专利名称：用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了用于治疗病毒感染，包括对其有需要的宿主中的丙型肝炎病毒感染的化合物、方法和药物组合物。在一种实施方式中，本发明提供了使得药物能够在肝脏中浓缩的氨基磷酸酯核苷化合物。
背景技术：
黄病毒科(Flaviviridae)病毒黄病毒科病毒家族包括至少三个不同的属痕病毒(pedtiviridae),其引起牛和猪的疾病；黄病毒(flaviviruse)，其为诸如登革热和黄热病的疾病的主要原因；以及肝炎病毒(hepaciviruses),其唯一成员是HCV。黄病毒属包括基于血清学相关性分组的68个成员(Calisher等人，J. Gen. Virol, 1993，70，37-43)。临床症状不同，并且包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology, Editors:Fields, B. N. , Knipe, D. Μ.,和 Howley, P.Μ. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31,931-959)。与人类疾病相关的全球关注的黄病毒包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病毒、休克综合征和日本脑炎病毒(Halstead, S. B. , Rev. Infect. Dis. , 1984, 6, 251-264;Halstead, S. B. , Science, 239:476-481，1988;Monath, T. P.，New Eng. J. Med. , 1988,319,641-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型猪瘟病毒(CSFV，也称为猪瘟病毒)和绵羊边界病病毒(BDV) (Moennig, V.等人，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。驯养家畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染在全世界范围内造成了重大经济损失。BVDV引起牛粘膜病，并且对畜牧业具有重要的经济重要性(Meyers, G.和Thiel, H.-J.，Advances in VirusResearch, 1996，47，53-118;Moennig V.等人，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。人类瘟病毒尚未像动物瘟病毒那样被广泛地表征。然而，血清学调查指示人类中存在值得注意的瘟病毒暴露。瘟病毒和肝炎病毒是黄病毒科家族内密切相关的病毒群组。该家族内其他密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-样试剂、GB病毒-B和GB病毒-C (也称为庚型肝炎病毒，HGV)。肝炎病毒群组(丙型肝炎病毒；HCV)由大量感染人类的密切相关但从基因型上可区别的病毒组成。存在约6种HCV基因型，和超过50种以上亚型。由于瘟病毒和肝炎病毒之间的相似性，以及肝炎病毒在细胞培养中有效生长的能力差，因此牛病毒性腹泻病毒(BVDV)通常用作研究HCV病毒的替代品。痕病毒和肝炎病毒的基因构成非常类似。这些正链RNA病毒具有编码所有为病毒复制所需的病毒蛋白质的单个大的开放读码框(0RF)。这些蛋白质可以表示为多聚蛋白，其通过细胞和病毒-编码的蛋白酶类在翻译同时或翻译后加工，得到成熟病毒蛋白质。负责病毒基因组RNA复制的该病毒蛋白质大致位于羧基端基内。三分之二的ORF被称作非结构(NS)蛋白。瘟病毒和肝炎病毒的ORF的非结构蛋白部分的基因构成和多蛋白加工非常类似。对于瘟病毒和肝炎病毒两者，成熟非结构(NS)蛋白按照从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基末端的连续顺序由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B组成。瘟病毒和肝炎病毒的NS蛋白共享特定蛋白质功能所特有的序列结构域。例如，两个群组中病毒的NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶和解螺旋酶的氨基酸序列基序特征(Gorbalenya 等人，(1988)Nature 333:22 ;Bazan 和 Fletterick(1989)Virology171:637-639;Gorbalenya等人，(1989)Nucleic Acid Res. 17. 3889-3897)。类似地，瘟病毒和肝炎病毒的NS5B蛋白具有RNA-定向RNA聚合酶的基序特征(Koonin，E.V.和Dolja，V.V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430)。瘟病毒和肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能完全相似。在这两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶均负责ORF中其位置下游多聚蛋白前体的 所有蛋白酶解加 X (Wiskerchen 和 Collett (1991) ViroIogy 184:341-350; BartenschIager 等人，(1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart 等人，(1993) Biochem. Biophys.Res. Comm. 192:399-406; Grakoui 等人，(1993) J. Virol. 67: 2832-2843 ; Grakoui 等人，(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 10583-10587 ; Hi j ikata ^ 人，(1993)J. Virol. 67:4665-4675;Tome 等人，(1993) J. Virol. 67:4017-4026)。在这两种情况下，NS4A蛋白质均充当NS3丝氨酸蛋白酶的辅助因子(Bartenschlager等人，(1994) J. Virol. 68 : 5045-5055 ; Fai IIa 等人，(1994) J. Virol. 68 : 3753-3760 ; Lin等人，(1994)68:8147-8157;Xu 等人，(1997) J. Virol. 71:5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白质也均起解螺旋酶作用(Kim等人，(1995) Biochem. Biophys. Res.Comm. 215:160-166;Jin 和 Peterson(1995)Arch. Biochem. Biophys. , 323:47-53;Warrener和Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726)。最后，瘟病毒和肝炎病毒的NS5B蛋白质均具有预期的RNA-定向RNA聚合酶活性(Behrens等人(1996)EMBO J. 15:12-22 ；Lchmann 等人(1997)J. Virol. 71:8416-8428;Yuan 等人(1997)Biochem. Biophys. Res.Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033;美国专利号 5，981，247; 6，248，589 和6，461，845Zhong 等人(1998) J. Virol. 