正己烷的混合液中，加入催化剂 对甲苯磺酸，90°C反应18小时。反应如式16所示，而由化合物5到化合物6的合成则参照 W02010/120698A1，两步收率为 45%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 CH3。
[0132] 实施例6:
[0134] 以化合物4为起始原料，将化合物4加入到DMF和环己烷中，加入催化剂对甲 苯磺酸，90°C反应18小时。反应如式17所示，而由化合物5到化合物6的合成则参照 W02010/120698A1 进行，两步收率为 41%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 CH3。
[0135] 实施例7:
[0136]
[0137] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化 剂浓硫酸，90°C反应18小时。反应如式18所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1，两步收率为 40%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0138] 实施例8:
[0140] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化 剂甲磺酸，90°C反应18小时。反应如式19所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1，两步收率为 38%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0141] 实施例9:
[0144] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化剂 对甲苯磺酸，80°C反应18小时。反应如式20所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1，两步收率为 42%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0145] 实施例10 :
[0146]
[0147] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化剂 对甲苯磺酸，l〇〇°C反应18小时。反应如式21所示，而由化合物2到化合物3的合成则参 照 TO2010/120698A1，两步收率为 46%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0148] 实施例11 :
[0150] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化剂 对甲苯磺酸，90°C反应10小时。反应如式22所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1，两步收率为 34%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0151] 实施例12 :
[0153] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化剂 对甲苯磺酸，l〇〇°C反应15小时。反应如式23所示，而由化合物2到化合物3的合成则参 照 TO2010/120698A1，两步收率为 44%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0154] 实施例13 :
[0155]
[0156] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化 剂甲磺酸，l〇〇°C反应20小时。反应如式18所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1，两步收率为 48%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 H。
[0157] 在各实施例中，用化合物1制备化合物2的收率约为80% -95%之间。化 合物2 4匪1?(50010^，0)300)31.87(1!1，1^钇了11!^，2(1-!1)，2.02(1!1，(1(1(1，了=1 1. 7, 6. 5, 2. 9Hz, 2 β -Η), 2. 22 (1Η, ddd, J = 11. 4, 6. 0, 2. 9Hz, 8 β -Η), 2. 47 (1Η, d, J =11. 4Ηζ, 8 α-Η) , 3. 70 (1Η, ddd, J = 11. 4, 6. 5, 4. 4Ηζ, 3 β-Η) , 3. 98 (1Η, br t, J5Hz, 4 β -Η), 4. 70 (1Η, br t, J5Hz, 5 α -Η)
[0158] 化合物 3 的·MR (CDC13400MHz) δ 4· 80 (t, 1Η)，3· 90 (t, 1Η)，3· 80 (m, 1Η)， 2. 85 (br, 1Η), 2. 55 (d, 2Η), 2. 20 (m, 1Η), 1. 90 (m, 2Η), 0. 80 (s, 9Η), 0.0 O (s, 6Η).
[0159] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种如式2所示的化合物2的制备方法，其特征在于，包括步骤：在有机溶剂中，用化合物进行反应1，得到化合物2 ; 其中，所述的有机溶剂选自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙 烷，或其组合； 式中，R2、R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述的硅保 护基团选自下组：TBDMSOTf、TIPSOTf、或TESOTf。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在酸催化剂存在下进行；较佳 地，所述的酸催化剂选自下组：有机酸、无机酸，或其组合。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸催化剂选自下组：对甲苯磺 酸、苯甲磺酸、甲磺酸、醋酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，或其组合；较佳地，所述的酸催化 剂为对甲苯磺酸。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在50-150°C下进行，较佳地 在80-130°C下进行。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为5-35h，较佳地为 10-25h〇6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的产率为> 85%，较佳地为 彡 90%〇7. -种如式3所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(i) 在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选自下 组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烧，或其组合； (ii) 在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到式3化合物； 式中，各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基，或硅保护基团；较佳地，所述的硅 保护基团选自下组：TBDMS-〇Tf、TIPS-〇Tf、或TES-OTf。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：对步骤（ii)得到的式3化 合物进行重结晶纯化，从而得到纯化的化合物3 ;较佳地，所述的重结晶纯化包括：将步骤 (ii)得到的化合物3溶于乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，然后进行结晶。9. 一种骨化醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(i) 在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选自下 组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烧，或其组合； (ii) 在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到化合物3 ; 式中，氏、私、1?3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基或者硅保护基团；较佳地，所述的硅 保护基团选自下组：TBDMS-〇Tf、TIPS-〇Tf、或TES-OTf;和 (iii) 用化合物3制备骨化醇类化合物。10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的骨化醇类化合物具有如下式5所示 的结构：其中 札为=CH2，或札为选自下组的基团：Q7的烷基、Q7的硅烷基，或C2 7的酰基； R2和R3各自独立地选自下组：H、或Q12的烷烃； R4和R5各自独立地选自下组：H，Q12的烷基、Q12的烷氧基、Q12的卤代烷基、Q12的 卤代烷氧基、Q12的烷基-羟基、Q12的卤代烷基-羟基； R(5选自下组：C: 12的烷基、G12的卤代烷基； X选自下组：0、s，或N;a为 0,1，2,3,4,5 ; 其中，所述的卤代指基团上的一个或多个氢原子被卤素原子所取代。
【专利摘要】本发明涉及一种奎宁酸内酯衍生物的制备方法，包括步骤：在有机溶剂中，用化合物进行反应1，得到化合物2。在本发明的方法中，通过加大反应物在溶剂中的溶解度，大大提高了产物的收率，更加便利和经济。
【IPC分类】C07F7/18, C07C401/00
【公开号】CN105384765
【申请号】CN201410448980
【发明人】赵立辉, 肖春荣, 刘娜, 周舸, 薛萍, 袁西伦, 肖飞
【申请人】欣凯医药科技(上海)有限公司, 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2014年9月4日