式(II)化合物与本发明优选的式(III)的旋光活性氨基醇进行反应，则得到通式(IVa) 和通式(IVb) 的第一非对映异构体混合物。
对于特别优选的实施方案，其中基团HO-A*是下式的基团 得到下式化合物 和
的非对映异构体混合物，其中基团X、Z、R1-R6和下标n定义同上。其被称作第一非对映异构体混合物。
如果将具有下述空间构型(R-构型)的旋光活性氨基醇 用于本发明中，则形成相对于S，(R，S)-式(IVb-1)化合物而言过量的R，(R，S)式(IVa-1)化合物，R，(R，S)-与S，(R，S)-化合物之间的比例优选为2∶1或更高，更优选为3∶1或更高，尤其为大约4∶1或更高。
在本发明中，可以分离出已存在于第一非对映异构体混合物中的对映异构体，然后仅仅使用式(IVa-1)的R，(R，S)-非对映异构体进行氯吡格雷的进一步合成。分离非对映异构体可以按照已知的方式进行，例如通过结晶或色谱法。然而对于本发明而言，优选将第一非对映异构体混合物与下式化合物 或与式(VII)化合物 进行反应。
与式(V)化合物
反应生成下述非对映异构体混合物 其中基团X、R1-R6和下标n定义同上。其被称作第二非对映异构体。它是非对映异构体 和
的混合物，其中基团-O-A*是下式的基团 优选S，(R，S)-式(VIa-1)化合物以相对于R，(R，S)-式(VIb-1)化合物而言以过量存在。出人意料地，由于与式(V)化合物 的反应进一步提高了非对映异构体的过量，使得式(VIa-1)化合物与式(VIb-1)化合物的比例优选为3∶1或更高，更优选为4∶1或更高。在本发明最优选的实施方案中，甚至获得比例为9∶1或更高的非对映异构体。在特别优选的实施方案中，第二非对映异构体混合物中含有95％或更高比例的所需非对映异构体和仅为5％或更低比例的不希望的非对映异构体。更优选存在98％或更高比例的所需非对映异构体和仅为2％或更低比例的不希望的非对映异构体，或者也可以含有大约为99.5∶0.5或更高比例的所需非对映异构体与不希望的非对映异构体。
如果将非对映异构体混合物(第一非对映异构体混合物) 与式(VII)化合物
反应的话，则相应生成非对映异构体混合物(第二非对映异构体混合物) 在该非对映异构体混合物中，优选存在相对于式(VIIIb-1)的非对映异构体R，(R，S)而言过量的式(VIIIa-1)的非对映异构体S，(R，S)(条件是使用“正确的”的氨基醇对映体；否则各非对映异构体的比例将是另外另一种情形)。另外，出人意料地提高了式(VIIIa-1)的非对映异构体相对于式(VIIIb-1)的非对映异构体的过量，其优选为3∶1或更高，更优选4∶1或更高或甚至9∶1或更高。在特别优选的实施方案中，第二非对映异构体混合物中含有95％或更高比例的所需非对映异构体和仅为5％或更低比例的不希望的非对映异构体。更优选存在98％或更高比例的所需非对映异构体和仅为2％或更低比例的不希望的非对映异构体，或者也可以含有大约为99.5∶0.5或更高比例的所需非对映异构体与不希望的非对映异构体。
下述非对映异构体的混合物(第二非对映异构体混合物)
S，(R，S)R，(R，S)可以按照现有技术中已知的常规方式反应，生成下述非对映异构体的混合物(第二非对映异构体混合物) 至于所涉及的反应，请参考引用部分中讨论的出版物、以及下述对于四氢化噻吩并吡啶闭环反应的观察。
最优选的旋光活性氨基醇是(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙醇((R)-二甲氨丙醇)。该旋光活性氨基醇可商业购得，但联系本发明可发现，其可通过将相应的外消旋氨基醇使用二-O-苯甲酰基-L-(-)-酒石酸进行旋光活性拆分而简单获得。这提高了本发明方法的经济性。可用于本发明方法中的其它光学活性醇还可以上述方式由相应的外消旋醇获得。
使用本发明优选的旋光活性氨基醇(R)-二甲氨丙醇，得到下式的第一非对映异构体混合物和第二非对映异构体混合物第一非对映异构体混合物
第二非对映异构体混合物 或者分别使用下式的开链化合物
本发明优选的其它旋光活性氨基醇是下式化合物(没有示出立体化学) 其中基团R1与R2定义同上，“Sub”是指该环可在任意位置上被C1-C3-烷基取代。
下式化合物
可如″Optical Resolution via Diastereoisomeric Salts Formation″，David Kozma，Ed.，CRC Press，London，New York，Washington D.C.所述，由被取代的氧化苯乙烯或被取代的氧化环己烯出发，然后分离得到单独的对映体而简单制得。
在本发明中，还优选基团HO-A*是下式的基团 或 其中Y1是基团 以及Y2是基团 其中R9和R10可独立地选自氢原子和C1-C6-烷基，基团R7和R8是阻止两个苯基彼此自由旋转的基团，R11和R12独立地是氢原子、C1-C4-烷氧基、卤素原子、氰基、C1-C6-烷氧羰基或C1-C6-烷基，或者R11和R12和与它们相连的苯环一起形成选自1，3-苯并二氧基、α-萘基、β-萘基、四氢化萘基、苯二氮杂茂基和苯三唑基结构中的稠环结构，m是整数0-2，以及p是1或2。
特别优选基团R9和R10均为氢原子或者仅有一个基团不是氢原子而是C1-C6-烷基，优选C1-C3-烷基。
特别优选基团R7和R8中的一个选自C1-C6-烷基、卤素原子和氰基，另一个选自C3-C6支链烷基优选叔丁基、卤素原子和氰基。优选高体积的卤素原子例如碘原子。
在上述基团中，旋光活性活性由基团R7和R8中的至少一个产生，优选由基团R7和R8同时产生，这些基团为例如烷基(特别是支链C3-C6-烷基)、卤素原子或氰基的高体积基团，从而阻止两个苯环的旋转。
在本发明的另一优选实施方案中，下式化合物 为下式化合物 其中Y2定义同上，R1定义同上，且优选是氢原子或具有1-20个碳原子的烃基，该烃基可含有至多4个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子以及5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基，该基团 是5-至10-元饱和或不饱和环，该5-至10-元饱和或不饱和环除了氮原子之外，还可以任选地含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的杂原子作为环成员，以及可被至多5个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)，C5-C10-杂芳基、C3-C6-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代。
优选，基团 是下述基团
形成第一非对映异构体混合物的上述旋光活性氨基醇与式(II)化合物的反应产物，以及形成第二非对映异构体混合物的第一非对映异构体混合物与式(V)化合物 或式(VII)化合物 的反应产物是新化合物。本发明还涉及与以任意所需比例的单一的非对映异构体相对应的非对映异构体混合物以及从这些非对映异构体混合物中分离得到的单独的非对映异构体。
进一步处理第二非对映异构体混合物得到式(Ia)的最终产物 特别是氯吡格雷 可以由熟练的专业人员按照本身已知的方式完成。接下来的步骤通常可以使用如下所示的优选的(III)的旋光活性氨基醇 但是也可以使用其它的氨基醇。更具体地说，可以使用本申请中提及的其它氨基醇。
