专利名称：多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂的制作方法
多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
相关串请的交叉参考本申请要求2010年3月30日提交的美国临时申请第61/319，175号的权益，其全部内容通过弓I用纳入本文用于全部目的。
背景技术：
本发明涉及化合物，例如多取代芳族化合物，其具有生物学活性，例如对凝血酶(活化的凝血因子II ；EC 3. 4. 21. 5)的抑制作用。在哺乳动物系统中，血管损伤会导致出血事件，需要用凝血级联来处理。所述级联包括外在途径和内在途径，涉及至少13个互连因子和各种辅因子以及其它调节蛋白的激活。血管损伤后，血浆因子VII与暴露的组织因子(TF)相互作用，并且所得TF-fVIIa复合物启动一系列复杂的事件。fXa因子直接从TF-fVIIa复合物“下游”产生，并经由内在途径 扩增歧管。FXa再作为催化剂用于形成凝血酶(flla)，其进而成为纤维蛋白溶解的直接前体。结果是纤维蛋白溶解血块，其终止出血。聚合的血块纤维蛋白溶解成纤维蛋白单体，将导致溶解和系统回归到凝结前状态。级联是一个复杂的因子和辅因子之间的平衡，并且受到严格调节。在疾病状态，不希望的任何因子的上调或下调会导致诸如出血或血栓的病症。从历史上看，已将抗凝剂用于有患血栓并发症(例如心绞痛、中风和心脏病)风险的患者。华法林作为一线抗凝血治疗剂享有优势。在二十世纪四十年代开发出了维生素K拮抗剂，其抑制了因子II、VII、IX和X等。它是口服给药，但其易用性受到其它影响而减弱它具有很长的半衰期(大于2天)，且存在严重的药物-药物相互作用。重要的是，由于维生素K是凝血级联中普遍存在的辅因子，拮抗将导致许多凝血因子的同时抑制，因此可导致显著的出血并发症。大量关注集中在肝素(天然产生的激活AT III的多糖)上，是凝血级联中许多因子的内源性抑制剂。用于肝素衍生治疗的胃肠道外给药的需要和对可口服使用的华法林严密监督的不便要求驱动了人们发现和开发治疗窗口较宽的安全并有效的可口服使用的药物。事实上，在凝血级联中凝血酶的位置使其成为药物发现的流行目标。不希望受任何具体理论的限制，认为最终开发基于经典的D-Phe-Pro-Arg基序的直接凝血酶抑制剂(DTI)是有用的，D-Phe-Pro-Arg基序是模仿纤维蛋白原的序列，是凝血酶的天然底物。不希望受任何具体理论的限制，还认为DTI的使用有很好的先例，例如DTI与基于水蛭素的抗凝血剂的使用，因此人们对发现和开发新颖的DTI具有强烈的兴趣。对凝血酶及其在凝血过程中的作用的充分讨论可参见各种文献，包括以下文献，其全部通过参考文献结合于此并用于所有目的Wieland, H. A.等人，2003，Curr OpinInvestig Drugs, 4:264-71 ；Gross, P. L.和 Weitz, J. I.，2008，Arterioscler Thromb VascBiol, 28:380-6 ；Hirsh, J.等人，2005，Blood, 105:453-63 ；Prezelj, A.等人，2007，CurrPharm Desj 13:287-312。
发明概述
在第一方面，本发明提供了一种具有式(Ia)结构的化合物
权利要求
1.一种具有式(Ia)结构的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L4和R4为不存在。
3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)或式(IIb)的结构
4.如权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)的结构，其中L3是化学键，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基。
6.如权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)结构，其中L3是化学键、取代或未取代的亚烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
7.如权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)结构，其中L3是-C(O)O-,且R3是取代或未取代的烷基。
8.如权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)结构，其中L3是-C(O)NR5-,R5是氢或烷基，且R3是取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
9.如权利要求3-8中任一项所述的化合物，其特征在于， L1是-S-、-NR4-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基，且 R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，L1是-NC(O)-。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R3是取代的芳基。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，L2是化学键。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2是氢。
14.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，L2是取代或未取代的亚烷基或-C(O)-，且R2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烧基。
15.如权利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIb)的结构，其中L2是化学键或取代或未取代的亚烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
17.如权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)的结构
18.如权利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)的结构，其中L3是化学键、取代或未取代的亚烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
19.如权利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)的结构，其中L3是-C(O)O-,且R3是取代或未取代的烷基。
20.如权利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)的结构，其中L3是-C(O)NR6-, R6是氢或烷基，且R3是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R3是苯基或吡啶基。
22.如权利要求17-21中任一项所述的化合物，其特征在于，L1是-S-、-NR4-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基，且R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，L2是化学键。
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R2是氢。
25.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，L2是取代或未取代的亚烷基或-C(O)-，且 R2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烧基。
26.如权利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIb)的结构，其中L2是化学键或取代或未取代的亚烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
28.如权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(IV)的结构
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，L3是化学键、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，L3是化学键、-NH-、-NHCH2-或-NH (CH2) 2_。
31.如权利要求28-30中任一项所述的化合物，其特征在于， L1是化学键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、-C(O)-、-C(O)-NR6-,R1是氢、-C00H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环烷基， 且R6是氢、或取代或未取代的烷基。
32.如权利要求I所述的化合物，所述化合物具有式(V)的结构
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，L4是化学键，且R4是氢、取代或未取代的烧基、或取代或未取代的杂烧基。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R4是未取代的烷基。
35.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其如表A中所示。
36.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其如表B中所示。
37.一种药物组合物，它包含如权利要求1-36中任一项所述的化合物、或如表C中所示的化合物及药学上可接受的赋形剂。
38.一种在对象中治疗疾病或失调的方法，所述方法包括将如权利要求1-36中任一项所述的化合物、或如权利要求37所述的药物组合物给予需要的对象，其用量能有效治疗所述疾病或失调。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是血栓性失调。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述血栓性失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。
41.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是纤维化。
42.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是阿尔茨海默病。
43.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是多发性硬化。
44.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是疼痛。
45.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是癌症。
46.一种在对象中预防疾病或失调的方法，所述方法包括将如权利要求1-36中任一项所述的化合物或如权利要求37所述的药物组合物给予需要的对象，其用量能有效预防所述疾病或失调。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调是血栓性失调。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述血栓性失调是急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞或心原性血栓栓塞。
49.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述血栓性失调是弥散性血管内凝血。
50.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述血栓性失调包括存在或可能形成血块血栓。
全文摘要
本发明特别提供了可用于抑制凝血酶的多取代芳族化合物，所述化合物包括取代的吡唑基或取代的三唑基。本发明还提供了药物组合物。本发明还提供了治疗或预防疾病或失调的方法，所述疾病或失调可通过抑制凝血酶进行治疗或预防。
文档编号A61P25/28GK102918034SQ201180026731
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者K·M·舒特, S·M·法姆, D·C·威廉姆斯, S·达塔 申请人:维颂公司