用于预防和治疗肥胖症及相关综合征的化合物与组合物的制作方法

专利名称：用于预防和治疗肥胖症及相关综合征的化合物与组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-羟基异亮氨酸、其异构体、类似物、药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药在预防和治疗肥胖症及相关综合征中的用途。
b)相关技术简述 世界范围内，肥胖症的患病率正在上升。根据世界卫生组织，全世界有超过3亿肥胖的成年人(体重指数(BMI)＞30)和11亿超重的人(BMI＞25)。在美国，超过半数的成年人超重(64.5％)，且接近三分之一(30.5％)的人是肥胖的。肥胖症与以下疾患相关联，例如2型糖尿病、冠心病、某些癌症升高的发病率、呼吸系统并发症和骨关节炎。超重或肥胖是公认的缩短预期寿命的因素，并且估计其在美国导致每年300,000的早发死亡。治疗肥胖患者的医学指南建议改变饮食习惯并增加身体活动。存在一些治疗剂以辅助治疗肥胖症，然而，其不能代替生活方式的改变。
胡芦巴(Trigonella foenum-graecum)是生长于中东和亚洲的豆科植物，几个世纪以来，其作为药用植物已经用于治疗范围从消化不良到秃顶症的疾病(Madar和Stark，British Journal of Nutrition，88，Suppl.3，S287-S292，2002)。尽管两项近期研究表明使用胡芦巴种子提取物喂养的大鼠观察到其总体重(Kochhar等.Journal of Human Ecology，18235-238，2005)和脂肪重量(Handa等，Biosci.Biotechnol. Biochem.，691186-1188，2005)的显著减少，但另一项近期研究表明胡芦巴种子提取物减少了糖尿病大鼠的体重(Kumar等，Nutrition Research，251021-1028，2005)。因此，胡芦巴种子提取物减少体重的效力依然不确定，并且可能存在于这些提取物中的任何宣称的活性化合物的鉴定是完全未知的。
4-羟基-3-甲基戊酸(4-羟基异亮氨酸或4-OH)是罕见物质，且占胡芦巴种子含量的约0.6％。已经证明4-羟基异亮氨酸的(2S，3R，4S)异构体具有促胰岛素和胰岛素增敏活性(Broca等，Am.J.Physiol.277E617-E623，1999；Broca等，Eur.J.Pharmacol.390339-345，2000；Broca等，Am.JPhysiol.Endocrinol.Metah.287E463-E471，2004；PCT公布第WO97/32577号和第WO01/15689号)。还已经表明4-羟基异亮氨酸具有抗脂质代谢障碍活性(Narender等，Biorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16293-296)。已经合成了许多4-羟基异亮氨酸的化学类似物(参见2006年2月17日提交的PCT申请PCT/IB2006/__(WO2006/__；2006年2月17日提交的最初指定为PCT/US2006/005763)，并且已经表明这些类似物有效用于治疗糖类或脂类代谢疾病，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。然而，上述研究没有一个曾经显示或表明4-羟基异亮氨酸或其异构体或类似物能够用于解决日益严重的肥胖症问题，可能是因为这些研究的作者未能检测到任何受治疗动物的体重减轻，即使是测量了该参数(例如，参见Broca等，1999；Broca等，2004；和Narended等，2006)。
总之，尽管不断增加的证据表明4-羟基异亮氨酸、其异构体和类似物用于治疗糖尿病的积极活性，但还没有人曾经证明4-羟基异亮氨酸、其立体异构体或其类似物能够用于预防和/或治疗肥胖症及相关综合征。
由上看来，非常需要新的药物产品以解决医学领域中由近年来上升的肥胖症流行所产生的紧急情况。更具体地说，需要用于预防和治疗肥胖症及相关综合征(例如冠心病、呼吸系统并发症和骨关节炎)的替代和改良的方法、化合物和组合物。
还需要预防导致肥胖症的过度体重增加的发生或发展、减少超重和/或肥胖人群的体重和/或体脂肪和降低食欲和/或食物摄取的药物组合物和治疗方法。
本发明提供了这样的化合物以及其使用方法。因此，本发明满足了上述需求以及其他需求，对参阅过下述说明书的本领域技术人员而言将是显而易见的。


发明内容
本发明提供了以下用途的方法(i)预防或治疗哺乳动物的肥胖症，(ii)减少哺乳动物的体重和/或体脂肪，(iii)降低哺乳动物的食欲和/或食物摄取，和/或(iv)预防哺乳动物过度体重增加的发生或发展(例如，其中体重增加的发生和发展与一种或多种刺激哺乳动物体重增加的抗糖尿病剂的给药有关)。
本发明方法包括使用选自下述组的化合物4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及用于生产药物的所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药，其反过来可在上述方法中使用。本发明还包括预防和治疗哺乳动物的上述病情的方法，其包括将这类化合物施用至需要这类治疗的哺乳动物。根据本发明方法治疗的哺乳动物可以是人，例如超重(BMI至少25)或肥胖(BMI至少30)的人。
在本发明的一个方面中，所述化合物是4-羟基异亮氨酸异构体或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
作为实例，所述化合物可以是如下4-羟基异亮氨酸异构体
其他实例中，所述化合物可以是以下异构体的一种


和
在其他实例中，所述化合物可以下述4-羟基异亮氨酸内酯的一种

在本发明的另一方面，所述化合物是4-羟基异亮氨酸类似物或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
在本发明该方面的一个实施例中，所述化合物为式(I)中的类似物
其中 A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，

其中 RA1是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(alkcycloalkyl)(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(alkheterocyclyl)(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)， RA2和RA3各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基， RA4为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)， RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O)， RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基，和 RA9和RA10各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基； B是NRB1RB2，其中 (i)RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基和取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子，或者 (ii)RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有O或NRB8，其中RB8是氢或C1-6烷基，或者 (iii)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时，形成5-至8-元环，或者 (iv)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C2亚烷基并且RB1与R2a一起为取代或未取代的C1-2亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统，或者 (v)当RB1与R3一起为取代或未取代的C2-6亚烷基时，形成4-至8-元环，或者 (vi)当RB1与R4一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时，形成6-至8-元环，或者 (vii)RB1与A以及A和B的母体碳一起形成下述环
其中Y和W各自独立地为O、S、NRB8或CRA9RA10；RA9和RA10各自如前所定义的，并且RA11和RA12各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基； X是O、S或NRX1，其中RX1选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，或(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子； R1a和R1b各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者R1a与R2a及其基本碳(base carbon)原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，或者当R1a与R4一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环； R2a和R2b各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者R2a和R2b一起为＝O、＝N(C1-6烷基)、＝CR2cR2d(其中R2c和R2d各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-6烷基)或者形成螺环(spiro ring)的取代或未取代的C2-5亚烷基部分，或者R2a与R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统； R3是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；和 R4是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者当R4与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R4与RB1一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时形成6-至8-元环。
在其他实例中，所述化合物是式(II)中的类似物
其中X和R4各自如前参考式(I)所定义的，并且R1a和R2a各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元环。
在其他实例中，所述化合物为式(III)的类似物
其中A为CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；并且RA1、RA2、RA3、RA5、B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的。
在其他实例中，所述化合物为式(IV)的类似物
其中A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的；且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。
本发明的其他化合物在下式中

或
其中A、B和R4各自如前参考式(I)所定义的，且R1a和R2a各自独立为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。
在本发明该方面的不同实施方案中，并参考上式，A是CO2H，B是NH-对甲苯磺酰基，R4是H，且R1a和R2a各自为CH3；A是CO2H，B是NH2，R4是H，且R1a和R2a各自为取代或未取代的C1-6烷基；或者A是CO2H，B是NH2，X是O，且R4为H。
在本发明该方面的其他实例中，所述化合物在下式之一中

或
其中A、X、R2a、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的，且R17、R18、R19和R20各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
在其他实例中，所述化合物在下式中

或
其中A、X、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的，且R21和R22各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
在其他实例中，所述化合物在下式中
其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前参考式(I)所定义的。在其他实例中，所述化合物在下式中
其中A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的。
在其他实施方案中，并参考上式，R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单或稠环系统，其任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′为H或C1-6烷基。
式(I)化合物的其他实例如下


和
其中A、B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；并且 R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基。
可用于本发明的化合物的具体实例如下
其他具体实例包括



和
其他实例为
可用于本发明的上述化合物的构型实例(尽管也可以使用其他构型)如下
可用于本发明的化合物的其他实例描述如下。本发明还包括作为物质组合物(及其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药)并在药物组合物中的这些化合物本身。
其他化合物包括式(V)的类似物
其中A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的；R5、R6和R7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；且Z是XR4或NRB1RB2，其中X是O或S，且RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基和取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N；或者RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有O或NRB8，其中RB8为氢或C1-6烷基。
其他化合物为式(V-A)
其中RA1、RB2和R4各自如前参考式(I)所定义的；R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；且Z为如前参考式(V)所定义的XR4或NRB1RB2。
作为具体实例，所述化合物可以选自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的，且R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。
其他化合物为式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前参考式(I)所定义的。在其他实例中，所述化合物在下式之一中
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的。
上述式中包括在本发明内的具体实例化合物如下

和
本发明化合物的其他具体实例如下
，
，
，
，
，
，和
。
除了上述方法和化合物外，本发明还包括药物试剂盒以及药物组合物。本发明试剂盒和组合物中的化合物如上所述，参考上述本发明的方法。
在一个实施例中，这样的试剂盒包括(1)选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物；和(2)所述化合物用于以下用途的说明书(i)减少体重和/或体脂肪，(ii)防止过度体重的发生或发展，(iii)降低食欲和/或减少食物摄取，和/或(iv)预防或治疗肥胖症。这样的试剂盒可任选包括其他抗肥胖症剂(例如，奥利司他、利莫那班、西布曲明和/或苯丁胺)和/或抗糖尿病剂(例如，罗格列酮、毒蜥外泌肽(exendin)-4和二甲双胍)。
在另一实施例中，这样的试剂盒包括(1)选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物；(2)抗肥胖症剂(例如，奥利司他、利莫那班、西布曲明和/或苯丁胺)和/或抗糖尿病剂(例如，罗格列酮、毒蜥外泌肽-4和二甲双胍)；和(3)相互结合使用(1)和(2)的说明书。
在本发明药物组合物的实例中，所述组合物包括(1)选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物；和(2)抗肥胖症剂(例如，奥利司他、利莫那班、西布曲明和/或苯丁胺)和/或抗糖尿病剂(例如，罗格列酮、毒蜥外泌肽-4和二甲双胍)。
在本发明的试剂盒和组合物中，所述化合物和任何其他药物(例如任何其它的抗肥胖症剂和/或抗糖尿病剂)可以一同配制或分别配制。进一步地，本发明可以使用不同于上述的其他抗肥胖剂和抗糖尿病剂。本文他处提供了这类其他剂的实例。
本发明的优点是其提供了用于解决肥胖症日益发展的问题和未满足的医疗需求的新工具。更具体地说，本发明提供了用于维持和/或甚至减少体脂肪和总体重的有效化合物、组合物和方法，以防止导致肥胖症的过度体重增加的发生或发展。
本发明的其他目的、优点和特征将在参阅下述非限制性的优选实施方案的描述(参考附图)后变得更加显而易见，所述优选实施方案是示例性的且不应解释为限制本发明的范围。
附图简述

图1是显示具有SSS、SSR、SRS和SRR构型的各种4-羟基异亮氨酸类似物的合成的合成方案图。
图2是显示化合物16至34的合成的合成方案图。
图3是显示化合物35至38的合成的合成方案图。
图4是显示化合物39和40的合成的合成方案图。
图5是显示化合物41至62的合成的合成方案图。
图6是显示化合物63至65a的合成的合成方案图。
图7是显示化合物66至69的合成的合成方案图。
图8是显示化合物70至76的合成的合成方案图。
图9是显示化合物77和78的合成的合成方案图。
图10是显示化合物79至85的合成的合成方案图。
图11是显示化合物86a至102b的合成的合成方案图。
图12是显示化合物103至123的合成的合成方案图。
图13是显示化合物124至133的合成的合成方案图。
图14是显示(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的两个非对映异构体和类似物(化合物12b和13b)的合成的合成方案图。
图15A是线图，显示了使用25、50和100mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)治疗11周(77天)的DIO小鼠的Δ体重。Δ体重值表示为特定天的体重减去治疗开始前的体重值。值代表平均值±SEM。N＝7-8小鼠/组。*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
图15B是线图，显示了如图15A所示的DIO小鼠在使用4-OH的11周(77天)治疗期间和之后的食物消耗。食物消耗每天每笼测定，值表示为每只鼠每周的食物消耗(g)。值代表平均值±SEM。N＝2-3笼/组。**p＜0.01。
图16A是线图，显示了从使用100mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)治疗8周(56天)的ob/ob小鼠治疗前值的每周Δ体重值。Δ体重值表示为特定天的体重减去治疗开始前的体重值。值代表平均值±SEM。N＝7-8小鼠/组。*p＜0.05；**p＜0.01。
图16B是线图，显示了如图16A所示的ob/ob小鼠在使用4-OH的8周(56天)治疗期间和之后的食物消耗。食物消耗每天每笼测定，值表示为每只鼠每周的食物消耗(g)。小鼠的治疗开始于第1周的第1天(第1天，6-7周大的小鼠)。N＝7-8小鼠/组，2笼/组。
图17A是线图，显示了使用50mg/kg或100mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)治疗5周(35天)的DIO小鼠的每周体重变化。
图17B是条线图，显示了使用50mg/kg或100mg/kg的4-OH治疗5周(35天)的DIO小鼠的食物消耗。值代表平均值±SEM。
图17C是线图，显示了使用50mg/kg的4-OH或1.5mg/kg罗格列酮单独和联合治疗5周(35天)的DIO小鼠的每周体重变化。
图17D是条线图，显示了使用50mg/kg的4-OH或1.5mg/kg罗格列酮单独和联合治疗5周(35天)的DIO小鼠的食物消耗。值代表平均值±SEM。
图18A是线图，显示了使用50mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)或0.01mg/kg毒蜥外泌肽-4单独和联合治疗3周(21天)的DIO小鼠的每周体重变化。
图18B是条线图，显示了使用4-OH或毒蜥外泌肽-4单独和联合治疗3周(21天)的DIO小鼠附睾脂肪的减少。条1对照组；条2和3分别为50mg/kg和100mg/kg的4-OH；条4和5分别为0.01mg/kg和0.05mg/kg的蜥外泌肽-4；条650mg/kg的4-OH和0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4的组合。值代表平均值±SEM。
图18C是线图，显示了使用4-OH或毒蜥外泌肽-4单独和联合治疗7天的DIO小鼠血糖水平的降低。值代表平均值±SEM。
图19是条线图，显示了使用50 mg/kg或100mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)、25mg/kg或100mg/kg的二甲双胍或者50mg/kgID1101与25mg/kg二甲双胍组合治疗21天的小鼠的体重(表示为曲线下面积)相对变化。值代表平均值±SEM。
图20A是线图，显示使用50mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)或0.01mg/kg利莫那班单独和联合治疗4周(28天)的小鼠的体重相对变化。如图中所示，在第22天(箭头)，组合剂量增加如下每天两次100mg/kg的4-OH(代替50mg/kg)，每天一次1mg/kg利莫那班(代替0.1mg/kg)，且组合同样增加。使用这些较高剂量治疗动物1周。体重以克(g)表示为从第1天的Δ体重。所有数据表示为平均值，n＝8小鼠/组。
图20B是线图，显示了参考图20A的治疗最后一周的小鼠体重的相对变化。体重的相对变化以克(g)表示为从第22天的Δ体重。所有数据表示为平均值±SEM，n＝8小鼠/组，并且与DIO对照组(0mg/kg/天)相比较是统计学上显著的*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.001。
图21A是条线图，显示了DIO小鼠在使用25mg/kg或50mg/kg化合物13e治疗21天后的体重减少。
图21B是条线图，显示了DIO小鼠在使用25mg/kg或50mg/kg化合物13e治疗21天后的附睾脂肪垫减少。
图22A和图22B是条线图，显示了根据本发明选择的类似物和异构体对小鼠体重相对变化的影响。体重以克(g)表示为从治疗前的Δ体重。所有数据表示为平均值±SEM，n＝6小鼠/组。
图23A是条线图，显示了4-羟基异亮氨酸防止喂食高脂肪、高糖食物(HFHS)的正常wistar大鼠中的体重增加。所有数据表示为平均值±SEM，n＝10大鼠/组。
图23B是条线图，显示了4-羟基异亮氨酸逆转肥胖wistar大鼠的体重增加。所有数据表示为平均值±SEM，n＝10大鼠/组。
图24是合成方案图，显示了八(8)种4-羟基异亮氨酸构型异构体每一个的合成。

