四氢-吲唑基大麻素调节剂的制作方法

专利名称：：四氢-吲唑基大麻素调节剂的制作方法四氢-丐l峻基大麻素调节剂相关申请的交叉引用本申请要求于2005年9月23日提交的美国临时专利申请60/719,772的权益，所述申请全文出于所有目的通过引用结合到本文中。发明领域本发明涉及取代的3-酰氨基-四氢-"l唑基大麻素(CB)调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。发明背景在发现大麻素CB1受体和CB2受体之前，大麻素这一术语用于描述大麻(ca朋aZ^s加'va)的生物活性组分，其中含量最丰富的是5-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。THC是CB1受体和CB2受体的中效部分激动剂，被认为是"经典大麻素"，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相关的其它类似物和衍生物。术语"非经典大麻素"是指与大麻二酚结构相关的大麻素激动剂。药理学研究一直都集中在吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上，其中包括SR141716A(SR141716的一盐酸盐)和SR144528。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>吡唑大麻素调节剂是众多不同结构种类中的一种，它有助于CB药理学的开发，有助于测定由大麻素受体介导的生物学效应，它将导致对现有化合物的进一步改进，并将成为未来的新化学种类的来源。最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)目前被认为起到"反向激动剂"的作用，而不是单纯的拮抗剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候能够降低受体活化的组成水平，而不仅是阻断由激动剂与受体结合而诱导的活化。CB受体的组成活性具有重要意义，因为甚至当缺乏激动剂时，仍有由CB1和CB2引起的持续信号传导。例如，SR141716A增加CB1蛋白水平并使细胞对激动剂作用敏感，因此表明反向激动剂可能是用于调节内大麻素系统和由CB受体活化的下游信号传导途径的另一类配体。PCT申请WO2006/030124描述用吡唑衍生物作为CB1或CB2受体激动剂。取代的l-苯基-7-千基-4,5,6,7-四氢-lH-吲唑在祝oorgamc&她血Z加/C/z函勿丄e旨^1997，Vol7，No.19,pp.2551-2556中被描述为黄体酮受体激动剂。CB和大麻模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的发展，并且为其他大麻素受体亚型的存在提供了证据。然而，仍然需要鉴定和开发CB1受体或CB2受体大麻素调节剂，用于治疗各种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。发明详述或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中2-3位之间和3a-7a位之间的虚线代表当X，I^存在时两个双键的每个双键的位置；式(I)中3-3a位之间和7a-l位之间的虚线代表当乂2112存在时两个双键的每个双键的位置；式(I)中7位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；X!不存在，或者为低级亚烷基；X2不存在，或者为低级亚烷基；其中和乂2112仅存在一个；X3不存在，或者为低级亚烷基；当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为〗氐级亚烷基；当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；Rj选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，任选在芳基、C3-C12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、幾基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素或轻基取代)取代；R2选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个面素、鞋基或低级烷氧基取代)、芳基、Crd2环烷基或杂环基，任选在芳基、c3-c12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代；R3为芳基、C3-d2环烷基或杂环基，各基团任选用一个或多个羟基、氧代、面素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个由素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基，并且R4为羟基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，任选在芳基、c3-c12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、囟素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、^&、羰基烷lL&、M曱酰基、M曱酰基烷基、芳基、芳基氡基、芳基烷氧基或杂环基取代；当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷M^(任选在一个或多个位置用一个或多个面素或羟基取代)、异a、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代；并且Rs为氢或低级烷基。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，或者为低级亚烷基，R!选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，任选在芳基、C3-C!2环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷M^(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，R!选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素、羟基或低级烷氧基取代)或芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、鞋基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，R!选自氢、烷基或芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基、羟基或烷氧基取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，R！为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基、羟基或烷氧基取代的芳基。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X3不存在，或者为低级亚烷基；并且R3为芳基、(Vd2环烷基或杂环基，各基团任选用一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基或芳基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X3不存在；并且R3为杂环基，该杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基或芳基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中Xs不存在；并且R3为杂环基，该杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卤素、M、M烷基、烷基、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基或芳基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X3不存在；并且R3为杂环基，该杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中7位和X4R4之间的虚线不存在，X4不存在或者为低级亚烷基，并且R4为芳基或杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中7位和X4R4之间的虚线不存在，X4不存在或者为低级亚烷基，并且R4为芳基或杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基或烷氧基取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，)Q不存在，并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个面素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、并支基或羰基烷氧基取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当7位和X4R4之间的虛线存在时，X4不存在，并且Rj为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、卣素、烷基、烷氧基、^_&或羰基烷取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个卣素取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-苯基，任选在苯基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、卤素、烷基、烷氧基、或羰基烷氧基取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物,其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-苯基，任选在苯基上在一个或多个位置用一个或多个卣素取代。本发明的一个实例是式(I)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R5为氬。本发明的一个实例是式(Ia)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中.X!不存在或者为低级亚烷基；X3不存在或者为低级亚烷基；R!选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，任选在芳基、C3-C12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个囟素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个面素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个面素或羟基取代)取代；R3为芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，各基团任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个面素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷M^(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、M曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代。