专利名称：植物大麻素次大麻二酚(cbdv)在治疗癫痫中的用途的制作方法
植物大麻素次大麻二酚(CBDV)在治疗癫痫中的用途
本发明涉及植物大麻素次大麻二酹(cannabidivarin, CBDV)以及植物大麻素 CBDV 与四氢次大麻酌· (tetrahydrocannabivarin, THCV)和大麻二酌· (cannabidiol, CBD) 的组合在治疗癫痫中的用途。本发明还涉及植物大麻素CBDV与标准抗癫痫药(SAED)组合的用途。优选地，CBDV与这样的SAED组合使用所述SAED的作用机制是通过钠通道或钙通道起作用，更优选以下之一 调节低阈值或瞬时神经元钙流动的SAED，以乙琥胺为例；或 降低高频神经元触发和钠依赖性动作电位并且还可额外增强GABA效应的SAED，以丙戍酸盐(valproate)为例。
另外，CBDV可与具有以下作用机制的SAED组合使用 增强GABA能抑制的SAED，以苯巴比妥为例。
背景癫痫是呈现宽范围疾病的慢性神经障碍，其影响全世界约5千万人(Sander，2003)。 对身体内部“内源性大麻素”系统了解的加深表明基于大麻的药物可具有治疗该中枢神经系统超兴奋性障碍的潜力(Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006)。
已将大麻归为具有促-惊厥剂(Brust等，1992)和抗惊厥剂两种作用。因此，仍有待确定大麻素是否代表待揭开的治疗抗惊厥药，或相反地代表对于大麻的消遣和药物使用者而言的潜在的危险因素(Ferdinand等，2005)。
1975年Consroe等描述了年轻男性的病例，对该男子进行标准治疗(苯巴比妥 (phenobarbital)和苯 妥英(phenytoin))未能控制其癫痫发作。当他开始在社交上吸大麻时，他没有癫痫发作。然而当他仅吸大麻时，其恢复癫痫发作。他们的结论是“大麻在人癫痫中可具有抗惊厥剂作用”。
Ng (1990)的研究涉及308个癫痫患者的更大群体，这些患者在首次癫痫发作之后住院。将他们与未患癫痫发作的294个患者的对照群体相比较，并且发现使用大麻似乎降低患癫痫发作的可能性。然而，该研究受到医学研究所报告(Institute of Medicine report) (1999)的批评，报告声称该研究“无说服力”，因为“该研究未包括住院前的健康状况测量值并且他们健康状况的差异可影响他们的药物使用”而不是与此相反。
3项对照试验已研究大麻二酚的抗癫痫潜力。在每一项中，将大麻二酚以口服形式给予全身性癫痫大发作或局灶性癫痫发作患者。
Cunha等(1980)报道了有关16个癫痫大发作患者的研究，这些患者对常规药物治疗恢复不好。他们接受定期药物治疗和200-300mg大麻二酚或安慰剂。在接受CBD的患者中，3人显示完全改善，2人部分改善，2人轻度改善，而I人无变化。唯一不需要的作用是轻度镇静。在接受安慰剂的患者中，I人改善，而7人无变化。
Ames (1986)报道了一项较不成功的研究，其中除标准抗癫痫药之外，还每天将 200-300mg大麻二酚给予12个癫痫患者。癫痫发作频率似乎没有显著改善。
Trembly等(1990)报道了单个患者的开放试验,在10个月内每天给予该患者 900-1200mg大麻二酚。在该单个患者中癫痫发作频率显著降低。
除了提出CBD可能有益的公开文献之外，还有一份报道(Davis & Ramsey)指出将四氢大麻酚(THC)给予5个教养院儿童，他们对标准治疗(苯巴比妥和苯妥英)无反应。一人完全摆脱了癫痫发作，一人几乎完全摆脱了癫痫发作，其他3人跟以前一样。
在WO 2006/054057中提及大麻素四氢次大麻酚(THCV)可作为抗癫痫药，这在 Thomas等，2005中得以证实。
申请WO 2007/138322证明CBD是CBl受体和CB2受体的反向激动剂并提出该化合物及其结构相关化合物(包括CBDV)在涉及这些受体的各种各样的病症中可能具有治疗益处。更具体的是，数据证明大麻素CBD减少大鼠体重。
然而，有关大麻素的其它工作已经证明尽管THCV的结构与THC相似，但这两种化合物对CBl受体的行为相当不同，因此并不能得出丙基大麻素类似物的行为类似于它们的戍基等同物。
此外在2007年，Deshpande等的研究确定CBl拮抗剂利莫那班是促_惊厥剂；该研究证明CBl受体的拮抗作用引起癫痫活性。来自该研究的推论是作为CBl受体拮抗剂起作用的大麻素可能并不能用作抗惊厥剂；的确，它们可加重这类病症。
WO 2009/007697描述了 THCV和CBD药物制剂。建议这类制剂用于许多不同类型的疾病，包括癫痫。