具体实施例方式 本发明涉及4-羟基异亮氨酸、其异构体、类似物、内酯、盐和前药在预防和治疗肥胖症及相关综合征中的用途。
本发明提供了用于预防或治疗肥胖症、用于预防过度体重增加的发生或发展、用于减少体重和/或体脂肪以及用于降低食欲和/或食物摄取的治疗方法和药物组合物。
更具体说，本发明提供了用于治疗超重和肥胖症患者以及用于预防导致肥胖症的过度体重增加的发生或发展的方法、化合物、组合物和试剂盒。
为提供对说明书和权利要求书更清楚和更一致的理解，包括本文对这些术语给出的范围，提供了下述定义 A)定义 除非另有说明，本说明书中使用的下述术语具有下述含义。
本文使用的术语“4-羟基异亮氨酸”、“4-OH”、“4-羟基异亮氨酸的异构体”和“4-羟基异亮氨酸的构型异构体”一般指化合物4-羟基-3-甲基戊酸并包括该化合物的所有非对映体和异构体，而且还包括其药学可接受的内酯、盐、结晶形式、代谢产物、溶剂合物、酯及前药。
“给药”和“施用”指将一剂量的药物组合物给予哺乳动物(例如人类)的方法，其中所述方法为例如经口、皮下、局部、静脉、腹膜内或肌内。优选的给药方法可根据各种因素而变化，例如药物组合物的组分、潜在或实际疾病的部位和疾病的严重度。
除非另有规定，本文使用的术语“链烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的从2至12个碳原子(例如2至6个碳原子或2至4个碳原子)的单价直链或支链基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，并可以任选被独立选自下述组的1、2、3或4个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷氧基；(2)1至6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(4)2至6个碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(8)叠氮基；(9)3至8个碳原子的环烷基；(10)卤素；(11)杂环基；(12)(杂环)氧基；(13)(杂环)酰基；(14)羟基；(15)1至6个碳原子的羟基烷基；(16)N-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4个碳原子的全氟烃基；(20)1至4个碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8个碳原子的螺烷基；(22)1至6个碳原子硫代烷氧基；(23)硫羟基；(24)OC(O)RA，其中RA选自(a)取代或未取代的C1-6烷基、(b)取代或未取代的C6或C10芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(d)取代或未取代的C1-9杂环基和(e)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(25)C(O)RB，其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9杂环基和(f)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(26)CO2RB，其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9杂环基和(f)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(27)C(O)NRCRD，其中RC和RD各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(28)S(O)RE，其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和(d)羟基；(29)S(O)2RE，其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和(d)羟基；(30)S(O)2NRFRG，RF和RG各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；和(31)NRHRI，其中RH和RI各自独立地选自(a)氢；(b)N保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(j)1至6个碳原子的烷酰基；(k)6至10个碳原子的芳酰基；(1)1至6个碳原子的烷基磺酰基；和(m)6至10个碳原子的芳磺酰基，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。
如本文可互换使用的术语“烷氧基”和“烷基氧基”表示通过氧原子连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代烷氧基基团具有1至6个碳。
除非另有规定，本文使用的术语“烷基”和“烷”表示由1至6个碳的直链或支链饱和烃衍生的一价基团，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基、正、仲、异和叔丁基、新戊基等，并且可以任选被独立选自下述组的1、2、3或者在2个碳或多个碳的烷基基团情况下的4个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷氧基；(2)1至6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(4)2至6个碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(8)叠氮基；(9)3至8个碳原子的环烷基；(10)卤素；(11)杂环基；(12)(杂环)氧基；(13)(杂环)酰基；(14)羟基；(15)1至6个碳原子的羟基烷基；(16)N-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4个碳原子的全氟烃基；(20)1至4个碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8个碳原子的螺烷基；(22)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(23)硫羟基；(24)OC(O)RA，其中RA选自(a)取代或未取代的C1-6烷基、(b)取代或未取代的C6或C10芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(d)取代或未取代的C1-9杂环基和(e)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(25)C(O)RB，其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9杂环基和(f)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(26)CO2RB，其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9杂环基和(f)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(27)C(O)NRCRD，其中RC和RD各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(28)S(O)RE，其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和(d)羟基；(29)S(O)2RE，其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和(d)羟基；(30)S(O)2NRFRG，RF和RG各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；和(31)NRHRI，其中RH和RI各自独立地选自(a)氢；(b)N保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(j)1至6个碳原子的烷酰基；(k)6至10个碳原子的芳酰基；(1)1至6个碳原子的烷基磺酰基；和(m)6至10个碳原子的芳磺酰基，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。
本文使用的术语“亚烷基”表示从直链或支链饱和烃通过去除两个氢原子衍生而来的饱和二价烃基团，例如亚甲基、乙烯、异丙烯等。
本文使用的术语“烷基亚磺酰基”表示通过S(O)连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的烷基亚磺酰基基团具有从1至6个碳原子。
本文使用的术语“烷基磺酰基”表示通过S(O)2连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的烷基磺酰基基团具有从1至6个碳原子。
本文使用的术语“芳磺酰基”表示通过S(O)2连接至母体分子基团的芳基基团。
本文使用的术语“烷基硫”表示通过硫原子连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的烷基硫基团具有从1至6个碳原子。
本文使用的术语“炔基”表示含有碳-碳叁键的2至6个碳原子的一价直链或支链基团，例如乙炔基、1-丙炔基等，并可以任选被独立选自下述组的1、2、3或4个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷氧基；(2)1至6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(4)2至6个碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(8)叠氮基；(9)3至8个碳原子的环烷基；(10)卤素；(11)杂环基；(12)(杂环)氧基；(13)(杂环)酰基；(14)羟基；(15)1至6个碳原子的羟基烷基；(16)N-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4个碳原子的全氟烃基；(20)1至4个碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8个碳原子的螺烷基；(22)1至6个碳原子硫代烷氧基；(23)硫羟基；(24)OC(O)A，其中RA选自(a)取代或未取代的C1-6烷基、(b)取代或未取代的C6或C10芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(d)取代或未取代的C1-9杂环基和(e)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(25)C(O)RB，其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9杂环基和(f)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(26)CO2RB，其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9杂环基和(f)取代或未取代的C2-15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(27)C(O)NRCRD，其中RC和RD各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(28)S(O)RE，其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和(d)羟基；(29)S(O)2RE，其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和(d)羟基；(30)S(O)2NRFRG，RF和RG各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；和(31)NRHRI，其中RH和R1各自独立地选自(a)氢；(b)N保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(j)1至6个碳原子的烷酰基；(k)6至10个碳原子的芳酰基；(1)1至6个碳原子的烷基磺酰基；和(m)6至10个碳原子的芳磺酰基，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。
本文使用的术语“α-氨基酸残基”表示N(RA)C(RB)(RC)C(O)-键，其中，如本文所定义的，RA选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基；各自如本文所定义的，RB和RC各自独立地选自(a)氢、(b)任选取代的烷基、(c)任选取代的环烷基、(d)任选取代的芳基、(e)任选取代的芳基烷基、(f)任选取代的杂环基和(g)任选取代的杂环烷基。对于天然氨基酸，RB为H，且RC相应于天然存在的天然氨基酸的那些侧链或其对映构型。示例性的天然氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸、脯氨酸、谷胺酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、和酪氨酸，其各自(除了甘氨酸)为其D-或L-型。本文使用大部分天然存在的氨基酸和酰氨基残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会建议的命名规范，如在“α-氨基酸的命名(Nomenclature of α-Amino Acids)”(Recommendations，1974)，Biochemistry 14(2)，1975中所展示的。本发明还关注非天然存在的(即，非天然的)D-或L-型氨基酸残基，例如同型苯丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、环戊基丙氨酸、环丁基丙氨酸、环丙基丙氨酸、环己基甘氨酸、原缬氨酸、原亮氨酸、噻唑基丙氨酸(2-、4-和5-取代的)、吡啶基丙氨酸(2-、3-和4-异构体)、萘基丙氨酸(1-和2-异构体)等。立体化学如规范所指定的，其中加粗箭头指示取代基取向面对观察者(远离纸)，且加粗虚线指示取代基取向远离观察者(进入纸)。如果没有立体化学指示，则假定为结构定义同时包括立体化学的可能结构。
本文使用的术语“氨基”表示NH2基团。
术语“氨基烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的氨基基团。
本文使用的术语“4-羟基异亮氨酸类似物”和“4-OH类似物”指如下文描述的式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A和/或VI的任何化合物(包括示于表1和图1至14的具体化合物)，并且还包括式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A和/或VI的化合物的药学可接受的内酯、盐、结晶形式、代谢产物、溶剂合物、酯和前药。
本文使用的术语“芳基”表示具有一个或两个芳香环的单-或双碳环系统，例如苯基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等，并可以任选被独立选自下述组的1、2、3、4或5个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷酰基；(2)1至6个碳原子的烷基；(3)1至6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(5)1至6个碳原子烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(7)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6个碳原子；(11)氨基；(12)1至6个碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(15)芳酰基；(16)叠氮基；(17)1至6个碳原子的叠氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(20)3至8个碳原子的环烷基；(21)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(22)卤素；(23)1至6个碳原子的卤代烷基；(24)杂环基；(25)(杂环基)氧基；(26)(杂环基)酰基；(27)羟基；(28)1至6个碳原子的羟基烷基；(29)硝基；(30)1至6个碳原子的硝基烷基；(31)N-保护的氨基；(32)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(33)氧基；(34)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(36)(CH2)qCO2RA，其中q是从0到4的整数，且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(37)(CH2)qC(O)NRBRC，其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(38)(CH2)qS(O)2RD，其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(39)(CH2)qS(O)2NRERF，其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羟基；(43)全氟烃基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)环烷氧基；(47)环烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。
术语“烷芳基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的芳基基团。示例性的未取代的芳基烷基基团具有从7至16个碳。
术语“烷杂环基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的杂环基团。示例性的未取代的烷杂环基基团具有从2至10个碳。
术语“烷环烷基”表示通过亚烷基基团连接至母体分子基团的环烷基基团。
术语“烷基亚磺酰基烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的烷基亚磺酰基基团。
术语“烷基磺酰基烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的烷基磺酰基基团。
本文使用的术语“芳基氧基”表示通过氧原子连接至母体分子基团的芳基基团。示例性的未取代的芳基氧基基团具有6或10个碳。
本文可互换使用的术语“芳基酰基”和“芳酰基”表示通过羰基基团连接至母体分子基团的芳基基团。示例性的未取代的芳基氧基羰基基团具有7至11个碳原子。
术语“叠氮基”表示N3基团，其还可被表示为N＝N＝N。
术语“叠氮基烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的叠氮基基团。
本文使用的术语“羰基”表示C(O)基团，其还可以被表示为C＝O。
术语“羧基醛”表示CHO基团。
术语“羧基醛烷基”表示通过烷基连接至母体分子基团的羧基醛基团。
本文可互换使用的术语“羧基(carboxy)”和“羧基(carboxyl)”表示CO2H基团。
本文使用的术语“羧基保护基团”和“羧基保护基团”表示预期在合成过程中保护CO2H基团免受不期望的反应的那些基团。通常使用的羧基保护基团公开于Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis，3rd Edition(有机合成中的保护基团，第三版)”(John Wiley&Sons，New York，1999)，其通过引用结合入本文。
本文使用的术语“本发明的化合物”和“根据本发明的化合物”指上文所定义的4-羟基异亮氨酸异构体和4-羟基异亮氨酸类似物。
具有相同分子式但在性质或其原子结合顺序或其原子空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。其中原子间连接性相同但其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此为非对映体的立体异构体被称为“非对映异构体”，而那些彼此为非重叠对映体的立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有不对称中心时，其结合至4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn，lngold和Prelog的R-和S-顺位法则来描述，或者通过其中分子在偏振光平面旋转的方式描述并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物而存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物中可以存在不对称或手性中心。除非另有说明，本说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名预期包括全部单个对映异构体或其外消旋或其他方式的混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法是本领域公知的(参见“高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)”第4章，第4版J.March，John Wiley和Sons，New York，1992中的讨论)。本发明化合物的单个立体异构体是从可商业获得的起始原料(其含有不对称或手性中心)合成制备的，或者通过制备对映异构体化合物的混合物后进行本领域技术人员公知的解析。这些解析方法的示例为(1)连接对映异构体的外消旋混合物(命名为(+/-))至手性助剂，通过重结晶或色谱分离所生成的非对映异构体，和从所述助剂释放光学纯的产物；或者(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。根据手性碳原子周围取代基的构型，本文通过符号“R”或“S”来指定对映异构体，或者通过常规方式使用加粗线或阴影线绘制，加粗线定义三维空间中纸面之上的取代基，而阴影线定义三维空间中打印纸面之下的取代基。
如本领域技术人员一般理解的，光学纯化合物是对映异构体纯的化合物。如本文使用的，术语“光学纯”预期表示包括至少足量单一对映体的化合物，以生成具有期望的药理学活性的化合物。优选地，“光学纯”预期表示化合物包含至少90％的单一异构体(80％对映异构体过量，即“e.e.”)，优选至少95％(90％e.e.)，更优选至少97.5％(95％e.e.)，和最优选至少99％(98％e.e.)。优选地，本发明的化合物是光学纯的。
除非另有说明，本文使用的术语“环烷基”表示从3至8个碳的一价饱和或不饱和非芳香性环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1.]庚基等。本发明的环烷基基团可任选被以下基团所取代(1)1至6个碳原子的烷酰基；(2)1至6个碳原子的烷基；(3)1至6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(5)1至6个碳原子烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(7)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6个碳原子；(11)氨基；(12)1至6个碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(15)芳酰基；(16)叠氮基；(17)1至6个碳原子的叠氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(20)3至8个碳原子的环烷基；(21)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(22)卤素；(23)1至6个碳原子的卤代烷基；(24)杂环基；(25)(杂环基)氧基；(26)(杂环基)酰基；(27)羟基；(28)1至6个碳原子的羟基烷基；(29)硝基；(30)1至6个碳原子的硝基烷基；(31)N-保护的氨基；(32)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(33)氧基；(34)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(36)(CH2)qCO2RA，其中q是从0到4的整数，且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(37)(CH2)qC(O)NRBRC，其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(38)(CH2)qS(O)2RD，其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(39)(CH2)qS(O)2NRERF，其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羟基；(43)全氟烃基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)环烷氧基；(47)环烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。
“有效量”表示治疗或预防肥胖症或相关综合征所必需的化合物量。用以实施本发明用于治疗或预防由肥胖症引起或促成的疾病的活性化合物的有效量根据给药方式和患者的年龄、体重和总体健康状况而改变。最终，主治医师或兽医将决定适当的量和剂量方案。有效量还可以是提供对所述疾患或疾病的一种或多种症状的缓解，或者降低所述疾病发病的可能性。
本文可互换使用的术语“卤素”和“卤”表示F、Cl、Br和I。
本文定义的术语“卤烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的卤素基团。
本文使用的术语“杂芳基”表示本文定义的芳香族杂环(即，其在单环或多环系统内含有4n+2pi电子)的亚基。示例性的未取代的杂芳基基团具有从1至9个碳。
除非另有规定，本文可互换使用的术语“杂环”和“杂环基”表示含有1、2、3或4个杂原子的5-、6-或7-元环，所述杂原子独立选自氮、氧和硫。5-元环具有0至2个双键，而6-和7-元环具有0至3个双键。术语“杂环”还包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环稠合至1或2个独立选自以下的环芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环和另一单环杂环(例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等)。杂环化合物包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、异吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、uricyl、噻二唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基(dihydroinidolyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。杂环基团还包括式