72. 9365-9369)。丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要原因。(Boyer, N.等人，J. Hepatol. 32:98-112，2000)。HCV引起缓慢增长的病毒感染，并且是肝硬化和肝细胞癌的主要原因(Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. :80-85, (1999) ;Boyer, N.等人，J. Hepatol. 32:98-112，2000)。全世界估计有 I 亿 7 千万人感染 HCV0(Boyer, N.等人，J. !fepatol. 32:98-112，2000)。在美国，每年由慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化导致8，000-12, 000人死亡，HCV感染是肝移植的主要适应症。已知HCV会导致至少80%的输血后肝炎和很大比例的散发性急性肝炎。初步证据也表明，HCV存在于与其他肝炎病毒(如乙型肝炎病毒(HBV))无关的“特发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化和可能的肝细胞癌的许多情况中。较小比例的健康人似乎为慢性HCV携带者，随着地域及其他流行病学因素而变化。尽管人数可能基本上超过HBV，但是信息仍然为初步的；这些患有亚临床症状慢性肝病的人数尚不清楚。(The Merck Manual, ch. 69,第901 页，第 16 版，(1992))。HCV是一种包含约9. 4kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒。其病毒基因组由5’-非翻译区(UTR)、编码约3011个氨基酸的多聚蛋白前体的长的开放读码框、和短的3’ UTR组成。5’ UTR为HCV基因组的最高度保守的部分，并且对于起始和控制多聚蛋白翻译很重要。HCV基因组的翻译由称为内部核糖体进入的帽-非依赖性机制(cap-independentmachanism)启动。该机制涉及将核糖体结合至称为内部核糖体进入位点(IRES)的RNA序列。RNA假结结构最近被确定为HCV I RES的基本结构要素。病毒结构蛋白包括核心蛋白(C)和两个包膜糖蛋白El和E2。HCV还编码两种蛋白酶，由NS2-NS3区域编码的锌-依赖性金属蛋白酶和在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是将前体多聚蛋白的特定区域裂解成成熟肽所必需的。非结构蛋白5的羧基部分NS5B包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B及NS5A (非结构蛋白5的氨基端基部分)的功能仍然未知。目前抗病毒研究主要集中在开发治疗人类慢性HCV感染的改进方法(DiBesceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. :80-85，(1999))。考虑到HCV感染在全世界已达到流行病水平且对感染患者造成灾难性影响的情况，仍然非常需要提供治疗对宿主具有低毒性的丙型肝炎的新的有效药物试剂。进一步地，考虑到其他黄病毒科感染的威胁不断上升，仍然非常需要提供对宿主具有低毒性的新的有效药物试剂。嘌呤和嘧啶核苷针对病毒疾病，特别是HCV的作用方式中一个基本步骤是其经过细胞激酶的代谢活化产生单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯衍生物。许多核苷的生物学活性物质为三磷酸酯形式，其抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶、或逆转录酶，或引起链终止。考虑到丙型肝炎病毒在全世界已达到流行病水平且对感染患者造成严重且通常为灾难性影响的事实，仍然非常需要提供治疗感染对宿主通常低毒性病毒的人类的新的有效药物试剂。因此，仍然需要HCV感染的有效治疗。
发明内容
本申请提供了多种治疗剂的氨基磷酸酯化合物，以及其制备方法和在治疗包括肝病的各种病症中的用途。在一些实施方式中，这样的化合物可用于治疗剂在肝脏中的浓缩。本申请提供了各种治疗剂的氨基磷酸酯化合物。如本文使用的，“治疗剂的氨基磷酸酯化合物”包括衍生而包括氨基磷酸酯基的治疗剂。所述治疗剂为例如包括或已经衍生而包括用于连接氨基磷酸酯部分的反应基团(如羟基)的抗病毒剂。这样的治疗剂包括，但不限于核苷和核苷类似物，包括非环状核苷。在一些实施方式中，还提供了核苷酸和核苷酸类似物的磷酰二胺酯(phosphordiamidate),例如I’，2’，3’ -支链的和4’ -支链核苷的磷酰二胺酯。这样的化合物可以以治疗肝病的有效量给药，所述肝病包括传染病，例如丙型肝炎感染，包括其抗性株。在某些实施方式中，虽然不限于任何理论，但有可能由氨基磷酸酯化合物在肝脏中选择性代谢获得母体药物，因此该母体药物能够在宿主肝脏中蓄积。通过在肝脏中选择性靶向和活化化合物，可以减少活性化合物在胃肠道中可能的不期望的分布。而且，可以增加活性化合物在肝脏中感染部位处的治疗量。在某些实施方式中，母体核苷(或核苷衍生物)药物的5’ -单磷酸酯是由氨基磷酸酯化合物在肝脏中代谢形成，使得单磷酸酯在宿主肝脏中形成且堆积。因此，在某些实施方式中，氨基磷酸酯实际上提供了核苷或核苷类似物的稳定磷酸酯。在某些实施方式中，当化合物需要经三磷酸化而具有活性时，这能够有利地消除对初始磷酸化步骤的需要，并且更易于促进抑制靶酶的活性三磷酸酯形成，并能够增强核苷或核苷类似物的总体活性。不受任何理论的限·制，在一种实施方式中，提供核苷的氨基磷酸酯，如2’ -C-甲基-核糖核苷，其在口服给药之后在肝脏中选择性浓缩，并在肝脏细胞中代谢得到5’-单磷酸酯，该5’ -单磷酸酯被酶转化成抑制HCV聚合酶的5’ -三磷酸酯活性形式。因此，与给药核苷母体分子相比，可以降低潜在治疗剂量。因此，在某些实施方式中，在口服给药本文描述的氨基磷酸酯化合物之后，该化合物能够有利地在感染部位的肝细胞中浓缩，并在肝细胞中转化为磷酸酯，然后，其可选地进一步磷酸化以实施其治疗作用。因为这些方法使得本文公开的氨基磷酸酯化合物能够在宿主肝脏中蓄积，因此本文描述的方法可以用于例如治疗和/或预防肝脏疾病或病症，如丙型肝炎。在某些实施方式中，本文提供的化合物用于预防和治疗黄病毒科感染及其他相关病症，如抗黄病毒科抗体阳性和黄病毒科-阳性病症、由HCV引起的慢性肝炎、肝硬化、纤维化、急性肝炎、暴发型肝炎、慢性持续性肝炎和疲劳。这些化合物或制剂也可以预防性地用于预防或延迟抗黄病毒科抗体或黄病毒科-抗原阳性或已经暴露于黄病毒科的个体的临床病症进展。在一种具体实施方式
中，所述黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。在某些实施方式中，该化合物用于治疗通过RNA-依赖性RNA聚合酶复制的任何病毒。本文还提供了一种用于治疗包括人的宿主中黄病毒科感染的方法，包括给药有效量的本文提供的化合物，该化合物可选地在可药用载体中单独给药或与另外的抗黄病毒科试剂联合给药或交替给药。在某些实施方式中，可以制备各种药物试剂的氨基磷酸酯化合物，并如本文描述的治疗性地用于增强药物向肝脏的递送和用于递送包含羟基的核苷或活性药物的单磷酸酯。在一种实施方式中，所述化合物为氨基二磷酸酯(diphosphoramidate)。本文提供的氨基磷酸酯化合物、以及其盐、和包含该化合物的组合物用于例如治疗肝脏病症，如HCV感染。在一种实施方式中，本文提供的化合物为式I的化合物
R3 X
Vl-—
(置11 ArW
(Aq