如果存在式(VIIIa)
和(VIIIb) 的非对映异构体混合物的话，则可以首先进行闭环反应以形成式(VIa) 和(VIb) 的非对映异构体混合物。然后如下所述将该混合物进一步反应。可以首先分离非对映异构体(VIIIa)
和(VIIIb) 混合物中的非对映异构体，例如通过结晶(优选)或色谱法，使仅有式(VIIIa) 的非对映异构体进一步反应。式(VIIIa)的单独非对映异构体 首先可如现有技术中类似化合物所示的那样，通过保持立体构型不变的闭环反应转化成式(VIa)化合物 然后进行如下所示的酯交换反应。或者，首先将式(VIIIa)化合物进行酯交换反应，得到下式化合物 然后通过如现有技术中例如在EP466569中描述的闭环反应，转化成式(Ia)化合物优选氯吡格雷 对于本发明而言优选的是，首先将含有式(VIa)和(VIb)的非对映异构体的第二非对映异构体混合物进行非对映异构体分离
所述两种非对映异构体的链已经闭合，其中式(VIa)的非对映异构体 优选以至少3∶1或更多，更优选4∶1或更多，最优选9∶1或更多(或其中第二非对映异构体混合物中含有95％或更高比例的所需非对映异构体和仅为5％或更低比例的不希望的非对映异构体，更优选存在98％或更高比例的所需非对映异构体以及2％或更低比例的不希望的非对映异构体，或含有比例是大约99.5∶0.5或更高的所需非对映异构体与不希望的非对映异构体)的过量存在。结果，分离得到式(VIa)的非对映异构体 所述非对映异构体分离可以通过本身已知的以及在现有技术中详细描述的方式完成。然后将式(VIa)的非对映异构体
进行保持立体构型的酯交换反应得到式(Ia)化合物 或者，也可以在没有预先分离的情况下，将式(VIa)和(VIb)化合物的非对映异构体混合物进行酯交换反应 如果存在高过量的式(VIa)的非对映异构体或如果在保持立体构型的情况下不能进行随后的酯交换反应时，则优选这种转化
接下来通过酯交换反应生成化合物(Ia)和(Ib)的混合物 然而其中化合物(Ia)以相对于式(Ib)化合物而言为相当过量存在。如果需要的话，可以按照现有技术中已知的方式对该对映体混合物进行对映体分离。
优选使用钛或硅催化剂进行酯交换反应，特别优选使用醇钛(IV)，更具体是例如可从Fluka公司商业购得的异丙醇钛(IV)(四异丙基原钛酸盐(tetraisopropylorthotitanate))或乙醇钛(IV)。醇钛可通过与适宜的醇反应而活化，例如与乙二醇反应。还可以使用其它催化剂，例如氯化二氧化硅，其可通过例如任意的在五氯化磷中二氧化硅与亚硫酰氯化物的反应得到，或二氧化硅仅仅与五氯化磷在例如正己烷、氯仿、氯苯或二氯甲烷的适宜的钝性溶剂中反应得到。
在特别优选的实施方案中，如果非对映异构体混合物已经含有高过量的所需非对映异构体，利用元素周期表中的第一或第二亚族的过渡金属卤化物来进行酯交换反应。适宜的催化剂是例如ZnX2、Cu2X2、CuX2、AgX、AuX、AuX3、CdX2、Hg2X2、HgX2，CoX2，X代表卤化物抗衡离子，特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物离子，尤其是氯化物离子。最优选的过渡金属是锌或钴，因此本发明最优选的催化剂是ZnX2或CoX2。
通常，还可以使用元素周期表第3-8的过渡金属族的其他金属卤化物，但是通常由于这些卤化物需要酸性介质，因此这增加了外消旋的可能性。这些卤化物的催化特性通常较弱，因此在本发明中不优选这些催化剂。
过渡金属卤化物催化剂特别是氯化锌具有特殊优势，它可以使反应在碱性环境下进行，如果这样的话，在酯交换反应期间发生的外消旋化只是一个非常小的量。例如，如果将本发明特别优选的第二非对映异构体混合物中的一种进行酯交换反应，则这种非对映异构体混合物中可以含有98％或更高比例、甚至99％或更多的所需非对映异构体以及仅为2％或更低比例、甚至1％或更低比例的不希望的非对映异构体，不间断的方法控制(diligent processcontrol)将在酯交换反应后生成含有80％或更多、特别是90％或更多、优选大约95％或更多、更优选大约98％或更多的所需式(Ia)的对映体 (当X是Cl时即氯吡格雷)，残余物是不希望的式(Ib)的对映体 另外氯吡格雷混合物的纯化可以通过如实施例中所述的酸处理，以提高所需通式(Ia)对映体 也就是氯吡格雷的比例。
通常，酯交换反应还可以不使用催化剂。当然在这种情形下，将忍受较长的反应时间。
为了促进酯交换反应，以甲醇作为溶剂进行反应是最有利的，这是因为本发明目的在于制备甲基酯。
接下来，将以2-氯苯基乙酸与(R)-二甲氨丙醇反应，接着再与2-(2-噻吩基)乙胺反应为实例来对本发明方法进行详细说明。然而，如果使用另一种旋光活性氨基醇代替(R)-二甲氨丙醇，或者使用另一种2-卤素苯基乙酸代替2-氯苯基乙酸，并且在接下来的步骤中使用相应的开链化合物代替2-(2-噻吩基)乙胺进行闭环反应的话，也可以完成上述反应。
通常按照下述反应流程图进行反应
即使旋光活性氨基醇(R)-二甲氨丙醇可商业购得，但是本发明还发现了一种可以简单且廉价地由外消旋氨基醇制得旋光活性氨基醇的方法。为了达到上述目的，将0.5当量二苯甲酰基-L酒石酸和1当量外消旋醇溶解在适宜的溶剂中，该溶剂例如为C1-C4-烷醇、尤其是乙醇，优选大约1∶1甲醇或乙醇与异丙醇的混合物，形成相应的R(-)二甲氨丙醇的二苯甲酰基-L-酒石酸衍生物。然后用非手性无机酸例如盐酸酸化该溶液。使得保留在溶液中的盐(例如盐酸盐的盐)中具有与二甲氨丙醇相反的对映体S(+)二甲氨丙醇。在任选放入晶种后，R(-)二甲氨丙醇的二苯甲酰-L-酒石酸衍生物作为结晶产物开始沉淀，而S(+)二甲氨丙醇盐仍然保留在溶液中。游离的(R)-二甲氨丙醇基可以本身已知的方式，通过在适宜的溶剂例如醇类优选乙醇中与适宜的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾进行反应从已沉淀的盐中回收。在可选的实施例中，R-二甲氨丙醇的二苯甲酰-L-酒石酸衍生物可以通过例如用干燥氯化氢处理转化为R-二甲氨丙醇盐酸盐。上述步骤可以上述方式进行操作，或者在碱性模式中使用适宜的碱进行处理。
由于本发明的方法减少了二苯甲酰-L-酒石酸的必需用量，使得整个方法更为经济。另外，所得到的产物具有高的光学纯度，因而一般不再需要重复重结晶步骤。
2，α-二氯苯基乙酰基氯化物 可以按照本身已知的方式进行制备，例如通过下式反应流程图 通过将下述化合物 与金属镁在适宜的溶剂中进行回流反应来完成步骤(a)，适宜的溶剂例如醚(即二乙醚)、二丁醚或高级醚、THF或其它环醚、甲苯等，优选醚。这就是普通的Grignard反应。在步骤(b)中，将中间体CO2优选干冰形式通过剧烈搅拌加入至反应混合物中，可不需要溶剂，或者优选使用能溶解CO2的例如THF的溶剂。气态二氧化碳逸出后得到下述化合物 此后在步骤(c)中进行水解。为了达到这个目的，将稀无机酸例如稀盐酸加入至步骤(b)得到的反应混合物中，同时冷却并搅拌，得到两相混合物。通过加入适宜的碱例如NH4OH水溶液或碱式碳酸盐溶液或碳酸铵盐水溶液的无机碱进行中和，生成卤苯基乙酸盐的水溶液。如果需要的话，可再加入水。然后分离有机相，将含有2-卤苯基乙酸盐的水相与例如稀无机酸混合，直到沉淀析出所需2-卤苯基乙酸，尤其是2-氯苯基乙酸。
