用镓对不良肝脏病症的治疗和预防的制作方法

专利名称：用镓对不良肝脏病症的治疗和预防的制作方法
技术领域：
本专利涉及含镓的組合物及其在不良肝脏病症的治疗与预防中的用途。
背景技术：
肝脏是身体的最大内部器官，具有大量的必不可少的功能以维持健康。 它在代谢、消化、免疫和血液化学的调节中起着重要作用。它亦构成>^ 液中脱毒和去除有害物质的身体的主要手段。尽管肝脏具有显著的自愈能
力，并且甚至可在损伤后再生，但是多次暴露于毒性试剂、感染、或者损 伤可导致各种肝脏疾病或障碍。因为肝脏的多种关键功能，这些疾病和障 碍常是严重的，且通常是致命的。
肝脏的许多已知功能包括对从摄入的食物、饮料、和药物衍生的有害 物质的脱毒；从血液中除去潜在的有害物质，诸如有a属、抗原、微生 物毒素、某些细菌和病毒、及老的或损伤的红细胞；产生和调节淋巴系统 的血浆；帮助调节葡萄糖、脂肪酸、磷脂、多种氨基酸、多种维生素、铁、 铜、凝血因子、胆固醇(包括HDL和LDL)、多种激素(包括雌激素、雄激 素和甲状腺激素)、胆红素、"急性期"蛋白质(包括补体和多种细胞因子)、 和水。肝脏损伤的一种可见的临M现是黄疽，皮肤和眼睛的黄色，其是 由胆红素的不完全排泄造成的。从这部分肝功能的列举即很清楚为什么肝脏损害会对健康产生深远的影响。肝脏损伤可由肝脏暴露于包含在或由之衍变的食品、饮料、药物、空 气、或传染性物质的毒素引起。毒素可被摄入、吸入、通过皮肤吸收、通 过粘膜吸收、或由内源性感染或其他疾病得来。损伤亦可由例如辐射、热、 或物理外伤引起。损伤的常见原因是由醇性饮料(通常是乙醇)的摄入的对 醇的暴露。由于暴露于高醇浓度、或者蓄积，由于低醇浓度的长时间的暴 露，损伤可能是急性的。另一个肝损伤的常见原因是病毒性肝炎，特别是 乙型或丙型肝炎。日久天长，由于这些病因的肝损伤可导致肝硬化，这是 肝脏组织的永久性破坏(正常肝组织被结締组织取代)，并导致肝功能的丧 失。肝功能的丧失导致多种健康问题，包括毒血症及相继的其他器官的损 伤，并且常是致命的。尽管有许多预期治疗不良肝脏病症的各种病因的许多药物，它们通常 特异性地针对特定的损伤，且因此不能提供对肝脏的宽的保护。例如，细 菌性肝脏感染常可成功地用特定的抗生素进行治疗。但是，没有对多种严 重的肝脏疾病，包括乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化一致有效的治疗。因此，存在着对有效治疗宽范围的不良肝脏病症的需要，特别是对于 现在还没有或没有充分的治疗方法的许多的这类病症。另外，存在对不良 肝脏病症的更通用的治疗的需要，可在是什么病症的全面诊断之前使用。 另外，存在降低或消除未来的对致病剂的暴露导致的不良肝脏病症的预防 性治疗的需要。发明概述本发明提供了治疗、緩解或预防个体不良肝脏病症的方法、组合物、和 药盒。一方面，本发明提供了治疗、緩解、或预防肝脏不良病症的方法，包括 给个体施用单位剂量的包含镓的组合物，其中单位剂量包含足以提供治疗 或预防有效的血清镓水平的含镓组合物。在一个实施方案中，本发明提供 了治疗需要其的个体中的不良肝脏病症的方法，包括给个体施用单位剂量的包含镓的组合物，其中单位剂量包含足以提供治疗有效的血清镓水平的 包含镓的组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了緩解由施用药物活 性剂或方文射治疗、或个体暴露于有毒物质引起的潜在肝损伤的方法，包括 在施用药物活性剂或放射治疗、或个体暴露于毒性物质之前、期间或之后 施用单位剂量的包含镓的组合物，其中单位剂量包含足以提供预防有效的
血清镓水平的含镓的组合物。
在本发明的方法中，治疗或预防有效的血清镓水平一般至少约
10ng/mL。在另一个实施方案中，血清镓水平至少约为25、 50、 100、 200、 或500ng/mL。在其他实施方案中，血清镓水平为约10至约50ng/mL，约 25至约100ng/mL，约100至约500ng/mL，约500至约1000ng/mL，约 50至约10000ng/mL，约100至约7500ng/mL，约200至约5000ng/mL, 或约500至约2000ng/mL。
在不同的实施方案中，治疗或预防有效的血清镓水平在含镓的组合物 给个体施用后至少约l、 2、 6、 12、 24、 48、或72小时内达到。在一些实 施方案中，治疗或预防有效的血清镓水平在约1至约12、约6至约12、约 12至约24、约24至约48、或约48至约72小时内达到。
在本文描述的方法中，含镓的组合物可包含或基本上由以下组成镓 (III)的配位复合物、镓(III)盐、不是盐的镓的无机化合物、或蛋白质结合 的镓(III)。含镓的组合物通常制成药物组合物，其包含含镓的组合物连同 可药用载体。
在一些实施方案中，含镓的组合物包含镓(III)盐，例如无机盐，例如 选自硝酸镓、氯化镓、碳酸镓、和硫酸镓、或其水合的或溶剂合物形式、 或其组合。
在一些实施方案中，含镓的组合物包含镓(III)的无机化合物而不是镓 盐，例如选自氧化镓、镓氧化物氢氧化物、或其水化或溶剂化形式、或其 组合。
在一些实施方案中，含镓的组合物包括有机盐，例如，选自镓醋酸盐、 镓酒石酸盐、镓枸橼酸盐、镓甲酸盐、镓草酸盐、镓葡萄糖酸盐、镓抗坏血酸盐、镓棕榈酸盐和镓羟肟酸盐、或其水化或溶剂化的形式、或其组合。 在一些实施方案中，含镓的组合物包含镓(III)的配位复合物，例如包 含三个相同或不同的二配位基配体与镓中心配位。在一些实施方案中，含镓的组合物包含以中性3:1 (羟基吡喃酮:镓)复合物的形式的配位复合物，其 中每个羟基吡喃酮分子是未取代的或被一个、两个、或三个d-Q烷基取 代基取代。在一些实施方案中，每个羟基吡喃酮分子是未取代的或在2-、 5-、和/或6-位被C广C6烷基取代基或其组合取代。在一些实施方案中，每 个羟基吡喃酮选自3-羟基-4-吡喃酮、3-羟基-2-甲基-4-p比喃酮、3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮、和3-羟基-6-甲基-4-吡喃酮。在一个实施方案中，每个羟基 吡喃酮分子是3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。在另一个实施方案中，每个羟基吡 喃酮分子是3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮。在一些实施方案中，含镓的组合物包 含镓(III)的配位复合物，其中配体是式Ar-O-，其中Ar是芳基、杂芳基、 取代芳基、或取代的杂芳基基团。在一个实施方案中。复合物包含8-羟基 会啉的阴离子。在一些实施方案中，配体选自具有R-(CO)-O-结构的羧酸 盐配体，其中R是烃基、取代的烃基、含杂原子的烃基、或取代的含杂原 子的烃基、及其组合。可通过本文描述的方法治疗、緩解、或预防的不良肝脏病症包括肝脏 疾病、障碍、及损害肝脏的其他病症。这些病症的实例包括由于酒精的使 用、药物的使用、肝毒性药物、放射、物理损伤、肝毒性物质的暴露、对 肝脏的外伤性伤害、或感染(包括病毒、病菌、支原体、真菌、原虫、寄生 虫、或蠕虫感染)引起的肝脏疾病。在一些实施方案中，不良肝脏病症包括 肝脏肥大(肝肿大)。肝脏疾病的实例，及可损伤肝脏的其他疾病，包括肝脏脂肪变性、非-酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆管闭锁、血色素沉着症、a -1-抗胰蛋白1$^陷、1-型肝糖原累积症、卟啉病、酪氨酸血症、威尔逊病、 自身免疫性肝炎、新生儿肝炎、雷尔氏综合征、结节病、嚢性疾病(包括胆 总管嚢肿、Caroli氏综合征、先天性肝纤维化、和多嚢性肝病)、炎性肝病 (例如，原发性硬化性胆管炎)、嚢性纤维化、结核病、Byler's病、和尼曼匹克病。在一些实施方案中，肝病包括肝炎(例如，'匱性肝炎、急性肝炎、 类狼疮性肝炎、自身免疫性肝炎、或病毒性肝炎)。在一些实施方案中，肝 病包括由病毒引起的肝炎，其选自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型 肝炎、戊型肝炎、非甲-戊型肝炎、巨细胞病毒型肝炎、艾伯斯坦-巴尔病 毒型肝炎、及其组合。在一些实施方案中，肝病包括由细菌感染、支原体