的化合物，其中 F′选自CH2、CH2O和O，且G′选自C(O)和(C(R″)(R))v，其中R″和R各自独立选自氢或1至4个碳原子的烷基，且v为1至3并包括例如1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)、1，4-苯并二氧杂环己基(benzodioxanyl)等基团。本文提到的任何杂环基团可任选被独立选自下述基团的1、2、3、4或5个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷酰基；(2)1至6个碳原子的烷基；(3)1至6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(5)1至6个碳原子烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(7)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6个碳原子；(11)氨基；(12)1至6个碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(15)芳酰基；(16)叠氮基；(17)1至6个碳原子的叠氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(20)3至8个碳原子的环烷基；(21)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(22)卤素；(23)1至6个碳原子的卤代烷基；(24)杂环基；(25)(杂环基)氧基；(26)(杂环基)酰基；(27)羟基；(28)1至6个碳原子的羟基烷基；(29)硝基；(30)1至6个碳原子的硝基烷基；(31)N-保护的氨基；(32)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(33)氧基；(34)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(36)(CH2)qCO2RA，其中q是从0到4的整数，且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(37)(CH2)qC(O)NRBRC，其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(38)(CH2)qS(O)2RD，其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(39)(CH2)qS(O)2NRERF，其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羟基；(43)全氟烃基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)环烷氧基；(47)环烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。
本文可互换使用的术语“杂环基氧基”和“(杂环)氧基”表示通过氧原子连接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基团。示例性的未取代的杂环基氧基团具有1至9个碳。
本文可互换使用的术语“杂环基酰基”和“(杂环)酰基”表示通过羰基连接至母体分子基团的如本文定义的杂环基团。示例性的未取代的杂环基酰基基团具有从2至10个碳。
本文可互换使用的术语“羟基”和“氢氧基”表示-OH基团。
如本文定义的，本文使用的术语“羟基烷基”表示被1至3个羟基基团取代的如本文定义的烷基基团(条件是不超过1个羟基可连接至烷基基团的单个碳原子)，例如羟甲基、二羟基丙基等。
本文使用的术语“N保护的氨基”至连接至如本文定义的N保护基团或氮保护基团的如本文定义的氨基基团。
本文使用的术语“N保护基团”和“氮保护基团”表示预期在合成过程中保护氨基基团免受不期望的反应的那些基团。通常使用的N保护基团公开于Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis，3rd Edition(有机合成中的保护基团，第三版)”(John Wiley&Sons，New York，1999)，其通过引用结合入本文。N保护基团包括酰基、芳酰基或氨甲酰基基团(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、三甲基乙酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基)和手性助剂，例如保护的或未保护的D、L或D，L-氨基酸(例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)；磺酰基基团(例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)；氨基甲酸酯形成基团(例如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对二苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫羰基等)，芳基烷基(例如苄基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等)和甲硅烷基(例如三甲基硅烷基等)。优选的N保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基乙酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
本文使用的术语“硝基”表示-NO2基团。
术语“硝基烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的硝基基团。
术语“非邻位O、S或NR′”表示连接的氧、硫或氮杂原子取代基，其中杂原子取代基不形成至与另一杂原子键合的饱和碳的键。
“本文使用的术语“肥胖症”指是或有风险成为超重、肥胖或者遭受超重或肥胖相关综合征的哺乳动物(例如人类)。根据已建立的标准，体重指数(BMI)＞25的人是“超重”，BMI＞30的人是“肥胖”。
“肥胖症和相关综合征”表示如上文定义的肥胖症和与肥胖症相关的其他疾病或疾患，包括但不限于抑郁、2型糖尿病、血脂障碍、呼吸系统并发症、睡眠呼吸暂停、高血压、胆囊疾病、心脏病(例如，冠状动脉疾病)、骨关节炎和某些形式的癌症(例如，子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌)。
本文使用的术语“氧基”表示＝O。
本文使用的术语“全氟烃基”表示如本文定义的烷基基团，其中与烷基基团结合的各氢原子团被氟原子团所取代。全氟烃基的示例如三氟甲基、五氟乙基等。
本文使用的术语“全氟烷氧基”表示如本文定义的烷氧基基团，其中与烷基基团结合的各氢原子团被氟原子团所取代。
本文使用的术语“药学可接受的盐”表示那些在合理的医学判断范围之内适合用于接触人类和动物组织且无不当毒性、刺激、变态反应等的盐，并且其与合理的益处/风险比例相称。药学可接受的盐是本领域已知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences 661-19，1977中详细描述了药学可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离纯化过程中原位制备，或者通过将自由碱基与适当有机酸反应来分离制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、庚糖酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。
本文使用的术语“药学可接受的酯”表示在体内水解的酯，包括在人体内轻易分解以留下母化合物或其盐的酯。例如，适当的酯基团包括从药学可接受的脂肪族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸)衍生的酯，其中各烷基或链烯基优选具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文使用的术语“前药”表示在体内例如通过在血内水解快速转化成上式母化合物的化合物。全面讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.Symposium Series的第14卷；Edward B.Roche编辑，药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；和Judkins等，Synthetic Communications 26(23)4351-4367，1996，其各自通过引用结合入本文。
根据本发明的异构体和类似物的前药可通过下述方式改性官能团来制备所述改性可以在体内裂解以释放母体异构体或类似物。前药包括改性的异构体或类似物，其中任何所述异构体或类似物中的羟基或氨基连接至可以在体内裂解的任何基团，以分别重新生成自由羟基或氨基。前药的实例包括但不限于式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A和/或VI的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
本文使用的术语“药学可接受的前药”表示本发明化合物的那些前药以及本发明化合物的两性离子形式(当可能时)，所述前药在合理的医学判断范围之内适合用于接触人类和动物组织，且无不当毒性、刺激、变态反应等的盐，与合理的益处/风险比例相称，并且有效用于其预期用途。
“药学可接受的活性代谢产物”预期表示根据本发明的化合物通过体内代谢而生成的药理学活性产物。
“药学可接受的溶剂合物”预期表示保留了根据本发明的异构体和类似物的生物活性组分的生物学效应和性质的溶剂合物。药学可接受的溶剂合物的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、醋酸和乙醇胺。
“肥胖症的预防或治疗”预期表示与哺乳动物(优选人)体重、食欲或食物摄取相关的任何有益的预防或治疗活性，包括但不限于如下活性减少体重和/或体脂肪，预防过度体重增加的发生或发展，降低食欲，降低食物摄取和/或增加能量支出。
“环系统取代基”表示连接至芳香环或非芳香环系统的取代基。当环系统为饱和或部分饱和时，所述“环系统取代基”进一步包括亚甲基(双键碳)、氧基(双键氧)或硫代(双键硫)。
本文使用的术语“螺烷基”表示亚烷基双自由基，其两端都连接至母体基团的同一碳原子，以生成螺环基团。
本文使用的术语“磺酰基”表示S(O)2基团。
本文使用的术语“硫烷氧基”表示通过硫原子连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的硫代烷氧基基团具有从1至6个碳。
术语“硫代烷氧基烷基”表示通过烷基基团连接至母体分子基团的硫代烷氧基基团。
术语“硫代羰基”和“硫羰基”表示C(S)基团，其还可以表示为C＝S。
术语“巯基”和“硫羟基”表示SH基团。
短语“联合”表示两种或多种化合物(例如，化合物1、化合物2、化合物3等)在其他化合物之前、之后和/或同时给药。在该语境中，短语“两种化合物同时给药”指化合物1和2相互在48小时内(例如24小时)给药。在一些实施方案中，“联合”包括化合物1和2时间上足够接近地给药，因为对患者具有有益效果，其比相同的疗程内的化合物1或2单独给药(缺乏其他药物)效果要好。在一些实施方案中，所述有益效果是治疗糖尿病，且减少或预防体重增加。
B)根据本发明的化合物 如下文将详细描述的，本发明人已经发现羟基化的氨基酸，更具体地说，4-羟基异亮氨酸、其构型异构体、类似物、内酯、前药、药物盐、药物酯、代谢产物和溶剂合物可有效预防和/或治疗肥胖症。
本发明提供了用于治疗是或有风险成为超重、肥胖或者遭受超重或肥胖相关综合征的哺乳动物(例如人类)的方法、化合物和药物组合物。本发明方法、化合物和药物组合物的具体用途包括但不限于预防或治疗肥胖症，预防过度体重增加的发生或发展，减少体重和/或体脂肪，和降低食欲和/或食物摄取。
i)4-羟基异亮氨酸异构体 根据实施方案，根据本发明使用的化合物选自4-羟基异亮氨酸构型异构体及其药学可接受的内酯、盐、结晶形式、前药、酯、代谢产物或溶剂合物。在某些实施方案中，4-羟基异亮氨酸异构体选自下述组


和
在优选实施方案中，4-羟基异亮氨酸是(2S，3R，4S)异构体(化合物14a)。在另一优选实施方案中，4-羟基异亮氨酸是(2R，3S，4R)异构体。
示例性的4-羟基异亮氨酸异构体的前药包括那些其中羧酸基团和羟基缩合形成一种下述内酯的化合物
4-羟基异亮氨酸异构体可以通过使用本领域可获得的技术进行制备，使用容易获得的起始原料。例如，已经描述了用于制备(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的方法，参见例如美国专利申请US2003/0219880；Rolland-Fulcrand等，Eur.J.Org.Chem.873-877，2004；和Wang等，Eur.J.Org.Chem.834-839，2002。另外，该化合物可以从葫芦巴(Trigonellafoenum-graecum)的种子中分离。用于制备其他4-羟基异亮氨酸构型异构体或其前药的方法已经在下述文献中描述2005年11月10日提交的PCT申请PCT/FR2005/02805(2006年5月____公布为WO2006/____)和2006年2月17日提交的PCT申请PCT/IB2006/____，(公布为WO 2006/____；最初指定为2006年2月17日提交的PCT/US2006/005794)，其各自通过引入结合入本文。图24显示了八(8)个4-羟基异亮氨酸构型异构体各自合成的合成方案图。
ii)4-羟基异亮氨酸类似物 如上所述，除了所有异构体形式的4-羟基异亮氨酸，本发明还涉及4-羟基异亮氨酸(以任何异构体形式)类似物的使用和/或给药，用于预防和/或治疗肥胖症和/或任何其相关综合征。
在一个实施方案中，根据本发明的4-羟基异亮氨酸类似物由通式(I)表示
及其药学可接受的内酯、盐、前药、代谢产物或溶剂合物。
式(I)化合物中的取代基A可以是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
RA1是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)， RA2和RA3各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基， RA4为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)， RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O)， RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基，和 RA9和RA10各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基。
式(I)化合物中取代基B是NRB1RB2，其中RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基和取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。或者，RB1与式I的其他取代基相结合时可以形成环系统。在一个环系统中，RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRB8，其中RB8是氢或C1-6烷基。或者，当RB1与R1a一起为取代或未取代的C1-4烷基时形成5-至8-元环，或者当RB1与R1a一起为取代或未取代的C2亚烷基并且RB1与R2a一起为取代或未取代的C1-2亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统。或者，当RB1与R3一起为取代或未取代的C2-6烷基时，形成4-至8-元环。当RB1与R4一起为取代或未取代的C1-3烷基时，形成6-至8-元环。当RB1与A以及A和B的母体碳一起形成下述环时，形成另一环
其中Y和W各自独立地为O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定义的，并且RA11和RA12各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，B′取代基不与R1a、R1b或R4形成环。
式(I)化合物中的取代基X可以是O、S或NRX1，其中RX1选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，或(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子。
对于式(I)的化合物，R1a和R1b取代基各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，或者当R1a与R4一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环。
对于式(I)的化合物，R2a和R2b各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者R2a和R2b一起为＝O、＝N(C1-6烷基)、＝CR2cR2d(其中R2c和R2d各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基)或者形成螺环的取代或未取代的C2-5亚烷基部分，或者R2a与R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统。
式(I)化合物中的取代基R3可以是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。或者，当R3与RB1一起为取代或未取代的C2-6亚烷基时可以形成4-至8-元环。
式(I)化合物中的取代基R4是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者当R4与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R4与RB1一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时形成6-至8-元环。
在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(I)和伴随的定义来表示，其中A是CO2H，B是NH-对甲苯磺酰基，R4是H，且R1a和R2a各自为CH3。
在某些实施方案中，本发明类似物由通式(I)和伴随的定义表示，其中A是CO2H，B是NH2，R4是H，且R1a和R2a各自为取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明类似物由通式(I)和伴随的定义表示，其中R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单或稠环系统，任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药
其中R1a和R2a各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C6-脂环族环系统。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中R1a表示乙基基团，R2a表示甲基基团，X表示O，且R4表示氢原子。该实施方案的一些示例包括鉴定为下表1中ID号为13b、12b、218、219、220、221、222和223的化合物。
在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中X表示O，且R4表示氢原子，且R1a和R2a结合形成6或7元环结构。该实施方案的一些实施例包括鉴定为下表1中ID号为12e、13e、14e、15e、213、214、215、216、217、12f、13f、14f、15f、231、232、233、234和235的化合物。
在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中R1a表示甲基基团，R2a表示苄基基团，X表示O，且R4表示氢原子。该实施方案的一些实施例包括鉴定为下表1中ID号为12d、13d、14d、15d、238、239、240和241的化合物。
而在一些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中R1a、R1b和R2a表示甲基基团，X表示O，且R4表示氢原子。该实施方案的一些实施例包括鉴定为下表1中ID号为207、101a、101b、208、209和210的化合物。该实施例期望的化合物具有2S，3R构型。
在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(III)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药
其中B、X和R4如本文他处所定义的(参见上式I)，并且A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5。
在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(IV)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药
其中B、X和R4如本文他处所定义的(参见上式I)，并且A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，该实施方案的期望化合物具有SSR构型。
在某些实施方案中，本发明的类似物由下述通式表示，或者其药学可接受的内酯、盐、溶剂合物和/或前药
其中R1a和R1b各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。
在该实施方案的一个优选实施例中，A是CO2H，B是NH2，R4是H，且R1a和R2a各自为取代或未取代的C1-6烷基。在另一实施例中，优选的4-OH类似物包括其中R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统的那些化合物，例如，选自下述以下的化合物


和
其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；和R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基。在该系列中最优选的化合物是其中A是CO2H且是NH2的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的化合物为

或
其中R17、R18、R19和R20各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。在另一实施方案中，式(I)的化合物为
其中R21和R22各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，式(I)的化合物为
式(I)化合物的其他实例包括选自下述组的化合物被鉴定为下表1中具有ID号22、26、33、34、75、76、205、206、65、59、60、61、62、200、201、202、38、99、99a、99b、100、100a、100b、207、101a、101b、12c、13c、14c、226、230、253和254的化合物。
式(I)化合物的其他实例包括选自下述组的化合物被鉴定为下表1中具有ID号204、102a、102b、211、5a、82、203、5c、7c和225的化合物。
在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(V)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药
其中，A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如上参考式I所定义的；其中R5、R6和R7各自独立为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；且其中Z＝XR4或NRB1RB2，如上参考式V所定义的。
在某些实施方案中，本发明的类似物由式(V-A)所定义
或其内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药，其中RA1、RB2和R4各自如前有关式I所定义的；其中R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；且其中Z＝XR4或NRB1RB2，如上参考式V所定义的。
式(V)化合物的实例包括选自下述组的化合物鉴定为具有下表1中ID号256-263的化合物。
在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(VI)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前参考式I所定义的。
式(VI)化合物的实例包括选自下述组的化合物鉴定为具有下表1中ID号264-269并以下列出的化合物。

其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式I所定义的。
本发明的四种优选化合物(分别以异构体形式SS、SR、RS和RR)的具体实例如下，并且作为化合物270-273存在于表1中。


和
本发明优选化合物的进一步实例如下
，
，
，
，
，


本发明还包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(V)、(V-A)和(VI)化合物的盐、溶剂合物、结晶形式、活性代谢产物和前药。前药的具体实例包括但不限于(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(V)、(V-A)和(VI)的化合物，其中适当的官能性(例如但不限于这些式中的羟基、氨基或硫氢基基团)通过生物学或化学上不稳定的分子部分而正确衍生，所述不稳定分子部分可以在体内被裂解而产生各式的化合物。
在其他实施方案中，本发明的化合物选自下表1中所列化合物组成的组。应该注意，在下表1和贯穿本文件中，当原子以无氢显示、但氢在化学上是形成稳定化合物所必需的时候，则应该推断氢是所述化合物的部分。
表1示例性化合物的结构










