团；较佳地，所述的硅 保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或 TES-OTf。
[0066] 在另一优选例中，R2为H，R3为H或烷基。
[0067] 在另一优选例中，所述的有机溶剂为DMF和环己烷的混合溶液。
[0068] 所述的反应可以任选地在合适的脱水缩合剂存在下进行。在本发明的一个优选实 施例中，所述反应在酸催化剂存在下进行；较佳地，所述的酸催化剂选自下组：有机酸、无 机酸，或其组合。
[0069] 在另一优选例中，所述的酸催化剂包括（但并不限于）：对甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲 磺酸、醋酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸，或其组合；较佳地，所述的酸催化剂为对甲苯磺酸。 [0070] 所述的反应温度没有特别限制，可以根据反应物具体结构，使用的溶剂或实际生 产情况确定优选的温度范围。较佳地，所述的反应在50-150°C下进行，较佳地在80-130°C 下进行。
[0071] 所述的反应时间没有特别限制，可以通过本领域常规方法，如TLC法确定反应终 点。在本发明的一些优选实施例中，所述的反应时间为5-35小时，较佳地为10-25小时。
[0072] 化合物3及其制备
[0073] 本发明提供了一种可克服现有技术不足，合成化合物3的方法。具体地本发明以 所述的化合物1为起始原料，通过如式9所示的方法制备化合物3 :首先将化合物1进行内 酯化得到化合物2,然后对化合物2进行羟基保护并结晶得到化合物3。
[0074] 内酯化过程中，溶剂可以（但并不限于）选用：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合；效果较好的溶剂有苯，正己烷，环己烷，DMF，以及其中的一 些混合溶剂如，DMF和正己烷，DMF和甲苯等。
[0075] 内酯化步骤可以在酸催化下进行，如有机酸或无机酸。优选的内酯化酸催化剂包 括（但并不限于）：对甲苯磺酸，氯化亚砜等。较优的反应时间为10-16小时。较优的反应 温度为80-130°C。而由化合物2到化合物3的合成则参照PCT申请W02010/120698A1公开 的方法进行。
[0076] 具体地，本发明提供的如式9所示的化合物的制备方法，包括步骤：
[0078] ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选 自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合；
[0079] (ii)在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到化合物3 ;
[0080] 式中，RpR^R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基，或硅保护基团；较佳地，所述 的硅保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf。
[0081] 在另一优选例中，R1为H或TBDMS，R2为H，R 3为H或烷基。
[0082] 在另一优选例中，步骤（i)反应进行完毕后，产物不经过纯化，直接用于下一步反 应。
[0083] 在另一优选例中，所述方法还包括：对步骤（ii)得到的化合物3进行重结晶纯化， 从而得到纯化的式3化合物；较佳地，所述的重结晶纯化包括：将步骤（ii)得到的化合物3 溶于乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，然后进行结晶。
[0084] 在本发明的优选实施例中，所述的方法包括步骤：
[0085] (a)以化合物1为起始原料，将化合物1通过酸催化脱水形成内酯得到化合物2， 化合物不纯化，将溶剂蒸出后直接用于下一步。其中，效果较好的溶剂有正己烷，环己烷， DMF，等，以及其中的一些混合溶剂如，DMF和正己烷，DMF和甲苯。
[0086] 内酯化过程中酸催化剂分别为有机酸和无机酸，其中有机酸为对甲苯磺酸、苯甲 磺酸、甲磺酸、醋酸；无机酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等。
[0087] 反应时间为5-35小时，较优的反应时间为10-25小时。
[0088] 脱水过程中，温度控制在50_150°C，优选在反应温度为80_130°C。