(I)或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式，其中R为通过从抗病毒药物如核苷或核苷类似物的羟基除去氢而衍生的部分；X 为 O 或 S ;Q 为 OR4、SR4 或 NR5R6 ；
每个E独立地为CR7R8 ；每个η为I或2 ;R1和R2选自下述i) R1和R2各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基、环稀基、烧基杂环基或烷基杂芳基；ii)#和R2与在其上被取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；或iiDR1为氢、烷基或环烷基，和R2为(G)mC(O)Q1,其中Q1 为 OR4、SR4 或 NR5R6 ； 每个G独立地为CR7R8 ;和每个m为I或2 ;R3和R4各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基或环稀基；R5和R6选自下述i) R5和R6各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基或环稀基；或ii)R5和R6与在其上被取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；和R7和R8选自下述i)R7和R8各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基、环稀基、烧基杂环基或烷基杂芳基；其中烷基可选地被烷氧基取代；或ii)R7和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。在一个方面，本文提供的化合物与第二治疗剂组合提供或给药，所述第二治疗剂例如是用于治疗或预防HCV感染的治疗剂。示例性的第二治疗剂在本文其他地方详细提供。在另一个方面，本文提供了适用于治疗或预防诸如HCV感染的病症的药物组合物、单个单位剂型和试剂盒，其包括治疗或预防有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，和治疗或预防有效量的第二治疗剂，如用于治疗或预防HCV感染的治疗剂。在某些实施方式中，提供了一种治疗肝病的方法，包括向需要其的个体给药治疗有效量的氨基磷酸酯化合物。可以治疗的黄病毒科为，例如通常在Fields Virology, Editors:Fields, B.N.,Knipe, D. M.,和 Howley, P. M.，Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA,第31章，1996中讨论的。在本发明的一种特定实施方式中，黄病毒科病毒为HCV。在一种可选的实施方式中，黄病毒科病毒为黄病毒或瘟病毒。具体的黄病毒包括，但不限于阿布塞塔罗夫(Absettarov)、阿尔弗(Alfuy)、Apoi、Aroa、巴格扎(Bagaza)、班齐(Banzi )、博博衣(Bouboui)、巴苏跨拉(Bussuquara)、Cacipacore、卡勒岛(Carey Island)、达嘻尔蝙蝠(Dakar bat)、l型登革热、2型登革热、3型登革热、4型登革热、埃奇丘陵(EdgeHill )、恩德培蝙幅(Entebbe bat)、Gadgets Gully、Hanzalova、Hypr、伊列乌斯(Ilheus)、以色列土耳其脑膜脑炎(Israel turkey meningoencephalitis)、日本脑炎(Japaneseencephalitis)、朱格拉(Jugra)、胡蒂亚帕(Jutiapa)、凯丹姆(Kadam)、卡尔希(Karshi )、凯多各(Kedougou )、科科贝拉(Kokobera)、库坦戈(Koutango )、库林(Kumlinge )、库宁(Kunjin)、科萨努尔森林病(Kyasanur Forest disease)、兰加特(Langat)、跳跃病(Louping ill)、Meaban、莫多克(Modoc)、蒙达那鼠耳蝙蝠脑白质炎(Montana myotisleukoencephalitis)、澳洲墨莱溪谷脑炎(Murray valley encephalitis)、Naranjal>|[|岸(Negishi)、恩他耶(Ntaya)、鄂木斯克出血热(Omsk hemorrhagic fever)、粉判蝙蝠黄病毒(Phnom-Penh bat)、波沃森(Powassan)、里奥布拉沃(Rio Bravo)、罗西奥(Rocio)、罗亚尔农场(Royal Farm)、俄罗斯春夏型脑炎(Russian spring-summer encephalitis)、萨博亚(Saboya)、圣路易脑炎(St. Louis encephalitis)、Sal Vieja、San Perlita、索马勒兹礁(Saumarez Reef)、塞皮克(Sepik)、Sokuluk、斯庞德温克(Spondweni )、斯特拉特福(Stratford)、坦布苏(Tembusu)、秋列尼(Tyuleniy)、乌干达 S (Uganda S)、乌苏图河(Usutu)、韦塞尔斯布朗(Wesselsbron)、西尼罗病毒(West Nile)、Yaounde、黄热(Yellowfever)和济卡(Zika)。可以治疗的痕病毒为例如通常在Fields Virology, Editors:Fields, B.N. , Knipe, D. M.和Howley, P. M. , Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia, PA, Chapter 33，1996中讨论的。具体的瘟病毒属包括，但不限于牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、典型猪瘟病毒(“CSFV”，也称为猪瘟病毒)和边界病病毒(“BDV”)。
示例性实施方式的详细说明本文提供了用于治疗受试者中如HCV感染的肝病的化合物、组合物和方法。本文还进一步提供用于这样的方法的剂型。定义当提及本文提供的化合物时，除非另外指出，下述术语具有下述含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语具有与如本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在本文术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以此部分中定义为准。除非另有说明，如本文使用的，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。在一种实施方式中，烷基为伯烃、仲烃或叔烃。在一种实施方式中，烷基包括一个至十个碳原子，即，C1至Cltl烷基。在一种实施方式中，烷基选自甲基、0 3、013、0 (12、0 2(1、乙基、0^ 3、0 2〇 3、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、新戍基、己基、异己基、3-甲基戍基、2，2- 二甲基丁基和2，3- 二甲基丁基。该术语包括取代的和未取代的烷基，包括卤代烷基。在一种实施方式中，烷基为氟化烷基。可以取代烷基的部分的非限制性实例选自卤素(氟、氯、溴代或碘)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，根据需要，其为无保护的或保护的，如本领域技术人员已知的。例如，在 Greene 等人，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley andSons, Second Edition, 1991中教导的，在此将其引入作为参考。除非另有说明，如本文使用的，术语“低级烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和的直链或支链烃，即C1至C6烷基。在一种实施方式中，低级烷基为伯烃、仲烃或叔烃。该术语包括取代的和未取代的部分。除非另有说明，如本文使用的，术语“环烷基”是指饱和的环状烃。在一种实施方式中，环烷基可以是饱和的和/或桥连的和/或非桥连的和/或稠合的二环基团。在一种实施方式中，环烷基包括三至十个碳原子，即C3至Cltl环烷基。在一些实施方式中，环烷基具有3至15个(C3_15)、3至10个(C3,)或3至7个(C3_7)碳原子。在一种实施方式中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环庚基、二环[2. I. I]己基、二环[2. 2. I]庚基、十氢萘基或金刚烷基。