本发明的一个实例是式(Ia)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在；X3不存在；R^为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基；R3为杂环基，该杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R4为CH-芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。本发明的一个实例是式(Ia)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X不存在；X3不存在；R,为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基；R3为杂环基，该杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、囟素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷M^取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R4为CH-苯基，任选在苯基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。本发明的一个实例是式(Ib)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X！不存在；X3不存在；R！为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基；R3为杂环基，该杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R6为一个或多个羟基、面素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基。本发明的一个实例是式(Ib)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!R。X3R3和R6独立选自<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本发明的一个实例是式(Ib)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在；R!选自2,4-Cl2-苯基；Xg不存在；R3选自-C(0)NH-4-OH-哌啶-1-基、-C(0)NH-4-OCHr哌啶-l-基、《(0)>^-2-氧代-哌啶-1-基、-(3(0)1^1^1《113-哌啶-1-基和-C(0)NH-3,4-二氢-2/Z-吡啶-l-基，并且R6选自4-F。式(I)的化合物及其药学上可接受的形式包括选自下列的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>定义本文所采用的以下术语具有以下含义术语"烷基"是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃基。烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语"低级烷基"是指至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何烷基或低级烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"亚烷基(烷撑基，alkvlene丫'是指至多IO个碳原子的饱和支链或直链一价烃连接基团，其中连接基团是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。亚烷基通常包括但不限于亚曱基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语"低级亚烷基"是指至多4个碳原子的亚烷基连接基团。连接点可以在任何亚烷基或低级亚烷基的碳原子上，并且当进一步一皮取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷叉基(alkylidene)"是指1-10个碳原子且具有至少一个在两个相邻碳原子之间所形成的双键的亚烷基连接基团，其中双键是从两个碳原子上各去掉一个氪原子而形成的。各原子可以围绕双键呈顺式(E)或反式(Z)构型取向。烷叉基通常包括但不限于甲叉基、乙烯叉基、丙叉基、异丙叉基、methallylene、烯丙叉基(2-丙烯叉基)、亚巴豆基(2-亚丁烯基)、亚异戊二烯基(3-曱基-2-亚丁烯基)等。术语"低级烷叉基"是指1_4个碳原子的基团或连接基团。连接点可以在任何烷叉基或低级烷叉基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷氧基"是指通过氧原子连接的至多10个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基，其中连接点是从母体基团的羟基取代基上去掉氢原子而形成的。术语"低级烷氧基"是指至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。低级烷氧基通常包括但不限于曱lL基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。术语"环烷基"是指饱和或部分不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团。3-20个碳原子的环可称为C3-2o环烷基；3-12个碳原子的环可称为Cw2环烷基，3-8个碳原子的环可称为C^环烷基等。环烷基通常包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、6,7,8,9-四氢-5//-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氬-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-桥亚甲基-1//-茚基、八氢-2,5-桥亚甲基-并环戊二烯基(也被称为六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯基)等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何环碳原子上。术语"杂环基"是指饱和、部分不饱和或不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团，其中至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、O或S的杂原子置换。杂环基环系还包括具有至多4个氮环原子的环系或者具有0-3个氮环原子和1个氧环原子或硫环原子的环系。当可用的价位允许时，至多两个相邻环原子可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，而另一个选自N、O或S。杂环基是从一个碳环原子或氮环原子上去掉一个氢原子而形成的。杂环基连接基团是从碳环原子或氮环原子上各去掉两个氢原子而形成的。杂环基通常包括但不限于呋喃基、噻吩基、2//-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧戊环基、嚼唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4,5-二氩-l/f-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异嚼唑基、异漆唑基、噁二唑基、三唑基、漆二唑基、四唑基、2//-吡喃、4//-吡喃、吡咬基、3，4-二氬-2//-吡。定基、哌咬基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒溱基、嘧啶基、吡溱基、哌。秦基、氮杂环庚烷基、口引嗪基、吲哚基、异吲哚基、3//-"|咮基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻哈基、1//-"1峻基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、。票呤基、4/7-喹。秦基、喹啉基、异#啉基、噌啉基、酞。秦基(phthalzinyl)、喹唑啉基、"lr喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-l,4-二吖庚因基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲二氧基苯基)、2，3-二氢-1,4-苯并二瞎烯基(也称为1,4-亚乙二M苯基)、苯并-二氢-呔喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6,7,8-四氢-4/f-环庚三烯并(b)噻吩基、5,6,7-三氢-4//-环己二烯并(b)噻吩基、5,6-二氢-4/f-环戊二烯并(b)噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、l-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。术语"芳基"是指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共辄兀电子单环或多环烃环系基团或连接基团。芳基是从一个碳环原子上去掉一个氢原子而形成的。亚芳基连接基团是从两个碳环原子上各去掉两个氬原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、奧基、蒽基等。术语"氨基"是指式-NH2的基团。术语"氨基烷基"是指-NH-烷基或-N(烷基V。术语"芳基烷氧基"是指-O-烷基-芳基。术语"芳氧基"是指-O-芳基。术语"氨基曱酰基"是指-C(0)NH7。术语"氨基甲酰基烷基"是指-C(O)NH-烷基或-C(O)N(烷基V。术语"羰基烷M"是指-C(CT)0-烷基。术语"絲，，是指-COOH或-C02H。术语"i"或"ji"是指氟、氯、溴或碘。术语"取代"是指核心分子上的一个或多个氬原子被一个或多个基团或连接基团置换，其中连接基团根据定义也可进一步,皮取代。这种取代限于提供化学稳定分子的取代。术语"相应选自"是指一个或多个可变取代基以指定组合方式存在(例如通常出现在表格中的取代基组)。周知的命名原则(例如ruPAc)。药物形式本发明的化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医药，本发明化合物的"药学上可接受的盐，，是指无毒的酸加成盐/阴离子盐或^5威加成盐/阳离子盐形式。本发明化合物的适合药学上可接受的盐包括可例如通过混合本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液生成的酸加成盐，药学上可接受的酸如盐酸、>琉酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括以下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、樟磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、氬溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、碘化物、异石克代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯^f黄酸盐。本发明范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，这类前药和代谢物将是所述化合物的功能性衍生物，在体内容易转化成活性化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"应该包括用于治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法使用具体公开的化合物、或者虽然没有具体公开是哪种本发明化合物但显然是包括在本发明范围之内的化合物、或其前药或代谢物。术语"前药"是指本发明化合物的功能性衍生物(或其盐)的药学上可接受的形式，其中前药可以是l)在体内转化为活性前药组分的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对无活性前体；或3)活性相对较低的化合物组分，其在体内变得可用之后具有治疗性生物学活性(即作为代谢物)。