分离出酸后，可以按照适宜的方式继续反应，例如通过溶解在例如氯仿的适宜溶剂中，用水萃取，硫酸钠或硫酸镁干燥氯仿相，蒸发溶剂。通过上述方法可以得到具有较好收率、并具有95％或更高、甚至98％或更高纯度的2-卤素苯基乙酸。
2-卤苯基乙酸以常规方式转化成酰基氯，例如如步骤(d)所示的方式，将其加热溶解在亚硫酰二氯中得到下式化合物 根据所需基团Y，在步骤(e)中进行溴化或氯化。可在回流前在红磷存在下加入液溴实现溴化。将反应混合物放置过夜，然后蒸发除去未反应的亚硫酰二氯和溴，生成下式化合物 为了制得氯化化合物，在步骤(e)中将硫基氯化物(SO2Cl2)加入至反应混合物中，同时搅拌并加热。然后蒸发残留的SOCl2和SO2Cl2，生成下式化合物
可通过本身已知的方法分别得到下式 和下式化合物 例如通过下述反应流程图 例如，可以按照已知的方式由2-噻吩基乙腈或2-噻吩基乙酰基氯化物制得起始化合物2-噻吩基乙酰胺。例如，将二甲氧基乙烷加入至2-噻吩基乙酰胺中，同时用硼氢化钠冷却。然后在冷却与搅拌的同时加入乙酸。加热并搅拌该混合物，然后加入水进行水解，任选冷却。在蒸发除去二甲氧基乙烷后，通过例如加入如氢氧化钾或氢氧化钠的适宜碱碱化该溶液，再加入例如醚的适宜溶剂。分离水相。有机相洗涤后，使用例如无机酸进行酸化，并进行再萃取。分离有机相。水相例如通过加入氢氧化钾或氢氧化钠进行碱化，加入醚。该有机相中含有所需2-(2-噻吩基)乙胺，蒸发除去溶剂后得到纯度为优选95％或更高、甚至98％或更高的2-(2-噻吩基)乙胺。
所得到的2-(2-噻吩基)乙胺可以与例如甲醛水溶液一起搅拌加热。然后冷却，加入例如二氯甲烷的适宜有机溶剂。在加入碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、优选10％氢氧化钠溶液后，进行萃取。分离水相，有机相蒸发至干。残余物溶解于例如二甲氧基乙烷中，酸化。在搅拌中用Schiff碱进行成环反应。冷却后过滤并洗涤，得到所需4，5，6，7-四氢化[3，2-c]噻吩并吡啶。
制备化合物 的反应描述在例如EP-A 439 404和Arkiv fr kemi，32，(19)，217-227(1971)中。这些出版物的全部内容在此引入作为参考。
上述合成反应的起始化合物是熟练的专业人员已知的，并可商购得到或从文献中已知的方法简易制得。
式(II)化合物 与式(III)化合物 的反应以本身已知的方法进行。例如，优选在胺例如4-(二甲基氨基)吡啶的吡啶化合物存在下，尤其是在例如三乙胺的叔胺存在下，在适宜溶剂中将2，α-二氯苯基乙酰基氯化物与(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙醇优选在偶极性非质子溶剂例如醚比如THF的溶液中进行反应。沉淀并分离得到所生成的氨基酯盐酸盐结晶。在特别优选的实施方案中，首先将上述混合物与适宜酮优选丙酮加热回流，这样可以提高所需R，R-非对映异构体的含量。因此，该实施方案特别有利于在方法的早期阶段获得高过量的所需非对映异构体。
如果在第一非对映异构体混合物的制备中使用了叔胺例如三乙胺，则过滤后的结晶产物中将含有所需非对映异构体混合物与三乙胺的混合物。基于非对映异构体混合物中通常含有叔胺的事实，通常可以简单进行过滤，从而出人意料地简化了在接下来制备第二非对映异构体混合物的方法步骤中进行外消旋。
上述操作以及任选的纯化可以按照熟知的方式进行，例如通过重结晶和/或色谱法。通常可能直接制得粗的混合物。对于适合使用的溶剂并无特别限制，但不能使用例如甲醇或乙醇的伯醇，以避免出现酯交换反应的可能性。可以使用例如2-丙醇的仲醇或叔醇；特别是重结晶，使用例如2-丙醇的仲醇可能是有利的。
两种非对映异构体在所得混合物 中的比例由例如手性HPLC测定。其优选为大约2∶1或更高，更优选3∶1或更高，甚至4∶1或更高。
优选将下述非对映异构体混合物 与式(V)化合物 或式(VII)化合物 优选式(V)化合物进行反应，同时不必分离出单独的非对映异构体。
例如，可将4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶盐酸盐与2，α-二氯苯基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯盐酸盐在适宜的溶剂中、在适宜碱的存在下搅拌混合，优选在0-100℃范围的温度下持续数小时的适宜时间，其中适宜的溶剂优选为偶极性疏质子溶液，例如二甲基甲酰胺、DMSO或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮，适宜碱优选为例如三乙胺和/或碳酸锂盐的碳酸盐、碳酸氢盐或胺。在特别优选的实施方案中，在二氧化硅存在下完成上述反应步骤。据显示，这样可以提高最终产物的光学纯度。
通过在有机层和水层之间分层以及随后蒸发除去溶剂，分离得到上述产物。通过使用适宜的无机酸将其转化成盐酸盐或氢溴化物，得到结晶盐。所得到的非对映异构体混合物 具有S，R-非对映异构体的过量优选为4∶1或更大，更优选为大约9∶1或更大。
出人意料地发现，用二羧酸代替无机酸用于将该非对映异构体转化为相应盐是更有利的。通过使用二羧酸来代替无机酸，将进一步提高所需非对映异构体与不希望的非对映异构体的比例，得到含有95％或更多的所需非对映异构体和5％或更少的不希望的非对映异构体的非对映异构体混合物，特别是可以得到含有98％或更多的所需非对映异构体和2％或更少的不希望的非对映异构体，甚至含有99.5％或更多的所需非对映异构体和0.5％或更少的不希望的非对映异构体。
对于适宜的二羧酸并无特别限制，但优选马来酸、草酸和延胡索酸。最优选马来酸，这样的话，在本发明特别优选的实施方案中，第二非对映异构体混合物将以马来酸盐存在。
如果非对映异构体混合物(非对映异构体混合物2)含有一定比例的(S，R)-对映体与(R，R)-对映体，并且认为其并不足以在随后的反应中形成氯吡格雷的话，则可通过在例如过量的适宜极性质子溶剂例如适宜醇如异丙醇中加热回流非对映异构体混合物，以提高所需(S，R)-非对映异构体的含量。按照这种方式，可得到含有98％或更高比例、甚至99.5％或更高比例的所需(S，R)-非对映异构体，以及相应地含有2％或更低比例的、甚至0.5％或更低比例的不希望的(R，R)-非对映异构体的非对映异构体混合物。通过上述方法，还可减少非对映异构体混合物中的其它杂质。
任选以盐特别是马来酸盐、草酸盐或富马酸盐形式存在的下述非对映异构体混合物 或者分离后的非对映异构体
可通过酯交换反应转化成含有氯吡格雷S-和R-对映体的混合物，其中S-对映体富集或者将其转化为纯氯吡格雷。为了实现上述目的，优选使用前面所述的钛或二氧化硅催化剂。如上所述，特别优选在碱性介质中使用优选为元素周期表第一或第二亚族的过渡金属卤化物的催化剂进行酯交换反应，其中过渡金属卤化物例如Cu2X2、CuX2、AgX、AuX、AuX3、CdX2、Hg2X2、HgX2、CoX2或ZnX2，优选ZnX2或CoX2，X是卤化物抗衡离子，优选氯化物离子。
酯交换反应优选通过将下式化合物 或下述非对映异构体混合物