除非另有说明，如本文使用的，术语“环烯基”是指不饱和的环状烃。在一种实施方式中，环烯基是指分别包括至少一个双键的单环或多环环系统。在一种实施方式中，环烯基可以是桥连的、非桥连的和/或稠合的二环基团。在一种实施方式中，环烷基包括三至十个碳原子，即C3至Cltl环烷基。在一些实施方式中，环烯基具有3至7个(C3_1(l)或4至7个(C3_7)碳原子。“亚烷基”是指特 别地具有一个至十一个碳原子的二价饱和的脂肪族烃基，其可以为直链的或支链的。在一种实施方式中，亚烷基包含I到6个碳原子。该术语包括取代的和未取代的部分。该术语的举例为如下基团，例如，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3) CH2-)等。“烯基”是指一价烯属不饱和烃基，在某些实施方式中，其具有约11个碳原子、2至8个碳原子或2至6个碳原子，其可以是直链的或支链的，且具有至少I个或I个到2个烯属不饱和位点。该术语包括取代的和未取代的部分。示例性的烯基包括乙烯基(即乙烯基或-CH=CH2)、正-丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C (CH3) =CH2)等。“亚烯基”是指二价烯属不饱和烃基，在某些实施方式中，其具有约11个碳原子或2至6个碳原子，其可以是直链的或支链的，且具有至少I个或I个到2个烯属不饱和位点。该术语的举例为如下基团，例如，亚乙烯基(_CH=CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH=CHCH2-和-C (CH3) =CH-和-CH=C (CH3) _)等。“炔基”是指炔属(acetylenically)不饱和烃基,在某些实施方式中,其具有约11个碳原子或2至6个碳原子，其可以是直链的或支链的，且具有至少I个或I个到2个炔基不饱和位点。炔基的非限制性实例包括炔属的乙炔基(-C = CH)、炔丙基(-CH2C = CH)等。除非另有说明，如本文使用的，术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基。该术语包括取代的和未取代的部分。芳基可以被任何所述的部分取代，包括，但不限于一个或多个选自下述的部分卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，根据需要，其为无保护的或保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley 和 Sons, Second Edition, 1991 中教导的。“烧氧基”是指基团_ OR’，其中R’是烧基环烧基。烧氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。“烧氧基擬基”是指基团_C (0)-烧氧基,其中烧氧基为如本文定义的。“氨基”是指基团-NH2。“羧基”是指基团-C (0) 0H。术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。在一种实施方式中，烷基取代基为低级烷基。在另一种实施方式中，烷基或低级烷基为未取代的。“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。“单烷基氨基”是指基团烷基-NR’ _，其中R’选自氢和烷基或环烷基。“硫烧氧基”是指基团-SR’，其中R’为烧基或环烧基。术语“杂环基”或“杂环”是指一价单环非芳香环系和/或包含至少一个非芳香环的多环环系，其中所述非芳香环原子中的一个或多个为独立地选自O、S或N的杂原子；和其余环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环或杂环基具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环键合于分子的其余部分。在某些实施方式中，杂环为单环、二环、三环、或四环环系统，其可以包括稠合的或桥接的环系，其中氮原子或硫原子可以可选地被氧化，氮原子可以可选地被季铵化，某些环可以是部分饱和或完全饱和的或芳香族环。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而形成稳定化合物。这样的杂环基的实例包括，但不限于氮杂草基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戍烯基、苯并呋喃酮基、苯并批喃酮基、苯并批喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异η惡嗪基、二氢呋喃基、二氢异11引哚基、二氢批喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢叼丨哚基、八氢异吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃 基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1，3，5-三噻唑烷基。在某些实施方式中，杂环也可以为可选地如本文描述的被取代。术语“杂芳基”是指一价单环芳香基和/或包含至少一个芳香环的多环芳香基，其中至少至少一个芳香环在其环中包含一个或多个独立地选自0、S和N的杂原子。杂芳基通过芳香环键合至分子的其余部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个以下，且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喷嗪基、喷哚基、喷唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基(phenarsazinyl )、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和咕吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可以可选地如本文描述的被取代。术语“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括具有芳基取代基的烷基。术语“烧基杂环基”是指具有烧基取代基的杂环基。术语烧基杂环基包括具有杂环基取代基的烧基。术语“烷基杂芳基”是指具有烷基取代基的杂芳基。术语烷基杂芳基包括具有杂芳基取代基的烷基。除非另有定义，如本文使用的，术语“保护基”是指加入到氧、氮或磷原子以防止其进一步反应或实现其他目的的基团。各种各样的氧和氮保护基是有机合成领域的技术人员已知的。“可药用盐”是指本文提供的化合物的任何盐，其保持化合物的生物学特性而没有毒性或药物用途不期望的其他方面性质。