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如"DesignofProdrugs",H.Bundgaard编著，Elsevier,1985。术语"代谢物"是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相对较^[氐的化合物组分，其在体内变得可用之后具有治疗性生物学活性。本发明包括化合物的不同异构体及其混合物。术语"异构体"是指具有相同组成和分子量、但物理和/或化学性质不同的化合物。所述物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是在结构上不同(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上不同(立体异构体)。术语"立体异构体"是指组成相同、但其原子在空间的排列不同的异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称的取代碳原子起到手性中心的作用。术语"手性"是指在其镜像不重合的分子，其没有对称轴、对称平面或对称中心。术语"对映体"是指成对分子中的一个，其彼此互为镜像，而且不重合。术语"非对映体"是指没有镜像相关性的立体异构体。符号"iT和，'代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号"尺*"和"5*"是指手性碳原子周围取代基的相对构型。术语"外消旋体"或"外消旋混合物"是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中化合物缺乏旋光性。术语"旋光性"是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。术语"几何异构体"是指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系的取向不同的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以呈E构型或Z构型。在"E"(对侧)或"椅式"构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧；在"Z"(同侧)或"船式"构型中，取代基位于碳-碳双键的同侧。连接在碳环上的取代基原子(除H以外)可以呈顺式或反式构型。在"顺式"构型中，取代基在环平面的同侧；在"反式"构型中，取代基在环平面的对侧。具有"顺式"和"反式，，混合物的化合物称为"顺式/反式"。连接桥连双环系的取代基原子(除H以夕卜)可以呈"内"或"外"构型。在"内"构型中，连接桥(而不是桥头)点的取代基指向两个剩余桥中较大的一个；在"外"构型中，连接桥点的取代基指向两个剩余桥中较小的一个。应当知道，用于制备本发明化合物的不同取代基立体异构体、几何异构体及其混合物是市售的，或是可从市售原料经合成而制得，或者可以制备成异构体混合物，然后用本领域普通技术人员众所周知的技术得到拆分的异构体。本文所用的异构体描述符"iT、"5"、"S*"、"E"、"Z"、"顺"、"反"、"外"和"内"是指相对于核心分子来说的原子构型，按照文献中的定义来4吏用(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE),尸訓4PP厶CZew.,1976,45:13-30)。可以通过异构体专一性合成或者通过对异构体混合物进行拆分，来制备本发明混合物的各自的异构体。常规拆分技术包括用旋光盐形成异构体对的各自异构体的游离碱(再通过分步结晶和游离碱的再生)，形成异构体对的各自异构体的酯或酰胺(再通过色谱分离并除去手性助剂)，或者用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱，拆分原料或终产物的异构体混合物。此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形的晶型，这些全都包括在本发明的范围之内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也都包括在本发明的范围之内。在制备本发明化合物的任何方法中，可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie主编，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去这些保护基。治疗用途CB1大麻素受体和CB2大麻素受体都属于G-蛋白偶联受体(GCPR)家族，是具有不同模式的7个跨膜结构域的受体超家族，所述受体抑制N-型钓通道和/或腺苷酸环化酶，以抑制Q-型钾通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区，例如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平4衧的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如淋巴器官(细胞介导的免疫和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(用于道内、食道、十二指肠、空肠、回肠和结肠内先天抗炎，控制食道和胃肠道能动性)、肺平滑肌细胞(支气管舒张)、眼睫状体(眼内压)。CB2受体看来主要是外周表达在淋巴组织(细胞介导的免疫和先天免疫)、外周神经末梢(周闺神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统的调节)和视网膜(眼内压)中。CB2mRNA发现于小脑粒细胞的CNS(运动功能的协调)中。药理学和生理学证据也表明，可能还有其它大麻素受体亚型，至今仍在进行克隆和表征。虽然CB受体的活化或抑制看来介导不同综合征、障碍或疾病，但是临床应用的潜在领域包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交障碍和心境障碍、治疗癫痫发作相关障碍、治疗物质滥用障碍、提高学习、认知和记忆能力、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠功能障碍、治疗呼吸障碍、治疗动作障碍或运动障碍、治疗免疫性疾病和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛控制、用作神经保护剂等。因此，大麻素受体调节剂(包括本发明的式(I)或(Ia)化合物)可用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、青光目M目关的眼内压、疼痛、社交障碍和心境障碍、癫痫发作相关障碍、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆障碍、肠功能障碍、呼吸障碍、动作障碍、运动障碍、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收缩和肌肉痉挛、提高学习、认知和/或记忆能力、调节细胞生长、提供神经保护等。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(Ia)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包28含有效量的式(Ia)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。在本发明的组合产品和/或联合治疗中使用的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括但不限于例如仅含孕激素的避孕药，以及同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药。本发明还包括药物组合物，其中避孕药是口服避孕药，其中避孕药任选包含叶酸成分。本发明也包括受试者避孕的方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和CB1受体反向激动剂或拮抗剂式(I)或(Ia)化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的t眛素受体调节剂。本发明的化合物或其组合物作为CB调节剂的作用可通过本文^^开的方法来测定。所述作用的范围包括治疗、改善或预防多种CB受体介导的综合征、障碍或疾病。本发明也涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠功能障碍、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛控制、神经保护等。用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB受体结合活性来说，该化合物的平均抑制常数(ICs())介于约50pM至约0.01nM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CBl激动剂结合活性来说，该化合物的CBl激动剂IC50介于约50^M至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约lOnM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CBl拮抗剂结合活性来说，该化合物的CBl拮抗剂IC50介于约50mM至約O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约lOpM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CBl反向激动剂结合活性来说，该化合物的CBl反向激动剂IC5o介于约50jliM至约O.OlnM之间；介于约25)iM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2激动剂结合活性来说，该化合物的CB2激动剂IC50介于约50piM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lyM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB2拮抗剂IC50介于约50^M至约O.OlnM之间；介于约25|xM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约lO^M至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约.0.01nM之间；介于约1OnM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB2反向激动剂ICso介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约l(iM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。术语"大麻素受体"是指任一种已知或迄今为止未知的大麻素受体亚类，所述大麻素受体可与本发明的大麻素调节剂化合物结合；具体地讲，大麻素受体选自CB1受体和CB2受体。术语"调节剂"还指用本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与治疗剂(例如抗惊厥药或避孕药或其组合物)的组合产品和/或联合治疗的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。应当理解，适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药不限于口服避孕药，还包括其它常用避孕药，例如经皮、注射或通过植入给予的避孕药。除非另有说明，否则"组合产品和/或联合治疗，，是指包含式(I)或(Ia)化合物以及一种或多种治疗剂的药物组合物。当联用时，可调节式(I)或(Ia)化合物和一种或多种治疗剂的剂量，以达到有效量。本文所用的术语"受试者"是指为治疗、观察或实验对象并处于(或易感)发展CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中的患者，可以是动物，优选是哺乳动物，最优选是人。