与甲醇一起加热进行。该非对映异构体混合物或者分离后的单独化合物的游离碱形式或盐形式、优选二羧酸盐、最优选马来酸盐形式可用于上述反应。如果使用游离碱形式的话，则反应速率将比使用盐的反应速率更快。然而，使用盐形式可导致在酯交换反应期间出现较少的外消旋化。按照前述方法使用过渡金属的氯化物进行的特别优选的酯交换反应，优选在弱碱性条件下进行，同时使用适宜的无机碱或优选有机碱，例如二异丙基胺、三乙胺或例如N-甲基吡咯烷的吡咯烷。如果使用非对映异构体混合物的盐或优选使用非对映异构体进行酯交换反应的话，则使用较强的碱例如三乙胺或二异丙胺以提高反应速率是很有利的，但这样也增加了酯交换反应期间外消旋化的可能性。因此，优选使用非对映异构体混合物的适宜盐形式，所述非对映异构体混合物已被富集到含有95％或更多、优选98％或更多、甚至99.5％或更多的所需非对映异构体。最优选的盐是草酸盐、富马酸盐或马来酸盐，优选马来酸盐，同时上述反应在弱碱性环境下进行，这样的话将尽可能使酯交换反应期间的外消旋化保持较低的比例。
在反应完成后，如实施例所述，向反应混合物中加入碱，过滤并如实施例所述以常规方法进行操作。如果最终产物仍然含有下式化合物
则可通过常规方法分离出所需氯吡格雷对映体。再次将之前引用的参考文献作为参考。
然而，最优选通过将对映体混合物溶解于适宜的溶剂、优选偶极性非质子溶剂例如酮、优选丙酮中，然后使用例如浓硫酸将溶液酸化，以除去不希望的氯吡格雷对映体。外消旋的氯吡格雷硫酸氢盐由溶液沉淀析出，而所需氯吡格雷对映体仍保留在母液中，因此可回收得到具有高纯度的所需氯吡格雷对映体。如果不希望的对映体的含量很低，在加入化学计量的硫酸后，外消旋的氯吡格雷硫酸氢盐结晶没有马上出现，则必需加大硫酸用量。如果这也不能导致立即结晶，则建议使用外消旋的氯吡格雷硫酸氢盐进行种晶。
除非在说明书中另有说明或者由上下文显而易见，“份”或“百分比”始终是基于重量计算的。
下面的实施例将对本发明进行更详细的描述。
实施例12，α-二氯苯基乙酰基氯化物将2-氯苯基乙酸(171g)加入至300ml亚硫酰二氯(thionylchloride)中，混合物在60℃下搅拌30分钟。加入碘结晶后，加入300ml分成数份的磺酰氯(sulfurylchloride)。混合物加热回流共7小时。减压蒸馏除去过量试剂。残余物(228g)中含有82-84％2，α-二氯苯基乙酰基氯化物、5-6％非-α-氯化的2-氯苯基乙酰基氯化物以及大约10％2，4，(2，6)，α-三氯苯基乙酰基氯化物。该粗酰基氯化物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
实施例2(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙醇((R)-二甲氨丙醇)将190g二苯甲酰基-L-酒石酸在1200ml乙醇中的溶液与103g 1-(二甲基氨基)-2-丙醇混合。所得到的溶液用36ml 36％盐酸酸化，种晶。放置过夜后，滤出结晶产物，用冷乙醇和二乙醚洗涤并干燥。粗(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙醇二苯甲酰基-L-酒石酸盐(tartrate)由2700ml热乙醇重结晶，得到187g纯的非对映异构体盐。将该盐溶解于1000ml冷的20％氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取物干燥后，过滤并蒸发，残余油状物通过在大气压下蒸馏纯化。在122-124℃下馏出产物，收率为46g(R)-二甲氨丙醇(基于起始外消旋物计算为45％)，[αD20]-27°。
实施例32，α-二氯苯基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯将2，α-二氯苯基乙酰基氯化物(8.6g)溶解于30ml四氢呋喃中，加入1.2g 4-(二甲基氨基)-吡啶并混合。然后迅速加入4.1g(R)-二甲氨丙醇在30ml四氢呋喃中的溶液，同时搅拌并冷却。分离得到结晶氨基酯盐酸盐。混合物随后加热至55℃，并在该温度下搅拌20分钟，放冷后在室温下继续搅拌2小时。加入二乙醚(2ml)，滤出结晶产物，洗涤并在室温下干燥。该粗酯盐酸盐由异丙醇重结晶。收率10.0g。纯化后的酯盐酸盐再在饱和碳酸氢钠水溶液与二乙醚之间分配。蒸发后得到游离碱形式的氨基酯。收率8.1g(72.5％)，其中(R，R)-非对映异构体占主要成分(65-80％)。
实施例42，α-二氯苯基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯盐酸盐(优选方法)将2，α-二氯苯基乙酰基氯化物(19.2g，86mmol)溶解于80ml四氢呋喃中，溶液在冰水浴中冷却至10-15℃，同时在45分钟内搅拌逐滴加入至12g(86mmol)(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙醇盐酸盐在80ml四氢呋喃中的溶液中，后者含有12ml(8.9g，88mmol)三乙胺。混合物在室温下搅拌3小时，在2小时内沉淀析出氨基酯盐酸盐结晶。混合物回流加热2小时。然后冷却至50℃，加入60ml丙酮，混合物再次回流加热2小时。混合物冷却后，冷却过夜(冰箱)。结晶产物在氮气下通过玻璃过滤器过滤，用20ml丙酮洗涤。然后在室温下干燥。得到粗的酯盐酸盐和三乙胺盐酸盐的混合物，其中含有大约24g非对映异构酯。由HPLC测得标题化合物在非对映异构酯混合物中的含量，该非对映异构酯混合物中含有大约80％标题化合物，因此所需R，R-非对映异构体与不希望的非对映异构体的比例是4∶1。
所得到的含有三乙胺盐酸盐的非对映异构体混合物直接用于接下来的步骤中，不再纯化。然而任选地，该混合物也可以通过将含有非对映异构体氨基酯与三乙胺的粗混合物溶解于2.5倍量(v/w)的沸腾2-丙醇中，加入相同体积的热乙酸丙酯，混合物冷却后在冰箱中放置过夜来纯化。第二天在氮气下过滤结晶产物，用25ml冷(大约5℃)2-丙基乙酸酯洗涤并干燥。
实施例51-苯基-2-(1-吡咯烷基)-乙醇盐酸盐将水(10ml)搅拌加入至24.0g氧化苯乙烯和21.3g吡咯烷的混合物中。混合物温度升至大约100℃。由所得到的透明溶液蒸馏除去水和过量的吡咯烷。残余物溶解于60ml 1，2-二甲氧基乙烷中，溶液用5.5M盐酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液酸化。滤出沉淀析出的盐酸盐，用1，2-二甲氧基乙烷洗涤并干燥。滤液在冰箱中放置过夜，再次得到产物。1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-乙醇盐酸盐结晶的总收率是35.9g。
实施例6(R)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-乙醇将35.8g二-O-苯甲酰基-L-酒石酸在150ml甲醇中的溶液和19.1g 1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-乙醇在100ml甲醇中的溶液混合，混合物在冰箱中放置两天。滤出结晶产物后，用少量冷甲醇和二乙醚洗涤并干燥。产物由热乙醇反复重结晶，得到15.0g光学纯的非对映异构盐。通过将该盐溶解于100ml20％冷氢氧化钠水溶液中以释出游离碱，用二氯甲烷萃取。蒸发除去溶剂后，得到7.2g(基于起始外消旋物计算为38％)1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-乙醇的油状(R)-对映体，其在冰箱中储藏后固化成结晶块。该产品的[αD20]值是-40°(甲醇)。