这样的盐可以源自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子。这样的盐包括，但不限于(1)与诸如以下的有机酸或无机酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4_羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2_萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2. 2. 2]-辛-2-烯-I-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔-丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸及类似的酸；或(2)当酸性质子存在于母体化合物中时，进行以下反应所形成的盐(a)该酸性质子被金属离子置换，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子，或碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡，氨，或(b )该酸性质子与有机碱进行配位反应，该有机碱例如是脂肪族、脂环族或芳香族有机胺，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵等。可药用盐进一步包括，仅仅举例而言，但不限于，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，且当化合物包含碱性官能团时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，如氢卤化物，例如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟醋酸盐、三氯醋酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、羟乙酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2. 2. 2]-辛-2-烯-I-羧酸盐、葡萄糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基醋酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基是指，但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-齒代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟代胞嘧啶、5-甲基胞嘧唳、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2_和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-齒代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-齒代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括，但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、2，6- 二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。根据需要或需要时，可以对碱基上的氧和氮功能基进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和丙酰基、甲烷磺酰基和对-甲苯磺酰基。术语“酰基”或“O-连接的酯”是指式C(O)R’的基团，其中R’为烷基或环烷基(包
括低级烷基)、氨基酸的羧酸酯残基，芳基(包括苯基)、烷芳基、芳基烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；或取代的烷基(包括低级烷基)、芳 基(包括可选地被氯、溴、氟、碘取代的苯基)、C1至(；烷基或C1至(；烷氧基、磺酸酯如烷基或芳基烷基磺酰基(包括甲烷磺酰基)、单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯、三苯甲基或一甲氧基-三苯甲基、取代的苄基、烷芳基、芳基烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基如苯氧基甲基。酯中的芳基最佳地包括苯基。尤其是，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酸基、2-乙酸氧基_2_苯基乙酸基、二苯基乙酸基、α -甲氧基-α - 二氣甲基-苯基乙酸基、漠乙酸基、2_硝基_苯乙酸基、4_氣苯乙酸基、2_氣_2，2- 二苯基乙酸基、2_氣_2_苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟代乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、二氯乙酰基、单氯_乙酰基、二氯乙酰基、7Η-十二氟-庚酰基、全氟庚酰基、7Η-十二氟庚酰基、氯十二氟_庚酰基、氯_十二氟_庚酰基、7Η-十二氟庚酰基、7Η-十二 -氟庚酰基、九氟_3，6- 二氧杂-庚酰基、九氟-3，6- 二氧杂庚酰基、全氟庚酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3，6- 二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1，I, 2，2-四氟-乙氧基)_苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基辛酰基、癸酰基、正-十五酰基、硬脂酰基、3-环戍基-丙酰基、I-苯-羧基、O-乙酰基杏仁酰基、新戍酰基乙酰基、I-金刚烧-羧基、环己烷-羧基、2，6-吡啶二羧基、环丙烷-羧基、环丁烷-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、巴豆酰基、I -甲基-IH-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、I-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α-氨基酸、β-氨基酸或Y-氨基酸，包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、和组氨酸。在一种实施方式中，氨基酸为L构型。另夕卜，氨基酸可以为丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯基丙氨酰基、色氨酰基、蛋氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天门冬氨酰基、戊二酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、丙氨酰基、β -纟颜氨酰基、β -売氨酰基、β -异売氨酰基、β -脯氨酰基、β -苯基丙氨酰基、β -色氨酰基、β -蛋氨酰基、β -甘氨酰基、β -丝氨酰基、β -苏氨酰基、β -半胱氨酰基、β -酪氨酰基、β -天冬酰胺酰基、β -谷氨酰胺酰基、β -天门冬氨酰基、β -戊二酰基、β -赖氨酰基、β -精氨酰基或β -组氨酰基的衍生物。