申请WO 2007/083098描述了具有神经保护性能的大麻植物提取物的用途。已证明含有THC和CBD的大麻素提取物比它们纯的对应物在该医学领域中更有效。
申请WO 02/064109描述了使用大麻素THC和CBD的药物制剂。该申请提出这些大麻素的丙基类似物也可用于所述制剂。自从该申请写成之后，已经证明THCV与THC的行为方式很不同，因此丙基大麻素类似物与它们的戊基对应物的行为方式类似的假说现在并不成立。
申请GB0911580.9描述了 THCV在治疗全身性癫痫发作中的用途，并且还描述了 CBD与THCV组合的用途。
然而，有超过40种可识别类型的癫痫综合征，部分地由于发作易感性因患者而异 (McCormick和Contreras, 2001, Lutz, 2004)并且难题在于找到有效针对这些不同类型的药物。
神经元活性是脑功能正常的前提。然而，干扰神经元活性的兴奋性-抑制性平衡可诱导癫痫发作。这些癫痫发作可分为两种基本类型a)部分性癫痫发作，和b)全身性癫痫发作。
部分性癫痫发作源自特定脑区域并且保持局部性的最常见的是颞叶(包含海马)，而全身性癫痫发作作为部分性癫痫发作的继发全身化(secondary generalisation) 出现于整个前脑(McCormick和Contreras, 2001, Lutz, 2004)。直到1969年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy)发布了癫痫发作的分类方案,这一部分性和全身性癫痫发作分类的概念才变成惯例(Merlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss 等，1981)。
国际抗癫痫联盟还对部分性癫痫发作进行分类，根据意识状态的存在情况或损害，将其分为单纯和复杂部分性发作(Dreifuss等，1981)。
该联盟还将全身性癫痫发作分为诸多临床发作类型，其中的一些实例在下文概述失神发作经常出现，其发病突然并且中断正在进行的活动。另外，言语减慢或受阻，发作仅持续几秒钟(Dreifuss等，1981)。
强直-阵挛发作，通常称为“大发作”，是最常见的全身性癫痫发作(Dreifuss等， 1981)。此全身性癫痫发作类型具有两个阶段强直性肌肉收缩，随后是抽搐动作的阵挛阶段。患者在整个发作过程以及在此后可变的一段时间内一直无意识。
失张力发作，也称为“跌倒发作”，是身体内特定肌肉、肌肉群或全身肌肉的肌肉紧张度突然丧失的结果(Dreifuss等，1981)。
癫痫发作的发病可威胁生命，患者还遭受长期健康纠缠(Lutz，2004)。这些纠缠可呈现许多形式 心理健康问题(例如妨碍儿童期谷氨酸能突触的正常发育)； 认知缺陷(例如海马中神经元回路学习和储存记忆的能力不断下降)；和 形态学变化(例如兴奋性中毒中引起的中生颞叶癫痫患者海马CAl区和CA3区的神经元选择性缺失)(Swann, 2004, Avoli 等，2005)。
值得注意的是，癫痫还极大地影响患者的生活方式一可能生活在担心大发作的恐惧里而造成损伤(例如头损伤)，或者不能执行日常事务或者不能开车，除非有很长的不发作期(Fisher 等,2000)。
尽管20世纪80年代/90年代在抗惊厥剂领域的研究中有关CBD在癫痫中的历史性工作集中在许多其它候选物上，但是它们中的许多目前经批准用于治疗癫痫。这类药物包括乙酰醋胺(acetozolamide)、卡马西平、氧异安定(clobazam)、氯硝西泮、乙琥胺、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、加巴喷丁、拉科酰胺(Iacosamide)、 lamotriquine、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英 、普加巴林、扑米酮、卢非酰胺 (rufinamide)、丙戍酸钠、噻加宾、托批酯、丙戍酸盐、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺。
已经了解这些药物中的某些的作用方式，但对于其它药物尚未知晓。某些作用方式不于下表1:(改编自Schachter SC. Treatment of seizures.载于Schachter SC, Schomer DL,编著。The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press ；1997.第 61-74 页)。
表1.