感染、protistal感染、或寄生虫感染引起的引起的，所述的细菌感染例如 由选自钩端螺旋体、立克次体、和链球菌、及其组合的细菌引起。
在一个实施方案中，不良肝脏疾病是由肝毒性药物，例如，处方药或 非处方药引起的。在一些实施方案中，肝毒性药物选自抗炎药、降脂药、 免疫抑制剂、抗糖尿病药、抗生素、抗真菌药、维曱酸类、抗惊厥药、精 神药物、和激素、及其组合。在一些实施方案中，肝毒性药物选自NSAID(例 如，对乙酰M酚)、他汀类、烟酸、阿卡波糖、环孢素、吡格列酮、磺酰 脲类、阿莫西林、克拉霉素、红霉素、四环素、醋竹桃霉素、异烟肼、呋 喃妥因、氟康唑、氟西汀、伊曲康唑、酮康唑、阿维A酯、苯妥英、丙戊 酸、安非他酮、氯丙*、三环类抗抑郁药、他莫昔芬、睾酮、氟烷、曱氨 蝶呤、吡溱酰胺、可卡因、及其组合。
在一个实施方案中，不良肝脏病症是由个体对毒性物质的暴露引起的， 毒性物质为诸如，例如环境污染物、卤代烃、石油、石油副产物、杀虫剂、 生产中使用的化合物、有机溶剂、或其组合。在一些实施方案中，毒性物 质是由含吡咯啶类生物碱的植物得到的，例如，菊(Asteraceae)科(雏菊)、 紫草(Boraginaceae)科(琉璃苣)、■石香属 chamedrys (Teucrium chamedrys)(石蚕属植物)、三齿拉瑞阿(Larrae tridentate)(chapparal)、 菖 蒲(Acorus)属和细辛(Asarum)。
在本发明的方法中，含镓的组合物可每日单剂量或多剂量例如每天2 个、3个、4个、或更多个剂量地施用。通常，当施用于人体时，含镓的组 合物以提供缘约2至约800mg/kg/天的总日用剂量施用。在一些实施方案 中，镓的总每日施用量是约2至约15、约8至约40、约15至约80、约40 至约160、约150至约325、约300至约550、约500至约700、或约600至约800mg/kg/天。含镓的组合物可口服或肠道外施用，例如静脉、皮下、 肌肉、经皮、经粘膜、吸入、或通过植入的贮库。在一个实施方案中，含 镓的组合物是以每天一个或多个口服剂型口服施用。在一个实施方案中， 含镓的组合物是镓(m)和3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮的复合物，并每日口月l施 用一次。在一些实施方案中，含镓的组合物与适应症为治疗不良肝脏病症的第 二活性剂联合施用。在一个实施方案中，不良肝脏病症是肝炎，且第二活 性剂是细胞因子，例如，干扰素(例如，oc-干扰素)、核苷成分，或其组合。 在另一个实施方案中，不良肝脏病症是细菌性肝炎，且第二活性剂是抗菌 剂。另一方面，本发明提供了用于治疗肝脏不良病症的药物组合物，其包 括含一定量的含镓组合物以提供治疗或预防有效的血清镓浓度，和治疗有 效量的适应症为不良肝脏病症的第二活性剂。另一方面，本发明提供了用于治疗、緩解、或预防不良肝脏病症的药 盒，包括至少一个单位剂量的含镓组合物，其中单位剂量包括能在组合物 施用于哺乳动物后有效提供治疗或预防有效血清镓水平的含镓的组合物。 药盒另外提供包装和/或含镓组合物用于治疗或緩解不良肝脏病症的说明 书。在一个实施方案中，药盒包含至少一种包含制成用于口服施用含镓的 组合物的口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型包含以中性的3:1(羟基 吡喃酮:镓)形式的配位复合物，其中每个羟基吡喃酮分子是未取代的或被 一个、两个、或三个d-C6烷基取代基取代，例如，3-羟基-4-吡喃酮、3-羟基-2-甲基-4』比喃酮、3-羟基-2-乙基-4-p比喃酮、或3-羟基-6-甲基-4』比喃 酮。在一个实施方案中，每个羟基吡喃酮分子是3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。 在另一个实施方案中，每个羟基吡喃酮分子是3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮。附图简述

图1.正常大鼠(正常对照)的肝脏重量，未治疗佐剂性关节炎大鼠(疾病对 照)，和佐剂性关节炎大鼠用100或300mg/kg/天口服麦芽酚镓(galliummaltolate)治疗21天、或O.lmg/kg/天腹腔注射地塞米松。标示的百分数表 示相对于疾病对照的肝脏重量降低，以正常对照表示100%降低。Lining sinusoid图2.未治疗佐剂性关节炎疾病对照大鼠的肝脏。图2A显示100x;^大的 图示。观察到强调的叶片类型，比门静脉周围(黑色箭头)染色更浅的中央 小叶区域(黑色轮廓，带白色箭头)。图2B显示更高放大倍数(400x)的显示肥大的门静脉周围区域。代表性肝细胞外形为黑色；这些是相对于图2C 和图3显示的肝细胞放大了的。黑色箭头识别衬里窦的肝脏巨噬细胞 (Kuppfer细胞)。图2C显示中央小叶区域的更大放大倍数0OOx)的图示。 代表性肝细胞以黑色轮廓描绘、黑色箭头识别衬里窦的K叩pfer细胞。 图3.已用300mg/kg/天口服麦芽酚镓治疗21天的佐剂性关节炎大鼠的肝 脏。图3A显示100x放大图示。未见到强调的小叶类型，中央小叶区域(黑 色轮廓)染色与门静脉周围区域(白色箭头)相似。图3B显示门静脉周围区 域的更高的放大倍数(400x)图示。代表性肝细胞以黑色描绘。黑色箭头识 别的是衬里窦的Kuppfer细胞。图3C显示中央小叶区域更高倍数的放大 (400x)图示。代表性肝细胞以黑色描绘。黑色箭头识别衬里窦的K叩pfer 细胞。图4.麦芽酚镓对ConA-治疗小鼠的丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性的影响。 图5.麦芽酚镓对ConA-治疗小鼠肝脏中央小叶坏死的影响。详述的说明书定义除非特别注明，本发明不限于具体的合成方法、类似物、取代物、药 物制剂、制剂组分、施用方法等，因为这些可以改变。亦可理解本文使用 的术语仅仅是为了描述个别实施方案的目的，且不是为了限制。说明书中和所附的权利要求书中使用的单数形式"a，， 、 "an"、和"the" 包括复数指代物，除非上下文清楚地陈述。因此，例如，比如"取代基" 包括单个取代基以及两个或多个可以是相同的或不同的取代基，比如"化合物"包括不同化合物以及单个化合物的组合或混合物，比如"可药用栽 体，，包括两种或多种这样的载体以及单一载体等。
本文使用的术语"烷基"是指支链或非支链饱和烃基一般尽管不必包
含1至约24个碳原子，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基基团诸如环戊基、环己基等。通 常，尽管不再是必需的，本文的烷基包含1个至约18个碳原子，优选地l 个至约12个碳原子。术语"低级烷基，，指1至6个碳原子的烷基基团。优 选的低级烷基取代基包含1至3个碳原子，且特别优选包含1或2个碳原 子的取代基(即甲基或乙基)。"取代烷基，，指被一个或多个取代基团取代 的烷基，且术语"包含杂原子的烷基"和"杂烷基"指至少一个碳原子被 杂原子替换的烷基，如下文中详细描述的。除非特别注明，术语"烷基" 和"低级烷基"分别包括直链、支链、未取代的、取代的、和/或包含杂原 子的烷基或低级烷基。
本文使用的术语"芳基"除非特别注明，是指包含一个芳香环或稠合 在一起的多个芳香环、直#^合的、或间接键合(不同的芳香环与诸如亚甲 基或亚乙基部分的普通基团结合)的芳香取代基。优选的芳香基团包含5至 24个碳原子，且特别优选的芳香基团包含5至14个碳原子。可作范例的 基团包含一个芳香环或两个稠合的或^^合的芳香环，例如，苯基、萘基、 联苯、二苯基醚、二苯胺、苯并苯酮等。"取代的芳基"是指芳基部分被