关于核苷组合物的术语“基本上不含”或“基本上不存在”是指包含至少85或90%重量，在某些实施方式中包含至少95%、98%、99%或100%重量的核苷的指定对映异构体的核苷组合物。在一种实施方式中，在本文提供的方法和化合物中，所述化合物基本上不含对映异构体。类似地，关于核苷组合物的术语“分离的”是指包含至少85%、90%、95%、98%、99%至100%重量的核苷，其余部分包含其他化学种类或对映异构体的核苷组合物。“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量的或非化学计量的量的非共价分子间作用力结合的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。“同位素组成”是指对于给定原子存在的各种同位素的量，而“天然同位素组成”是指对于给定原子天然存在的同位素组成或丰度。包含其天然同位素组成的原子在本文中也可以被称为“非富集的”原子。除非另有说明，本文所述化合物的原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。例如，除非另有说明，当将一个位置特别地指定为“H”或“氢”时，则该位置应理解为在其天然同位素组成处具有氢。“同位素富集”是指分子中指定原子并入一定量的特定同位素代替该原子天然同位素丰度的百分比。例如，在给定位置处1%的氘富集意味着给定样品中1%的分子包含在 该指定位置的氘。由于氘的天然存在分布为约O. 0156%,因此在利用非富集起始原料合成的化合物中任何位置处的氘富集为约O. 0156%。可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来测定本文提供的化合物的同位素富集，包括质谱和核磁共振光谱。“同位素富集”是指具有不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集”也可以指包含至少一个具有同位素组成不同于原子的天然同位素组成的原子的化合物。如本文使用的，“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、
“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫基烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”可选地在一个或多个存在氢原子的位置包含氘，并且其中该(一个或多个)原子的氘组成不同于天然同位素组成。也如本文使用的，“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、
“烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”可选地包括含量不同于天然同位素组成的碳-13。如本文使用的，EC50是指能以50%的特定应答的最大表达引起剂量依赖性应答的特定试验化合物的剂量、浓度或量，所述特定应答可通过特定的试验化合物诱导、引起或增强。如本文使用的，IC5tl是指特定试验化合物在测定这样的反应的测定中获得最大反应的50%抑制的量、浓度或剂量。如本文使用的，术语“宿主”是指其中病毒可以复制的任何单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，在一种实施方式中，为人类。另外，宿主可以携带一部分黄病毒科病毒基因组，其复制或功能可被本发明的化合物改变。术语宿主特别地包括受感染细胞、用全部或部分黄病毒科基因组和动物转染的细胞，特别是灵长类(包括黑猩猩)和人类。在本发明的大部分动物应用中，宿主为人类患者。然而，在某些适应症中，本发明显然预期可用于兽医学应用(如黑猩猩)。如本文使用的，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。术语“受试者”是指动物，如哺乳动物，包括非灵长类(例如母牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类(例如，猴，如短尾猴、黑猩猩和人类)，例如人类。在一种实施方式中，受试者对目前用于丙型肝炎感染的治疗而言为难控制的或无反应的。在另一种实施方式中，受试者为饲养动物(例如马、母牛、猪等)或宠物(例如狗或猫)。在一种实施方式中，受试者为人类。如本文使用的，术语“治疗剂”是指可以用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方式中，术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在一种实施方式中，治疗剂为已知用于或已用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的药剂。“治疗有效量”是指当给药受试者治疗疾病时，足以实现对该疾病的这样的治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病及其严重程度、待治疗受试者的年龄、体重等而具体地变化。在一种实施方式中，“治疗”任何疾病或病症是指改善受试者中存在的疾病或病症。在另一种实施方式中，“治疗”包括改善受试者可能不可辨别的至少一个物理参数。在又一种实施方式中，“治疗”包括身体上(例如稳定可辨别的症状)或生理上(例如稳定物理·参数)或这两方面调节疾病或病症。在又一种实施方式中，“治疗”包括延缓疾病或病症的发病。如本文使用的，术语“预防剂”是指可以用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方式中，术语“预防剂”包括本文提供的化合物。在某些其他实施方式中，术语“预防剂”不指本文提供的化合物。例如，预防剂为已知用于或已经用于或目前正在用于预防或防止病症的发病、发生、进展和/或严重程度的药剂。如本文使用的，短语“预防有效量”指足以引起预防或减轻与疾病相关的一种或多种症状的发展、复发或发病(或提高或改善另一种治疗(例如另一种预防剂)的预防作用)的治疗剂(例如预防剂)的量。化合物可以使用本领域可获得的方法或本文公开的方法形成各种治疗剂的氨基磷酸酯化合物。在某些实施方式中，这样的化合物可用于增强药物向肝脏的递送。能够衍生成化合物形式的治疗剂包括包含或已经衍生成包含用于连接氨基磷酸酯部分的反应基团抗病毒剂，其包括但不限于核苷和核苷类似物，包括非环状核苷。能够衍生成化合物形式的治疗剂还包括包含或已经衍生成包含能够衍生形成氨基磷酸酯部分的磷酸基的抗病毒剂，其包括但不限于核苷和核苷类似物，包括非环状核苷。本文所述的核苷类似物及本领域已知的其他核苷的氨基磷酸酯化合物能够如本文描述的形成，并且能够用于治疗肝病。氨基磷酸酯部分可以为例如位于5’位。在一种实施方式中，本文提供的氨基磷酸酯化合物为式I的化合物
R3 X
nNsJUr
iVn W
cAq
(I)或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型形式，其中
