奎宁酸内酯衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及医药中间体合成领域，具体地，本发明提供了一种骨化醇类化合物内 酯化中间体片段的制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨化醇类化合物适用于防治骨质疏松症，肾原性骨病（肾病性佝偻病，甲状旁腺 功能亢进（伴有骨病者）、甲状旁腺功能减退、营养和吸收障碍引起的佝偻病和骨软化症、 假性缺钙（D-依赖型I )的佝偻病和骨软化症等。
[0003] 由于其药效和作用症，决定了骨化醇类化合物具有很大的市场需求。然而，若要对 骨化醇类化合物进行量产，对于上游中间体的需求量将会很大，本领域迫切需要能够提高 上游中间体的制备效率，以及简化工艺流程的方法。
[0005] 在W02010/120698A1公开的合成骨化醇类化合物的方法中，提供了中间体化合物 3的合成方法，参见式7,即通过以吡啶类的有机碱拔氢，硅保护剂上保护的方法合成式7中 的化合物3,其中R 1为H或TBDMS，R2为H，R3为H或烷基。并且反应完毕以乙酸乙酯和正己 烷对化合物3进行结晶，得到产物。因此，化合物2是合成骨化醇类化合物的关键中间体。
[0006] 现有的合成化合物2的方法中，W02010/120698A1 和文献Elliotetal·，1981，J· Chem. Soc. Perkin transl，1782-1789都是以甲苯为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，回流脱水 而得到。因为甲苯对化合物1的溶解度比较低，所以反应收率较低。然而，目标产物骨化醇 类化合物均需要由化合物1经过10步以上的操作才能得到，所以对化合物1这一步的需求 量将会很大。故提高收率、降低成本是必须解决的一个问题。
[0007] 综上所述，本领域尚缺乏一种能够高效率、低毒性地制备化合物2的方法。
【发明内容】
：
[0008] 本发明的目的是提供一种能够高效率、低毒性地制备化合物2的方法。
[0009] 本发明的第一方面，提供了一种如式2所示的化合物2的制备方法，其特征在于， 包括步骤：
[0010]
[0011] 在有机溶剂中，用化合物进行反应I，得到化合物2 ;
[0012] 其中，所述的有机溶剂选自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二 氯乙烷，或其组合；
[0013] 式中，R2、R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述的 硅保护基团选自下组：TBDMS0Tf、TIPSOTf、或TESOTf。
[0014] 在另一优选例中，所述的有机溶剂为DMF和环己烷的混合溶液。
[0015] 在另一优选例中，R2为H，R3为H或烷基。
[0016] 在另一优选例中，所述反应在酸催化剂存在下进行；较佳地，所述的酸催化剂选自 下组：有机酸、无机酸，或其组合。
[0017] 在另一优选例中，所述的酸催化剂选自下组：对甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲磺酸、醋 酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，或其组合；较佳地，所述的酸催化剂为对甲苯磺酸。
[0018] 在另一优选例中，所述的反应在50-150°C下进行，较佳地在80-130°C下进行。
[0019] 在另一优选例中，所述的反应时间为5_35h，较佳地为10_25h。
[0020] 在另一优选例中，所述方法的产率为彡85%，较佳地为彡90%。
[0021] 本发明的第二方面，提供了一种如式3所示的化合物3的制备方法，所述方法包括 步骤：
[0023] ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选 自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合；
[0024] (ii)在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到式3化合物；
[0025] 式中，RpR^R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基，或硅保护基团；较佳地，所述 的硅保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf。
[0026] 在另一优选例中，R1为H或TBDMS，R2为H，R 3为H或烷基。
[0027] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述反应在酸催化剂存在下进行；较佳地，所 述的酸催化剂选自下组：有机酸、无机酸，或其组合。
[0028] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述的酸催化剂选自下组：对甲苯磺酸、苯甲 磺酸、甲磺酸、醋酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，或其组合；较佳地，所述的酸催化剂为对甲 苯磺酸。
[0029] 在另一优选例中，所述步骤（i)中，所述的反应在50_150°C下进行，较佳地在 80-130°C下进行。
[0030] 在另一优选例中，所述步骤（i)结束后，产物不经纯化，直接作为步骤（ii)的原 料。
[0031] 在另一优选例中，步骤（i)反应进行完毕后，产物不经过纯化，直接用于下一步反 应。
[0032] 在另一优选例中，所述方法还包括：对步骤（ii)得到的式3化合物进行重结晶纯 化，从而得到纯化的化合物3 ;较佳地，所述的重结晶纯化包括：将步骤（ii)得到的化合物 3溶于乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，然后进行结晶。
[0033] 本发明的第三方面，提供了一种骨化醇类化合物的制备方法，所述方法包括：
[0035] ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选 自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合；
[0036] (ii)在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到化合物3 ;
[0037] 式中，RpR^R3各自独立地选自下组：H、C1_C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述 的硅保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf ;和
[0038] (iii)用化合物3制备骨化醇类化合物。
[0039] 在另一优选例中，所述步骤（i)结束后，产物不经纯化，直接作为步骤（ii)的原 料。
[0040] 在另一优选例中，，所述的骨化醇类化合物具有如下式5所示的结构：
[0041]
[0042] 其中
[0043] R1为=CH2，或R1为选自下组的基团：C1 7的烷基、C1 7的硅烷基，或C2 7的酰基；
[0044] R2和R3各自独立地选自下组：H、或C1 12的烷烃；
[0045] R4和R5各自独立地选自下组^C1 12的烷基、C1 12的烷氧基、C1 12的卤代烷基、C1 12 的卤代烷氧基、C112的烷基-羟基、C1 12的卤代烷基-羟基；
[0046] R6选自下组=C1 12的烷基、C1 12的卤代烷基；
[0047] X选自下组：0、S，或N ;
[0048] a 为 0,1，2,3,4,5 ;
[0049] 其中，所述的卤代指基团上的一个或多个氢原子被卤素原子所取代。
[0050] 在另一优选例中，R1为选自下组的基团：C3 7的烷基、C3 7的娃烷基，或C3 7的醜基。
[0051] 在另一优选例中，所述的骨化醇类化合物选自下组：
[0053] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0054] 本发明人经过长期而深入的研究发现在关键中间体化合物2的制备过程中，用 DMF/环己烷溶液体系代替现有的甲苯溶剂体系进行制备，可以以较高的收率和较好的选择 性得到化合物2。基于上述发现，发明人完成了本发明。
[0055] 术语
[0056] 除非特别说明，术语"C1-C6烷基"指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲 基、乙基、丙基、丁基，或类似基团。
[0057] 术语"C1-C6烷氧基"指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基，或类似基团。
[0058] 术语7的硅烷基"指具有1-7个碳原子的硅烷失去一个氢原子形成的基团，如 甲石圭烧、二甲基??圭烧，或类似基团。
[0059] 术语"C2 7的酰基"指具有2-7个碳原子的酸除去羟基后所余下的基团，如乙酰基、 丙酰基，或类似基团。
[0060] 化合物2及其制备
[0061] 本发明提供了一种如下式所示的化合物2的制备方法，其特征在于，包括步骤：
[0063] ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;
[0064] 其中，所述的有机溶剂选自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二 氯乙烷，或其组合。
[0065] 式中，R2、R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基，或硅保护基