一个或多个取代基取代，且术语"包含杂原子的芳基"和"杂芳基"是指 芳基取代基，其中至少一个碳原子被一个杂原子替换，下文将进一步详述。 除非特别注明，术语"芳基"包括未取代的、取代的、和/或含杂原子的芳 香取代基。
在"包含杂原子的烷基基团"(亦称为术语"杂烷基，，基团)或"包含 杂原子的芳基基团"(亦称为术语"杂芳基")中的术语"包含杂原子"是 指分子、键、或取代基，其中一个或多个碳原子被不是碳的原子取代，例 如，氮、氧、硫、磷、锗、或硅， 一般为氮、氧、硫，优选地为氮或氧。 相似地，术语"杂烷基"是指包含杂原子的烷基取代基，术语"杂环基"是指包含杂原子的环基取代基，术语"杂芳基"和"杂芳香基"分别指包 含杂原子的"芳基"和"芳香基"取代基等。杂烷基基团的实例包括烷氧基芳基、烷基硫烷基-取代的烷基，N-烷基化氨基烷基等。杂芳基取代基的 实例包括吡咯基、吡咯烷基、吡咬基、壹啉基、-引味基、嘧咬基、咪唑基、 1，2，4-三唑基、四唑基等，且含杂原子的脂环基的实例是吡咯代、吗啉代、 哌溱代、哌啶子基等。"烃基"是指包含1至约30个碳原子的一价烃基，优选地1至约24 个碳原子，更优选地l至约18个碳原子，最优选地1至约12个碳原子， 包括直链、支链、环状、饱和、和不饱和的，诸如烷基基团、链烯基基团、 芳基基团等。"取代的烃基，，是指被一个或多个取代基取代的烃基，且术 语"含杂原子的烃基，，是指其中至少一个碳原子被杂原子替换的烃基、除 非特别注明，术语"烃基"可解释为包含取代的和/或包含杂原子的烃基部 分。在"取代的烷基"、"取代的芳基"等中的"取代的"如上文提及的 定义中的一些所暗指的，是指在烷基、芳基、或其他部分，至少一个与碳(或 其他)原子结合的氢原子被一个或多个非氢原子取代基所替换。这些取代基 的实例包括但不限于官能团诸如卤素、羟基、巯基、C广C24烷氧基、C2-C24链烯氧基、C2-C24炔氧基、Cs-C24芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和c6-c24芳基羰基(-co-芳基))、酰氧基(-o-酰基)、(:2-<:24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C24芳氧基絲(-(CO)画0-芳基)、卤代絲(画co)-x，其中X是面素)、c2-c24烷基碳酸(-o-(co)-o-烷基)、c6-c24芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(歸coo)、氨基甲酰基 (-(CO)-NH2)、单-(C广C24烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(d-C24烷基)、二-(C广C24烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C广C24烷基)2)、单-(CVC24芳基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、二-(CVC24芳基)-取代的氨基曱 酰基(-(CO)-N(芳基)2)、 二画N國(C广C24烷基)、N-(CVC24芳基)-取代的絲甲 酰基、硫代^J^甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(國NH画(CO)-NH2)、絲(-C芝N)、 异氰基(-N+^C-)、氰氧酰基(-0-C^N)、异氰氧酰基(-0-N+^CT)、异硫氰氧酰基(-S-C^N)、叠氮基(-N-N^N-)、曱酰基(-(CO)-H)、硫代甲酰基 (-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-(C广C24烷基)-取代的氨基、二-(C广Qj4烷基)-取代的M、单-(Cs-C24芳基)-取代氨基、二-(Cs-C24芳基)-取代氨基、C2-C24 烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、CVC24芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚絲(-CR=NH，其中11=氢、C广C24烷基、Cs-C24芳基、CVC24烷基芳基、C6-C24芳基烷基、等)、烷基亚氨基(-CR二N(烷基)，其中R-氢、C广C24烷基、C5-C24芳基、CVC24烷基芳基、CVC24芳基烷基等)、芳基亚氨基(-CI^N(芳基)， 其中R-氢、C广C24烷基、Cs-C24芳基、C6-C24烷基芳基、C6-C24芳基烷基等)、硝基(-N02)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-S02-OH)、磺酸根(-SO;rO-)、 d-C24 烷基硫烷基(-S-烷基；术语亦称"烷硫基")、芳基硫烷基(-S-芳基；术语亦 称"芳硫基")、CVC24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基)、C5-C24芳基亚硫酰基 (-(SO)-芳基)、C广C24烷基磺酰基(-SO;r烷基)、C5-C24芳基磺酰基(-S(V芳 基)、膦酰基(-P(0)(OH)2)、膦酰根(-P(0)((T)2)、亚膦酰根(-P(O)(O-))、 二氧磷基(-P02)、和膦基(-PH2);及烃基部分d-C24烷基(优选d-ds烷基、 更优选d-Cu烷基、最优选d-C6烷基)、C2-Qj4链烯基(优选C2-C,8链烯基、更优选Qrd2链烯基、最优选C2-C6链烯基)、QrC24炔基(优选C2-C,8炔基、更优选C2-C,2炔基、最优选C2-C6炔基)、C5-C24芳基(优选C5-C14 芳基)、CVC24烷基芳基(优选CVds烷基芳基)、和C6-C24芳基烷基(优选 C6-ds芳基烷基)。另外，如果个别基团允许，前面提及的官能团可进一步被一个或多个 另外的官能团或一个或多个烃基诸如上文具体列举的那些基团所取代。相 似地，以上提及的烃基可进一步地被一个或多个官能团或诸如那些具体列 举的另外的烃基部分所取代。当术语"取代的"在可能被取代的基团之前出现时，意思是该术语可 用于该基团的每一个成员。例如，词组"取代的烷基、链烯基、和芳基，， 可解释为"取代的烷基、取代的链烯基、取代的芳基，，、相似地，当术语 "包含杂原子"出现在可能含杂原子的基团的名单前时，意思是该术语可 用于该基团的每个成员。例如，词组"含杂原子的烷基、链烯基、和芳基"可解释为"含杂原子的烷基、含杂原子的链烯基、和含杂原子的芳基"。"任选的"或"任选地"意思时其后描述的情况可能发生也可能不发 生。因此该描述包括情况出现的例子和情况不出现的例子。例如，词组"任 选取代的，，意思是非-氬取代基可能出现也可能不出现在指定原子上，且因 此，该描述包括其中非氩原子取代基的结构可能存在，和其中非-氩取代基 的结构可能不存在。相似地，词组"任选存在"键用点线或虛线一-表示， 意思是键可能存在也可能不存在。当本发明的化合物为活性剂时，申请人指定术语"化合物"或"活性 剂，，不仅包括具体的分子实体亦包括药物可接受的药理活性类似物，包括 但不限于盐、酯、酰胺、水合物、溶剂合物、前药、结合物、活性代谢物、 及其他衍生物、类似物、和相关化合物。本文使用的术语"治疗"(treat)和"治疗"(treatment)是指引起症状 严重性和/或频率的减轻、症状和/或症状基础的原因的消除、症状复发和/ 或症状基础的发生的预防、和/或损伤的改进或减轻。因此，用本发明的化 合物"治疗"患者包括在易感个体中特定障碍或不良生理事件的预防，以 及临床症状个体的处理，以抑制或引起障碍或疾病的緩解。治疗可包括预 防、治疗、或治愈。例如，肝炎的治疗包括在易发展为肝炎的患者(例如， 在较高风险时，作为遗传易感性、环境因素、先兆疾病或障碍等的结果) 中化学药物预防，以及通过疾病的抑制、或引起緩解治疗肝炎患者。术语"有效量"是指提供足够量的镓以得到需要的治疗结果的含镓组 合物的量。有效量可包含一个或多个剂量。