权利要求
1.用于治疗癫痫发作的植物大麻素CBDV。
2.植物大麻素CBDV在制备用于治疗癫痫发作的药物中的用途。
3.权利要求1或权利要求2的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中所治疗的癫痫发作类型是全身性癫痫发作或颞叶癫痫发作。
4.前述权利要求中任一项的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中CBDV与一种或多种治疗有效的植物大麻素一起使用。
5.权利要求4的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中所述一种或多种治疗有效的植物大麻素是THCV。
6.权利要求4的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中所述一种或多种治疗有效的植物大麻素是CBD。
7.权利要求4-6中的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中所述一种或多种治疗有效的植物大麻素是THCV和CBD。
8.前述权利要求中任一项的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中CBDV呈分离的形式。
9.前述权利要求中任一项的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中CBDV呈植物药物物质的形式。
10.前述权利要求中任一项的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中CBDV与标准抗癫痫药组合使用。
11.权利要求10的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中所述标准抗癫痫药的作用机制是通过钠通道或钙通道起作用，或增强GABA能抑制，以苯巴比妥为例。
12.权利要求11的植物大麻素或植物大麻素CBDV的用途，其中所述标准抗癫痫药的作用机制是通过钠或钙通道起作用 调节低阈值或瞬时神经元钙流动，以乙琥胺为例；或籲降低高频神经元触发和钠依赖性动作电位并且还可额外增强GABA效应，以丙戊酸盐为例。
13.用于治疗癫痫发作的大麻植物提取物，其包含含植物大麻素的组分和含非植物大麻素的组分，其中含植物大麻素的组分构成至少50% (w/w)的大麻植物提取物并且包含作为主要植物大麻素的CBDV和作为次要植物大麻素的CBD，并且其中含非植物大麻素的组分包含单萜部分和倍半萜部分。
14.包含含植物大麻素的组分和含非植物大麻素的组分的大麻植物提取物在制备用于治疗癫痫发作的药物中的用途，其中含植物大麻素的组分构成至少50% (w/w)的大麻植物提取物并且包含作为主要植物大麻素的CBDV和作为次要植物大麻素的CBD，并且其中含非植物大麻素的组分包含单萜部分和倍半萜部分。
15.权利要求13或14的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中所述大麻植物提取物还包含THCV。
16.权利要求13-15中任一项的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，其中含植物大麻素的组分构成64-78% (w/w)的大麻植物提取物。
17.权利要求16的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻提取物包含总植物大麻素部分的52-64% (w/w) CBDV。
18.权利要求17的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻提取物包含总植物大麻素部分的22-27% (w/w) CBD。
19.权利要求17的大麻植物提取物或大麻植物提取物的用途，所述大麻提取物包含总植物大麻素部分的3. 9-4. 7% (w/w) THCV。
20.包含CBDV和至少一种药学上可接受的赋形剂的制剂。
21.用于治疗癫痫发作的方法，所述方法包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的植物大麻素CBDV。
全文摘要
本发明涉及植物大麻素次大麻二酚(CBDV)以及植物大麻素CBDV与四氢次大麻酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的组合在癫痫治疗中的用途。本发明还涉及植物大麻素CBDV与标准抗癫痫药(SAED)组合的用途。优选所述SAED是乙琥胺、丙戊酸盐或苯巴比妥之一。
文档编号A61P25/08GK103025325SQ201180026947
公开日2013年4月3日 申请日期2011年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者B.惠利, C.威廉斯, G.斯蒂芬斯, T.富塔姆拉 申请人:Gw 药品有限公司, 大塚制药株式会社