术语"给药"可按照本发明的方法来解释。所述方法包括在治疗过程的不同时间，治疗性或预防性给予有效量的本发明组合物或药物，或者同时给予联用形式的产品。预防性给药可在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征表现之前进行，使得所述综合征、障碍或疾病得以治疗、改善、预防或延迟其进程。本发明的方法还可理解为包括本领域技术人员所采用的所有治疗性或预防性治疗方案。术语"有效量"是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗综合征、障碍或疾病的症状)的量。本发明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。当本发明涉及给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药的组合时，术语"有效量"是指使得联合效果？1发所需生物反应或药物反应的联用药物组合的量。正如本领域技术人员所理解的，组合产品中所包含的各组分的有效量可以单独优化并联用，以达到比组合产品各组分单用时更进一步减轻病理症状的协同结果。例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产品和/或联合治疗的有效量将会是当一起或序贯给予时具有联合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，本领域技术人员应当知道，在上述实例中用有效量的组合产品和/或联^^'台疗的情况下，式(I)化合物的量和/或抗惊厥药(例如托吡酯)的量单独使用可以是有效或无效的。当本发明涉及给予组合产品和/或联合治疗时，本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药可以任何合适方式，同时、序贯或以单独的药物组合物的形式共同给予。当本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药成分单独给予时，每天给予的各化合物的剂量数目不一定一样，例如如果一种化合物可能具有较长的活性持续时间，因此给药频率可以少一些。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。给药方法的合适实例是口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)。化合物也可直接给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或通过颅内或脊柱内针的脊柱周围给药途径和/或具有或不具有泵装置的导管给药。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可以按照同时方案或交替方案，在治疗过程的相同或不同时间，同时以分开或单一形式给予。本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，所述剂量随具体使用的化合物、给药方式、制剂规格和疾病发展的不同而异。另外，与所治疗的具体患者相关的因素也导致需要调整剂量，这些因素包括患者性別、年龄、体重、饮食、给药时间和并发症。术语"CB受体介导的综合征、障碍或疾病"是指与CB受体介导的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使得生物体不适或缩短生物体的预期寿命。CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压、社交、心境、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠、呼吸、动作、运动、免疫、炎症、细力包生长、疼痛或神经变性相关综合征、障碍或疾病。食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。糖尿病相关综合征、障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢疾病(即代谢相关综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致影响青少大年和成人的眼、肾、神经和血管的慢性、长期并发症，并可导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。II型糖尿病患者具有相对胰岛素缺乏症。也就是说，在这样的患者中，血浆胰岛素水平从绝对值来说是正常至高水平的，尽管它们比按照血浆葡萄糖水平所预测的要低。II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状持续升高的血浆葡萄糖浓度即高血糖症；多尿；多饮和/或多食；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢或心肌梗塞。胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(SyndromeX)、代谢综合征或代谢性X综合征)是一种疾病，该疾病存在着发展II型糖尿病和心血管疾病的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和月巴胖症。社交或心境相关综合征、障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍或认知障碍等。物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、药物副作用(不良反应事件)等所致的记忆减退或缺陷。肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、大脑性瘫痪等。动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病(Parkinson，sdisease)、多发性硬化、癫痫等。肠相关综合征、障碍或疾病包括肠活动异常(boweldysmotility)相关性疾病(伴有或不伴有疼痛、腹泻或便秘)、过敏性肠综合征(和其他形式的肠活动异常等)、炎性肠病(如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎等)和乳糜泻。呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、译喘、支气管炎等。免疫或炎性相关综合征、障碍或疾病包括变态反应、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经、分娩痛等。神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎症、目艮损伤或中风等。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量或预防有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所迷受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。37本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法代谢相关综合征、障碍或疾病，食;fe大相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。本发明包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含两种或多种本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。本发明也包括一种药物组合物或药物，所述組合物或药物包含式(I)化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物。所述药物组合物对治疗患有以下综合征、障碍或疾病的受试者特别有效代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病。包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三。秦、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。托吡酯，2,3:4,5-二-0-(1-曱基亚乙基)-卩-D-吡喃果糖M磺酸酯，是美国、欧洲和大多数其它遍及全世界的市场上目前销售的用于治疗单纯型和复杂型部分性癫痫(partialepilepsy)患者的癫痫发作、以及用于治疗原发性或继发性全身性癫痫发作患者的癫痫发作的药物。目前销售的供口服给药用托吡酯有含有25mg、100mg或200mg活性剂的圓形片剂，以及15mg和25mg用于口服给药的粉末胶嚢剂，其作为完整胶嚢剂或打开并喷洒在软质食物上。美国专利第4,513,006号公开了托吡酯和托吡酯类似物、其制备方法及其用于治疗癞痫的用途，所述专利文献通过引用结合到本文中。另外，托吡酯也可按照美国专利第5,242,942号和第5,384,327号所公开的方法来制备，所述文献通过引用结合到本文中。本文所用的术语"托吡酯类似物"是指式a)的氨基磺酸酯化合物，这类化合物公开于美国专利第4,513,006号(参见例如US4,513,006，笫1栏，第36-65行)。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的托吡酯(或托吡酯类似物)的范围为约10mg/天至约1000mg/天，优选范围为约10mg/天至约650mg/天，更优选的范围为约15mg至约325mg，每天一次或每天两次。卡马西平，5H-二苯并[6,y]氮杂萆-5-甲酰胺，是一种抗惊厥药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，适于口服给药的咀嚼片剂为100mg，片剂为200mg，XR(延迟释放)片剂为100mg、200mg和400mg，以及混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了卡马西平及其使用方法，所述文献全文通过引用结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的卡马西平的范围为约200mg/天至约1200mg/天；优选约400mg/天。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种市售抗癫痫药，其软弹性胶嚢剂含250mg丙戊酸，糖浆剂含有与钠盐等当量的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐公开于美国专利第4,699,927号，所述文献全文通过引用结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的丙戊酸的范围为约250mg/天至约2500mg/天；优选约1000mg/天。拉莫三嗪，3,5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是一种市售的供口服给药用抗癫痫药，其片剂含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪，咀嚼型分散片剂含有2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫三溱及其用途公开于美国专利第4，486,354号，所述文献全文通过引用结合到本文中。拉莫三溱的范围为约50mg/天至约600mg/天，以一至两个剂量给药；优选约200mg/天至约400mg/天；最优选约200mg/天。加巴喷丁，l-(氨基甲基)环己烷乙酸，是市售的用于成人的癫痫和带状疱渗后神经痛的辅助治疗药，其胶嚢剂含有100mg、300mg和400mg加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和800mg加巴喷丁，而口服溶液剂含有250mg/5ml加巴喷丁。