即，可能需要单剂量或多剂量 以实现所需治疗终点。"治疗有效量，，是指足以产生所需治疗结果(例如， 不良肝脏病症的严重性的降低或消除)的含镓组合物的量。"预防有效量" 是指当给易感和/或可能发展为不良肝脏病症例如暴露于毒性物质的个体 施用时，足以预防或降低未来不良肝脏病症的严重性的含镓组合物的量。术语"控制释放"是指含药制剂或其部分，其中药物的释放不是立即 的，即"控制释;故，，制剂，施用不会带来药物立即释放iiyV吸收池。该术 语可与 "4^速释，，互换4吏用,^口i e附Z"gtow: 77re 5Wewce fl/wf /Vcrc,/cejPto扁cy， ,"/";^戚(Easton， PA: Mack Publishing Company, 1995)中所 定义。 一般地，本文使用的术语"控制释放"包括緩释和迟释制剂。"药物可接受的"是指非生物的或非不良的物质，即，物质可^皮加入 至施用给患者的组合物中而不引起任何显著不良的生物作用或者不会以有 害的方式与组合物中包含的任何其他成分相互作用。当术语"药物可接受 的"用于指药物栽体或赋形剂时，是指载体或赋形剂已符合毒理学和生产 检验的所需标准，或其包括在由美国食品和药物管理局制订的非活性成分 指南中。"个体，，是指脊推动物， 一般为哺乳动物，通常是指人。提供了含镓组合物给需要不良肝脏病症的治疗、预防的个体施用的方 法。本发明的方法可用于有效预防、治疗、或治愈不良肝脏病症。方法包 括一个或多个单位剂量的含镓组合物以治疗或预防有效量施用。在本发明 的方法中，含镓组合物一般以在药物可接受载体中施用。在本发明的方法中，含镓组合物以能提供用于预防或治疗不良肝脏病 症，诸如以治疗或预防由于暴露于一种或多种毒素造成的肝脏肥大的有效 的血清镓水平的量给个体施用。在一个实施方案中，含镓组合物以在施用 后约24小时可导致镓血清水平至少约10ng/mL的单位剂量施用。在不同 的实施方案中，在施用后约24小时治疗或预防有效的血清镓水平是约10、 25、 50、 100、 200或500ng/mL。在本发明的方法的一些实施方案中，血 清镓水平在Cmax可以是约20至约50ng/mL、约25至约100ng/mL、约100 至约500ng/mL、约500至约1000ng/mL、约50至约10000ng/mL、约100 至约7500ng/mL、约200至约5000ng/mL、或500至2000ng/mL中的任何 范围，在不同实施方案中，提供治疗或预防有效量的镓的含镓組合物的单 位剂量带来至少约20、 50、 100、或500、 1000、 2000、 3000、或4000ng/mL 的任意的镓峰血清水平，其上限为约50、 100、 500、 1000、 2000、 3000、 4000或5000ng/mL的任意一个。在本发明的方法中，治疗或预防有效的血清水平一般在给个体施用含
镓组合物后的l、 2、 6、 12、 24、 48、或72小时达到。在一些实施方案中， 治疗或预防有效的镓水平在约1至约12小时、约6至约12小时、约12 小时至约24小时、约24小时至约48小时、或约48至约72小时内达到。
治疗或预防有效剂量可以单剂量或多剂量每日施用，每日总剂量包含 约2至约550mg/kg/天的镓于人的个体中。在不同的实施方案中，本发明 的方法包括施用约2、 3、 5、 6、 8、 16、 78、 160、 235、 315、 400、 470、 550、 600、 700、或800mg/kg/d的镓。在不同的实施方案中，每天施用约 2至约15、约10至约40、约15至约80、约40至约160、约150至约325、 约300至约550、约500至约700、或约600至约800mg/kg镓。在一个实 施方案中，每日一次每日施用约2至约15mg/kg镓的剂量。在一个实施方 案中，所述的方法包括施用含麦芽酚镓(三价镓离子与三个去质子的麦芽酚 (2-甲基-3-羟基-4H-吡喃-4-酮)基团的配位复合物)类药物组合物，其剂量为 可得到有效的镓血清水平，在施用后约24小时至少约10ng/mL。
在一些实施方案中，两种或多种含镓的组合物可以联合施用。在一些 实施方案中， 一种或多种含镓組合物与一种或多种另外的有益物质诸如例 如干扰素或抗菌物质联合施用。
含镓组合物
按照本文描述的本发明的方法，可施用的含镓组合物包括，例如，镓(m) 的配位复合物、镓(ffl)盐、镓(m)的不是盐的无机化合物、蛋白质结合的镓 (m)。为了个体的施用，可施用包含本文所述的含镓组合物及可药用载体 的药物组合物。
镓(m)配位复合物是包含Ga(m)中心与一至多个配体配位的复合物。 镓(m)的配位复合物包括但不限于，N-杂环(诸如三(s-喹啉醇)镓(m)复合
物、与羟基吡喃酮的镓(m)复合物，其包括中性3:1的3-羟基-4-吡喃酮的
镓复合物(诸如麦芽酚镓)、与羟基吡喃酮或取代的羟基吡喃酮的镓复合物、 镓卟啉(诸如镓(m)原卟啉ix)、吡哆醛异烟酰腙镓(m)、和聚醚酸的镓盐复合物。这些配位复合物包括但不限于包括三个二配位基配体或一个三齿配
体的那些。二配位基配体每个与镓(m)中心通过两个氧、氮、或硫原子配 位；这两个配位原子可以是相同的或不同的。相似地，三齿配体与镓(m)
中心通过三个氧、氮、或硫原子配位；三个配位原子可以是相同的或不同
的。这些配位配体可以全部是相同的或是不同配体的混合物。
二配位基配体可以是例如，未取代的羟基吡喃酮、或在2-、 5-、和/或 6-位被C广C6烷基取代的羟基吡喃酮。特别地，二配位基配体可以是2-取 代的或5-取代的羟基吡喃酮，诸如3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(麦芽酚)和3-羟 基-2-乙基-4-吡喃酮(乙基麦芽酚)。二配位基配体的其他实例是未取代的羟 基吡啶酮、或在2-、 5-、和/或6-位被d-C6烷基取代的羟基吡啶酮。三齿 配体的实例是吡哆醛异烟酰腙。
另外，配体可以是式Ar-O-，其中Ar是芳基、杂芳基、取代芳基、或 取代的杂芳基。例如，Ar基团可以是任选取代的杂芳基诸如8-羟基会啉。
配体亦可以选自有R-(CO)-O-结构的羧酸盐配体，其中R是烃基、取 代烃基、含杂原子的烃基、或含杂原子的取代烃基。
在一个实施方案中，适用于按照本发明方法的镓组合物包含3-羟基-4-吡喃酮的镓复合物，诸如，例如麦芽酚镓。这些复合物的合成和药物制剂 中的复合物的制备已有描述，例如在美国专利5，258，376、 5,574,027、 5,883,088、 5,968,922、 5，981，518、 5,998,397、 6,004,951、 6,048,851、和 6,087,354中。
镓盐包括无机和有机盐。无机盐和相关无机化合物的实例包括但不限 于氯化镓、硝酸镓、硫酸镓、碳酸镓、和磷酸镓。可包括这些盐的水合物 的和溶剂合物形式。有机盐的实例包括但不限于，镓醋酸盐、镓枸橼酸盐、 镓曱酸盐、镓异羟肟酸盐、镓草酸盐、镓谷氨酸盐、镓棕榈酸盐、和镓酒 石酸盐、以及其水合物和溶剂合物形式。不是镓盐的无机镓化合物的实例 是氧化镓和羟基氧化镓、以及其水合物和溶剂合物形式。
适用于本发明方法的其他组合物包括含结合镓的肽类和蛋白质类。这 些组合物的实例包括镓-乳铁蛋白和镓-转铁蛋白。在一些实施方案中，蛋白质是由被治疗的物种衍变的。在一些实施方案中，蛋白结合的含镓组合 物与 一个或多个其他活性剂结合。这种结合物的实例是镓-转铁蛋白-阿霉 素结合物。
不良肝脏病症
本文使用的"不良肝脏病症"是指对个体的肝脏有伤害性影响或潜在 的伤害性影响的病症，其常常是暴露于毒素和病原体的结果。本文使用的 "毒素"是指对摄食、被施用、或暴露于该物质的个体的健康引起或潜在 引起不良影响的物质。"毒素"来源上可以是化学的或生物来源的。许多 不良肝脏病症可由处方药、非处方药、和/或违禁的药品、天然或生产的毒 素、或其组合引起的。 一些这样的毒素是通过非毒性物质的操作释放的， 而 一 些是另外的非毒性成分之间的化学反应的副产物。
本发明的方法可降低、緩解、消除、或预防不良肝脏病症的至少一种 症状。这些症状包括肝脏的肥大(增大)(肝肿大)。