通过采用本领域可获得的技术、使用可轻易获得的起始材料制备本发明的化合物和组合物(见后文)。例如，本文式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C和/或IV-D的化合物已经描述于PCT申请PCT/IB2006/(公布为WO2006/____；最初指定PCT/US2006/005794)和美国专利申请11256,848，两申请都于2006年2月17日提交，并通过引用结合入本文。
本发明的另一方面涉及用于合成根据本发明的类似物的新方法。示例部分已经描述了制备本发明化合物的某些新的和示例性方法。这类方法在本发明的范围内。
D)药物组合物和治疗应用 不希望受理论束缚，本发明人已经证明根据本发明的化合物用于预防和治疗肥胖症及相关综合征。因此，本发明涉及治疗方法、化合物和药物组合物，用于预防或治疗肥胖症，包括但不限于预防过度体重增加的发生或发展，减少体重和/或体脂肪，和降低食欲和/或食物摄取。
本发明提供了几个优点。例如，诊断为超重或肥胖的个体有风险发展严重疾患，例如心脏疾病(例如，冠状动脉疾病)、中风、高血压、2型糖尿病、血脂障碍、呼吸系统并发症、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁和某些形式的癌症(例如，子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌)。在有效降低体重和/或食欲中，本发明方法可以降低超重和肥胖患者发展这些疾患的风险。另外，已知即使5-10％的体重减少也可以有助于提高超重和肥胖个体的健康，本发明方法可用以实现这种减少。
根据本发明的优选实施方案，所述哺乳动物是需要通过本发明方法、化合物和/或组合物治疗的人类患者，并被选择用于基于该需求的治疗。需要治疗的人(特别是指肥胖症时)是领域公认的并包括是或有风险成为超重(体重指数(BMI)＞25)、肥胖(BMI＞30)或者遭受超重或肥胖相关综合征的个体。需要治疗的人可能还服用或摄取药物用于预防或治疗糖类或脂类代谢疾病，包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。需要治疗的人还可以是处于这种疾病或疾患风险的人，并预期将基于诊断(例如，医学诊断)而从治疗受益(例如，治愈、康复、预防、缓解、减轻、改变、矫正、改善、改良，或影响所述疾病或疾患、所述疾病或疾患的症状或所述疾病或疾患的风险)。
因此，本发明的相关方面涉及本发明化合物作为用于治疗或预防目的的药物组合物中活性成分的用途。如本文所使用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”预期表示至少与哺乳动物(例如人类)肥胖症和相关综合征有关的疾病或疾患的减轻，其通过服用根据本发明的一种或多种化合物而减轻，并包括全部或部分治愈、康复、抑制(例如，阻止或减少所述疾病及其临床症状的发展)、从其解脱、改善和/或缓解所述疾病状况(例如，导致所述疾病及其临床症状的退行)。
如本文使用的，“预防(prophylaxis)”、“预防(prevent)”或“预防(prevention)”预期表示至少与肥胖症或相关综合征有关的疾病或疾患的可能性的降低。在科学文献中鉴定或提出的肥胖症诱病因素包括、但不限于(i)将具有所述疾病状况但还没有被诊断为患有其的遗传诱因，(ii)具有脂肪代谢的失调，(iii)具有久坐的生活方式，(iv)营养，和/或(v)遗传突变(例如，在来普汀接受者中)。例如，可以通过当人处于超重时、当人显示异常高的血糖水平时和/或当人表现出降低的葡萄糖耐量时施用本发明的化合物或包含其的组合物来预防或治疗肥胖症。
患者可以是女性或男性，并且其可以是儿童、青少年或成人。
根据具体的方面，本发明特征为减少哺乳动物体重和/或体脂肪的方法，其包括为所述哺乳动物施用根据本发明的化合物和/或包含该化合物的组合物。在优选实施方案中，所述哺乳动物是超重或肥胖的人。
根据本发明的另一方面，本发明特征为治疗超重或肥胖的哺乳动物(例如人类)的方法，其包括为所述哺乳动物施用根据本发明的化合物和/或包含该化合物的组合物。
根据本发明的另一方面，本发明特征为预防哺乳动物(优选人类)过度体重增加的发生或发展的方法，其包括为所述哺乳动物施用根据本发明的化合物和/或包含该化合物的组合物。在相关方面，根据本发明的方法、化合物和/或组合物用于预防与施用刺激体重增加的抗糖尿病剂相关的体重增加的发生或发展。
根据另一方面，本发明特征为降低哺乳动物(优选人类)食欲和/或食物摄取的方法，其包括为所述哺乳动物施用根据本发明的化合物和/或包含该化合物的组合物。
根据具体方面，本发明特征为治疗(1)超重或肥胖和(2)糖尿病或服用抗糖尿病剂的哺乳动物(例如人)的方法，该方法包括施用足以降低所述哺乳动物循环血糖浓度的量的根据本发明的化合物和/或包含该化合物的组合物。
根据某些实施方案，本发明的化合物、组合物和方法以足以减少受治患者体重和/或体脂肪的治疗有效剂量施用，与治疗前的最初水平相比较，减少了约至少1、2、3、4、5、10、15、20 25、30、35、40、45、50、75个百分比或更多。通常，给予本发明组合物直至体重和/或体脂肪回到正常。由于本发明化合物靶向的疾患和疾病的性质，可能需要对某些患者长期或终生给药。在优选实施方案中，每天施用1至3次根据本发明的化合物和药物组合物。
因此，本发明提供了包含治疗有效量的、与药学可接受载体或赋形剂结合的、如本文所描述的4-羟基异亮氨酸、其异构体、类似物、内酯、盐和前药的药物组合物。适当的载体或赋形剂包括但不限于盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其组合。所述药物组合物可以任何有效的常规方式施用，包括例如局部、胃肠、口、直肠、阴道内、静脉内、腹膜内、肌内、眼内、皮下、鼻内、支气管内或皮内途径给药。
可以接受的制备适当药物形式药物组合物的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以通过药物化学家的常规技术制备药物制剂，以生成期望的用于各种给药途径的产品，所述常规技术涉及的步骤例如混合、颗粒化和压制(对于片剂是必需的)，或者混合、填充和适当溶解成分。
可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序评价根据本发明化合物的毒性和治疗效力。可以在动物模型系统中评价根据本发明化合物的治疗效力，其可以预测在人类疾病中的效力。例如，用于评价减少体重和/或体脂肪的动物模型包括用于预防和/或治疗肥胖症的动物模型(例如，饮食诱导的肥胖症小鼠和鼠模型)或者可以在其中测量体重增加或减少的其他相关动物模型。可以在动物模型中检测的相关参数包括但不限于能量支出、氧消耗、卡路里摄取/食物消耗、肠内脂类吸收等。用于评价葡萄糖摄取效力的动物模型包括有关糖尿病的动物模型和其他相关动物模型，其中可以测量葡萄糖输注率。用于评价促胰岛素效力的动物模型包括有关糖尿病的动物模型或其他相关动物模型，其中可以测量胰岛素分泌。或者，可以通过检验化合物在脂肪细胞中刺激脂解、增加脂肪代谢相关基因表达(例如aP2、HSL、FatB1、CPT-1和AMP激酶)的能力，来体外评价根据本发明的化合物的生物和/或生理活性。虽然可以使用表现毒副作用的物质，但应该小心设计使这种物质靶向受累组织部位的递送系统，以最小化对未受累细胞的潜在损伤并从而减少副作用。
本发明的化合物、组合物和方法可与广泛的药物一起使用。这类药物可以选自抗肥胖剂、减食欲剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗炎剂等。
可与本发明化合物一起使用的抗肥胖剂的实例包括XenicalTM(Roche)、MeridiaTM(Abbott)、AcompliaTM(Sanofi-Aventis)和拟交感神经苯丁胺。潜在有用的抗肥胖剂的非限制性名单列于下文提供的表2中。
表2已知的和正在出现的抗肥胖剂 表3提供了这些抗肥胖剂的几个实例的通常剂量。
表3普通抗肥胖剂的通常剂量 可以与本发明化合物联合使用的有效抗糖尿病剂的非限制性名单包括胰岛素，双胍例如二甲双胍(Glucophage，Bristol-Myers SquibbCompany，U.S.；Stagid，Lipha Sante，Europe)；磺酰脲类药物，例如格列齐特(Diamicron)、格列本脲、格列吡嗪(Glucotrol和Glucotrol XL，Pfizer)、格列美脲(Amaryl，Aventis)、氯磺丙脲(例如，Diabinese，Pfizer)、甲苯磺丁脲和优降糖(例如，Micronase、Glynase和Diabeta)；格列奈类(glinides)，例如瑞格列奈(Prandin或NovoNorm；Novo Nordisk)、ormitiglinide、那格列奈(Starlix)、色那列奈和BTS-67582；胰岛素增敏剂，例如格列酮类(glitazones)、噻唑烷二酮类例如马来酸罗格列酮(Avandia，Glaxo Smith Kline)、吡咯列酮(Actos，EIi Lilly，Takeda)、曲格列酮、环格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037、T174、GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516以及在WO97/41097(DRF-2344)、WO97/41119、WO97/41120、WO98/45292、WO99/19313(NN622/DRF-2725)、WO00/23415、WO00/23416、WO00/23417、WO00/23425、WO00/23445、WO00/23451、WO00/41121、WO00/50414、WO00/63153、WO00/63189、WO00/63190、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193、WO00/63196和WO00/63209中描述的化合物；高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，例如Exendin-4(1-39)(Ex-4)、ByettaTM(AmylinPharmaceuticals Inc.)、CJC-1131(Conjuchem Inc.)、NN-2211(Scios Inc.)和在WO98/08871和WO00/42026中描述的那些GLP-1激动剂；减缓糖类吸收的物质，例如α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖和乙格列酯)；抑制胃排空的物质，例如高血糖素样肽1、胆囊收缩素(cholescystokinin)、糊精和普兰林肽；高血糖素拮抗剂，例如喹喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二甲基氨基)丙基甲基氨基]-6，7-二氯喹喔啉；Collins等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9)915-918，1992)，天精和天精类似物(例如，在WO94/14426中描述的那些)、1-苯基吡唑衍生物(例如，在美国专利第4,359,474号中描述的那些)、经取代的二硅环己烷(例如，在美国专利第4,374,130号中描述的那些)、经取代的吡啶和联苯(例如，在WO98/04528中描述的那些)、经取代的吡啶基吡咯(例如，在美国专利第5,776,954号中描述的那些)、2，4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，在WO98/21957、WO98/22108、WO98/22109和美国专利第5,880,139号中描述的那些)、2，5-取代的芳基吡咯(例如，在WO97/16442和美国专利第5,837,719号中描述的那些)、经取代的嘧啶酮(pyrimidinone)、吡啶酮和嘧啶化合物(例如，在WO98/24780、WO98/24782、WO99/24404和WO99/32448中描述的那些)、2-(苯并咪唑-2-基硫)-1-(3，4-二羟基苯基)-1-乙醇酮(参见Madsen等，J.Med.Chem.415151-5157，1998)、亚烷基肼(例如，在WO99/01423和WO00/39088中描述的那些)和其他化合物(例如在WO00/69810、WO02/00612、WO02/40444、WO02/40445和WO02/40446中描述的那些)；和葡萄糖激酶激活剂，例如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706和WO01/85707中描述的那些。
可与一个或多个根据本发明化合物联合使用的抗糖尿病剂的其他实例包括咪唑啉(例如，依法克生、咪唑克生、酚妥拉明和1-苯基-2-(咪唑啉-2-基)苯并咪唑)；糖原磷酸化酶抑制剂(参见，例如，WO97/09040)；噁二唑啉二酮、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、在刺激葡萄糖异生和/或糖原病中涉及的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂、调节脂类代谢的化合物(例如，抗高血脂剂和抗血脂剂)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂或拮抗剂(通常)、视黄醇类X受体(RXR)激动剂(例如，ALRT-268、LG-1268和LG-1069)和抗高血脂剂或抗血脂剂(例如，考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考和右旋甲状腺素)。
可与本发明化合物一起使用的抗高血压剂的实例包括β-阻滞剂(例如， 阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利)、钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米)和α-阻滞剂(例如，多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪)。
可与本发明化合物一起使用的抗炎剂的实例包括抗组胺和抗TNFα。
本文描述的药物在联合使用时可以分开给药(例如，作为两个药丸同时或大约同时给药)，这在已经以单个形式可商业获得的药物情形中是方便的。或者，对于可通过相同途径(例如，口服)同时服用的药物组合而言，可以方便地将所述药物配制于相同的给药载体(例如，片、胶囊或其他药丸)中。
因此，本发明另一方面涉及药物试剂盒或药物组合物，其包括本文描述的任何根据本发明的化合物或组合物或其任何组合以及第二抗肥胖剂和/或抗糖尿病剂。所述药物试剂盒或组合物可以包括根据本发明的化合物或组合物和第二抗肥胖剂和/或抗糖尿病剂，其被配制成单个组合物，例如片剂或胶囊。
在另一实施方案中，药物试剂盒可以包括根据本发明的化合物或组合物和第二抗肥胖剂和/或抗糖尿病剂，其通过有关例如给药次序、间隔和/或频率的说明而被单独配制(例如，各化合物为一个片、丸或胶囊)，以获得期望的效果(例如，减少体重和/或体脂肪，预防过度体重的发生或发展，降低食欲和/或食物摄取，和/或预防或治疗肥胖症)。
因此，除了上述治疗方法，本发明还包括可用于实施所述方法的试剂盒或药物包。这种试剂盒可以包括根据本发明的化合物或组合物以及在本文所述方法中使用所述药物的说明，任选包括一种或多种本文所述的其他药物。
一种或多种本文所述的药物可以单剂量或多剂量给药。当多剂量给药时，所述剂量可以彼此间隔例如几小时、一天或一周。应该理解，对于任何特定患者，特定剂量方案应该随时间调整，根据个体需要和实施或指导组合物给药的人的专业判断。例如，可以在达到期望的体重减少水平后调整或停止治疗。
本发明另一相关方面涉及预防和治疗肥胖症及相关综合征的方法，其包括为患者施用一种或多种本文所述的根据本发明的化合物或组合物以及一种或多种抗肥胖剂。组合的剂相互可以同时或大约同时给药，或者在不同的时间给药(间隔5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、12小时、24小时或48小时)。本发明的联用提供了几个优点。例如，因为本文描述的药物联用可用以获得提高的(例如，增加的或协同的)效果，可能考虑施用较少的各药物，使患者降低对药物的总体暴露和任何药物的任何不利副作用。另外，可以实现更大的疾病控制，因为所述药物可以通过不同的机制来对抗疾病。
本文描述的根据本发明的化合物、组合物和方法还可以与体重减少和管理的其他方法相结合，所述方法包括涉及饮食或体力活动变化的方法以及外科手术方法。
给药 关于本发明的治疗方法，化合物给药至哺乳动物预期限于特定的给药方式、剂量或给药频率；本发明包括所有的给药方式，包括经口、腹膜内、肌内、静脉内、关节内、病灶内、皮下、吸入或任何其他途径，其足以提供足以预防或治疗肥胖症和/或相关综合征的剂量。一种或多种化合物可以单剂量或多剂量给药至哺乳动物。当多剂量给药时，所述剂量可以相互间隔例如几小时、一天或一周。应该理解，对于任何特定患者，应该根据个体需要以及施用或指导所述组合物给药的人的专业判断来随时间调整具体的剂量方案。可使用本发明化合物、组合物和方法治疗的示例性哺乳动物包括人、灵长类(例如猴类)、农牧相关动物(例如，奶牛、猪、绵羊、山羊、水牛和马)和驯养的宠物(例如，狗和猫)。本发明的组合物和组合物还可施用至啮齿类(例如，小鼠、大鼠、沙鼠、仓鼠、豚鼠和兔子)，用于治疗目的和/或用于实验目的(例如，研究所述化合物的作用机制、筛选和测试所述类似物的效力、结构设计等)。
为治疗或预防的临床应用，本发明的类似物或组合物一般可以例如口服、皮下、胃肠外、静脉内、肌内、结肠、鼻、腹膜内、直肠、吸入或含服。适合用于人药或兽药的含有至少一种根据本发明化合物的组合物可以允许通过适当途径给药的形式存在。可使用一种或多种药学可接受的载体或赋形剂来根据惯常方法制备这些组合物。所述载体包括但不限于稀释剂、无菌水介质和各种非毒性有机溶剂。可以接受的用于治疗用途的载体或稀释剂是药学领域公知的，并被描述于例如Remington“The Science andPractice of Pharmacy(药学科学与实践)”(第20版)，编辑A.R.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，2000，Philadelphia和“Encyclopedia ofPharmaceutical Technology(制药科技百科全书)”，编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York。所述组合物可以片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆的形式存在，并且所述组合物可任选含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和稳定剂的物质，以获得药学可接受的制剂。
载体的选择和载体中活性物质的含量一般根据产品的溶解性和化学性质、具体的给药方式和药学实践中发现的条件来确定。例如，赋形剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙)和崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些与润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石)结合的复合硅酸)可用于制备片剂。为制备胶囊，使用高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水混悬剂时，其可以含有促进悬浮的乳化剂。还可以使用稀释剂，例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物。另外，在本发明的制剂中可以使用低热量甜味剂，例如异麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇。
对于胃肠外给药，可以使用本发明组合物在植物油(例如，麻油、花生油或橄榄油)、含水有机溶液(例如，水和丙二醇)、注射有机酯(例如，油酸乙酯)或药学可接受盐的无菌水溶液中的乳剂、悬浮剂或溶液剂。本发明组合物的盐溶液特别有用于肌内或皮下注射给药。含有所述盐溶液的纯蒸馏水的水溶液可用于静脉给药，条件是(i)其pH经过适当调节，(ii)其经适当缓冲并用足量氯化钠使其等渗，和(iii)其经加热、辐射或微量过滤而被灭菌。含有本发明类似物的适当组合物可溶解或悬浮于用于喷雾剂或悬浮型或溶液型气溶胶的适当载体中，或者可以被吸收或吸附于用于干粉吸入剂的适当固体载体上。用于直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制的栓剂。
药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的根据本发明的化合物，并优选由一个或多个药物剂量单位构成。所选择的剂量可施用至需要治疗的人类患者。“治疗有效量”预期表示当施用至患者用于治疗疾病时对被治疗患者具有治疗作用的本发明类似物的量。所述治疗作用可以是客观的(即，可通过一些测试或标志(例如体重减轻)测量的)或主观的(即，患者产生作用指征或感觉到作用)。
应该理解，对应于“治疗有效量”的量和制剂中物质(即，单独和/或与其他药物结合的本发明化合物)的适当剂量和浓度将根据许多因素而改变，所述因素包括待施用药剂的剂量，给药途径，药剂的性质，给药频率和方式，期望的疗法，药剂给药形式，药剂的效价，待治疗患者的性别、年龄、体重和总体状况，待治疗疾病的性质和严重度，待治疗的任何夹杂症，与其他物质共同使用治疗疾病的可能性，和其他因素。但是，治疗有效量可以由本领域技术人员轻易确定。
为给药至哺乳动物(特别是人类)，预期在成人治疗中可以使用的各活性化合物的剂量为每天每kg体重约0.1mg至约50mg(例如，约5mg至约100mg，约1mg至约50mg，或者约5mg至约25mg)。例如，通常的口服剂量可以每天约50mg至约5g(例如，约100mg至约4g，250mg至3g，或500mg至2g)的范围以一个或多个剂量(例如1至3个剂量)给药。如本领域技术人员可以轻易确定的，可以按需要来增加或减少剂量。例如，如果确定是合适的，则与另一物质结合使用时可以减少特定物质的量。另外，可以参考本文提到的用以施用所述物质的标准量和方法。在任何情况下，医生将决定最适合个体的实际剂量。
至于给药，应该理解使用本发明的任何化合物或组合物的治疗持续时间将根据几个因素(例如本文之前针对给药所列的那些因素)而改变。然而，本领域技术人员可以轻易确定适当的给药持续时间。根据某些实施方案，本发明的化合物按每日、每周或连续给药。
本发明的化合物和组合物预期主要有效预防和治疗肥胖症和相关综合征。然而，因为其可以影响脂肪分布，所以预期本发明化合物和组合物还可用于脂肪/脂类代谢疾病，包括但不限于脂肪营养障碍、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝。
实施例 本发明部分基于下述实施例1至11所阐述的实验性实施例。这些实施例的给出使本领域技术人员能够更深入理解和实施本发明，而不是要限定或限制其范围。
本文下面提出的实施例提供了本发明的某些代表性化合物的示例性合成。还提供了用于测定本发明化合物对体重和相关参数影响的示例性方法。这些实施例的给出使本领域技术人员能够更深入理解和实施本发明，而不是要限定或限制其范围。
实施例1用于制备4-羟基异亮氨酸异构体和类似物的一般程序 A)一般实验程序 参考图24，显示了4-羟基异亮氨酸的8种不同构型异构体的合成方案。参考图1至14，显示了示例性的4-羟基异亮氨酸的线状和环状类似物的合成方案。