加巴喷丁及其使用方法描述于美国专利第4,024,175和4,087,544号,所述文献全文通过引用结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说,可以给予的加巴喷丁的范围为约300mg/天至约3600mg/天，以2-3个分开的剂量给药；优选约300mg/天至约1800mg/天；最优选约900mg/天。苯妥英钠，5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种市售供口服给药用的抗惊厥药，其胶嚢剂含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的苯妥英钠的范围为约100mg/天至约500mg/天；优选约300mg/天至约400mg/天；最优选约300mg/天。本发明也包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含式(I)或(Ia)化合物、一种或多种避孕药和任选的药学上可接受的载体的混合物。适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药包括例如ORTHOCYCLEN、ORTHOTRI-CYCLEN、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA,所有这些药物都得自Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan,NJ。也应理解，适用于本发明的避孕药包括含有叶酸成分的避孕药。已经鉴定出吸烟和/或肥胖是口服避孕药的妇女的危险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂^有用的治疗剂，用于降低吸烟欲望并有助于患有进食障碍的患者减轻体重。因此，本发明还包括降低服用避孕药的妇女的吸烟和/或肥胖症相关危险因子的方法，即通过共同给予避孕药、至少一种式(I)或(Ia)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向激动剂化合物。这类化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药的患者对吸烟的需要和/或有助于体重减轻。药物组合物术语"组合物"是指含规定量的规定成分的制品以及规定量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。本发明还包括将一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体进行混合；并且包括来自所述方法制备的那些组合物。所述方法既包括传统制药技术也包括现代制药技术。本发明的药物组合物可供选或除式(I)或(Ia)化合物之外包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物。术语"药物"是指用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的产品。"药学上可接受的载体"是指具有足够纯度和质量的、用于制备本发明组合物的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物在适当给予动物或人时，不会产生不良反应、变态反应或其它不想要的反应。因为临床用途和兽医用途全都包括在本发明范围之内，所以药学上可接受的制剂将包括供临床用或兽用的组合物或药物制剂。本发明包括制备组合物或药物的方法并包括由该方法制备的组合物或药物，所述方法包括将任一本发明化合物与药学上可接受的载体进行混合。所述方法包括常规制药技术和非常规制药技术。其它实例包括含有至少两种本发明化合物以及药学上可接受的载体的混合物的组合物或药物。组合物或药物可以以各种剂量单位形式给予，这取决于给药方法；其中所述方法包括(不限于)口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、阴道、局部(用或不用闭塞)、静脉内(推注或滴注)或使用给药领域普通技术人员众所周知的合适剂型进行注射(腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)。因此，术语"剂量单位"或"剂型"可互换使用，是指(不限于)片剂、丸剂、胶嚢剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、粉剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安瓿进行注射或者使用自动注射器等装置进行注射或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。此外，可提供适于每周或每月给药的组合物形式(例如作为适于提供长效制剂的活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)，供肌内注射用)。在制备剂型时，任选将主要活性成分(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、对映体或非对映体)与以下物质进行混合一种或多种药用载体(例如淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)，一种或多种惰性药用赋形剂(例如水、二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)，一种或多种常规片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、各种树胶中的任一种等)和稀释剂(例如水等)，以形成匀质组合物(其中活性成分均匀分散或悬浮于混合物中)，所述组合物容易被进一步分为含等量的本发明化合物的剂量单位。粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、P-乳糖等)、玉米甜味剂和天然及人工树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。因为给药便利，所以片剂和胶嚢剂代表有利的口服剂量单位形式，其中使用了固体药用载体。如有必要，可以用标准技术给片剂包上糖衣或薄膜衣或肠衣。也可以给片剂包衣或用其它方式与片剂结合，以提供持续疗效。例如，剂型可包括内剂量和外剂量成分，其中外层成分包裏在内层成分外面。两层成分还可以被一层分隔开，这一层(例如肠衣层)在胃中提供保护，使其在胃中不崩解并允许内层成分完整通入十二指肠，或者这一层用于延迟或持续释放。可以使用各种各样的肠衣层和非肠衣层或包衣材料(例如聚合酸、虫胶、鲸蜡醇(acetylalcohol)、醋酸纤维素等)或其组合。可掺入本发明化合物以供口服给药的液体形式包括(不限于)水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用合适的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、调味的乳剂(使用合适的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和具有各种药学上可接受的溶々某的其它类似液体形式。正如本领域已知的，所述化合物还可经胃肠外注射给予。对于胃肠外给药来说，无菌溶液或注射用混悬液可以是胃肠外溶J某，其中使用合适的液体载体、悬浮剂等。无菌溶液是优选的胃肠外溶々某。当需要静脉内给药时，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。胃肠外制剂可由溶于或混合于合适惰性液体载体的活性成分组成。可接受的液体载体包括含水溶剂等和用于增溶或防腐的其它任选成分。所述含水溶剂包括无菌水、林格液或等渗盐水。或者，无菌的、不挥发性油可用作溶剂。其它任选成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(例如solketal、甘油、甲酰等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、镇痛剂等。通过将活性成分溶于或悬浮于液体载体中，可制备胃肠外制剂，其中终剂量单位含有0.005至10%重量的活性成分。使用合适的鼻内溶々某，可以经鼻腔给予本发明的化合物。使用合适的局部经皮溶i某或经皮贴剂，可以局部给予本发明的化合物。通过经皮给药系统进行给药，需要持续性而不是间歇性的给药方案。本发明的化合物也可经快速溶解或缓慢释放组合物来给予，其中所述组合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢释放载体(例如聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶解或緩慢释放载体是本领域众所周知的，用于形成将活性化合物捕获在其中的复合物，并且可以快速或緩慢降解/溶于合适环境(例如水、酸性、碱性环境等)中。所述粒子是技术人员已知的技术进行优化调整。本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其用量为减轻有需要的受试者症状所需的预防或治疗有效量。本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围为约0.001mg至约lg，并可组成为适于为受试者选用的给药方法和方案的任何形式。根据所治疗的受试者和疾病，对于平均体重约为70kg的个体来说，预防或治疗有效量的范围为每天约0.001mg/kg至约300mg/kg;约0.01mg/kg至约200mg/kg;约0.05mg/kg至约100mg/kg;或者约0.1mg/kg至约50mg/kg。本领域技术人员可以容易地确定最佳预防或治疗有效量和给药方法及方案，这因所治疗的具体患者的相关因素(年龄、体重、饮食和治疗时间)、所治疗病症的严重程度、所用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂规格的不同而异。可以按约每天一次至约每天5次的给药方案给予剂量单位，以达到治疗有效量或预防有效量。优选的口服给药的剂量单位是含有O.Olmg、0.05mg、O.lmg、0.5mg、l.Omg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片剂。用于本文所述治疗方法和药物组合物的代表性化合物包括选自下列的化合物1(7五)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-lH-吲唑-3-甲酸(4-羟基-哌咬-l-基)-酰胺，2(7五)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-苄叉基)-4,5,6,7-四氢-lH-吲唑-3-甲酸(4-甲絲-哌啶-l-基)-酰胺，3(7五)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-lH-p引唑-3-甲酸(2-氧代-哌啶-l-基)-酰胺，4(7五)-1-{[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-苄叉基)-4,5,6,7-四氢-111-吲唑-3-羰基]-氨基}-1-曱基-哌啶输或5(75)-l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-lH-吲唑-3-曱酸(3,4-二氬-211-吡11定-1-基)-酰胺。合成方法可以按照下述通用合成流程合成代表性的本发明化合物，所述化合物在以下具体合成实施例中有更详细说明。通用流程和具体实施例是以说明性方式提供的；本发明不应被视为受到所述化学反应和条件的限制。流程和实施例中使用的用于制备不同原料的方法是本领域技术人员技术范围之内已知的。在任一实施例的反应中没有进行优化收率的工作。本领域技术人员将会知道怎样通过常规改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂而提高收率。并已知的。当用于本发明时，以下缩写词和式具有指定含义缩写词含义Cpd化合物DCM二氯甲烷DMFW-二甲基曱酰胺Et20无水乙醚EtOAc乙IP复乙酯K2C03碳酸钾KOfBu#又丁氧基钾或一又丁醇钾LiOH氬氧化锂LHMDS双(三甲基曱硅烷基)氨基化锂PTSA/7-甲苯磺酸min(s)/hr(s)分钟/小时RT/rt/r丄、、曰至/皿S0C12TEA或Et3N亚辟b酰氯三乙胺四氢呋喃流程A,XyR4QA2在碱性条件下，使化合物Al(溶于THF等溶剂)与化合物A2的溶液(溶于THF等溶剂，其中Q-XyR4代表适合反应基团，且Q-XyR4的某些部分结合到X4R4成为反应产物)反应，在处理后得到化合物A3。