[0089] (b)将化合物2的粗品溶于DMF中，加入硅保护剂上保护，结晶得到化合物3。所 用结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。上述步骤没有特别限制，可采用文献方法，如 W02010/120698A1中所述的方法。
[0090] 骨化醇类化合物的制备方法
[0091] 如本文所用，术语"骨化醇类化合物"指维生素 D的类似物，较佳地具有如下式10 所示的结构：
[0094] 其中
[0095] R1为=CH2，或R1为选自下组的基团：C1 7的烷基、C1 7的硅烷基，或C2 7的酰基；
[0096] R2和R3各自独立地选自下组：H、或C1 12的烷烃；
[0097] R4和R5各自独立地选自下组=HA1 12的烷基、C1 12的烷氧基、C1 12的卤代烷基、C1 12 的卤代烷氧基、C1 12的烷基-羟基、C1 12的卤代烷基-羟基；
[0098] R6选自下组=C1 12的烷基、C1 12的卤代烷基；
[0099] X选自下组：0、S，或N ;
[0100] a 为 0,1，2,3,4,5 ;
[0101] 其中，所述的卤代指基团上的一个或多个氢原子被卤素原子所取代。
[0102] 在另一优选例中，R1为选自下组的基团：C3 7的烷基、C3 7的娃烷基，或C3 7的醜基。
[0103] 在另一优选例中，所述的骨化醇类化合物选自下组：
[0104]
[0105] 本发明提供的骨化醇类化合物的制备方法包括式11所示的步骤：
[0107] ⑴在有机溶剂中，用化合物1进行反应，得到化合物2 ;其中，所述的有机溶剂选 自下组：正己烷、环己烷、DMF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯乙烷，或其组合；
[0108] (ii)在惰性溶剂中，用化合物2与硅保护剂进行反应，得到化合物3 ;
[0109] 式11中，R1AR2、R3各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基，或硅保护基团；较佳地，所 述的硅保护基团选自下组：TBDMS-OTf、TIPS-OTf、或TES-OTf ;和
[0110] (iii)用化合物3制备骨化醇类化合物。
[0111] 本发明具有以下优点：
[0112] 1.本发明中所用条件温和，容易控制，且化合物2收率高，制备完成后，无需分离 得到纯化的化合物2即可进行后续步骤，生产效率有显著改善；
[0113] 2.使用本发明的方法，化合物2和化合物3的产率大大提高，特别是重要中间体化 合物3的收率从平均约34%提高至了约48%，这对于生产路线较长的骨化醇类化合物而言 具有重要的意义；
[0114] 3.本发明使用低毒性溶剂，对环境污染小，且对于生产设备、人员防护的要求低， 适合工业化生产。
[0115] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0116] 各实施例中，化合物2制备完成后，产物不经纯化，直接进行下一步反应。
[0117] 实施例1
[0118]
[0119] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到正己烷中，加入催化剂对甲苯磺 酸，90 °C反应18小时。反应如式12所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1进行。两步收率为25%。其中R1为TBDMS，R2为H，R 3为H。
[0120] 实施例2:
[0122] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和正己烷的混合液中，加入催化剂 对甲苯磺酸，90°C反应18小时。反应如式13所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 PCT申请W02010/120698A1所公开的方法进行，两步收率为48%。其中R1为TBDMS，R2为 H，R3 为 H。
[0123] 实施例3:
[0125] 以化合物1为起始原料，将化合物1加入到DMF和环己烷中，加入催化剂对甲 苯磺酸，90°C反应18小时。反应如式14所示，而由化合物2到化合物3的合成则参照 W02010/120698A1进行。两步收率为41 %。其中R1为TBDMS，R2为H，R3为H。
[0126] 实施例4:
[0127]
[0128] 以化合物4为起始原料，将化合物4加入到正己烷中，加入催化剂对甲苯磺 酸，90°C反应18小时。反应如式15所示，而由化合物5到化合物6的合成则参照 W02010/120698A1 进行，两步收率为 22%。其中 R1 为 TBDMS，R2 为 H，R3 为 CH3。
[0129] 实施例5:
[0131] 以化合物4为起始原料，将化合物4加入到DMF和