图24显示了4-羟基异亮氨酸的8种不同构型异构体(SRS、SRR、SSS、SSR、RSR、RSS、RRR和RRS)的合成方案。从对茴香胺和乙醛酸乙酯制备了亚胺中间体1(Cordova等，J.Am.Chem.Soc.1241842-43，2002)。亚胺1与2-丁酮在作为催化剂的L-脯氨酸存在下的反应(随后进行硅胶色谱)生成了2S，3S异构体2a。使用1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)实现了C-3上的差向异构，以生成2S，3R异构体3a。从2a或3a如下获得4-羟基异亮氨酸的(2S，3R，4S)、(2S，3R，4R)、(2S，3S，4S)和(2S,3S，4R)异构体 使用硝酸铈铵(CAN)对3a的胺部分的脱保护(除去对甲氧苯基)和随后使用KBH4在水中的还原及伴随的环化提供了内酯11a，其紧接着，使用氢氧化锂的碱水解和从无水乙醇的重结晶生成纯的(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸14a。或者，使用CAN对3a的胺部分脱保护之后分离胺中间体6a，其随后使用硼氢化钾在甲醇中被还原以生成内酯中间体11a’，其紧接着，使用氢氧化锂的碱水解和从乙醇的重结晶生成纯的(2S，3R，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物15a)。使用制备性HPLC进行化合物15a的进一步纯化。
从化合物2a开始类似的反应，使用硼氢化钠代替硼氢化钾用于从氨基酮4a制备内酯9a’，导致(2S，3S，4S)4-羟基异亮氨酸(化合物12a)和(2S，3S，4R)4-羟基异亮氨酸(化合物13a)的分离。
当化合物1在催化量的D-脯氨酸存在下与2-丁酮反应时，生成了化合物2aa，其是化合物2a的对映异构体。如上，使用1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)实现了化合物2aa的C-3的差向异构，以生成2R，3S异构体3aa。通过与用于制备化合物14a、15a、12a和13a相同的反应顺序，从化合物2aa和3aa获得了(2R，3S，4R)、(2R，3S，4S)、(2R，3R，4R)和(2R，3R，4S)异构体(分别为化合物14aa、15aa、12aa和13aa)。
图1显示了具有SSS、SSR、SRS和SRR构型的各种4-羟基异亮氨酸类似物的合成。从对茴香胺和乙醛酸乙酯制备了亚胺中间体1(Cordova等，J.Am.Chem.Soc.1241842-43，2002)。亚胺1与适当的酮在L-脯氨酸(作为催化剂)存在下反应生成2S，3S异构体(2)。使用碱(例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN))实现了在C-3上的差向异构，以生成2S，3R异构体(3)。如下从2或3分别获得4-羟基异亮氨酸的(2S，3S，4S)、(2S，3S，4R)、(2S，3R，4S)和(2S，3R，4R)类似物 使用硝酸铈铵(CAN)脱保护2的胺部分(除去对甲氧苯基基团)以生成4，随后水解生成(2S，3S)-4-酮类似物(5)。类似地，脱保护3以生成6，其基于碱水解生成(2S，3R)-4-酮类似物(7)。使用NaBH4或阮内镍还原4和6或者作为单个步骤脱保护/还原2和3，分别生成了内酯(9和11)和开链中间体(8和10)的非对映体混合物。8和9的混合物水解(随后纯化)分别生成(2S，3S，4S)和(2S，3S，4R)类似物12和13。类似地，(2S，3R，4S)和(2S，3R，4R)类似物(即，14和15)由化合物10和11的混合物水解获得。
按图2所描述的，合成了基于3-取代的4-羟基脯氨酸的类似物。4-羟基脯氨酸甲酯(16)与氯代三甲基硅烷、三乙胺反应，随后与溴-苯基芴/Pb(NO3)2反应，生成保护的中间体(17)。使用草酰氯和DMSO对17的Swern氧化生成关键的中间体PhF-4-氧脯氨酸甲酯(18)。该中间体的C-3烷基化生成各种3-取代的类似物。使用正丁基锂作为碱实现了18的单烷基化以生成化合物19，而使用KHMDS作为碱进行双烷基化生成化合物23。烷基化的氧脯氨酸中间体(19和23)的还原分别生成羟基中间体20和24。20碱水解生成酸(21)，其紧接着催化氢解，提供了期望的3-甲基类似物(22)。相应的二甲基中间体(24)经过催化氢解和Boc酐的原位保护以生成Boc中间体(25)，其紧接着脱保护和酸水解，提供了期望的3-二甲基类似物(26)。关键中间体PhF-4-氧脯氨酸甲酯(18)用醛烷基化后，进行上述用于合成化合物22的反应顺序(即，还原、碱水解和催化氢化)，生成了3-取代的类似物33和34。
如图3所示，使用烯丙基溴和LDA对Boc-脯氨酸甲酯进行烷基化，以生成N-Boc-α-烯丙基脯氨酸甲酯(35)，其随后通过碱水解转化为游离羧酸(36)。然后N-Boc-α-烯丙基脯氨酸与间氯代过苯甲酸反应生成环氧衍生物(37)。使用TFA去除Boc-保护基团，随后通过几次冷冻干燥以去除过量TFA，生成期望的α-环氧乙基甲基-脯氨酸类似物(38)。
图4显示了化合物40的合成路线。环氧丙烷被用以中和L-脯氨酸盐酸盐。环氧丙烷与所述酸盐的放热反应导致所述环氧化物与胺部分的进一步反应，以生成N-羟丙基取代的氨基酸(39)。化合物39的碱水解生成期望的酸(40)。
L-缬氨酸乙酯(66)(通过L-缬氨酸与亚硫酰氯在乙醇中的反应而合成)与环氧丙烷的类似反应性生成了单取代的氨基酸(67)以及双取代的氨基酸(68)(图7)。在单取代的氨基酸(67)碱水解后分离了期望的N-(2-羟丙基)-L-缬氨酸(69)(图7)。类似的化学反应(显示于图9)描述了N-(2-羟丙基)-L-苯丙氨酸(77)的一步合成。该情况下，L-苯丙氨酸这样使用即，如缬氨酸化合物69情况的酯一样，所述酸部分不受保护。双取代化合物(78)还作为副产物而被发现。
从相应的酸或酮制备了图5所示的类似物。例如，环己基酸通过与TBTU和N-甲基O-甲基羟胺的反应而转化为氧肟酸盐(41)。然后氧肟酸盐(41)通过与甲基锂的反应而转化为酮(43)。该环己基甲基酮(43)与二乙基草酸反应生成4-环己基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙基酯(47)。化合物47与羟胺反应生成噁唑中间体(51)。51碱水解生成酸(55)，接着使用阮内镍氢解生成期望的类似物2-氨基-4-环己基-4-羟基-丁酸(59)。使用相应的酸和酮重复上述化学反应，以获得类似物例如2-氨基-4-环戊基-4-羟基-丁酸(60)、2-氨基-4-羟基-4-苯基-丁酸(61)和2-氨基-4-羟基-5，5-二甲基-己酸(62)。
通过α-甲基苄胺与乙醛酸乙酯的缩合反应制备了二派可林(Dipipecolic)中间体(63)(图6)。与BH3·THF的硼氢化作用生成受保护形式的5-羟基-4-甲基-2-哌啶羧酸(64)。水解和催化氢解导致5-羟基-4-甲基-2-哌啶羧酸(65)的分离。
使用Mitsunobu反应条件(Silverman等，Org.Lett.32481-2484，2001和Org.Lett.32477，2001)将Boc保护的反式-4-羟基脯氨酸(71)的手性转化为化合物72(图8)。化合物72至化合物73至化合物74的水解并使用TFA/DCM去除中间体74的Boc，生成了期望的化合物75。通过化合物74与甲醇中亚硫酰氯反应而制备了化合物75的甲酯衍生物，即化合物76。
使用Cs2CO3作为碱和在DMF/水混合物中的BnBr，以良好的总产率一步实现了(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的氨基酸部分的保护(图10)。所述反应混合物主要含有开链化合物(79)和一定量的相应内酯(80)。开链中间体(79)的氧化(随后氢解)以良好的产率生成了期望的4-酮类似物(82)。甲基碘化镁至受保护的酮中间体(81)的Grinyard加成，以中等产率生成了二苯基内酯(83)。使用甲酸和Pd-C催化剂反应条件或氢解的脱保护，以良好产率生成了内酯(84)。最终，使用LiOH的内酯的水解提供了期望的(2S，3R)类似物85，分离产率为90％(图10)。
从亚胺(1)与1-溴-3-甲基丁-2-烯或1-溴-2-甲基丁-2-烯反应以分别生成缩合产物87和88开始，合成了图11中描述的类似物。使用亚碘酰苯双乙酸盐完成了PMP基团的去除，随后通过使用Boc酐的原位氨基基团保护，以分别生成化合物89和90。所述酯部分的水解，随后通过与DME中N-碘代琥珀酰亚胺反应，生成了碘代内酯(化合物93和94)。nBuSnH和AIBN被用以去除碘官能团，且随后使用二氯甲烷中的TFA去除Boc基团，生成了关键的内酯中间体(分别为化合物97和98)。化合物97在碱性条件下的水解导致了化合物99a和99b的对映异构体混合物(SS和RR异构体)的分离。类似地，化合物98的碱水解导致了化合物100a和100b(再次，SS和RR异构体的对映异构体混合物)以及化合物101a和101b(SS和RR异构体的对映异构体混合物)的分离。通过在酸性条件下的Boc基团的去除，从化合物92和91分别获得了化合物102a和102b。
从(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸或其内酯形式(103)开始获得了图12中所示的化合物。内酯(103)的直接衍生化生成了N-Ac(104)、N-Bz(105)和N-Bn(106)衍生物。从反应混合物中分离了N-甲苯磺酸酯(107a)和N，N-二甲苯磺酸酯(108a)，所述反应混合物涉及内酯(103)在三乙胺存在下与二氯甲烷中对甲苯磺酰氯的反应。单甲苯磺酸化的内酯(107a)的碱水解生成了(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的N-Ts衍生物(111a)，类似地，化合物107a与二氯甲烷中吡咯烷的反应生成了酰胺类似物(112a)。使用PCC的酰胺(112a)氧化生成了相应的4-酮衍生物(113a)。邻硝基苯磺酰氯与内酯(103)的反应生成了N-Ns衍生物(109)，其随后进一步在三乙胺存在下与二氯甲烷中吡咯烷反应，生成了相应的N-Ns酰胺类似物(110)。
令人惊讶地，内酯(103)与二氯甲烷中的吡咯烷反应生成了在1H NMR中显示额外亚甲基信号的化合物。其被推断为其中N和O与-CH2-基团桥连的化合物，即酰胺(116)。在该情况下，推断-CH2-基团为溶剂似乎是合理的，即，二氯甲烷与所述中间体反应。还似乎合理的是提出内酯开环以与吡咯烷(pyrollidine)形成酰胺中间体，随后通过二氯甲烷与所述中间体的N和O反应以提供化合物116。桥连的酰胺(116)被甲苯磺酸化和苄化，以生成相应的衍生物117和118。(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸与CbzCl反应，以接近定量的产率生成Cbz-内酯(114)，其进一步地随后与吡咯烷反应生成取代的酰胺(115)。纯化来自(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸与TBME/水混合物中溴乙酸乙酯反应的反应混合物，导致单取代的二酸(121a)和双取代的三酸(121b)的分离。通过相应的内酯(122)的水解获得了(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的N，N-二苯基衍生物(123)，其依次从(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸以两步制备。
图13描述了SS(128)和SR(133)衍生物的对映选择性合成。使用不同的方法合成了这两个化合物的非对映体混合物(化合物69)，并显示于图7。(S)-乳酸乙酯(124)与DHP反应生成THP保护的中间体(124)，其使用DIBAL还原生成醛(126)。醛(126)与盐酸L-缬氨酸甲酯和氰基硼氢化钠的关键转化、还原性胺化生成了保护性化合物(127)。酯部分碱水解成酸并且酸去除THP基团，以极好的总产率生成了期望的SS-异构体(128)。使用(R)-乳酸乙酯重复上述反应顺序以获得SR-异构体(133)，分离产率也极好。
图14描述了(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的两个非对映异构体和类似物(12b和13b)的合成。亚胺(1)与2-戊酮在L-脯氨酸存在下的Mannich缩合生成了期望的SS-酮中间体(134)。使用硝酸铈铵去除了PMP基团，随后通过在甲醇中的硼氢化钠反应以生成内酯(136)，作为两个非对映异构体的混合物。所述内酯的碱水解和纯化提供了SSS-异构体(12b)以及SSR-异构体(13b)。
B)具体实验程序 化合物1至136的制备中使用的具体反应条件如下 化合物1的合成 向1升圆底烧瓶中经搅拌的对茴香胺(50g，406mmol)甲苯溶液(400mL)添加硫酸钠(200g，～2.5当量)。将乙醛酸乙酯(82mL，50％于甲苯中，406mmol)缓慢添加至上述反应混合物，并且搅拌所述混合物30分钟。这之后，使用硅藻土(celite)滤除硫酸钠，并在减压下除去甲苯。干燥后分离化合物1(80g，95％)并用于下一反应。
酮与亚胺(1)的不对称缩合的一般程序 氮气下室温逐滴添加亚胺1(1当量)至干DMSO(40ml)中的酮(22当量)和L-脯氨酸(0.35当量)混合物，并且所述混合物在室温下搅拌2小时。使用磷酸缓冲液(pH7.4)稀释所述反应混合物，随后使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机相，MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化后分离想要的化合物(2)。在少数情况下，减压或通过硅胶柱色谱除去过量的酮。
4-羟基异亮氨酸异构体制备的一般程序 在化合物2a至15a和2aa至15aa的制备中使用的具体反应条件如下。1H和13C NMR谱是D2O溶液的，并使用甲醇(1H为δ3.34，且13C为δ49.50)作为内标以ppm指示化学位移。
化合物2a的合成 在干DMF(600mL)中氮气下室温搅拌2-丁酮(800mL，22eq)和L-脯氨酸(15.8g，0.35eq)的混合物。向该反应混合物缓慢添加化合物1的干DMF(200mL)和Et3N(22.4ml，0.40eq)溶液。室温搅拌所述反应混合物8小时后，滤掉L-脯氨酸，减压下除去过量的2-丁酮，50℃真空除去DMF。通过柱色谱(SiO2，85:15己烷/EtOAc)纯化粗胺(化合物2a)。
化合物3a的合成 化合物2a溶解于t-BuOMe(15mL)，并向经搅拌的反应混合物添加1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)(1mL，～0.04eq)。在氮气下搅拌所述反应混合物2h。室温下过夜蒸发溶剂后获得固体块，其紧接着，从热乙醇中重结晶生成化合物3a(48g，产率43％)。
(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物14a)的合成 在0℃搅拌下，向化合物3a(11.6g，40mmol)的CH3CN溶液(20mL)添加硝酸铈(IV)铵(CAN)(65.6g，3eq)水溶液(120mL)。在添加CAN后，颜色逐渐从蓝色变至绿色。搅拌该反应混合物2.5小时，TLC分析跟踪反应进程。完成后，使用EtOAc(4×150mL)萃取该反应混合物，水相用于下一步骤。
所述水相使用饱和Na2CO3中和至pH7，并冷却至-15℃并搅拌。冷却30分钟之后，向反应混合物添加KBH4(3.2g，60mmol，1.5eq)。使反应混合物加热至0℃持续45分钟，并通过TLC跟踪。然后使用2N Na2CO3使所述反应混合物成碱性至pH8-9，并用CH2Cl2(5×400mL)萃取。有机相经水洗涤，Na2SO4上干燥并减压蒸发，以获得90∶10的内酯混合物(化合物11a(3S，4R，5S)与化合物11a’(3S，4R，5R)；3.73g，62.6％)。
向所述90∶10的内酯混合物水溶液(96mL，0.3M)添加LiOH(1.1g，43.3mmol，1.5eq)，并在室温下搅拌所述混合物2h。反应完成后，通过小心添加AcOH(43.3mmol，2.4mL)使其酸化。减压浓缩该反应混合物，并通过反复的添加和去除乙醇来去除最后痕量的水。从无水EtOH中结晶粗品以生成1.56g的98％纯的(2S，3R，4S)4-羟基异亮氨酸(化合物14a)。通过制备HPLC进一步纯化生成白色光泽粉末的化合物14amp215-222(subl.)；[α]DH2O+30.7(C，1)；1H NMR(200MHz)δ3.90(m，1H)，3.84(m，1H)，1.91(m，1H)，1.23(d，J＝5.6Hz，3H)0.95(d，J＝6.6Hz，3H)；13CNMR(75MHz)δ174.32，70.46，57.54，41.90，21.30，12.70。
(2S，3R，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物15a)的合成 在0℃搅拌下，向化合物3a(11.6g，40mmol)的CH3CN溶液(20mL)添加硝酸铈铵(CAN)(65.6g，3eq)水溶液(120mL)。在添加CAN后，颜色逐渐从蓝色变至绿色。搅拌该反应混合物45分钟，TLC跟踪反应进程。完成后，使用EtOAc(4×150mL)萃取该反应混合物，水相使用饱和Na2CO3溶液小心中和至弱碱性pH(～8)。使用CH2Cl2(4×150mL)萃取水相并合并有机萃取物，经盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并减压浓缩，以生成5.52g(79.7％)的为褐色油的化合物6a。
向冷却至0℃的化合物6a的甲醇溶液(15mL)快速添加KBH4(2.58g，47.8mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物45分钟，然后逐渐加热至室温。真空去除溶剂，并用水稀释该混合物。使用CH2Cl2(4×150mL)萃取水相。有机相经盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并真空蒸发，以生成化合物11a’(3S，4R，5R)与化合物11a(3S，4R，5S)的75∶25混合物(2.9g，70.2％)。
化合物11a’/化合物11a的水溶液(100mL)用LiOH(805mg，33.7mmol)处理并于室温下搅拌1小时，之后用AcOH(1.91mL，33.72mmol)小心酸化。减压浓缩后，通过反复添加和去除无水乙醇来除去痕量水。从90％的冷乙醇溶液获得粗制灰白色固体。从90％乙醇的进一步重结晶生成1.4g 75∶25非对映异构体比例的化合物15a与化合物14a。反复的重结晶提高了化合物15a的纯度至90％，并使用制备HPLC进一步纯化生成为白色光泽物质的纯的(2S，3R，4R)4-羟基异亮氨酸(化合物15a)mp202-204℃(subl.)；[α]DH2O-21.6(c，0.5)；1H-NMR(300MHz)54.05(m，1H)，3.80(d，J＝4.2Hz，1H)，2.13(m，1H)1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.49，69.13，59.97，39.12，20.71，9.38。
(2S，3S，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物12a)的合成 化合物2a(5.6g，20mmol)溶解于乙腈(10ml)，并在0℃搅拌下添加硝酸铈铵(CAN)(33g，60mmol)水溶液(60mL)。在添加CAN后，颜色逐渐从蓝色变至绿色。该反应混合物被搅拌45分钟，并使用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。水相使用饱和Na2CO3中和并小心调节pH至7。冷却该反应混合物至-15℃90分钟之后，添加KBH4(1.6g，60mmol，1.5eq)。使反应混合物升温至0℃持续45分钟，然后使用2N Na2CO3处理至pH8-9，随后使用CH2Cl2(5×400mL)萃取。有机相经水洗涤，无水Na2SO4上干燥并减压蒸发，以获得1.42g的75∶25的内酯混合物(化合物9a(3S，4S，5S)与化合物9a’(3S，4S，5R))。
向水(35mL)中的所述内酯混合物添加LiOH(395mg，16.5mmol，1.5eq)，并于室温下搅拌该混合物2小时。这之后，用AcOH(16.5mmol，0.9mL)小心酸化该反应混合物。真空下除去溶剂，且无水乙醇的反复添加和去除导致水的完全去除。获得的粗品溶解于90％的EtOH并过夜。分离的白色固体经过滤后用EtOH洗涤几次，并从90％EtOH中重结晶而获得(2S，3S，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物12a，500mg)的白色晶体。使用制备HPLC的进一步纯化形成纯的光泽物质mp253-255℃；[α]DH2O+28(c，0.25)；1H NMR(300MHz)54.11(m，1H)，3.87(d，J＝2.7Hz，1H)，2.21(m，1H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.64，71.39，60.39，38.97，21.11，6.19。
(2S，3S，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物13a)的合成 在0℃搅拌下，向化合物2a(11.6g，40mmol)的乙腈溶液(20mL)添加硝酸铈(IV)铵(CAN)(65.6g，120mmol)水溶液(120mL)。在添加CAN后，反应混合物颜色逐渐从蓝色变至绿色。该反应混合物被搅拌45分钟，并使用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。水相使用饱和Na2CO3溶液小心中和至pH8，随后使用CH2Cl2(4×150mL)萃取。合并的有机相萃取物经盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并减压浓缩，以生成4g为褐色油的化合物4a。
向0℃的化合物4a的MeOH溶液(15mL)快速添加NaBH4(962mg，1.1eq，25.43mmol)。在0℃下剧烈搅拌该反应混合物45分钟，然后逐渐加热至室温。减压下除去溶剂，并用水稀释剩余物，并使用CH2Cl2(4×150mL)萃取水相。合并的有机相经盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并真空蒸发，以生成2g的化合物9a’(3S，4S，5R)与化合物9a(3S，4S，5S)的混合物。
所述混合物溶解于水(40mL)并添加LiOH(556.9mg，18.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并用AcOH(1.31mL)小心酸化。真空下除去溶剂。粗品溶于最小量的水，将该化合物装载于用dowex 50w×8(H+)树脂(50g)填充的柱。该柱首先用水(4×50mL)洗脱，然后用2M NH4OH洗脱收集馏分。分离的产品溶解于90％EtOH并静置过夜。分离的固体(250mg)经过滤，冷EtOH洗涤，并从90％EtOH中重结晶而获得非对映异构体的混合物。
化合物12a和13a的非对映异构体混合物通过制备HPLC纯化，以生成为白色光泽粉末的(2S，3S，4R)4-羟基异亮氨酸(化合物13a)mp173-175℃；[α]DH2O+6.0(c，0.25)；1H NMR(300MHz)δ4.02(d，J＝3Hz，1H)，3.81(m，1H)，2.12(m，1H)1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.93，70.18，56.34，40.46，21.24，12.15。