在-78。C的温度下，在惰性气氛中，将化合物A3的溶液(溶于溶剂如Et20、THF等或其混合物)滴加到试剂溶液(如LHMDS等/Et20或THF等溶剂或其混合物)，并在约-78。C搅拌约40分钟。滴加化合物A4的溶液(溶于Et20等溶剂)，并在约-78。C搅拌混合物约1小时，然后经约2小时温热至室温，得到化合物A5粗产物，该产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。在约0°C，在惰性气氛中，将试剂(如K2C03等)和取代的一盐酸肼或二盐酸肼化合物A6加入到化合物A5溶液(溶于溶剂如一种或多种MeOH、EtOH、01202等)中。在温热至室温的同时将混合物搅拌过夜，处理后得到化合物A7。化合物A7上的XaRa取代基部分表示这样的可能性在异构体分离后，可能在NN立上发现取代胺基&R!，或者在W位上发现取代胺基XzR2。化合物A8代表异构体混合物，其中存在着X!R!和X2R2异构体的混合物。盐酸肼或二盐酸肼化合物A7可通过本领域技术人员已知的方法转化成游离碱。在本发明的实施例中，游离碱的制备可在原位进行(如本流程所示，用于说明性目的)或通过与K2C03反应而单独进行(然后力口入到反应混合物中)。正如本流程所示，化合物A7还可被不同XaRa取代基进一步取代(如上定义)。在许多例子中，取代的肼化合物A7是市售的。当不是市售的时，具体的取代化合物A7可通过本领域技术人员已知的方法来制备。更具体地讲，由化XaRa取代基部分与肼水合物溶液在回流中进行反应，并且无需进一步纯化就可代替化合物A7使用。化合物A7异构体混合物通过快速层析法进行分离(用合适的溶剂混合物例如约20%-约30。/oEtOAc等/己烷等洗脱)，得到纯化的主要异构体化合物A8和次要异构体化合物A9。主要异构体化合物A8在N1位被X!R!取代(乂2112必须不存在)。次要异构体化合物A9在N"立被X2R2取代(其中X!Ri不存在)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>分离的主要异构体化合物A8用试剂溶液(例如NaOH或LiOH/溶剂例如水、MeOH、THF等或其混合物的混合物)处理并搅拌过夜，处理后得到化合物AIO。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在环境温度下，在惰性氮气氛中，将试剂溶液(例如SOCl2等/溶剂例如CH2C12等)加入到化合物A10中。反应混合物在回流温度搅拌约15分钟，处理后得到化合物All。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在环境温度下，在惰性氮气氛中，将化合物A11(任选与TEA等混合)的溶液加入到取代的胺化合物A12溶液(溶于溶剂如CH2Cl2等)中。混合物在室温搅拌一段时间，处理后得到化合物A13。一般而言，化合物A12是市售的取代胺。当没有市售时，具体的取代化合物A12可通过本领域技术人员已知的适应与适当制备的化合物All反应的方法来制备。实施例1(6￡}-1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-爷叉基)-4，5，6，7-四氢-111-丐1唑-3-甲酸(4-羟基-哌啶-l-基)-酰胺(Cpd1)将KOH的水溶液加入到4-氟-苯甲醛化合物lb和环己酮化合物la中。将混合物加热到65。C,并在65。C搅拌24小时。使反应混合物冷却到环境温度，用1NHCl酸化到pH3，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓缩。所得残余物在硅胶柱(使用EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物lc，2-(4-氟-千叉基)-环己酮。在10°C,经5分钟将KOtBu加入到化合物lc和草酸二乙酯化合物Id的THF溶液中，同时将温度保持在10°C。使混合物逐渐温热至室温，并在室温搅拌1.5小时。反应混合物用INHC1酸化至pH3，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到[3-(4-氟-千叉基)-2-氧代-环己基]-氧代-乙酸乙酯化合物le，该化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。将PTSA加入到(2,4-二氯-苯基)-肼化合物If和化合物le的甲苯溶液中。将混合物回流过夜，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层分离，干燥，过滤并浓缩。所得残余物在硅胶柱(使用EtOAc/己烷)上纯化，得到固体化合物lg，1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-苄叉基)-4,5,6,7-四氬-lH-P引唑-3-曱酸乙酯。将LiOH与水的混合物加入到化合物lg在THF和乙醇混合物的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后用1NHCl酸化至pH3。水溶液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-111-吲唑-3-甲酸化合物lh，该化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。将SOCl2加入到化合物lh的DCM溶液中。将混合物温热至40°C,在4(TC搅拌3小时，然后冷却到环境温度，浓缩得到化合物li,1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-苄叉基)-4,5,6，7-四氢-lH-吲唑-3-羰基氯。在0°C，将化合物li(100mg,0.23mmol)溶于DCM(3mL)的溶液加入到l-^J^-哌啶-4-醇化合物lj(90mg，0.78mmo1，根据文献方法制备)溶于DMF(lmL)、DCM(10mL)和TEA(0.2mL)的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后浓缩，并在硅胶柱(使用80。/。EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物1。MSm/z515(M+H).按照实施例l所述方法，用适合的原料、试剂和溶剂代替制备以下化合物Cpd命名MS(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5，6,7-四氢529^-lH-口引哇-3-甲酸(4-甲氧基-哌啶-l-基)-酰胺3(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-节叉基)-4,5,6,7-四氢513-lH-吲唑-3-甲酸(2-氧代-哌啶-l-基)-酰胺4(7￡)-1-{[1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4，5,6,7-四513氢-lH-吲唑-3-羰基]-氨基卜l-甲基-哌啶锚5(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6，7-四氢497-111-口引唑-3-曱酸(3,4-二氮-211-吡咬-1-基)-酰胺按照本发明的合成方法，本领域技术人员可以制备额外的化合物，可能仅仅是与本发明方法所用的原料、试剂和条件不同。53生物学实施例以下实施例说明本发明的化合物是CB受体调节剂，可用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病。实施例1用于CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合测定人CB1受体和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在标准细胞培养条件下，在37°C/5%C02气氛中，将细胞培养在T-180细胞培养^f瓦中。经胰酶消化而收获细胞，在匀浆緩冲液(10mMTris、0.2mMMgCl2、5mMKCl、含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌肽)中匀浆并离心(2000g)。上清液再在2M蔗糖中离心(31,300g)，得到半纯化的膜沉淀。将沉淀物重悬浮于勻浆液中，在-80。C贮存。在测定当天，将沉淀物在冰中融化并稀释于测定緩沖液(50mMTris-HCl、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、0.5mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。将稀释的膜沉淀物与緩冲液、试验化合物或溶J!某标准品和放射性配体[H产-CP-55,940(0.2nM)—起加入到96孔聚丙烯板的各孔中。在含有WIN55,212(10uM)的各孔中测定非特异性结合。将板子盖好，在30。C孵育90分钟。在将内容物吸到用0.5%聚乙烯亚胺预先润湿的PackardUnifilterGF/C滤器底板上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9%盐水-0.5%吐温20溶液抽吸7次。干燥Unifilter板，将闪烁混合液加入到各孔中，在TopCount闪烁计数器中定量测定代表结合的计数。CB1受体和CB2受体结合结果试验化合物的IC5。结合值得自使用不同试验浓度的抑制百分率研究。结合值通过线性回归计算。化合物3的CB1结合在0.2pM试验浓度为19%,CB2结合在0.2pM试验浓度为28%。实施例2CB1或CB2激动剂和反向激动剂对胞内腺苷酸环化酶活性影响的基于功能性细胞的测定CB1受体和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节胞内腺普酸环化酶的活性，该酶反过来产生胞内信号信使环AMP(cAMP)。在基线或在非配体结合条件下，这些受体是组成活性的，主要抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起进一步受体活化，对腺苷酸环化酶活性产生额外抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成活性并导致腺苷酸环化酶活性提高。通过监控胞内腺苷酸环化酶活性，可以测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。测定在SK-N-MC细胞中评价试验化合物，所述细胞是采用标准转染技术，用pcDNA3-CRE|3-gal和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA进行稳定转染。通过表达CRE(3-gal，细胞产生|3-半乳糖苷酶，以响应由cAMP引起的CRE启动子活化。表达CRE卩-gal和人CB1受体或人CB2受体的细胞，当用CB1/CB2激动剂处理时将产生较少p-半乳糖苦酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生较多P-半乳糖苷酶。细胞生长在标准细胞培养条件下，在37。C/5。/。C02气氛中，将细胞培养在96孔板中。3天后，除去培养基，将溶于培养基的试验化合物(其中培养基中补充了2mML-谷氨酰胺、lM丙酮酸钠、0.1。/。低脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)加入到细胞中。将板子在37。C孵育30分钟，板上的细胞再用毛喉素处理4-6小时，再洗涤并裂解细胞。用市售试剂盒的i式齐寸(PromegaCorp.Madison,WI)禾口Vmax读+反器(MolecularDevices,Inc)定量测定(3-半乳糖苷酶活性。CB1受体介导的CREp-gal表达的变化对于表达CRE卩-gal和CBl受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖性方式降低p-半乳糖苦酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性方式增加(3-半乳糖苷酶活性。