与暴露于药物和/或毒素相关的不良肝脏病症的实例包括由酒精使用 或滥用、药物使用或滥用、肝毒性药物、和/或暴露于其他肝毒性物质引起 的肝脏疾病。大量的药物已发现具有肝毒性。肝毒性药物的实施例包括但 不限于一些抗炎剂、降脂药、免疫抑制剂、抗糖尿病药、抗生素、抗真菌 药、维曱酸类、抗惊厥药、精神药物、激素类、抗癌药、蛋白酶抑制剂、 苯丙胺类、质子泵抑制剂、及其组合。具体实例包括一些非甾体抗炎药(诸 如对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸、舒酸)、他汀类、烟酸、阿卡波 糖、吡格列酮、环孢素、磺酰脲类、阿莫西林、克拉霉素、红霉素、四环 素、醋竹桃霉素、异烟肼、呋喃妥因、氟康唑、氟西汀、伊曲康唑、酮康 唑、依曲替酯、苯妥英、丙戊酸、安非他酮、氯丙溱、三环类抗抑郁药、 他莫昔芬、睾酮、氟烷、甲氨蝶呤、吡溱酰胺、可卡因、及其组合。这些 药物的许多当使用乙醇时或彼此可增加肝毒性。
可引起不良肝脏病症的其他毒素包括环境污染物诸如石油及其挥发性 副产物、杀虫剂、有机溶剂、多种重金属、和生产中使用的化学化合物。在贮存的谷物和其他食物因真菌生长的结果可产生的毒素一一某些黄 曲霉毒素的摄食，亦与肝病的发展有关。
天然以及种植的植物可引起不良肝脏病症，特别是地面上生长和/或摄 食的那些。实例包括含吡咯咬生物碱的植物，诸如菊科(雏菊)、和紫草科(琉 璃苣)。可引起肝脏病症的其他植物包括许多蘑菇，紫锥花属#>果菊)、唇
形科(石蚕属植物)、三齿拉瑞阿(chapparal)、菖蒲属和细辛。 不良肝脏病症亦可由暴露于照射或对肝脏的物理外伤引起。 不良肝脏病症的实例包括酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、原发性 硬化性胆管炎、血色素沉着症、威尔逊病、嚢性疾病诸如多嚢性肝病、先 天性肝纤维化、Caroli氏综合征、和炎性肝病。炎性肝病的实施例包括自 身免疫性肝病、类狼疮肝炎、慢性肝炎、和急性肝炎。
肝炎可由病毒感染引起，诸如由甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型 肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、非甲-戊型肝炎病毒、巨细胞病 毒、艾伯斯坦-巴尔病毒、及其组合引起。细菌或支原体感染亦可引起肝炎。 引起人体肝炎的细菌的实例包括钩端螺旋体、立克次体、和链球菌、及其 组合。其他已知感染肝脏并引起肝脏损伤的微生物包括诸如痴原虫 (Plasmodium spp.)(可引起痴疾)、利什曼原虫原生生物(Leishmania do譜ani)、 比氏肠胞虫(Enterocytozoon bieneusi)、溶组织内阿米巴 (Entamoeba histolytica)、和蠕虫例3口血吸虫(Schistosoma spp.)、棘球绦虫 (Echinococcus spp.)、 华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)/麝3苗后睾吸虫 (Opisthorchis viverrini)、 和肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。
一些个体有肝脏不良病症的易感性，不管未来是否暴露于可能引起不
良肝脏病症的成分，由于对不良肝脏病症的基因易感性，由于易感疾病或 障碍，或由于另一个原因。预防性措施可使用本发明的方法以"緩解"， 即预防或限制暴露或易感性和/或一种或多种导致肝脏病症的症状的影响。 在一些实施方案中， 一种或多种含镓化合物可在毒素暴露之前、期间或之 后预防性地施用，以预防或减轻未来可由于毒素暴露引起的不良肝脏病症 的严重性。例如，如果在未来暴露于诱因的药物，诱因药物可与能提供预防有效量的血清镓水平的量的镓联合施用，例如，同时或在诱因药物施用
1、 2、 6、 12、 24、 48、或72小时后。在一些实施方案中，含镓组合物以 带来至少约10ng/mL至少24小时的血清水平的剂量施用。
由毒素暴露导致的不良肝脏病症的实例是肝肿大、或肝脏的肥大。硬 化是这一病症的一个可能后果，由肝实质萎缩和结締组织肥大引起。在一 些实施方案中，有肝肿大的个体可通过本发明的方法通过本文所述的一种 或多种含镓组合物的施用以减轻或緩解不良病症。在一个实施方案中，包 含麦芽酚镓的药物组合物被施用于个体以消除或緩解由于暴露于一种或多 种毒性物质导致的肝肿大。
施用方式
按照本发明的方法的含镓化合物的施用可通过任何可提供所需治疗或 预防有效的血清水平的途径。 一般地， 一种或多种含镓组合物是以包含单 位剂量的組合物和药物可接受载体的药物组合物施用的。例如，施用可以 是口服或肠夕卜(例如，静脉、皮下、肌肉、经皮、经粘膜(包括颊膜、经鼻、 直肠、舌下、和阴道)、吸入、或通过植入贮库的剂型。
在一些实施方案中，含镓组合物，诸如例如，镓(III)配位复合物，例 如麦芽酚镓，经口服施用。在一些实施方案中，配位复合物是镓(III)和3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮的复合物。在一些实施方案中，该复合物以每日一次 口服施用以实现和保持治疗或预防有效的镓血清水平，例如，至少10ng/mL 的血清水平。
根据指定的施用方式，药物制剂可以是固体、半固体、或液体，诸如 例如，片剂、胶嚢、嚢形片、液体、混悬液、乳剂、凝胶、栓剂、颗粒、 小丸、小珠、粉末等，优选地以适合精确剂量的单次施用的单位剂型。适 合的药物组合物和剂型可以使用药物制剂领域的人员已知的传统方法和相 关教科书和文献中的方法制备，例如，在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Easton， PA: Mack Publishing Co" 1995)中。对于那 些口服活性的化合物，口服剂型一般是优选的，且包括片剂、胶嚢、嚢形片、溶液剂、混悬液、和糖浆剂，且亦可包括可能装入或可能不装入胶嚢 的颗粒、小珠、粉剂、或小丸的多种。优选的口服剂型是片剂和胶嚢。
片剂可使用标准片剂工艺方法和设备生产。直接压片和制粒技术是优 选的。除活性成分外，片剂一般将包含非活性、药物可接受载体材料诸如 粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。粘
合剂用于^aa片剂粘结质量，且因此确保片剂保持完整。适当的粘合剂材 料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、 葡萄糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡类、和天然和人工胶类，例如阿拉伯胶、海 藻酸钠、聚维酮、纤维素类聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、 甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)、和硅酸镁铝。 润滑剂用于方便片剂的生产，促进粉末流动并防止当压力释放时颗粒裂片 (即，颗粒断裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酸。
崩解剂用于促进片剂的崩解，且一般是淀粉、粘土、纤维素、海藻胶、 胶、或交联聚合物。填充剂包括例如，诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、 滑石粉、高岭土、粉末纤维素、和孩吏晶纤维素、以及可溶性物质诸如甘露 醇、尿素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、和山梨醇。稳定剂，如本领域 已知的，用于抑制或延迟包括例如氧化反应的药物降解反应。