实施例72，α-二氯苯基乙酸-(R)-2(1-吡咯烷基)-1-苯基乙基酯将5.7g(R)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-乙醇在25ml中的四氢呋喃溶液加入至含有0.9g 4-二甲基胺吡啶的6.5g 2，α-二氯苯基乙酰基氯化物在25ml四氢呋喃中的溶液中。根据与实施例3类似的方法，得到收率为8.4g(74％)的含有72％(R，R)和28％(R，S)产物的非对映异构酯混和物。
实施例82-二甲基氨基-1-苯基乙醇将12g氢氧化钠在60ml水中的溶液与100ml乙醇和24.0g二甲基胺盐酸盐混合。加入氧化苯乙烯(24.0g)后，混合物在室温下搅拌2小时。滤除沉淀析出的氯化钠，减压蒸发除去乙醇，向残留的水溶液中加入8.0g氢氧化钠。氨基醇用二乙醚萃取，萃取物干燥并蒸发得到26.7g油状产物，由HPLC测得其中含有87％2-二甲基氨基-1-苯基乙醇。
实施例9(R)-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇使用16.5g实施例8所述的粗氨基醇，将外消旋2-二甲基氨基-1-苯基乙醇按照2-吡咯烷基-1-苯基乙醇的方法(参见实施例6)进行拆分(cleave)。得到8.9g具有-45.5°(甲醇)[αD20]值的油状(R)-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇。
实施例102，α-二氯苯基乙酸-(R)-2-二甲基氨基-1-苯基乙基酯按照实施例3和7所述的方法，由5.0g(R)-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇制备得到其中(R，R)-酯占优势的非对映异构酯混合物，收率7.7g。
实施例11反式2-二甲基氨基环己-1-醇如实施例8所述，使用环氧化己烯(19.6g)代替氧化苯乙烯，制得氨基醇。得到收率为22.0g(76％)的油状反式2-二甲基氨基环己-1-醇。
实施例12反式2-(S)-二甲基氨基-1-(R)-羟基环己烷按照实施例3、5和8，使用摩尔比为1∶1(35.8g二-O-苯甲酰基-L-酒石酸和14.5g外消旋的反式2-二甲基氨基环-环己-1-醇)的二-O-苯甲酰基-L-酒石酸，同时使用丙酮作为溶剂，将实施例11的外消旋氨基醇进行拆分。得到收率为5.2g的油状反式(S，R)-2-二甲基氨基环己-1-醇。[αD20]值是-23°(甲醇)。
实施例132，α-二氯苯基乙酸-反式(S，R)-2-二甲基氨基环己基酯在四氢呋喃中，由4.4g氨基醇和6.5g酰基氯化物得到反式2-(S)-二甲基氨基-1-(R)-羟基环己烷与2，α-二氯苯基乙酸的酯，收率为6.7g。由HPLC测得该产物中含有68％α-(R)-氯酸酯的非对映异构体。
实施例14(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基-氨基)-2-丙基酯二盐酸盐将按照实施例3制得的2，α-二氯苯基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯的游离碱(5.8g)溶解于30ml二甲基甲酰胺中的溶液与3.6g 4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶盐酸盐和3.4g固体碳酸氢锂混合。混合物在80℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，悬浮液与100ml氯仿和100ml水混合。有机层分离后用水洗涤，干燥，蒸发除去氯仿。残余物溶解于40ml 2-丙醇中，用活性碳脱色。向溶液中引入氯化氢气体(1.5g)，沉淀析出盐酸盐结晶。滤出该盐后，用10ml冷异丙醇洗涤。干燥得到收率为7.7g(83％)的含有85％所需(R，S)非对映异构酯的产物。
实施例15(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并-吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基-氨基)-2-丙基酯二氢溴化物将2，α-二氯苯基乙酸-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯盐酸盐(20.0g)的大约3∶1的(R，S)-和(R，R)-非对映异构体混合物分成4份，搅拌加入至10.5g 4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶盐酸盐在含有40ml三乙胺的150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。混合物加热至45℃，然后在相同温度下搅拌2小时。随后加入150ml甲基-叔丁基醚和300ml水，充分混合。有机层分离后用水洗涤2次，干燥并蒸发。得到收率为20.0g的含有85％(R，S)-非对映异构体(HPLC)的非对映异构氨基酯的游离碱形式的混合物。残余物溶解于15倍过量的异丙基乙酸酯中，溶液在冰水浴中冷却至5℃。在5-10℃下向混合物中搅拌引入溴化氢气体，直到8.5g HBr被吸收。在10℃下继续搅拌2小时，然后冷却至室温。混合物种晶，在冰箱中放置过夜。滤出氨基酯二氢溴化物结晶，用冷异丙基乙酸酯洗涤并干燥。收率为20.2g，(R，S)-非对映异构体含量为92％。
实施例16(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯的马来酸盐(优选方法)在1升烧瓶中引入180ml(191.4g)1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(简称为N，N′-二甲基丙烯脲)、18.0g(100mmol)4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶盐酸盐、60ml(43.5g，425mmol)三乙胺和21g(250mmol)碳酸锂。搅拌加入按照实施例4制得的含有31.38g(96mmol)氨基酯的粗产物。然后加入12.0g二氧化硅(二氧化硅，60)。混合物加热至35℃并在室温下搅拌4小时。之后，温度升至50℃并再持续搅拌30分钟以完成反应。混合物冷却至室温，加入300ml二异丙基醚后，混合物搅拌15分钟，然后用玻璃过滤器过滤。将二氧化硅与固体盐再悬浮于300ml二异丙基醚(在过滤器中)中，抽去溶剂。滤液合并后用150ml水萃取两次，150ml pH6.5的硼酸盐缓冲液萃取两次。有机相分离后，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂。用15ml二异丙基醚洗涤两次并蒸发。得到37.4g游离碱形式的油状产物。由HPLC测得该产物纯度为95％，其中含有82-85％所需(R，S)-非对映异构体。