P-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定将'溶J^某处理的细胞活性值设置为100%,并将在经相应化合物处理的细胞中测定的卩-半乳糖苷酶活性表示为经溶J^某处理的细胞活性的百分率。CB1受体结果试验化合物的功能活性ECso值通过线性回归计算，并得自使用不同化合物浓度的研究。化合物1的0.04^iMECso值、化合物2的0.004^MEC5o值、化合物5的O.OOl化MECso值和化合物4的0.Q072pMECso值表示作为CB1受体功能反向激动剂的功能活性，并得自使用不同化合物浓度的研咒。CB2受体介导的CREp-gal表达的变化对于表达CRE(3-gal和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖性方式降低p-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性方式增加|3-半乳糖香酶活性。P-半乳糖香酶活性的变化可通过以下方式来测定将溶媒处理的细胞活性值设置为100%,并将在经相应化合物处理的细胞中测定的(3-半乳糖苷酶活性表示为经溶J某处理的细胞活性的百分率。实施例3急性治疗(Ob/Ob小鼠)在贪食肥胖的ob/ob小鼠中，测定急性、单剂量给予本发明化合物的效果。对动物口服给予(管饲)试验化合物或溶J某。监测体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖。与给予动物溶媒相比，预计给予动物试验化合物在体重、血浆甘油三酯和血浆葡萄糖方面具有相对剂量依赖性降低。实施例4芥子油诱导的结肠炎模型在远端结肠中，芥子油诱导的结肠炎模型的特点是，不连续模式的粘膜上皮损伤、粘膜下水肿、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性白细胞和淋巴细胞)渗透到粘膜和粘膜下层、结肠湿重增加、结肠长度缩短、腹泻和显性炎症(参见KimballE.S.，PalmerJ.M.，D'AndreaM.R.,HornbyP.J.andWadeP.R.,AcutecolitisinductionbyoilofmustardresultsinlaterdevelopmentofanIBS-likeacceleratedupperGItransitinmice(小鼠芥子油诱导的急性结肠炎导致IBS样加速上胃肠道输送的迟后发展)，爿w.J.尸/2少wo/.Gay&o/"^^.Zj'vw尸/^w'o/.,2005,288:G1266-1273)。结肠炎诱导使用雄性CD-I小鼠和新鲜芥子油(OM)(异硫氰酸烯丙酯)。用氯胺酮/赛拉嗪(xylasine)将小鼠简短麻醉，用注射器(配有球尖22G针头)结肠内给予(至4cm深度)0.5。/oOM溶于30%乙醇的溶液(50pL)。评估预防方案在结肠炎诱导前一天口服给予试验化合物，评估治疗方案在诱导后一天口服给予试验化合物。随后，每天口服给予试验化合物。在OM给药后的两天给予最后试验化合物剂量。在OM给药后三天，处死动物。切除结肠，检查炎症表征，在除去粪便后称重，测量从盲肠反口端到肛门的长度。检查粪便的腹渴表征。除去第一和第四厘米之间的远端结肠，并放在10%中性緩沖福尔马林中，用于组织学分析。肉BM见察和标准对结肠炎症(结肠损伤的量度)、结肠重量和长度、粪便稠度和外观进行肉眼观察评分，并用其评估结肠炎严重程度。将各结肠的四种观察评分结合，其中结合评分为o代表结肠正常，结合评分为15代表结肠受影响达到最大程度。用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>显微(组织学)检查组织的组织学分析以苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切片染色。组织检查由样品组的盲试研究人员用光显微法进行。组织学，见察和标准对上皮损伤、细胞渗透和平滑肌结构的损伤或改变(肌损伤的量度)进行显微观察评分，并用其评估结肠炎严重程度。将各结肠的评分结合，其中结合评分为o代表结肠正常，结合评分为9代表结肠受影响达到最大程度。用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>预防和治疗结肠炎的治疗方案结果在预防和治疗方案中各治疗组的肉眼评分和显微评分结果分别结合成平均评分，用结肠炎抑制o/。(。/。Inh)表示。实施例5葡聚糖疏酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型在远端结肠中，DSS结肠炎模型的特点是，不连续才莫式的粘膜上皮损伤、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性白细胞和淋巴细胞)渗透到粘膜和粘膜下层、结肠湿重降低、结肠长度缩短和腹泻(参见，BlumbergR.S.,SaubermannL丄andStroberW.,Animalmodelsofmucosalinflammationandtheirrelationtohumaninflammatoryboweldisease(粘膜炎症动物模型及其与人炎性肠病的关系)，Cwrre加O^'mo"&/薩画/ogy,1999,Vol.11:648-656;EggerB.,Bajaj-ElliottM.,MacDonaldT.T.,InglinR.,Eysselein,V.E.andBuchlerM.W.,Characterizationofacutemurinedextransodiumsulphatecolitis:Cytokineprofileanddosedependency(急性鼠葡聚糖硫酸钠结肠炎的表征细胞因子分布和剂量依赖性)，2000,Vol.62:240-248;StevcevaL.,PavliP,,HusbandA丄andDoe,W.F,,Theinflammatoryinfiltrateintheacutestageofthedextransulphatesodiuminducedcolitis:BcellresponsediffersdependingonthepercentageofDSSusedtoinduceit(葡聚糖石克酸钠诱导的结肠炎急性期炎性渗透B细胞响应随用于诱导的DSS百分率而异)，SA/CC//"/ca/尸aAo/ogy,2001,Vol1:3-13;andDiaz-Granados,HoweK.,LuJ.andMcKayD.M.,Dextransulfatesodium-inducedcolonichistopathology,butnotalteredepithelialiontransport,isreducedbyinhibitionofphosphodiesteraseactivity(通过4中制石辟酸二酉旨酶活性减少葡聚糖硫酸钠诱导的结肠组织病理学，而不是改变的上皮离子传输)，J.尸a^o/ogy,2000,Vol.156:2169-2177)。结肠炎诱导经7天为雌性Balb/c小鼠随意提供5%DSS(45kD分子量)的自来水水溶液。DSS溶液每日补充，并测量消耗量。在结肠炎诱导这天并且在以后每天给小鼠口服试验化合物。在初始DSS给药后六天给予最后试验化合物剂量。在初始DSS给药后七天，处死动物。切除结肠，检查炎症表征，在除去粪便后称重，测量从盲肠反口端到肛门的长度。检查粪便的腹泻表征。除去第一和第四厘米之间的远端结肠，并放在10%中性緩沖福尔马林中，用于进行组织学分析。肉BMSL察和标准对结肠炎症(结肠损伤的量度)、结肠长度和粪便稠度及外观进行肉眼观察评分，并用其评估结肠炎严重程度。将各结肠的三种观察评分结合，其中結合评分为0代表结肠正常，结合评分为11代表结肠受影响达到最大程度。用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。重量评分01234重量增加<5%5-14%15-24%25-35%>35%长度评分01234缩短<5%5-14%15-24%25-35%>35%粪便评分0123粪便成粒正常(成形松散成无定形，潮严重腹泻~良好)形，潮湿湿，粘性损伤评分01234炎症未观察到轻度，观察中度，发红重度，发红溃疡穿透,到发红分布较大分布广泛出血损伤显微(组织学)检查组织的组织学分析以苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切片染色。组织检查由样品组的盲试研究人员用光显微法进行。组织学观察和标准对上皮损伤、细胞渗透和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损伤的量度)进行显微观察评分，并用其评估结肠炎严重程度。将各结肠的评分结合，其中结合评分为o代表结肠正常，结合评分为9代表结肠受影响达到最大程度。用ANOVA在GraphpadPrism4.0中进行统计分析。标准和，见察上皮损伤评分0123上皮损失完整￡1/3损失"~~>1/3至2/3>2/3损失损失细胞渗透评分0123渗透聚焦区^1-2个聚焦>2个聚焦N/A区区渗透细胞存在^￡1/3整个>1/3至2/3^2/3整个结结肠长度整个结肠长肠长度度结构评分0123肌损伤(水肿、过度增生未观察到^1/3整个^2/3整个结^2/3整个结或结构损失的任何迹象)损伤结肠长度肠长度肠长度结肠炎的治疗方案结果应了解，本发明的前述说明及其不同实施例把重点放在本发明的某些方面。然而，未明确详述或讨论的很多其他相当方面均在本发明或以下权利要求书的精神和范围内，并且也旨在包含于其中。权利要求1.一种式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中式(I)中2-3位之间和3a-7a位之间的虚线代表当X!R]存在时两个双键的每个双键的位置；式(I)中3-3a位之间和7a-l位之间的虚线代表当乂2112存在时两个双键的每个双4定的位置；式(I)中7位和X4R4之间的虚线代表双^t的位置；Xi不存在，或者为低级亚烷基；X2不存在，或者为低级亚烷基；其中Xi&和X2R2仅存在一个；X3不存在，或者为低级亚烷基；当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基；当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；R!选自氲、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素、羟基或低级烷氡基取代)、芳基、CrCu环烷基或杂环基，任选在芳基、C3-C12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或鞋基取代)取代；R2选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、Crd2环烷基或杂环基，任选在芳基、C3-C12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代；R3为芳基、C3-d2环烷基或杂环基，各基团任选用一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷M(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基，并且R4为羟基、低级烷氧基、卣素、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，任选在芳基、c3-c12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷lu^基或杂环基取代；当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卤素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代；并且Rs为氢或低级烷基。2.权利要求1的化合物，其中X!不存在，或者为低级亚烷基，并且R,选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，任选在芳基、CrC12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷M取代)、羟基或烷M(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代。3.权利要求1的化合物，其中X!