胶嚢亦是优选的口服剂型，这种情况下含活性成分的组合物可以液体 或固体(包括诸如颗粒、小珠、粉末、或小丸)的形式装入胶嚢中。适当的 胶嚢可以是硬的或软的，且一般是由明胶、淀粉、或纤维素材料做成的， 明胶胶嚢是优选的。两片硬胶嚢优选地诸如用明胶带等进行密封。参见，
例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,见上文，其描述 了用于制备装嚢药物的物质和方法。
如需要可制成口服剂型，不管片剂、胶嚢、嚢形片、或颗粒剂，以在 延迟的时间阶段提供活性成分逐步的、持续的释放。 一般地，本领域普通 技术人员将理解，持续释放剂型通过分散在诸如亲水性聚合物的逐步可水 化的物质的骨架内的活性成分而配制，或用这样物质包衣固体、含药剂型。 用于提供持续释放衣层或骨架的亲水性聚合物包括，以实例的方式纤维素聚合物诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤
维素、乙基纤维素、纤维素醋酸酯、和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和 共聚物。优选的由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基 酯等形成，例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、 甲基甲基丙烯酸酯和/或乙基甲基丙烯酸酯的共聚物；和乙烯聚合物和共聚 物诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醋酸酯、和乙烯-乙烯醋酸酯共聚物、
根据本发明的用于肠外施用的制剂包括无菌水和非水溶液、混悬液、 和乳剂。可注射的水溶液包含水溶形式的活性成分。非水溶剂或基质的实 例包括脂肪油类，诸如橄榄油和玉米油、合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或 三甘油酯、低分子量醇类诸如丙二醇、合成亲水性聚合物诸如聚乙二醇、 脂质体等。肠外制剂亦可包含辅剂诸如增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、 分散剂、和稳定剂，且水性混悬液可包含增加混悬液粘度的物质，诸如羧 甲基纤维素钠、山梨醇、和右旋糖酐。可注射的制剂通过加入杀菌剂、通 过截留细菌的滤器过滤、照射、或加热使其无菌。它们亦可使用无菌可注 射介质生产。活性剂亦可以是干的、例如冻干的形式，可用适当的介质在 注射施用前重新水化。
本发明的化合物亦可通过皮肤使用传统经皮药物递送系统施用，其中 活性成分包含充当可附着在皮肤上的药物递送装置的层状结构内。在这样 的结构中，药物组合物包含在一层中，或贮库中，在上面的被衬层下。层 状结构可包含单个贮库，或其可包含多个贮库。在一个实施方案中，贮库 包含在药物递送期间充当将体系附着于皮肤的药物可接受的接触粘附材料 的聚合物骨架。或者，含药物的贮库和皮肤接触胶粘剂是以单独的和不同 的层存在，胶粘剂在贮库下，这种情况下，可以是上文描述的聚合物骨架， 或可以是液体或7jc凝胶贮库，或可采用一些其他形式。经皮药物递送系统 可另外包含皮肤渗透促进剂。
除了前面描述的制剂外，所述的化合物亦可制成用于活性剂控制释放 的Ji&库制剂，优选地在延长的时间段持续地释放。这些緩释制剂一般地通 过植入施用(例如，皮下或肌肉或肌内注射)。尽管本组合物一般将口服、肠胃外、经皮、或通过植入的贮库进行施 用，其他施用方式亦是适合的。例如，施用可以是经直肠或阴道，优选地 使用包含除活性剂以外的诸如栓剂蜡的赋形剂的栓剂。用于经鼻或舌下施 用的制剂亦使用本领域熟知的标准赋形剂制备。本发明的药物组合物亦可 制成吸入剂，例如，盐水溶液、干粉、或气雾剂。
镓与笫二活性剂组合施用
在一些实施方案中，镓是与适应症为不良肝脏病症治疗的第二活性剂 联合施用的。作为实例，如果不良肝脏病症是病毒性肝炎，镓可与干扰素 和/或核苦药物施用。施用可以是同时的或与,合，或在每种成分适当给 药之后，或含镓组合物和第二活性剂的施用可以是依序的。
緩解潜在肝脏损害的方法
在一些例子中，潜在不良肝脏病症的可识别的原因是已知的。这种原 因的影响可通过用一种或多种含镓组合物预先治疗个体得到緩解。或者， 致病剂，诸如化疗药，可与一种或多种的本发明镓化合物一同施用，或含 镓组合物可在致病剂施用后施用。如上文注明的，与另一种活性剂的施用 包括相同或不同组合物的同时或依序施用。含镓組合物基本上以足以实现
血清镓水平至少约10ng/mL的量施用，且基本上在施用后6小时内达到所 述的水平。
当已知个体将暴露于不良肝脏病症的致病剂时，个体可用按照本发明 方法的含镓组合物治疗以便预防或緩解由于致病剂造成的损伤。这些药物 的实例包括但不限于，天然或生产的毒素，环境污染物诸如杀虫剂、用于 生产中的化学化合物，和有机溶剂。在一个实施方案中，本发明提供了緩 解由于个体暴露于毒性物质导致的潜在肝脏损伤的方法，包括在个体暴露 于毒性物质之前、期间或之后施用单位剂量的含镓组合物，其中单位剂量 包含足以提供预防有效血清镓水平的量的含镓组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于緩解由于给个体施用药理活性200680041109.3
说明书第21/25页
剂引起的潜在肝脏损伤的方法，包括在给个体施用药理活性剂之前、期间 或之后施用单位剂量的含镓组合物。其中所述的单位剂量包含足以提供预 防有效血清镓水平的含镓组合物的量。本文使用的"药理活性剂"是指给 有潜在肝毒性的后果的个体施用或摄食的潜在治疗有益物质。药理活性剂 可与含镓组合物联合施用(以单独制剂同时或单个制剂的组合)，或可在不 同时间点以独立的制剂依序施用(即，不同制剂给药方案的背景下)。可与 镓递送的肝毒性处方药的非限制性实施例包括但不限于，抗炎药、降脂药、 免疫抑制剂、抗糖尿病药、抗生素、抗真菌药、维甲酸类、抗惊厥药、精
神药物、激素、及其组合。具体实施例包括NSAID诸如对乙酰氨基酚、 他汀类、烟酸、阿卡波糖、吡格列酮、环孢素、磺酰脲类、阿莫西林、克 拉霉素、红霉素、四环素、醋竹桃霉素、异烟肼、呋喃妥因、氟康唑、氟 西汀、伊曲康唑、酮康唑、阿维A酯、苯妥英、丙戊酸、安非他酮、氯丙 嗪、三环类抗抑郁药、他莫昔芬、睾酮、氟烷、甲氨蝶呤、及其组合。
同样，镓可在用于癌症治疗的放射之前、同时、或之后施用。在一个 实施方案中，本发明提供了用于緩解由于给个体施用放疗导致的潜在肝脏 损伤的方法，包括在给个体施用放疗之前、期间或之后施用单位剂量的含 镓组合物，其中单位剂量包括足以提供预防有效血清镓水平量的含镓的组 合物。
药物递送系统
本发明的化合物如上文讨论的可经皮或经粘膜递送。为了促进这种递 送，化合物可制成包含药物贮库、背村层、和将系统粘附在皮肤上的构件 的递送系统。药物贮库包含以镓(III)配位复合物、镓(III)盐、结合蛋白的 镓(III)形式的镓，与适合经皮或经粘膜药物递送的载体结合。任选地，药 物贮库是由适合将系统粘附于皮肤的皮肤接触粘附材料组成的。各种经皮 药物递送系统是本领域已知的，且可与本发明的化合物结合以实现本发明 的方法。药物组合物
本发明提供了用于治疗或緩解本文所述的各种肝脏不良病症，包括足 以产生治疗或预防有效血清水平量的本文所述的含镓组合物，和治疗有效 量的适应症为治疗不良肝脏病症的第二活性剂。
在一个实施方案中，不良肝脏病症是由肝炎引起的，且第二活性剂是 干扰素、核苷药物、或其组合。
药盒
提供了用于治疗或预防各种不良肝脏病症的本发明的方法中的药盒。 所述的药盒包含用于本发明方法中的药物组合物，例如，包含至少一个单
位剂量的含镓组合物，和提供^#:康服务提供者或患者关于该使用的信息 的使用说明书。使用说明书可以印刷形式或以电子媒体诸如软盘、cd、或
dvd，或者以可获得这种指导说明的网址的形式提供。