(2R，3S，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物14aa)、(2R，3S，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物15aa)、(2R，3R，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物12aa)和(2R，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物13aa)的合成 用于合成化合物14aa、15aa、12aa和13aa的实验步骤与那些用于化合物14a、15a、12a和13a的实验步骤相同，除了化合物1在D-脯氨酸存在下与2-丁酮反应以生成化合物2aa(化合物2a的对映体)。化合物14aa、15aa、12aa和13aa的物理和NMR数据如下 (2R，3S，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物14aa)mp217-225℃(subl.)，[α]DH2O-31(c，1)；1H NMR(200MHz)53.89(m，1H)，3.84(m，1H)，1.90(m，1H)1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝7Hz，3H)；13C NMR(50MHz)δ174.36，70.43，57.51，41.91，21.30，12.6。
(2R.3S，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物15aa)mp200-204℃(subl.)；[α]DH2O+22(C，0.5)；1H NMR(200MHz)54.04(m，1H)，3.80(m，1H)，2.12(m，1H)，1.19(d，J＝6.2Hz，3H)1.05(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(50MHz)δ174.55，69.12，59.97，39.12，20.73，9.40。
(2R，3R，4R)-4-羟基异亮氨酸(化合物12aa)mp 250-254℃；[α]DH2O-30(c，0.25)；1H-NMR(200 MHz)54.10(m，1H)，3.87(d，J＝2.6Hz 1H)，2.23(m，1H)1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(50MHz)δ174.64，71.29，60.35，38.96，21.12，6.22。
(2R，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(化合物13aa)mp173℃；[α]DH2O-5.6(c，0.25)；1H NMR(300MHz)54.01(d，J＝2.7Hz，1H)，3.80(m，1H)，2.11(m，1H)1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.96，70.18，56.35，40.44，21.23，12.10。
4-羟基异亮氨酸的示例性线形和环状类似物合成的一般步骤 Mannich缩合产物(2)的异构化的一般程序 向最小量溶剂的(2S，3S)异构体(2)溶液添加0.4当量的DBN(1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，该混合物在开口烧瓶中室温搅拌过夜。通过在所述反应混合物上吹入氩气流来蒸发所述溶剂。粗品混合物再次溶解于最小量的溶剂中，重复几次上述程序，直至两种非对映异构体的比例保持不变。减压蒸发所述溶剂，使用高分辨率硅胶色谱纯化剩余物以主要获得(2S，3R)非对映异构体。
使用上述一般程序制备了下述化合物。
(2S，3S)-乙基2-(4-甲氧基苯基氨基)-3-甲基-4-氧-己酸酯(2b)的合成 2b黄色油(72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.21(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.24(d，3J(H9，H5)＝7.2Hz，3H，H9)，2.55(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz 2H，H7)，3.03(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H17)，3.90(brs，1H，H10)，4，15(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.30(m，1H，H4)；6.63-6.66(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H12，H16)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H13，H15)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ7.53(C8)，12.51(C9)，14.08(C1)，34.32(C7)，48.37(C5)，55.59(C17)，59.65(C4)，61.43(C2)，114.71，115.61(C12，C13，C15，C16)，140.76(C11)，152.96(C14)，172.85(C3)，211.81(C6)。MSm/z294(M+1)，316(M+23)。
(2S，3R)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-3-甲基-4-氧-己酸酯(3b)的合成 3b黄色油(60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.22(m，6H，H1，H9)，2.55(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz 2H，H7)，3.03(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H17)，3.90(brs，1H，H10)，4.15(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.26(m，1H，H4)，6.63-6.66(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H12，H16)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H13，H15)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ7.46(C8)，13.22(C9)，14.08(C1)，34.94(C7)，48.29(C5)，55.59(C17)，60.69(C4)，61.07(C2)，114.71，115.77(C12，C13，C15，C16)，140.70(C11)，153.03(C14)，172.68(C3)，212.10(C6)。MSm/z294(M+1)，316(M+23)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-2-((S)-2-氧-环己基)-乙酸酯(2e)的合成 2e棕色油(85％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.65-2.49(m，8H，H7，H8，H9，H10)，2.81(m，1H，H5)，3.74(s，3H，H18)，3.87(brs，1H，H11)，4.14(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.23(d，3J(H4，H5)＝5.3Hz，1H，H4)，6.70-6.73(d，3J(H13，H14)＝9.2Hz，2H，H13，H17)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝9.2Hz，2H，H14，H16)。13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ14.08(C1)，24.71(C8)，26.81(C9)，29.54(C10)，41.78(C7)，53.50(C5)，55.64(C18)，58.05(C4)，61.08(C2)；114.70，116.01(C13，C14，C16，C17)，141.08(C12)，152.99(C15)，173.40(C3)，210.02(C6)。MS(IC)m/z306(M+1)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-2-((R)-2-氧-环己基)-乙酸酯(3e)的合成 3e橙色油(60％，98％纯度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.65-2.49(m，8H，H7，H8，H9，H10)，3.11(m，1H，H5)，3.74(S，3H，H18)，3.99(d，3J(H4，H5)＝3.7Hz，1H，H4)，4.15(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.24(brs，1H，H11)，6.62-6.65(d，3J(H13，H14)＝8.7Hz，2H，H13，H17)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝8.7Hz，2H，H14，H16).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ14.04(C1)，24.47(C8)，26.77(C9)，30.45(C10)，41.73(C7)，53.51(C5)，55.61(C18)，58.99(C4)，61.09(C2)，114.67，115.53(C13，C14，C16，C17)，142.09(C12)，152.69(C15)，172.97(C3)，210.87(C6)。MS(IC)m/z306(M+1)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)2-((S)-2-氧-环己基)-乙酸酯(2f)的合成 2f从乙酸乙酯重结晶的黄色固体(65％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)1.20(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.31-2.02(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.52(m，2H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H19)，3.92(brs，1H，H12)，4.13(q，3J(H2，H1)＝7，1Hz，1H，H2)，4.26(d，3J(H4，H5)＝5.9Hz，1H，H4)，6.64-6.68(d，3J(H14，H15)＝9Hz，2H，H14，H18)，6.73-6.78(d，3J(H14，H15)＝9Hz，2H，H15，H17)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.11(C1)，24.71，27.12，29.22，29.80(C8，C9，C10，C11)，43.86(C7)，55.16(C5)，55.64(C19)，60.62(C4)，61.17(C2)，114.72，115.99(C14.C15.C17.C18)，140.93(C13)，153.05(C16)，173.14(C3)，214.34(C6)。MS(E)m/z342(M+23)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-2-((R)-2-氧-环庚基)-乙酸酯(3f)的合成 3f黄色油(99％纯度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.32-2.03(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.54(m，2H，H7)，3.03(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H19)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.29(brs，1H，H12)，4.31(d，3J(H4，H5)＝4.7Hz，1H，H4)，6.66-6.69(d，3J(H14，H15)＝9.1Hz，2H，H14，H18)，6.76-6.80(d，3J(H14，H15)＝9.1Hz，2H，H15，H17)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ14.09(C1)，24.15，27.11，28.94，29.82(C8，C9，C10，C11)，43.80(C7)，54.29(C5)，55.62(C19)，60.60(C4)，61.21(C2)，114.79，115.15(C14.C15.C17.C18)，140.92(C13)，152.66(C16)，172.50(C3)，214.09(C6)。MS(E)m/z342(M+23)。
(2S，3S)-乙基2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-3-苯基戊酸酯(2c)的合成 2c从己烷醚重结晶的黄色固体(75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.25(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，2.15(s，3H，H7)，3.51(brs，1H，H14)，3.74(s，3H，H21)，4.19(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，1H，H2)，4.25(d，3J(H4，H5)＝8.5Hz，1H，H4)，4.64(d，3J(H5，H4)＝8.5Hz1 1H，H5)，6.58-6.62(d，3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H16，H20)，6.70-6.74(d.3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H17，H19)，7.24-7.37(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C(CDCl3.75MHz)δ14.09(C1)，29.19(C7)，55.60(C21)，59.78(C5)61.29(C2)，61.53(C4)，114.49，116.12(C16，C17，C19，C20)，128.12(C11)，129.04.129.19(C9，C10，C12，C13)，134.34(C8)，140.61(C15)，153.01(C18)，173.22(C3)，206.09(C6)。MS(E)m/z364(M+23)。
(2S，3R)-乙基2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-3-苯基戊酸酯(3c)的合成 3c黄色油(90％纯度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.88(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，2.17(s，3H，H7)，3.74(s，3H，H21)，3.78(brs，1H，H14)，3.84(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，1H，H2)，4.11(d，3J(H4，H5)＝8.7Hz，1H，H4)，4.55(d，3J(H5，H4)＝8.7Hz，1H，H5)，6.65-6.68(d，3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H16，H20)，6.72-6.75(d，3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H17，H19)，7.32(brs，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ13.31(C1)，29.53(C7)，55.11(C21)，60.40(C2)61.07，61.77(C4，C5)，114.30，116.19(C16，C17，C19，C20)，127.77(C11)，128.63，128.92(C9，C10，C12，C13)，133.82(C8)，140.70(C15)，152.96(C18)，172.54(C3)，205.21(C6)。MS(E)m/z364(M+23)。
(2S，3S)-乙基3-苯基-2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-氧代戊酸酯(2d)的合成 2d黄色固体(60％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，2.04(s，3H，H7)，3.09(m，2H，H8)，3.34(m，1H，H5)，3.75(s，3H，H22)，4.08(brs，1H，H15)，4.18(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，1H，H2)，4.19(m，1H，H4)，6.49-6.52(d，3J(H17，H18)＝9Hz，2H，H17，H21)，6.73-6.76(d，3J(H17，H18)＝9Hz，2H，H18，H20)，7.24-7.37(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C(CDCl3，75MHz)δ14.14(C1)，30.98(C7)，34.67(C8)，55.68(C22)，57.02(C5)，58.41(C4)，61.52(C2)，114.81，115.32(C17，C18，C20，C21)，126.69(C12)，128.64，129.05(C10，C11，C13，C14)，138.66(C9)，140.35(C16)，152.93(C22)，172.52(C3)，209.36(C6)。MS(E)m/z356(M+1)，378(M+23)。
(2S，3R)-乙基3-苯基-2-(4-甲氧苯基氨基)-4-氧代戊酸酯(3d)的合成 3d黄色油(99％纯度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.08(s，3H，H7)，2.98(m，2H，H8)，3.43(m，1H，H5)，3.74(s，3H，H22)，4.13(m，3H，H2，H4)，4.45(brs，1H，H15)，6.58-6.61(d，3J(H17，H18)＝8.8Hz，2H，H17，H21)，6.76-6.79(d，3J(H17，H18)＝8.8Hz，2H，H18，H20)，7.17-7.30(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ13.93(C1)，31.01(C7)，34.53(C8)，55.33(C22)，55.67(C5)，58.79(C4)，60.99(C2)，114.48，115.47(C17，C18，C20，C21)，126.49(C12)，128.46，128.79(C10，C11，C13，C14)，138.02(C9)，140.70(C16)，152.73(C22)，172.75(C3)，209.77(C6)。MS(E)m/z356(M+1)，378(M+23)。
硝酸铈铵(CAN)脱保护γ-氧-α-(4-甲氧基苯基氨基)酯的对甲氧苯(PMP)基团的一般程序 在0℃下向γ-氧-α-(4-甲氧基苯基氨基)酯(10mmol)的CH3CN(6ml.)溶液添加硝酸铈铵(CAN，3当量)水溶液(60mL)，快速滴加并伴随搅拌。该反应混合物在0℃下搅拌45分钟。CH2Cl2(60mL)添加至该反应混合物并分离相。使用0.1N HCl水溶液(60mL)洗涤有机相。合并水相，并用CH2Cl2(3×130mL)萃取，使用Na2CO3溶液(2N)碱化所述水相至pH7，并再次用CH2Cl2(3×150mL)萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥并减压浓缩以获得γ-氧-α-氨基酯。使用上述一般程序制备了下述化合物。
(2S，3R)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸酯(6a)的合成 6a澄清油(88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16(d，3J(H8，H5)＝7.5Hz，3H，H8)，1.24(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.70(brs，1H，H9)，2.17(s，3H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.53(d，3J(H4，H5)＝6.4Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7，2Hz，2H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ13.25(C8)，14.00(C1)，28.73(C7)，50.18(C5)，56.72(C4)，60.89(C2)，174.26(C3)，210.06(C6)。MS(IC)m/z174(M+1)。
(2S 3S)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸酯(4a)的合成 4a澄清油(88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11(d，3J(H8，H5)＝7.1Hz，3H，H8)，1.25(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.70(brs，1H，H9)，2.20(s，3H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.86(d，3J(H4，H5)＝4.9Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7，2Hz，2H，H2)。13C(CDCl3，50MHz)δ10.82(C8)，14.07(C1)，28.24(C7)，49.64(C5)，55.26(C4)，61.16(C2)，174.18(C3)，209.80(C6)。MS(IC)m/z174(M+1)。
(2S，3s)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代己酸酯(4b)的合成 4b澄清油(84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.11(d，3J(H9，H5)＝7.2Hz，3H，H9)，1.25(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.52(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz，2H，H7)，2.91(m，1H，H5)，3.84(d，3J(H4，H5)＝5.0Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ7.58(C8)，11.23(C9)，14.09(C1)，34.03(C7)，48.74(C5)，55.45(C4)，61.10(C2)，174.15(C3)，212.44(C6)。MS(IC)m/z188(M+1)。