不存在，并且R,选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)或芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷M(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代。4.权利要求1的化合物，其中&不存在，并且R!选自氢、烷基或芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基、羟基或烷氧基取代。5.权利要求1的化合物，其中X!不存在，并且R!为任选在一个或多个位置用一个或多个面素、烷基、羟基或烷氧基取代的芳基。6.权利要求1的化合物，其中X!不存在，并且&为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基。7.权利要求1的化合物，其中X3不存在，或者为低级亚烷基；并且R3为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，各基团任选用一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卤素或羟基取代)、，、羰基烷氧基、M曱酰基、氨基甲酰基烷基或芳基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。8.权利要求1的化合物，其中X3不存在；并且R3为杂环基，所述杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素、羟基或低级烷氧基取代)、烷^(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲耽基烷基或芳基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。9.权利要求1的化合物，其中X3不存在；并且R3为杂环基，所述杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、M甲酰基烷基或芳基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。10.权利要求1的化合物，其中X3不存在；并且R3为杂环基，所述杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基、或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐。11.权利要求1的化合物，其中7位和X4R4之间的虚线不存在，X4不存在或者为低级亚烷基，并且R4为芳基或杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代。12.权利要求1的化合物，其中7位和X4R4之间的虚线不存在，Xz(不存在或者为低级亚烷基，并且R4为芳基或杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基或烷氧基取代。13.权利要求1的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、羧基或羰基烷氧基取代。14.权利要求1的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷M、羧基或羰基烷氧基取代。15.权利要求1的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、卤素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。16.权利要求1的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个卣素取代。17.权利要求1的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-苯基，任选在苯基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、卣素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。18.权利要求1的化合物，其中当7位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在，并且R4为CH-苯基，任选在苯基上在一个或多个位置用一个或多个卣素取代。19.权利要求1的化合物，其中Rs为氢。20.—种式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X]不存在或者为低级亚烷基；X3不存在或者为低级亚烷基;Fq选自氢、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，任选在芳基、C3-C12环烷基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个卣素、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)取代；R3为芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，各基团任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳基烷氧基取代)、烷M(任选在一个或多个位置用一个或多个囟素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R4为CH-芳基或CH-杂环基，任选在芳基或杂环基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素、羟基、低级烷lL&、芳基或芳基烷氣基取代)、烷M^(任选在一个或多个位置用一个或多个卣素或羟基取代)、M、H^烷氧基、M甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或杂环基取代。21.权利要求20的化合物，其中&不存在；X3不存在；R！为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基；R3为杂环基，所述杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卣素、烷基、烷氧基、*复基或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R4为CH-芳基，任选在芳基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、囟素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。22.权利要求20的化合物，其中X,不存在；X3不存在；R,为任选在一个或多个位置用一个或多个卣素取代的芳基；R3为杂环基，所述杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卤素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R4为CH-苯基，任选在苯基上在一个或多个位置用一个或多个羟基、囟素、烷基、烷M、羧基或羰基烷氧基取代。23.—种式(Ib)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在；X3不存在；Rj为任选在一个或多个位置用一个或多个由素取代的芳基；R3为杂环基，所述杂环基任选用一个或多个羟基、氧代、卤素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代，其中烷基可任选在杂环氮原子上取代以形成季铵盐；并且R6为一个或多个羟基、卤素、烷基、烷氧基、羧基或羰基烷氧基。24.权利要求1的化合物，其中X!不存在，R!选自2，4-Cl2-苯基，X3不存在，R3选自-C(0)NH-4-OH-哌啶-l-基、-C(0)NH-4-OCH3^/&啶-i-基、-(:(0)服-2-氧代-哌啶-1-基、《(0)腿-1-013-哌啶-1-基和-C(0)丽-3,4-二氢-2/Z-吡啶-l-基，并且R6选自4-F。25.—种化合物，所述化合物选自(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-111-吲唑-3-甲酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺，(75)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-:^-吲唑誦3-甲酸(4-甲氧基-哌啶-1-基)-酰胺，(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-卡叉基)-4,5,6,7-四氢-1^吲唑-3-曱酸(2-氧代-哌啶-l-基)-酰胺，(7五)-l-([l-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-lH-吲唑-3-羰基]-氨基卜1-甲基-哌啶镜，或(7￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-7-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7-四氢-1^吲唑-3-甲酸(3,4-二氬-2H-吡啶-l-基)-酰胺。26.—种治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。27.权利要求26的方法，其中所述大麻素受体为CB1或CB2受体；并且所述权利要求l的化合物为所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。28.权利要求26的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和心境障碍、癲痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠功能障碍、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛控制或神经保护。29.权利要求26的方法，其中所述权利要求1的化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。30.权利要求26的方法，所述方法还包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1的CB1反向激动剂化合物的步骤。31.权利要求30的方法，其中所述权利要求1的化合物的有效量为约O.OOlmg/kg/天至约300mg/kg/天。32.权利要求26的方法，所述方法还包括给予所述受试者包含有效量的权利要求1的化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。33.权利要求32的方法，其中所述治疗剂为抗惊厥药或避孕药。34.权利要求33的方法，其中所述抗惊厥药是托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三溱、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或药学上可接受的盐。35.权利要求33的方法，其中所述避孕药是仅含孕激素的避孕药、含有孕激素成分和雌激素成分的避孕药、或任选含有叶酸成分的口服避孕药。36.—种受试者避孕的方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和权利要求1的CB1受体反向激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。全文摘要本发明涉及式(I)的取代的3-酰氨基-四氢-吲唑基大麻素调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。文档编号A61K31/416GK101312724SQ200680043236公开日2008年11月26日申请日期2006年9月18日优先权日2005年9月23日发明者F·利奥塔,M·P·沃奇特,M·夏申请人:詹森药业有限公司