提供了适合的包装。本文使用的"包装"是指适于给个体施用的习惯 在系统中使用的和能够支持在固定限度内的含镓组合物的固体骨架或材 料。这种材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙烯、聚丙烯、和聚碳酸酯)瓶、 小瓶、纸、塑料、和塑料-箔层状封口袋等。如果使用电子束灭菌技术，包 装应当有足够低的密度以允许内容物的灭菌。
在一些实施方案中，这种药盒可包含剂型，例如，包装在容器中的单
独密封的、独立可移动单位剂型，其中每个单位剂型包含(a)药物组合物， 其包含(i)如本文描述的含镓组合物的单位制剂，和(ii)药物可接受载体，其 中单位制剂可有效提供治疗或预防有效的血清镓水平，例如，至少 10ng/mL，优选地在给哺乳动物个体施用组合物6小时内；和(b)描述剂型 以有效治疗肝脏不良病症的方式施用的使用说明书。
在一些实施方案中，药盒中的含镓组合物是以口服活性形式，药物可 接受载体是适于口服药物递送的，且使用说明书以有效治疗肝脏不良病症 的方式描述剂型的口服施用。
应理解本发明已结合其优选的具体实施方案进行描述，以上描述及下面的实施例目的是为了阐述而不是为了限制本发明。在本发明范围内的其 他方面、优点、和改变对于本领域技术人员将是显而易见的。 以下实施例是为了阐述但不是为了限制本发明。
实施例
除非注明，材料是商购来源得到的且无需进一步纯化。
实施例1
使用临床前动物模型试验口服麦芽酚镓在治疗与佐剂诱导的急性关节
炎相关的肝肿大的效果。在本研究中使用雄性Lewis大鼠。研究设计详细 描述于Bendele等人(1999)rax女0/o^c尸fl沩o/o^; 27(1):134画142 ， 和 Bendele(2001) / Af騰w/o由/TVe歸w. /",mi". 1(4):377画385.中。 材料和方法
雄性Lewis大鼠(每组7只用于麦芽酚镓，每组4只用于正常对照和地 塞米松-治疗对照)注射以100 nil弗氏完全佐剂/类脂质胺(FCA/LA)，在研 究0天在麻醉下皮下注射于尾根部。在此模型中关节炎快速发作(7天)，包 括踝部炎症、肝脏和脾脏肥大、骨吸收、和轻度软骨破坏。
预防性治疗在佐剂注射前7天开始，分别在佐剂注射前7天给予对照 基质或麦芽酚镓(含100或300mg/kg麦芽酚镓，分别含16或47mg/kg镓， 1。/。羧甲基纤维素的混悬液)。给药每日口服管饲直至终止。地塞米松治疗 对照动物以每日地塞米松口服剂量(0.1mg/kg)注射。在研究期间常规测定体 重以跟踪药物对处于t艮的关节炎疾病诱导的体重降低的影响，并相应地 调整剂量体积。在溶胀发作开始前，但在全身性疾病建立以后(佐剂注射后 约7天)，进行踝关节的卡尺测量。每天测量踝直至佐剂注射后14天，将 大鼠麻醉处死。最终给药后1小时取血清用于镓定量。将后爪、肝脏、和 脾脏称重、固定，并进行处理用于组织病理学评价。佐剂性关节炎的踝进 行炎症和骨吸收0-5打分(0=正常；5=严重)。炎症的脾变化、增加的髓外 造血、和淋巴萎缩使用与炎症打分相似的标准0-5打分。主要终点是通过肝脏重量和组织病理学测定的肝肿大。 结果
在Lewis大鼠中以100或300mg/kg每日口月良给予麦芽酚镓14天，未 产生毒性征象，且获得的血清镓水平是剂量依赖的。肝脏和脾脏肥大在两 个剂量显著的降低表明肝脏和脾脏的保护。镓治疗和未治疗佐剂性关节炎 大鼠的组织病理学检查显示镓治疗抑制了肝脏病理学的发展。结果示于图 1-3。
总之，在佐剂诱导的关节炎的急性模型中，以麦芽酚镓递送的口服镓 是安全的，在每日施用14天后未观察到毒性征象。从佐剂诱导的肝肿大中 观察到了显著的剂量依赖的保护。
实施例2
人体患者，在暴露于肝脏损伤剂前，用麦芽酚镓与适当的标准赋形剂 和/或填充剂组合、以片剂或胶嚢的形式进行镓治疗。施用足量的麦芽酚镓 以获得至少10ng/mL的患者^清浓度。达此水平所必需的加赋形剂的麦 芽酚镓的量取决于使用的制剂和患者的体量。患者持续服用建立血清镓水 平并维持至少10ng/mL血清水平的量的口服药物。
在直至72小时后，或当像血清浓度达所需水平时，患者暴露于肝损伤剂。
肝脏酶的血清水平是在镓治疗开始时、之后每12小时监控的。特别地， 测定SDOT和SGOT的水平。预期这些酶的水平未升高到任何显著程度， 表明患者肝脏未损伤。在肝损伤的危险终止后停止麦芽酚镓的施用。
实施例3
伴刀豆蛋白A(Con A)是强有力的促分裂原，用于T淋巴细胞的激活剂 并静脉施用给小鼠启动急性免疫介导的肝炎。体内评价先发制人的麦芽酚 镓施用对急性肝损伤发展的作用。
通过6-8周龄Balb/c雄性小鼠(体重25g)尾静脉注射在250^1的磷酸緩冲溶液中的25mg/kg的CoA诱导肝损伤。试验动物分成三组，每组2-8只 小鼠
(a) ConA处理
(b) 在ConA处理之前进行基质(1%羧甲基纤维素钠水溶液)经口管 饲4天
(c )在ConA处理之前150mg/kg麦芽酚镓经口管饲4天
结果示于图4和5。为了测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，在施 用Con A后16小时从不同组的小鼠中抽取血液，并用商购酶分析测定。 与其他两个实验組小鼠对比，在ConA处理之前施用麦芽酚镓的小鼠中的 ALT(肝细胞裂解酶)水平大大降低(图4)。肝脏中央小叶坏死组织学评价按 0至3级进行严重性打分(图5)。观察到在ConA处理前施用麦芽酚镓的小 鼠无坏死，而其他两个试验组的小鼠观察到坏死。
尽管前述的发明为了清晰理解的目的已详细地以阐述和实施例的方式 进行了描述，对本领域技术人员显然可进行某些变化和修改而不偏离本发 明的精神和范围。因此，本说明书不应理解为限制本发明的范围，其应由 所附权利要求书确定。
在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利
申请和出版物具体和个别被指定的程度全文引入本文作为参考，用于所有 目的。
权利要求
1.在需要其的个体中治疗不良肝脏病症的方法，包括给所述的个体施用单位剂量的含镓组合物，其中所述的单位剂量包含足以产生治疗有效血清镓水平量的所述的含镓组合物。
2. 权利要求1的方法，其中所述的治疗有效血清镓水平为至 少约10ng/ml。
3. 权利要求1的方法，其中所述的治疗有效血清镓水平为至 少约100ng/ml。
4. 权利要求1的方法，其中所述的治疗有效血清镓水平为至 少约500ng/ml。
5. 权利要求1的方法，其中所述的方法包括给人每天施用约 2mg/kg至约550mg/kg总量的所述的含镓组合物。
6. 权利要求5的方法，其中所述的含镓组合物以单剂量每天 施用。
7. 权利要求5的方法，其中所述的含镓组合物以多剂量每天 施用。
8. 权利要求1的方法，其中所述的含镓组合物包含镓(III)的 配位复合物、镓(III)盐、镓(III)的无机化合物、或蛋白质结合的镓(III)。
9. 权利要求1的方法，其中所述的含镓组合物包含以中性 3:1 (羟基吡喃酮:镓)复合物的形式的配位复合物，其中每个羟基吡喃酮分子 是未取代的或被一个、两个、或三个C广C6烷基取代基取代。
10. 权利要求9的方法，其中每个羟基吡喃酮分子选自3-羟基-4-吡喃酮、3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮、3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮、和3-羟基-6-甲基-4-吡喃酮。
11. 权利要求10的方法，其中每个羟基吡喃酮分子为3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。
12. 权利要求10的方法，其中每个羟基吡喃酮分子为3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮。
13. 权利要求9的方法，其中所述的含镓组合物口服施用。
14. 权利要求1的方法，其中所述的治疗有效的血清水平在施用 单位剂量后约1至约12小时达到。
15. 权利要求1的方法，其中所述的不良病症包括肝的肥大。
