专利名称：制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备大环内酯类抗菌剂的方法。具体地讲，本发明涉及由红霉素A制备大环内酯和酮内酯的方法。
背景技术：
由连接ー个或多个脱氧糖(通常为克拉定糖和去氧糖胺)的大内酯环所表征的大环内酯类抗生素的是具有抗需氧和厌氧革兰氏阳性球菌活性并且指定用于治疗呼吸道和软组织感染的抗菌药。大环内酯属于天然物的多聚こ酰类，其通过可逆地结合至细菌核糖体的50S亚单位，阻断蛋白合成以及阻止细菌生长和复制而发挥作用。虽然此作用主要是抑菌，但在更高浓度下，大环内酯可具有杀菌性。红霉素和半合成衍生物阿奇霉素(azithromycin)和克拉霉素(clarithromycin)都属于市售的大环内酯类抗生素。酮内酯是14元大环内酯红霉素A的半合成衍生物，属于治疗呼吸道感染的此类药物。这些药物因为具有结合至细菌核糖体上的两个位点的能力而可有效对抗大环内酯细菌。泰利霉素(Telithromycin)和赛红霉素(cethromycin)属于此类抗生素。细菌对大环内酯的获得性耐药性主要是通过23S细菌核糖体的转录后甲基化而形成。这导致对大环内酯、林肯酰胺(Iincosamides)和链阳性菌素(streptogramins)的交叉耐药性。虽然罕见，但获得性耐药性性也可因药物失活酶(例如，酯酶或激酶)的产生以及将大环内酯从细胞输送出的活性ATP-依赖性外排蛋白的产生而引起。很大一部分肺炎球菌对目前可利用的抗生素具有耐受性。因此，需要新的大环内酯类和酮内酯类抗生素，以及它们的制备方法。具体地讲，国际专利申请公开WO 2004/080391，及其相应公开US 2006/0100164(两者的公开内容以引用的方式并入文中)描述了大环内酯类和酮内酯类抗生素家族，包括式(I)的氟酮内酯类抗生素
权利要求
1.一种制备式(I)化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)和(b)。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)和(c)。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(b)和(c)。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)、(b)和(c)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在碱存在下进行。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在碱存在下进行。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在非质子极性溶剂中进行。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中V是C(0)。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中W是氟。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中W是氢。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中X和Y与所连接的碳一起形成羰基。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中A是CH2。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中B是亚烯基。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中B是(CH2)n，其中n是2至4的整数。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中C是3-氨苯基。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中是苯甲酰基。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中是氢。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物是下式化合物
20. 一种制备式(II)化合物；
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(a)和(b)。
22.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(a)和(C)。
23.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(b)和(C)。
24.根据权利要求20所述的方法，所述方法包括(a)、(b)和(C)。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在碱存在下进行。
26.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在碱存在下进行。
27.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在非质子极性溶剂中进行。
28.ー种式(IV)化合物
29.ー种式(V)化合物
30.根据权利要求2-甲氧基-2-丙基、1-
31.根据权利要求2-甲氧基_2_丙基。
32.根据权利要求空间位阻酰基。
33.根据权利要求苯甲酰基。
34.根据权利要求
35.根据权利要求是叔胺。
36.根据权利要求氨基吡啶存在下进行。
37.根据权利要求I至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中Q是甲氧基环己基或I-异丙氧基环己基。I至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中Q是I至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中R是I至5、20至24或28至29中任一项所述的方法或化合物，其中R是I至5或20至24中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是酸酐。I至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中的所述碱I至5或20至24中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在4-ニ甲I至 5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述甲基化剂是甲基溴、甲基碘、硫酸ニ甲酷、对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酷。
38.根据权利要求I至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾或其混合物。
39.根据权利要求I至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中的所述非质子极性溶剂是ニ甲亚砜、ニ甲基甲酰胺、I-甲基-2-吡咯烷酮、其混合物，任选地与四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-ニ甲氧基こ烷、こ腈或こ酸こ酯中的一者或多者进ー步形成混合物。
40.根据权利要求I至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中的所述脱肟剂包括还原剂。
41.根据权利要求I至5或20至24中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中的所述脱肟剂包括甲酸和焦亚硫酸钠。
全文摘要
本文所述的发明涉及制备大环内酯类抗菌剂的方法。具体地讲，本发明涉及由红霉素A制备大环内酯和酮内酯的方法。
文档编号A61K31/70GK102917708SQ201180026739
公开日2013年2月6日 申请日期2011年5月20日 优先权日2010年5月20日
发明者D·E·佩雷拉 申请人:森普拉制药公司