(2S，3R)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代己酸酯(6b)的合成 6b澄清油(84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02(t，3J(H8，H7)＝7.2 Hz，3H，H8)，1.14(d，3J(H9，H5)＝7.2Hz，3H，H9)，1.24(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.50(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz，2H，H7)，2.91(m，1H，H5)，3.53(d，3J(H4，H5)＝6.5Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ7.46(C8)，13.69(C9)，14.09(C1)，34.98(C7)，49.22(C5)，57.04(C4)，60.94(C2)，174.48(C3)，212.89(C6)。MS(IC)m/z188(M+1)。
(S)-乙基2-氨基-2-((S)-2-氧代环己基)乙酸酯(4e)的合成 4e澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.62-2.09(m，6H，H8，H9，H10)，2.25-2.45(m，2H，H7)，2.78(m，1H，H5)，3.93(d，3J(H4，H5)＝3.8Hz，1H，H4)，4.17(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14(C1)，24.68，26.94，27.68(C8，C9，C10)，41.94(C7)，53.44，53.91(C4，C5)，60.96(C2)，174.40(C3)，210.90(C6)。
(S)-乙基2-氨基-2-((R)-2-氧代环己基)乙酸酯(6e)的合成 6e澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.62-2.09(m，6H，H8，H9，H10)，2.25-2.45(m，2H，H7)，2.98(m，1H，H5)，3.35(d，3J(H4，H5)＝4.7Hz，1H，H4)，4.1，7(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14(C1)，24.87，27.11，30.76(C8，C9，C10)，41.94(C7)，53.70，55.33(C4，C5)，60.96(C2)，174.40(C3)，211.20(C6)。
(S)-乙基2-氨基-2-((S)-2-氧代环庚基)乙酸酯(4f)的合成 4f澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.31-2.02(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.52(m，2H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.83(d，3J(H4，H5)＝4.7Hz，1H，H4)，4.18(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.15(C1)，23.92，26.55，29.57，29.87(C8，C9，C10，C11)，43.87(C7)，55.24，56.08(C4，C5)，61.03(C2)，174.58(C3)，214.71(C6)。
(S)-乙基2-氨基-2-((R)-2-氧代环己基)乙酸酯(6f)的合成 6f澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.31-2.02(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.52(m，2H，H7)，3.07(m，1H，H5)，3.56(d，3J(H4，H5)＝4.9Hz，1H，H4)，4.18(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.95(C1)，23.67，28.19，29.23，29.45(C8，C9，C10，C11)，43.73(C7)，54.87，57.20(C4，C5)，60.78(C2)，174.23(C3)，214.33(C6)。
(2S，3S)-乙基2-氨基-4-氧-3-苯戊酸酯(4c)的合成 4c澄清油(65％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.47(brs，2H，H14)，2.06(s，3H，H7)，4.12(m，4H，H2，H5，H4)，7.20-7.33(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.85(C1)，29.03(C7)，55.79(C4)，60.92(C2)，62.20(C5)，127.86(C11)，128.85，129.02(C9，C10，C12，C13)，134.27(C8)，173.34(C3)，206.69(C6)。
(2S，3R)-乙基2-氨基-4-氧-3-苯戊酸酯(6c)的合成 6c澄清油(65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.91(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.63(brs，2H，H14)，2.08(s，3H，H7)，3.93(m，4H，H2，H5，H4)，7.18-7.31(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ13.56(C1)，29.79(C7)，57.18(C4)，60.50(C2)，63.54(C5)，127.77(C11)，128.66，128.91(C9，C10，C12，C13)，134.73(C8)，173.73(C3)，206.59(C6)。
(2S，3S)-乙基2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸酯(4d)的合成 4d澄清油(50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.02(s，3H，H7)，2.96(m，2H，H8)，3.27(m，1H，H5)，3.79(d，3J(H4，H5)＝5.3Hz，1H，H4)，4.13(m，1H，H2)，7.14-7.31(m，5H，H10，H11，H12，H13，H14)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.12(C1)，30.61(C7)，33.41(C8)，55.04(C5)，57.41(C4)，61.35(C2)，126.46(C12)，12 8.51，128.97(C10，C11，C13，C14)，138.95(C9)，173.83(C3)，209.71(C6)。
(2S，3R)-乙基2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸酯(6d)的合成 6d澄清油(50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)1.27(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.04(s，3H，H7)，2.96(m，2H，H8)，3.27(m，1H，H5)，3.44(d，3J(H4，H5)＝5.9Hz，1H，H4)，4.17(m，1H，H2)，7.17-7.33(m，5H，H10，H11，H12，H13，H14)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.10(C1)，31.18(C7)，34.73(C8)，55.40(C5)，56.55(C4)，61.09(C2)，126.52(C12)，128.56，128.84(C10，C11，C13，C14)，138.62(C9)，174.78(C3)，210.43(C6)。
γ-氧-α-氨基酯水解的一般程序 向γ-氧-α-氨基酯的H2O/MeOH溶液(0.35M)滴加2N KOH水溶液(1.1当量)，室温搅拌该反应混合物24小时。添加2N HCl酸水溶液以调节pH至6。减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化粗品。使用上述一般程序制备了下述化合物。
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸(5a)的合成 5a油(50％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.26(d，3J(H6，H3)＝7.5Hz，3H，H6)，2.33(S，3H，H5)，3.36(m，1H，H3)，4.10(d，3J(H2，H3)＝3.7Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，50MHz)δ10.85(C6)，28.15(C5)，46.61(C3)，55.17(C2)，173.48(C1)，214.76(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸(7a)合成 7a油(56％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31(d，3J(H6，H3)＝7.5Hz，3H，H6)，2.30(s，3H，H5)，3.36(m，1H，H3)，3.95(d，3J(H2，H3)＝5.1Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，50MHz)δ12.48(C6)，28.38(C5)，46.76(C3)，56.39(C2)，173.32(C1)，214.54(C4)。
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-4-己酸(5b)的合成 5b橙色油(80％)。1H NMR(D2O，200MHz)δ1.02(t，3J(H6，H5)＝6.9Hz，3H，H6)，1.21(d，3J(H7，H3)＝7.5Hz，3H，H7)，2.67(m，2H，H5)，3.35(m，1H，H3)，4.04(d.3J(H2，H3)＝4.1Hz.1H.H2)。13C NMR(D2O.50MHz)δ7.30(C6)，11.20(C7)，34.56(C5)，45.64(C3)，56.72(C2)，173.53(C1)，217.49(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基-4-己酸(7b)的合成 7b橙色油(80％)。1H NMR(D2O.200MHz)δ1.02(m，3H，H6)，1.29(d，3J(H7，H3)＝7.5Hz，3H，H7)，2.67(m，2H，H5)，3.35(m，1H，H3)，3.89(d，3J(H2，H3)＝4.7Hz，1H，H2)，13C NMR(D2O，50 MHz)δ7.30(C6)，12.99(C7)，34.75(C5)，45.64(C3)，55.50(C2)，173.32(C1)，217.70(C4)。
(S)-2-氨基-2-((S)-2-环己基)乙酸(5e)的合成 5e黄色油(63％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.72(m，4H，H6，H7)，1.89-2.17(m，4H，H5，H8)，2.54(m，1H，H3)，3.25(m，1H，H3)，4.17(d，3J(H2，H3)＝2.2Hz，1H，H2)，13C NMR(D2O，50MHz)δ24.54(C6)，27.10(C7)，27.87(C8)，41.74(C5)，50.75(C2)，53.66(C3)，173.66(C1)，215.30(C4)。
(S)-2-氨基-2-((R)-2-环己基)乙酸(7e)的合成 7e油(63％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.72(m，4H，H6，H7)，1.89-2.17(m，4H，H5，H8)，2.54(m，1H，H3)，3.25(m，1H，H3)，3.74(d，3J(H2，H3)＝4.9Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，50MHz)5 24.76(C6)，27.44(C7)，31.34(C8)，42.06(C5)，50.75(C2)，55.14(C3)，173.66(C1)，215.54(C4)。
(S)-2-氨基-2-((S)-2-环庚基)乙酸(5f)的合成 5f澄青油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-2.01(m，8H，H6，H7，H8，H9)，2.45-2.77(m，2H，H5)，3.43(m，1H，H3)，4.05(d，3J(H2，H3)＝2.6Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ23.22，25.97，29.29，29.71(C6，C7，C8，C9)；43.48(C5)，51.64(C3)，55.96(C2)，173.73(C1)，219.05(C4)。
(S)-2-氨基-2-((R)-2-环庚基)乙酸(7f)的合成 7f澄清油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-2.01(m，8H，H6，H7，H8，H9)，2.45-2.77(m，2H，H5)，3.43(m，1H，H3)，3.87(d，3J(H2，H3)＝4.1Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ23.22，27.91，28.93，29.26(C6，C7，C8，C9)，43.79(C5)，51.39(C3)，57.39(C2)，173.53(C1)，219.52(C4)。
(2S，3S)-2-氨基-4-氧-3-苯戊酸(5c)的合成 5c澄清油(60％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.20(s，3H，H5)，4.08(d，3J(H2，H3)＝6.8Hz，1H，H2)，4.59(d，3J(H3，H2)＝6.8Hz，1H，H3)，7.28-7.49(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(D2O，75MHz)δ29.12(C5)，57.28(C2)，58.55(C3)，128.68(C9)，129.73，130.05(C7，C8，C10，C11)，133.44(C6)，173.43(C1)，211.17(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-4-氧-3-苯戊酸(7c)的合成 7c澄清油(60％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.23(s，3H，H5)，4.37(d，3J(H2，H3)＝6.1Hz，1H，H2)，4.57(d，3J(H3，H2)＝6.1Hz，1H，H3)，7.28-7.49(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(D2O，75MHz)δ29.13(C5)，56.01(C2)，58.94(C3)，129.20(C9)，129.50，130.13(C7，C8，C10，C11)，132.03(C6)，173.43(C1)，211.17(C4)。
(2S，3S)-2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸(5d)的合成 5d澄清油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.01(s，3H，H5)，2.96(m，2H，H6)，3.61(m，1H，H3)，4.01(m，1H，H2)，7.29-7.46(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ31.10(C5)，33.69(C6)，54.10(C3)，55.59(C2)，127.40(C10)，129.32，129.43(C8，C9，C11，C12)，138.07(C7)，173.82(C1)，214.92(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸(7d)的合成 7d澄清油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.10(s，3H，H5)，2.92-3.20(m，2H，H6)，3.76(m，1H，H3)，3.81(m，1H，H2)，7.29-7.46(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ30.97(C5)，34.35(C6)，53.77(C3)，55.59(C2)，127.54(C10)，129.22，129.32(C8，C9，C11，C12)，137.91(C7)，173.37(C1)，215.26(C4)。
还原γ-氧-α-氨基-酯的一般方法 涉及γ-氧-α-氨基-酯的脱保护-还原的一般一步过程 向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL)溶液添加CAN(3当量)水溶液(60mL)，快速滴加并保持反应混合物的温度为0℃。该反应混合物在0℃下搅拌45分钟。向该反应混合物添加二氯甲烷(60mL)并分相。使用HCl水溶液(0.1N，60mL)洗涤有机相，合并水相并用二氯甲烷洗涤两次。使用Na2CO3溶液(2N)碱化所述水相至pH7，并冷却至0℃。向上述溶液添加NaBH4(1.5当量)，混合物在0℃下搅拌90分钟。使用二氯甲烷(3×200mL)萃取该反应混合物。合并有机相，MgSO4上干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化含有氨基内酯或γ-羟基-α-氨基-酯的粗品，以获得纯的化合物。
使用硼氢化钠还原γ-氧-α-氨基-酯的一般程序 向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL)溶液添加NaBH4(1.2当量)，并搅拌该反应混合物90分钟。添加水(40mL)以中和过量的氢化物，随后添加二氯甲烷(40mL)。分相之后，使用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。合并有机相，MgSO4上干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品γ-羟基-α-氨基-酯，以获得纯的产品。
硼氢化钠和CeCl3·7H2O还原γ-氧-α-氨基-酯的一般程序 在0℃下向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeOH(30mL)溶液添加CeCl3·7H2O(0.4当量)。在0℃下搅拌该反应混合物5分钟，随后添加水(40mL)以中和过量的氢化物，随后添加二氯甲烷(40mL)。分相之后，使用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。合并有机相，MgSO4上干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制的γ-羟基-α-氨基-酯，以获得纯的产品。
使用阮内镍还原γ-氧-α-氨基-酯的一般程序 室温下向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeOH溶液(30mL)添加多匙可商业获得的阮内镍，以获得灰黑色溶液，并剧烈搅拌该反应混合物。该反应混合物冷却至0℃，并使用氢气净化。在氢大气压(1atm)下室温搅拌该反应混合物24小时。通过硅藻土过滤粗制的反应混合物，随后通过硅胶柱色谱纯化含有氨基内酯和/或γ-羟基-α-氨基-酯的合成反应混合物，以获得纯的产品。
使用上述一般程序制备了下述化合物。
化合物8b的合成 8b通过一步脱保护-还原连续过程，获得了为澄清油的非对映体混合物(56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.77(d，3J(H6，H5)＝7.2Hz，3H，H6)，0.91(t，3J(H9，H8)＝7.2Hz，3H，H9)，1.25(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.31-1.59(m，1H，H7)，1.99(m，1H，H5)，3.62(d，3J(H4，H5)＝2.8Hz，1H，H4)，3.78(m，1H，H7)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，2H，H2)。
化合物9b的合成 9b通过一步脱保护-还原连续过程或未保护的乙基酯的还原，获得了为澄清油的非对映体混合物(40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.07(t，3J(H8，H7)＝7.5Hz，3H，H8)，1.23(d，3J(H5，H4)＝5.3Hz，3H，H5)，1.63(m，1H，H4)，1.85(m，1H，H7)，3.24(d，3J(H2，H4)＝11.3Hz，1H，H2)，3.91(m，1H，H6)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.17(d，3J(H5，H4)＝6.8Hzl 3H，H5)，1.43-1.67(m，1H，H7)，2.34(m，1H，H4)，3.26(d，3J(H2，H4)＝10.5Hz，1H，H2)，4.41(m，1H，H6)，MS(IC)m/z144(M+1)。
化合物8e的合成 8e通过一步脱保护-还原连续过程或使用阮内镍对未保护乙基酯的还原，获得了为澄清油的非对映体混合物(56％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.23(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.15-1，98(m，9H，H5，H7，H8，H9，H10)，3.15(brs，3H，H11，H12)，3.46(m，1H，H6)，3.61(d，3J(H41，H5)＝2.7Hz，1H，H41)，3.91(d，3J(H42，H5)＝2.9Hz，1H，H42)，4.14(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，2H，H2)。13C1 NMR(CDCl3，50MHz)δ14.11(C1)，19.17，25.33，25.61(C8，C9，C10)，33.01(C7)，42.33(C5)，58.69(C4)，61.09(C2)，70.77(C6)，174.47(C3)，13C2 NMR(CDCl3，50 MHz)δ14.11(C1)，24.65，25.07，25.33(C8，C9，C10)，35.57(C7)，47.83(C5)，54.51(C4)，60.84(C2)，70.22(C6)，175.10(C3)。