16. 权利要求1的方法，其中所述的不良肝脏病症由酒精的使 用、肝毒性药物、放射、毒性物质的暴露、或对肝脏的外伤性伤害引起。
17. 权利要求16的方法，其中所述的不良肝脏病症由选自抗炎 药、降脂药、免疫抑制剂、抗糖尿病药、抗生素、抗真菌药、维甲酸类、 抗惊厥药、精神药物、和激素、及其组合的肝毒性药物引起。
18. 权利要求16的方法，其中所述的不良肝脏病症由对选自环 境污染物、囟代烃、石油、石油副产物、杀虫剂、生产中使用的化学化合 物、有机溶剂、吡咯啶生物碱的有毒物质的暴露引起。
19. 权利要求1的方法，其中所述的不良肝脏病症包括选自脂 肪变性、酒精性肝脏疾病、原发性胆汁性肝硬化、血色素沉着症、威尔逊 病、嚢性疾病、炎性肝病、肝炎和原发性硬化性胆管炎的肝脏疾病。
20. 权利要求1的方法，其中所述的含镓组合物与适应症为治 疗不良肝脏病症的第二活性剂联合施用。
21. 权利要求20的方法，其中所述的不良肝脏病症为肝炎且 第二活性剂是干扰素、核苷成分，或其组合。
22. 用于緩解由于给个体施用药理活性剂引起的潜在肝脏损伤的方 法，包括在给个体施用药理活性剂之前、期间或之后施用单位剂量的含镓 组合物，其中所述的单位剂量包含足以提供预防有效血清镓水平的量的含 镓组合物。
23. 权利要求22的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约10ng/ml。
24. 权利要求22的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约100ng/ml。
25. 权利要求22的方法，其中所迷的预防有效血清镓水平为至 少约500ng/ml。
26. 权利要求22的方法，其中所述的药理活性剂和含镓组合物 同时施用。
27. 权利要求26的方法，其中所述的药理活性剂和含镓組合物在单一制剂中施用。
28. 权利要求22的方法，其中所述的药理活性剂和含镓组合物 依序施用。
29. 权利要求28的方法，其中所述的药理活性剂和含镓组合物 在不同给药方案内施用。
30. 权利要求22的方法，其中所述的药理活性剂选自抗炎药、 降脂药、免疫抑制剂、抗糖尿病药、抗生素、抗真菌药、维甲酸类、抗惊 厥药、精神药物、激素、及其组合。
31. 用于緩解由于给个体放射治疗引起的潜在肝脏损伤的方法，包括 在给个体施用放射治疗之前、期间或之后施用单位剂量的含镓組合物，其 中所述的单位剂量包含足以提供预防有效血清镓水平的量的含镓组合物。
32. 权利要求31的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约10ng/ml。
33. 权利要求31的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约100ng/ml。
34. 权利要求31的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约500ng/ml。
35.用于緩解由于个体暴露于有毒物质引起的潜在肝脏损伤的方法， 包括在个体暴露于有毒物质之前、期间或之后施用单位剂量的含镓组合物，其中所述的单位剂量包含足以提供预防有效血清镓水平的量的含镓组合 物。
36.权利要求35的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约10ng/ml。
37. 权利要求35的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约100ng/ml。
38. 权利要求35的方法，其中所述的预防有效血清镓水平为至 少约500ng/ml。
39. 权利要求35的方法，其中所述的有毒物质选自环境污染物、 卣代烃、石油、石油副产物、杀虫剂、生产中使用的化学化合物、有机溶 剂、和吡咯咬生物碱。
40. 用于治疗或緩解不良肝脏病症的药物组合物，所述的组合 物包含(a)足以提供治疗有效血清镓水平的量的含镓组合物；和(b)治 疗有效量的适应症为不良病症的治疗的第二活性剂。
41. 权利要求40的药物组合物，其中所述的治疗有效血清镓 水平为至少约10ng/ml。
42. 权利要求40的药物组合物，其中所述的治疗有效血清镓 水平为至少约100ng/ml。
43. 权利要求40的药物組合物，其中所述的治疗有效血清镓 水平为至少约500ng/ml。
44，权利要求40的药物组合物，其中所述的不良肝脏病症为 肝炎且第二活性剂是干扰素、核苷成分，或其组合。
45. 权利要求40的药物组合物，其中所述的含镓组合物包含 镓(III)的配位复合物、镓(III)盐、镓(III)的无机化合物、或蛋白质结合的镓(m)。
46. 权利要求40的药物组合物，其中所述的含镓组合物包含 以中性3:1 (羟基吡喃酮:镓)复合物的形式的配位复合物，其中每个羟基吡喃 酮分子是未取代的或被一个、两个、或三个CVC6取代基取代。
47. 权利要求46的药物组合物，其中每个羟基吡喃酮分子选自 3-羟基-4-吡喃酮、3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮、3-羟基-2-乙基-4-p比喃酮、和3-羟基-6-曱基-4-吡喃酮。
48. 权利要求46的药物组合物，其中每个羟基吡喃酮分子为3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。
49. 权利要求46的药物组合物，其中每个羟基p比喃酮分子为3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮。
50. 权利要求40的药物组合物，其中所述的组合物被配制用 于肠外施用。
51. 权利要求40的药物组合物，其中所述的组合物4皮配制用 于口服施用且所述的组合物包含口服剂型。
52. 权利要求50的药物组合物，其中所述的组合物被配制用 于经皮或经粘膜施用。
53. 包含药物贮库的经皮递送系统，所述的药物贮库包含权利要求 42的纟且合物。
54. 用于治疗或緩解不良肝脏病症的药盒，其包含(a)至少一 种单位剂量的含镓组合物，其中所述的单位剂量包含给个体施用所述的组 合物后足以提供治疗或预防有效血清镓水平的量的含镓组合物；和(b)含 镓组合物用于治疗或緩解不良肝脏病症的用途的使用说明书。
55. 权利要求54的药盒，其中所述的含镓组合物被配制用于 口服施用且所述的单位剂量为口服剂型的形式。
56. 权利要求55的药盒，其中所述的含镓组合物包含以中性 3:1 (羟基吡喃酮:镓)复合物的形式的配位复合物，其中每个羟基吡喃酮分子 是未取代的或被一个、两个、或三个d-C6烷基取代基取代。
57. 权利要求56的药盒，其中每个羟基吡喃酮分子选自3-羟基-4-吡喃酮、3-羟基-2-甲基-4-p比喃酮、3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮、和3-羟基-6-甲基-4-吡喃酮。
58. 权利要求57的方法，其中每个羟基吡喃酮分子为3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。
59. 权利要求57的方法，其中每个羟基吡喃酮分子为3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮。
全文摘要
本发明提供了在个体中治疗不良肝脏病症的方法和组合物。药物组合物包含以镓(III)的配位复合物、镓(III)盐、不是盐的镓(III)的无机化合物、或蛋白质结合的镓(III)形式存在的镓，连同可药用的载体，以足以提供治疗或预防有效血清镓水平的量给个体施用所述的药物组合物。
文档编号A61K51/00GK101300033SQ200680041109
公开日2008年11月5日 申请日期2006年11月7日 优先权日2005年11月7日
发明者K·P·拉姆内尼, L·R·伯恩斯坦, L·R·布卡骆, S·阿里德哈兰 申请人:泰坦医药品公司