粗产物小心加热后，与11.1g(96mmol)马来酸在300ml 2-丙醇中的溶液混合。混合物加热至50℃，搅拌至得到透明溶液。混合物随后冷却至室温并搅拌。短时间后结晶析出所需产物。继续搅拌4小时，用烧结玻璃过滤器分离产物，用10ml 2-丙醇洗涤两次，然后风干。
收率为38.8g(基于粗起始产物中的(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯含量计算为97.5％，基于起始产物中非对映异构体混合物的总含量计算为80％)。该产物通过DSC测得熔点为173℃，含有超过98％(HPLC)的标题化合物。不希望的(R，R)-非对映异构体的含量低于1％。母液与洗涤液中含有比例为15∶85的两种非对映异构体。非对映异构体的比例由手性色谱法测得。
终产物中所需(R，S)-非对映异构体的含量很高，使得产物在不经进一步纯化和进一步富集，即可与所需(R，S)-非对映异构体直接反应形成氯比格雷。
实施例17(2-氯苯基)-α-2-[(2-噻吩并)乙基]氨基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯将含有大约80％(R，R)-和20％(R，S)-非对映异构体的游离碱形式的2.9g2，α-二氯苯基乙酸-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯在20ml乙腈中的溶液与1.3g 2-噻吩基乙胺和4ml三乙胺混合，混合物搅拌回流加热2小时。蒸发除去乙腈和过量的三乙胺后，残余物用氯仿与水分配。有机相分离后用水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物(3.2g)中含有85％(R，S)-和15％(R，R)-非对映异构酯混合物，其直接用于接下来的步骤中，不再纯化。
实施例18(2-氯苯基)-α-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并-吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基-氨基)-2-丙基酯二氢溴化物将如实施例17制得的非对映异构体(R，S)-和(R，R)-α-(2-氯苯基)-α-2-[(2-噻吩并)乙基]氨基乙酸-(1-(二甲基氨基)-2-丙基酯(3.1g)的粗混合物投入10ml 2M盐酸中，搅拌加入5ml 36％甲醛水溶液。在50℃下搅拌2小时。反应混合物用二异丙基醚和10％碳酸氢钠水溶液分层。有机层分离后，用水洗涤，干燥并减压蒸发。残余物溶解于30ml 1∶1的2-丙醇和2-丙基乙酸酯混合物中。向混合物中搅拌引入溴化氢气体(1.6g)，并冷却至10℃。滤出沉淀盐，用2-丙基乙酸酯洗涤，干燥，得到2.85g结晶产物，其中含有大约92％(R，S)-和8％(R，R)-非对映异构体(手性HPLC)。
实施例19使用原钛酸盐催化(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯盐酸盐的酯交换反应将乙二醇(1.36g)加入至12.6g钛(IV)异丙醇盐中，两种组分充分混合。发生放热反应后，混合物冷却后形成用作酯交换反应催化剂的亚乙基-二-(三异丙基)原钛酸盐。将该催化剂加入至7.43g(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯盐酸盐在70ml甲醇中的溶液中，混合物回流加热48小时，然后冷却至室温。加入碳酸氢钠(6.3g)，混合物搅拌30分钟。滤除固体后蒸发滤液。将残余物悬浮于200ml二乙醚中，悬浮液搅拌30分钟。通过缓慢加入1.6ml水分解催化剂。加入固体无水硫酸钠(10g)到形成了白色块状氢化钛氧化物沉淀的悬浮液中，混合物再搅拌20分钟。然后滤出固体，在过滤器上用二乙醚洗涤数次。蒸发除去滤液和用于洗涤的水，得到3.9g氯吡格雷游离碱，其中含有大约15％(R)-对映体和85％(S)-对映体。
实施例20使用氯化二氧化硅催化(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯的酯交换反应将平均孔径为60的干燥二氧化硅(120℃，20托，2小时)(20g)悬浮于60ml亚硫酰二氯中，悬浮液回流加热46小时。滤出改性的二氧化硅，在125℃的真空干燥器中减压干燥2小时，然后通过加热至360℃活化30分钟。将(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯(10.0g)的游离碱形式溶解于150ml甲醇中。然后加入20g活化改性的二氧化硅，混合物搅拌加热回流48小时。滤出二氧化硅，用100ml甲醇分数次洗涤，蒸发除去合并的滤液以及用于洗涤的水。将蒸发残余物(10.0g，含有7.1g(S)-氯吡格雷)转化为(S)-氯吡格雷的可药用盐。
实施例21使用氯化二氧化硅催化(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基-乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯的二盐酸盐的酯交换反应将平均孔径为100的干燥二氧化硅(120℃，20托，2小时)(20g)悬浮于14g五氯化磷在80ml正己烷中的溶液中，回流加热10小时。冷却后，悬浮液放置过夜，然后过滤，用20ml正己烷洗涤两次，在氮气流中干燥2小时。然后在120℃的真空干燥器中减压干燥2小时。通过加热至360℃活化30分钟。如果将该催化剂放置在密封容器中的话，则该催化剂可以保持其性能长达数月。
将(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基乙酸-(R)-1-(二甲基-氨基)-2-丙基酯二盐酸盐(10.0g)溶解于150ml甲醇中。加入20g活化改性的二氧化硅，混合物搅拌回流加热46小时。滤出二氧化硅，用3份25ml甲醇洗涤，蒸发除去合并的滤液以及用于洗涤的水。残留产物在冷饱和碳酸氢钠水溶液和甲基叔丁基醚之间分层。分离有机层，用水萃取释出的二甲氨丙醇。有机相蒸发除去甲基叔丁基醚后，残余物含有6.5g(S)-氯吡格雷游离碱，将其转化为可药用盐形式并通过结晶纯化。
实施例22(S)-氯吡格雷(酯交换产物的纯化和对映体的富集-变型(variant)A)将含有8％(R)-对映体和92％(S)-对映体的酯交换反应后得到的氯吡格雷的粗游离碱形式(16.0g)溶解于240ml丙酮中。溶液冷却至15℃，搅拌加入0.43ml(0.78g)96％硫酸在10ml丙酮中的溶液。大约2.5小时后，形成外消旋的氯吡格雷硫酸盐二水化物结晶，滤出后，(S)-对映体仍保留在溶液中。减压蒸发除去滤液，残余物分布在甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机层干燥并蒸发。得到游离碱形式的(S)-氯吡格雷，收率为11.2g，光学纯度为99.0％。
实施例23(S)-氯比格雷(酯交换产物的纯化以及对映体的富集-变型B)除了加入与在外消旋氯吡格雷硫酸盐沉淀之前的(S)-氯吡格雷对映体的过量相对应量的三乙胺或其它适宜的挥发性叔胺之外，按照实施例20所述方法纯化酯交换反应产物。该胺与溶解性提高了的(S)-氯吡格雷形成二硫酸盐，从而提高产物的光学纯度。在盐分解、游离碱用有机溶剂萃取并蒸发后，可以方便地除去挥发性胺。