R为通过可从抗病毒药物如核苷或核苷类似物的羟基除去氢而衍生的部分；X 为 O 或 S ;Q 为 OR4、SR4 或 NR5R6 ;每个E独立地为CR7R8;每个η为I或2;R1和R2选自下述:i)R1和R2各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基、环稀基、烧基杂环基或烷基杂芳基；ii)#和R2与在其上被取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；或iiDR1为氢、烷基或环烷基，和R2为(G)IiiC(O)Q1,其中Q1 为 OR4、SR4 或 NR5R6 ;每个G独立地为CR7R8 ;和每个m为I或2;·R3和R4各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基或环稀基；R5和R6选自下述i) R5和R6各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基或环稀基；或ii)R5和R6与在其上被取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；和R7和R8选自下述i) R7和R8各自独立地为氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳烧基、环烧基、环稀基、烧基杂环基或烷基杂芳基；其中烷基可选地被烷氧基取代；或ii)R7和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。如本文提供的变量X、W、Y、Z、E、G、Q、Q1、n、m、碱基、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9> R10> R11、R12、Re> Rl和Rm定义如下。这样的实施方式的所有组合都在本发明的范围之内。在一种实施方式中，X为O或S。在一种实施方式中，X为O。在一种实施方式中，X为S。在一种实施方式中，W为烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基。在一种实施方式中，W为烧基。在一种实施方式中，W为环烧基。在一种实施方式中，W为烯基。在一种实施方式中。W为炔基。在一种实施方式中，W为低级烧基。在一种实施方式中，W为甲基。在一种实施方式中，W为乙炔基。在一种实施方式中，Y为氢或OR9,其中R9为如本文定义的。在一种实施方式中，Y为氢。在一种实施方式中，Y为OR9,其中R9为如本文定义的。在一种实施方式中，Y为轻基。在一种实施方式中，Z为氢、OR10、SR10、NR5R6' F、Cl、Br或I，其中R5、R6和R10各自为如本文定义的。在一种实施方式中，Z为ORltl或F，其中Rltl为如本文定义的。在一种实施方式中，Z为氢。在一种实施方式中，Z为OR11,其中R11为如本文定义的。在一种实施方式中，Z为羟基。在一种实施方式中，Z为SR'其中Rltl为如本文定义的。在一种实施方式中，Z为NR5R6,其中R5和R6各自为如本文定义的。在一种实施方式中，Z为F。在一种实施方式中，Z为Cl。在一种实施方式中，Z为Br。在一种实施方式中，Z为I。在一种实施方式中，E为CR7R8,其中R7和R8各自为如本文定义的。
在一种实施方式中，G为CR7R8,其中R7和R8各自为如本文定义的。在一种实施方式中，Q为0R4、SR4或NR5R6,其中R4、R5和R6各自为如本文定义的。在一种实施方式中，Q为0R4，其中R4为如本文定义的。在一种实施方式中，Q为0CH3、0CH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2或OCH2CH2CH2CH3。在一种实施方式中，Q为SR4，其中R4为如本文定义的。在一种实施方式中，Q为NR5R6,其中R5和R6各自为如本文定义的。在一种实施方式中，Q1为OR4、SR4或NR5R6,其中R4、R5和R6各自为如本文定义的。在一种实施方式中，Q1为0R4，其中R4为如本文定义的。在一种实施方式中，Q1为0CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3) 2 或 OCH2CH2CH2CH3t5 在一种实施方式中，Q1 为 SR4，其中 R4 为如本文定义的。在一种实施方式中，Q1为NR5R6,其中R5和R6各自为如本文定义的。在一种实施方式中，η为I或2。在一种实施方式中，η为I。在一种实施方式中，η为2。在一种实施方式中，m为I或2。在一种实施方式中，m为I。在一种实施方式中，m为2。在一种实施方式中，碱基为取代的或未取代的嘌呤或嘧啶。在一种实施方式中，碱基为取代的或未取代的嘌呤。在一种实施方式中，碱基为取代的或未取代的嘧啶。在一种实施方式中，碱基选自腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C (O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-齒代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括，但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、2，6- 二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。在一种实施方式中，碱基为腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。在一种实施方式中，碱基为胞11密唳。在一种实施方式中，碱基为鸟嘌呤。在一种实施方式中，碱基为尿苷。在另一种实施方式中,碱基选自式(i)至式(XV)之一
权利要求
1.式I的化合物或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型形式
2.权利要求I的式I的化合物，其中，R7和R8选自下述 i)R7和R8各自独立地为氢、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；其中烷基可选地被烷氧基取代；或 ii)R7和R8与它们连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
3.权利要求I的化合物，其中，R7或R8之一为C2-C6烷基。
4.权利要求I的化合物，其中 R1和R3各自为氢；R2 为(G)mC(O)Q1 ;和m为I ο
5.权利要求I的化合物，其中 R1和R3各自为氢；R2 为(G)mC(O)Q1 ;和m为2。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中，Q和Q1各自为0R4，且每个R4为烷基。
7.权利要求I的化合物，其中 R1和R3各自为氢；R2 为(G)mC(O)Q1 ；m为I ; Q1为OR4 ;和 R4为烷基。
8.权利要求I的化合物，其中 R1和R3各自为氢；R2 为(G)mC(O)Q1 ；m为I ; Q1为OR4 ;和 R4为烷基； 每个R7为氢；和 每个R9为烷基、烷基芳基或烷基杂芳基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，X为O。
10.式II的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型形式
11.权利要求10的化合物，其中，如果R2为(G)mC(O)Q1iG为CR7R8，m为1，且R7或R8之一为氢；则R7和R8中的另一个不为甲基。
12.权利要求10或11的化合物，其中，Y为OR9且Z为ORiq或F。
13.权利要求10-12中任一项的化合物，其中，W为烷基、烯基或炔基。
14.权利要求13的化合物，其中，W为烷基。
15.权利要求10或11的化合物，其中，W为乙炔基；Y为OR9;Ζ为F ;且R9为氢。
16.权利要求10或11的化合物，其中，W为甲基；Y为OR95Z为F;且R9为氢。
17.权利要求10或11的化合物，其中，W为甲基；Y为OR9；Ζ为OR10 ;且R9和Rltl各自为氢。
18.权利要求10-17中任一项的化合物，其中，R1和R3各自为氢；且R2为(G)mC(O)Q10
19.权利要求10-18中任一项的化合物，其中，Q和Q1各自为0R4。
20.权利要求10-18中任一项的化合物，其中，Q和Q1各自为SR4。