实施例24制备氯吡格雷 使用氯化锌在碱性介质中催化(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基乙酸(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯马来酸盐的酯交换反应(优选方法)将25.2g(0.185mol)无水氯化锌和27ml(21.6g，0.25Mol)N-甲基吡咯烷溶解于550ml热甲醇(最大含水量为0.1％)中。向溶液中回流加入按照实施例16制得的含有大约98.0％(S)-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]噻吩并吡啶-5-基乙酸-(R)-1-(二甲基氨基)-2-丙基酯马来酸盐和大约0.5％(残留了1.5％未确定杂质)相应的(R，R)-对映体的65g(0.128mol)产物。混合物在水浴中回流加热，直到反应基本完成(由HPLC测得完成了97.5-98.5％的酯交换反应)。酯交换反应完成后，将混合物冷却，在旋转蒸发仪中减压除去甲醇，残余物与160ml 10％碳酸氢钠水溶液和200ml二异丙基醚混合。逐渐加入25％氨水，直到氢氧化锌和碱式碳酸锌的悬浮液溶解(接近70ml)。分离有机相，水相用40ml二异丙基醚萃取两次。在萃取过程中，保持温度在12-15℃，由HPLC检测水层中的氯吡格雷含量。有机层合并后，用60ml盐水洗涤3次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。量化粗氯吡格雷碱的收率(41g)。
所得到的氯吡格雷中含有93-96％所需S-(+)-氯吡格雷和4-7％不希望的S-(-)-氯吡格雷。将其溶解于4-8ml/g丙酮中，逐渐加入20％摩尔当量浓硫酸，同时冷却(15℃)。从溶液中缓慢沉淀析出外消旋的氯吡格雷硫酸氢盐。反应混合物搅拌过夜，过滤得到外消旋固体。氯吡格雷硫酸氢盐的所需S-(+)-对映体残留在母液中。将其浓度调节至大约25％，15℃冷却并逐滴加入浓硫酸至含量为1.05当量。在该溶液中加入氯吡格雷的所需S-(+)-对映体种晶后，立即出现结晶。混合物在室温下搅拌5或6小时，然后用烧结过滤器S2过滤，50ml丙酮洗涤，首先在空气中、然后在50℃和22托的真空干燥器中干燥。如果在加入硫酸的初期出现浑浊并聚集成褐色无定形固体的话，则必须除去反应混合物中的上述褐色无定形物质。它由杂质或起始产物的无定形硫酸盐组成，可能会影响多晶型硫酸氢盐接下来的结晶。
该方法的收率为78-63％(基于纯的起始材料计算)。熔点是182-184℃，不希望的R-(-)-氯吡格雷的含量是0.5-1.2％。
权利要求
1.制备通式(Ia)化合物、或其可药用盐的方法 其中X是卤素原子，所述方法包括下述步骤将式(II)化合物 其中X定义同上，Y和Z各自独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成第一非对映异构体混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中将所述第一非对映异构体混合物进一步与式(V)化合物 或式(VII)化合物 反应，形成第二非对映异构体混合物，任选地在分离出一种非对映异构体后进一步反应，形成式(Ia)化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述第二非对映异构体混合物形成式(Ia)化合物的反应包括在Ti-或Si-催化剂存在下进行酯交换反应。
4.根据权利要求3的方法，其中所述Ti-催化剂是乙二醇与醇钛(IV)反应的产物，所述Si-催化剂是氯化二氧化硅。
5.根据权利要求2的方法，其中由第二非对映异构体混合物形成式(Ia)化合物的反应包括在催化剂存在下进行酯交换反应，该催化剂是元素周期表中第一或第二亚族的过渡金属的卤化物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述催化剂是选自ZnX2、Cu2X2、CuX2、AgX、AuX、AuX3、CdX2、Hg2X2、CoX2和HgX2中的催化剂，其中X是选自氟化物、氯化物、溴化物和碘化物中的卤化物离子。
7.根据权利要求6的方法，其中所述催化剂是氯化锌。
8.根据权利要求5-7中任意一项的方法，其中所述酯交换反应在有机碱存在下发生。
9.根据权利要求1-8中任意一项的方法，其中一种非对映异构体与另一种非对映异构体在第一非对映异构体混合物中的比例是2∶1或更高。
10.根据权利要求9的方法，其中一种非对映异构体与另一种非对映异构体在第一非对映异构体混合物中的比例是3∶1或更高。
11.根据权利要求9或10的方法，其中将式II化合物 与旋光活性氨基醇的反应产物和酮一起回流加热。
12.根据权利要求2-11中任意一项的方法，其中一种非对映异构体与另一种非对映异构体在第二非对映异构体混合物中的比例是3∶1或更高。
13.根据权利要求12的方法，其中一种非对映异构体与另一种非对映异构体在第二非对映异构体混合物中的比例是9∶1或更高。
14.根据权利要求2-13中任意一项的方法，其中从第二非对映异构体混合物中分离出非对映异构体，然后进一步反应形成式(Ia)化合物。
15.根据权利要求2-13中任意一项的方法，其中将第二非对映异构体混合物在不预先分离非对映异构体的情况下反应，形成化合物(Ia) 和(Ib) 的混合物，其中X定义同上，接下来由式(Ia)和(Ib)化合物的混合物中分离出式(Ia)化合物，任选地将其转化为其可药用盐。
16.根据权利要求15的方法，其中由式(Ia)和(Ib)化合物的混合物中分离出式(Ia)化合物包括向所述混合物中加入无机酸，沉淀并分离出式(Ia)和(Ib)化合物的外消旋物的盐，向母液中加入另外的无机酸，以及沉淀并分离出式(Ia)化合物的盐。
17.根据权利要求2-16中任意一项的方法，其中将第二非对映异构体混合物中的非对映异构体转化为二羧酸盐，然后使其进行酯交换反应，形成式(Ia)和(Ib)化合物的混合物。
18.根据权利要求17的方法，其中所述二羧酸是马来酸。
19.根据权利要求1-18中任意一项的方法，其中X是氯原子。
20.根据权利要求1-19中任意一项的方法，其中所述旋光活性氨基醇具有式(III) 其中A*表示具有1-30个碳原子、可含有至多5个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子的烃基，该烃基可被至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，且具有一个或多个旋光活性单元，以及R1和R2独立地表示氢原子或具有1-20个碳原子的烃基，其中每个烃基可含有至多4个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，且可被至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，或者基团R1和R2中的一个或两个与基团A*上的碳原子或杂原子形成5-至10-元饱和或不饱和环，该5-至10-元饱和或不饱和环除了氮原子之外还可以任选地含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的其它杂原子作为环成员，并且其可被至多5个选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代。
21.根据权利要求20的方法，其中基团R1和R2独立地代表C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基或C2-C8-杂环烷基，或者它们和与其相连的氮原子一起表示具有3-8个碳原子的饱和或单不饱和环，该具有3-8个碳原子的饱和或单不饱和环任选被被C1-C6-烷基或卤素原子取代，并且除了氮原子之外还可以含有1或2个选自硫原子、氮原子和氧原子中的其它杂原子。
22.根据权利要求20或21的方法，其中基团HO-A*表示下式的基团 其中基团R3至R6中的每个独立地是氢原子或具有1-20个碳原子的烃基，每个烃基可含有至多4个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，且可具有至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基，或者基团R3至R6中的一个或两个可以与基团R1或基团R2形成5-至10-元饱和或不饱和环，该5-至10-元饱和或不饱和环除了氮原子之外还任选地含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的杂原子作为环成员，并且其可以被至多5个选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，以及其中n是整数1-3。
23.根据权利要求22的方法，其中基团R5和R6独立地选自氢和C1-C6-烷基。
24.根据权利要求23的方法，其中基团R5和R6中仅有一个不是氢原子。
25.根据权利要求24的方法，其中基团R5和R6都是氢原子。
26.根据权利要求22-25中任意一项的方法，其中下标n是1或2。
27.根据权利要求22-26中任意一项的方法，其中基团R3是C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C5-C10-杂芳基、C2-C8-杂环烷基或C3-C8-环烷基。
28.根据权利要求27的方法，其中基团R3是C1-C6-烷基。
29.根据权利要求22-28中任意一项的方法，其中基团R4是氢原子。
30.根据权利要求22的方法，其中基团R3与基团R2形成具有5-10个环原子的环，该环除了与基团R2相连的氮原子之外还含有1-3个选自氧、氮和硫原子中的其它杂原子，并且其可以是饱和或者单或二不饱和的，且可以具有1-3个选自C1-C6-烷基、C5-C10-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基和卤素原子中的取代基。
31.根据权利要求20或21的方法，其中基团HO-A*表示下式的基团 或 Y1表示基团 以及Y2表示基团 其中R9和R10独立地选自氢原子和C1-C6-烷基，基团R7和R8是阻止两个苯基相对彼此自由旋转的基团，R11和R12独立地是氢原子、C1-C4-烷氧基、卤素原子、氰基、C1-C6-烷氧羰基或C1-C6-烷基，或者R11和R12和与其相连的苯环一起形成选自1，3-苯并二氧杂环戊烯基、α-萘基、β-萘基、四氢化萘基、苯并咪唑基和苯并三唑基结构中的稠环结构，m是整数0-2，以及p是1或2。
32.根据权利要求31的方法，其中基团R7和R8中的一个选自C1-C6-烷基、卤素原子和氰基，另一个选自C3-C6支链烷基优选叔丁基、卤素原子和氰基。
33.根据权利要求20的方法，其中式(III)化合物 是下式化合物 其中Y2定义同权利要求31，R1定义同权利要求20，基团 是5-至10-元饱和或不饱和环，该环除了氮原子之外还任选含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的其他杂原子作为环成员，并且可以被至多5个选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C6-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代。
34.根据权利要求33的方法，其中基团 是基团
35.非对映异构体(IVa) 和(IVb) 的混合物，其中X和Z定义同权利要求1，以及A*、R1和R2定义同权利要求20-33中任意一项。
36.根据权利要求35的混合物，其中非对映异构体(IVa)和(IVb)之间的比例是2∶1或更大。
37.根据权利要求36的混合物，其中非对映异构体(IVa)和(IVb)之间的比例是3∶1或更大。
38.式(IVa)化合物 其中基团X、Z、A*、R1和R2定义同权利要求35。
39.非对映异构体(VIa) 和(VIb) 的混合物或者它们的盐的混合物，其中基团X定义同权利要求1，以及基团A*、R1和R2定义同权利要求20-34中任意一项。
40.根据权利要求39的混合物，其中所述非对映异构体以马来酸盐、富马酸盐或草酸盐形式存在。
41.根据权利要求40的混合物，其中非对映异构体(VIa)与非对映异构体(VIb)之间的比例是3∶1或更大。
42.根据权利要求41的混合物，其中含有98％或更多的非对映异构体(VIa)和2％或更少的非对映异构体(VIb)。
43.式(VIa)化合物或其盐 其中基团X、A*、R1和R2定义同权利要求39。
44.根据权利要求43的化合物，其为马来酸盐、富马酸盐或草酸盐。
45.非对映异构体(VIIIa) 和(VIIIb) 的混合物或者它们的盐的混合物，其中基团X定义同权利要求1，以及基团A*、R1和R2定义同权利要求20-34中任意一项。
46.根据权利要求45的混合物，其中所述非对映异构体以马来酸盐、富马酸盐或草酸盐形式存在。
47.根据权利要求46的混合物，其中非对映异构体(VIIIa)与(VIIIb)之间的比例是3∶1或更大。
48.根据权利要求47的混合物，其中存在98％或更多的非对映异构体(VIIIa)和2％或更少的非对映异构体(VIIIb)。
49.式(VIIIa)化合物或其盐 其中基团X、A*、R1和R2定义同权利要求45。
50.根据权利要求49的化合物，是马来酸盐、富马酸盐或草酸盐的形式。
51.制备下述化合物的方法 其中将化合物 和 的混合物首先与L-(-)-二-O-苯甲酰基-L-(-)-酒石酸(L-(-)-DBTA)反应，然后再与非手性无机酸反应并分离出下述化合物 的L-(-)-DBTA-盐。
全文摘要
本发明涉及制备通式(Ia)化合物，其中X是卤素原子、或其可药用盐的方法，其中将式(II)化合物，其中X定义同上，Y和Z各自独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成第一非对映异构体混合物。
文档编号C07C211/08GK1972950SQ200480043395
公开日2007年5月30日 申请日期2004年12月3日 优先权日2004年4月20日
发明者吉里·斯托汉德尔, 雅罗斯拉夫·弗兰蒂斯科, 温弗雷德·内斯 申请人:拉蒂奥法姆有限责任公司