21.权利要求10-20中任一项的化合物，其中，每个R4为烷基。
22.权利要求10-18中任一项的化合物，其中，Q和Q1各自为NR5R6。
23.权利要求10-22中任一项的化合物，其中，X为O。
24.权利要求10-23中任一项的化合物，其中，m为I。
25.权利要求10-24中任一项的化合物，其中，η为I。
26.权利要求10-23和25中任一项的化合物，其中，m为2。
27.权利要求10-24或26中任一项的化合物，其中，η为2。
28.权利要求18-27中任一项的化合物，其中 每个R7为氢；和 每个R8独立地为烷基、芳基、芳烷基或烷基杂芳基。
29.权利要求28的化合物，其中，每个R8为C2-Cltl烷基。
30.权利要求28的化合物，其中，每个R8为C2-C6烷基。
31.权利要求28的化合物，其中，每个R8为C3-C6烷基。
32.权利要求28的化合物，其中，每个R8为异丁基。
33.权利要求28的化合物，其中，每个R8为仲丁基。
34.权利要求28的化合物，其中，每个R8为苯基
35.权利要求28的化合物，其中，每个R8为苄基。
36.权利要求28的化合物，其中，每个R8为I-H-吲哚-3-基甲基。
37.权利要求18-27中任一项的化合物，其中 每个R7为氢；和 每个R8为可选地被烧氧基取代的烧基。
38.权利要求37的化合物，其中，每个R8为叔丁氧基甲基。
39.权利要求18-27中任一项的化合物，其中，R7和R8各自为烷基。
40.权利要求39的化合物，其中，R7和R8各自为甲基。
41.权利要求18-27中任一项的化合物，其中，R7和R8与它们连接的碳原子一起形成5元环烷基环。
42.权利要求1-41中任一项的化合物，其中，当E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n和m形成至少一个氨基酸基时，所述氨基酸L构型。
43.权利要求10-42中任一项的化合物，其中，碱基为腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。
44.权利要求43的化合物，其中，碱基为胞嘧啶。
45.权利要求43的化合物，其中，碱基为鸟嘌呤。
46.权利要求43的化合物，其中，碱基为尿苷。
47.权利要求43的化合物,其中,碱基选自式(i)至(XV)之一
48.权利要求47的化合物，其中，Rl为氢、烷基或环烷基。
49.权利要求47的化合物，其中，RL为环丙基或环戊基。
50.权利要求47的化合物，其中，RL为甲基、乙基、丙基或异丙基。
51.权利要求47-50中任一项的化合物，其中，Rm为氢。
52.权利要求47-50中任一项的化合物，其中，Rm为甲基。
53.权利要求47的化合物，其中，Rl和Rm与它们连接的N原子一起形成吡咯烷基或吗啉基。
54.权利要求I至10中任一项的化合物，其中，R为可从选自利巴韦林、韦拉米啶、伐洛他滨、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938和R1479的羟基除去氢而衍生的部分。
55.权利要求I的化合物或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型形式，选自
56.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
57.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
58.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
59.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
60.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
61.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
62.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
63.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
64.权利要求10的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
65.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
66.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
67.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
68.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
69.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
70.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有
71.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
72.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
73.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
74.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
75.权利要求I的化合物，或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其具有下式
76.—种药物组合物，包含权利要求1-75中任一项的化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。
77.权利要求76的药物组合物，其中，所述组合物为口服制剂。
78.一种用于治疗感染丙型肝炎病毒的宿主的方法，包括给药有效治疗量的权利要求1-77中任一项的化合物或组合物。
79.权利要求78的方法，其中，所述宿主为人类。
80.权利要求78的方法，其中，所述给药是将实质量的所述化合物或其可药用盐或立体异构体递送至所述宿主的肝脏。
81.权利要求78的方法，其中，将所述化合物或组合物与可选地选自由干扰素、利巴韦林、白细胞介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯甲酰苯胺、解螺旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸、IRES-依赖性翻译抑制剂和核酶组成的组中的第二抗病毒剂联合给药或交替给药。
82.权利要求81的方法，其中，所述第二抗病毒剂选自由PEG化的干扰素ci2a、干扰素alphacon-1、天然干扰素、白蛋白干扰素、干扰素β-1&、ω干扰素、干扰素α、干扰素Υ、干扰素τ、干扰素δ和干扰素Y-Ib组成的组。
全文摘要
本发明提供了用于治疗包括HCV感染的肝病的化合物、组合物和方法。在一种实施方式中，本发明公开了核苷衍生物的化合物和组合物，其可以单独给药或与其他抗病毒剂组合给药。
文档编号A61K31/70GK102917585SQ201180026882
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月31日 优先权日2010年4月1日
发明者多米尼克·苏拉劳克斯, 吉尔斯·格索林 申请人:埃迪尼克斯医药公司, 国家科学研究中心