化合物(3S，3aS，8aS)-3-氨基-八氢环庚并[b]呋喃-2-酮(9f-SSS)的合成 9f(SSS)通过一步脱保护-还原连续过程而获得，为澄清油(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-2.37(m，10H，H4，H5，H6，H7，H8)，2.40(m，1H，H3)，3.30(d，3J(H2，H3)＝10.9Hz，1H，H2)，4.51(m，1H，H9)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ25.59，25.70，29.59，30.67，30.73(C4，C5，C6，C7，C8)，46.47(C3)，56.22(C2)，82.61(C9)，178.30(C1)。
化合物(3S，3aS，8aR)-3-氨基-八氢环庚并[b]呋喃-2-酮(9f-SSR)合成 9f(SSR)通过氨基酯中间体的阮内镍还原，获得了澄清油(55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-2.25(m，11H，H3，H4，H5，H6，H7，H8)，3.23(d，3J(H2，H3)＝11.5Hz，1H，H2)，4.02(m，1H，H9)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ24.24，25.28，27.11，28.47，32.78(C4，C5，C6，C7，C8)，50.42(C3)，58.23(C2)，82.04(C9)，178.04(C1)。
化合物(3S，4S，5S)-3-氨基-5-甲基-4-苯基-二氢呋喃-2(3H)-酮(9c-SSS)的合成 9c(SSS)通过脱保护-还原步骤的一步或者通过使用NaBH4或NaBH4/CeCl3·7H2O对氨基酯的还原而获得，为澄清油(37％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(d，3J(H5，H4)＝6.6Hz，3H，H5)，1.57(brs，2H，H12)，3.62(dd，3J(H3，H2)＝11.7Hz，3J(H3，H4)＝8.1Hz，1H，H3)，4.09(d，3J(H2，H3)＝11.7Hz，1H，H2)，4.86(五重峰(quint)，3J(H4，H5)＝3J(H4，H3)＝7.1Hz，1H，H4)，7.21-7.37(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)，13C NMR(CDCl3，50MHz)δ16.88(C5)，52.07，52.60(C2，C3)，77.10(C4)，127.76，128.96(C7，C8，C9，C10，C11)，135.11(C6)，177.66(C1)。
化合物(3S，4S，5R)-3-氨基-5-甲基-4-苯基-二氢呋喃-2(3H)-酮(9c-SSR)的合成 9c(SSR)通过使用阮内镍还原氨基酯而获得，为澄清油(37％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，3J(H5，H4)＝6.0Hz，3H，H5)，1.76(brs，2H，H12)，2.93(t，3J(H3，H2)＝3J(H3，H4)＝11.1Hz，1H，H3)，3.94(d，3J(H2，H3)＝12.1Hz，1H，H2)，4.53(m，1H，H4)，7.27-7.41(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ1 8.48(C5)，58.63，59.11(C2，C3)，78.79(C4)，127.56，129.08(C7，C8，C10，C11)，127.68(C9)，135.80(C6)，176.60(C1)。
化合物9d的合成 9d通过一步脱保护-还原连续过程获得了为澄清油的1∶1非对映体混合物(68％)。1H1 NMR(CDCl3，300MHz)δ1,25(d，3J(H12，H11)＝6.0Hz，3H，H12)，2.14(m，1H，H3)，2.74-3.11 (m，2H，H4)，3.45(d，3J(H2，H3)＝11.3Hz，1H，H2)，4.20(m，1H，H11)，7.20-7.37(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C1 NMR(CDCl3，75 MHz)δ19.17(C12)，35.98(C4)，53.34(C3)，56.42(C2)，78.01(C11)，126.64(C8)，128.58，128.85(C6，C7，C9，C10)，138.05(C5)，177.32(C1)。1H2 NMR(CDCl3，300MHz)δ1.33(d，3J(H12，H11)＝6.8Hz，3H，H12)，2.72(m，1H，H3)，2.74-3.11(m，2H，H4)，3.52(d，3J(H2，H3)＝10.9Hz，1H，H2)，4.66(m，1H，H11)，7.20-7.37(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C2 NMR(CDCl3，75 MHz)δ15.92(C12)，33.88(C4)，47.89(C3)，53.91(C2)，76.12(C11)，126.44(C8)，128.21，128.58(C6，C7，C9，C10)，137.51(C5)，177.76(C1)。
化合物11b的合成 11b通过一步脱保护-还原连续过程或氨基乙基酯的还原获得了为澄清油的非对映体混合物(40％)。1H1 NMR(CDCl3，300MHz)δ1.03(m，6H，H8，H5)，1.51-1.75(m，2H，H7，H4)，3.73(d，3J(H2，H4)＝7.8Hz，1H，H2)，3.86(m，1H，H6)。1H2 NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(d，3J(H5，H4)＝7.2Hz，3H，H5)，1.04(t，3J(H8，H7)＝7.5Hz，3H，H8)，1.56-1.84(m，1H，H7)，2.57(m，1H，H4)，3.83(d，3J(H2，H4)＝6.9Hz，1H，H2)，4.26(m，1H，H6)。13C2 NMR(CDCl3，50MHz)δ6.45(C8)，9.84(C5)，23.08(C7)，38.15(C4)，56.14(C2)，81.73(C6)，178.45(C1)。MS(IC)m/z144(M+1)。
(S)-乙基2-氨基-2-((1R.2S)-2-羟基环己基)乙酸酯(8e-SSR)的合成 8e(SSR)通过一步脱保护-还原连续过程而获得，为澄清油(62％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.00-1.91(m，9H，H5，H7，H8，H9，H10)，3.49(m，5H，H11，H12，H6，H4)，4.13(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，2H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.07(C1)，24.09，25.28，27.78(C8，C9，C10)，34.94(C7)，46.96(C5)，60.37(C4)，60.70(C2)，75.19(C6)，174.65(C3)。
化合物11f的合成 11f通过一步脱保护-还原连续过程或使用阮内镍对相应氨基酯的还原获得了为澄清油的非对映体混合物(72％)。1H1 NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18-2.55(m，11H，H3，H4，H5，H6，H7，H8)，3.82(d，3J(H2，H3)＝8.1Hz，1H，H2)，4.61(m，1H，H9)。13C1 NMR(CDCl3，50MHz)δ20.63，21.38，28.40，30.45，31.15(C4，C5，C6，C7，C8)，45.51(C3)，54.68(C2)，80.28(C9)，178.44(C1)。1H2 NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18-2.57(m，11H，H4，H5，H6，H7，H8，H3)，3.61(d，3J(H2，H3)＝6.8Hz，1H，H2)，4.44(m，1H，H9)。13C2 NMR(CDCl3，50MHz)δ22.90，24.30，25.42，26.71，33.10(C4，C5，C6，C7，C8)，46.00(C3)，54.68(C2)，83.80(C9)，177.94(C1)。
(2s，3R4R)-乙基2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸酯(10c-SRR)的合成 10c(SRR)通过一步脱保护-还原连续过程而获得，为澄清油(60％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.02(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.09(d，3J(H7，H6)＝6.4Hz，3H，H7)，2.59(brs，3H，H14，H15)，2.93(dd，3J(H5，H6)＝3.2Hz，3J(H5，H4)＝8.1Hz，1H，H5)，3.98(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，2H，H2)，4.00(d，3J(H4，H5)＝8.1Hz 1H，H4)，4.34(m，1H，H6)，7.06-7.33(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.70(C1)，20.40(C7)，54.40(C5)，57.14(C4)，60.65(C2)，68.05(C6)，126.89(C11)，128.05，129.56(C9，C10，C12，C13)，138.24(C8)，174.38(C3)。
(2S.3R4S)-乙基2-氨基-4-羟基-3-苯基戊酸酯(10c-SRS)合成 10c(SRS)通过使用NaBH4或NaBH4/CeCl3·7H2O还原氨基酯而获得，为澄清油。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.82(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，0.91(d，3J(H7，H6)＝6.2Hz，3H，H7)，2.71(brs，4H，H14，H15，H5)，3.76(m，1H，H6)，3.86(d，3J(H4，H5)＝10.0Hz 1H，H4)，3.98(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，2H，H2)，7.06-7.33(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。
(2S，3R4S)-乙基2-氨基-4-羟基-3-苯基戊酸酯(11c-SRR)的合成 11c(SRR)通过使用NaBH4或阮内镍还原氨基酯而获得，为为澄清油(37％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16(d，3J(H5，H4)＝6.5Hz，3H，H5)，3.69(m，1H，H3)，4.09(d，3J(H2，H3)＝8.1Hz，1H，H2)，4.84(m，1H，H4)，7.08-7.39(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ16.22(C5)，51.99，56.00(C2，C3)，76.75(C4)，127.87(C9)，128.85，129.07(C7，C8，C10，C11)，133.20(C6)，178.94(C1)。
11d的合成 11d通过一步脱保护-还原连续过程或使用硼氢化钠对相应氨基酯的还原获得了作为主要产物的SSR异构体，为澄清油(60％)。通过使用NaBH4或NaBH4/CeCl3还原相应的氨基酯而获得了作为主要产物的SSS异构体，为澄清油(75％)。1H1 NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(m，3H，H12)，2.24(brs，2H，H13)，2.39-3.11(m，3H，H4，H3)，3.85(d，3J(H2，H3)＝6.5Hz，1H，H2)，4.14(m，1H，H11)，7.19-7.33(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C1(CDCl3，75MHz)δ20.34(C12)，30.65(C4)，46.82(C3)，55.08(C2)，68.22(C11)，126.11(C8)，128.66(C6，C7，C9，C10)，139.74(C5)，174.21(d)。1H2 NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.26(m，3H，H12)，2.24(brs，2H，H13)，2.39-3.11(m，3H，H4，H3)，3.89(d，3J(H2，H3)＝7.2Hz，1H，H2)，4.42(m，1H，H11)，7.19-7.33(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C2 NMR(CDCl3，75MHz)δ19.80(C12)，32.00(C4)，47.40(C3)，52.56(C2)，78.07(C11)，126.51(C8)，128.66(C6，C7，C9，C10)，138.46(C5)，178.02(C1)。
水解氨基内酯和/或γ-羟基-α-氨基酯的一般程序 向氨基内酯和/或γ-氧-α-氨基酯的H2O/MeOH溶液(0.35M)滴加1.2当量的LiOH。室温搅拌该反应混合物24小时，随后添加1.2当量的乙酸。减压蒸发溶剂，并通过重结晶和/或使用Dowex纯化粗品。
使用上述一般程序制备了下述化合物。
(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羟基-3-甲基己酸(12b)的合成 12b75％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ0.90(d，3J(H7，H3)＝7.1Hz，3H，H7)，0.93(t，3J(H6，H5)＝7.2Hz，3H，H6)，1.56(m，2H，H5)，2.35(m，1H，H3)，3.84(m，1H，H4)，3.88(d，3J(H2，H3)＝2.65Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ5.77(C6)，9.86(C7)，27.76(C5)，36.74(C3)，60.48(C2)，77.05(C4)，174.51(C1)。MS(El)m/z132.0675(M-C2 H5)；150℃。
(2S，3S，4R)-2-氨基-4-羟基-3-甲基己酸(13b)的合成 13b75％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ0,96(t，3J(H6，H5)＝7,2Hz，3H，H6)，0,99(d，3J(H7，H3)＝7,1Hz，3H，H7)，1,50-1,67(m，2H，H5，H5)，2,23(m，1H，H3)，3,56(m，1H，H4)，3,99(d，3J(H2，H3)＝3,01Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ9,52(C6)，11,78(C7)，27,48(C5)，38,02(C3)，56,11(C2)，75,38(C4)，174,77(C1)。MS(El)m/z116，1068(M-CO2H)；165℃。
(S)-2-氨基-2-((1S，2S)-2-羟基环己基)乙酸(12e)的合成 12e60％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.24-2.01(m，8H，H5，H6，H7，H8)，2.13(m，1H，H3)，3.84(d，3J(H2，H3)＝3.0 Hz，1H，H2)，4.22(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ19.07，20.20，25.27(C6，C7，C8)，33.27(C5)，41.11(C3)，59.86(C2)，70.69(C4)，174.44(C1)。MS(E1)m/z128.1070(M-CO2H)；175℃。
(S)-2-氨基-2-((1S.2R)-2-羟基环己基)乙酸(13e)的合成 13e60％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.19-1.40(m，4H)，1.62-1.80(m，3H)，1.85-2.05(m，2H)，3.46(m，1H，H4)，3.98(d，3J(H2，H3)＝2.8Hz，1H，H2)。13C(D2O，75MHz)δ(ppm)24.41，25.24，26.44(C6，C7，C8)，35.49(C5，45.50(C3)，56.68(C2)，70.94(C4)(C4)，174.27(C1)。MS(El)m/z128.1083(M-CO2H)，170℃。MS(El)m/z174(M+H)+. (S)-2-氨基-2-((1S，2S)-2-羟基环庚基)乙酸(12f)的合成 12f68％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.34-1.98(m，10H，H5，H6，H7，H8，H9)，2.32(m，1H，H3)，3.88(d，3J(H2，H3)＝2.2Hz，1H，H2)，4.26(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ20.89，21.17，27.63，28.63(C6，C7，C8，C9)，36.26(C7)，43.56(C3)，60.67(C2)，74.35(C4)，174.63(C1)。MS(El)m/z142.1237(M-CO2H)；185℃。
(S)-2-氨基-2-((1S，2R)-2-羟基环己基)乙酸(13f)的合成 13f68％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.39-1.92(m，10H，H5，H6，H7，H8，H9)，2.10(m，1H，H3)，3.70(m，1H，H4)，3.99(d，3J(H2，H3)＝2.5Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.43，25.45，27.25，27.69(C6，C7，C8，C9)，36.50(C5)，47.48(C3)，58.31(C2)，73.03(C4)，174.64(C1)。MS(El)m/z142.1222(M-CO2H)；170℃。
(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸(12c)的合成 12c37％，为白色固体。1H(D2O，300MHz)δ1.13(d，3J(H5，H4)＝6.4Hz，1H，H5)，3.20(dd，3J(H3，H4)＝4.9Hz，3J(H3，H2)＝6.5Hz，1H，H3)，4.16(d，3J(H2，H3)＝6.5Hz，1H，H2)，4.43(m，1H，H4)，7.3-7.45(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)；13C NMR(D2O，50MHz)δ21.04(C5)，52.48(C3)，58.54(C2)，68.33(C4)，128.60(C9)，129.35，130.36(C7，C8，C10，C11)，134.89(C6)，173.73(C1)。MS(El)m/z191.0934(M-H2O)；125℃。
(2S，3S，4R)-2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸(13c)的合成 13c37％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.19(d，3J(H5，H4)＝6.1Hz，3H，H5)，3.30(dd，3J(H3，H4)＝8.3Hz，3J(H3，H2)＝4.2Hz，1H，H3)，4.27(d，3J(H2，H3)＝4.2Hz，1H，H2)，4.35(m，1H，H4)，7.29-7.45(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.40(C5)，52.92(C3)，56.27(C2)，67.39(C4)，128.50(C9)，129.44(C7，C8，C10，C11)，136.14(C6)，173.92(C1)。MS(El)m/z191.0932(M-H2O)；160℃。
(2S，3S，4S)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(12d)和(2S，3S，4R)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(13d)混合物的合成 12d和13d非对映异构体的60∶40混合物，63％，白色固体。1H1 NMR(D2O，300MHz)δ1.24(d，3J(H5，H4)＝6.4Hz，3H，H5)，2.29(m，1H，H3)，2.76(m，2H，H6)，3.95(m，1H，H4)，4.08(d，3J(H2，H3)＝1.5Hz，1H，H2)，7.28-7.42(m，5H，H8，H9，H10，11，H12)。13C1 NMR(D2O，75MHz)δ21.17(C5)，32.46(C6)，46.72(C3)，54.95(C2)，67.03(C4)，126.99(C10)，129.12，129.64(C8，C9，C11，C12)，139.64(C7)，174.33(C1)。1H2 NMR(D2O，300 MHz)δ1.16(d，3J(H5，H4)＝6.8Hz，3H，H5)，2.61(m，1H，H3)，2.66-2.97(m，2H，H6)，3.90(d，3J(H2，H3)＝1.9Hz，1H，H2)，4.16(m，1H，H4)，7.31-7.40(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C2 NMR(D2O，75MHz)δ21.05(C5)，29.69(C6)，46.22(C3)，59.06(C2)，70.98(C4)，126.99(C10)，129.02，129.34(C8，C9，C11，C12)，140.74(C7)，173.85(C1)。MS(El)mz205.1124(M-H2O)′170℃。MS(El)m/z223.1206(M)，160℃。
(2S，3R，4S)-2-氨基-4-羟基-3-甲基己酸(14b)合成 14b75％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ0.96(m，6H，H6，H7)，1.60(m，2H，H5)，2.01(m，1H，H3)，3.60(m，1H，H4)，3.90(d，3J(H2，H3)＝4.1Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ9.30(C6)，12.59(C7)，27.51(C5)，39.61(C3)，57.27(C2)，75.35(C4)，174.20(C1)。MS(El)m/z132.0661(M-C2 H5)，140℃。
(2S，3R，4R)-2-氨基-4-羟基-3-甲基己酸(15b)的合成 15b75％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ0.89(t，3J(H6，H5)＝7.1Hz，3H，H6)，1.06(d，3J(H7，H3)＝7.3Hz，3H，H7)，1.51(m，2H，H5)，2.25(m，1H，H3)，3.73(m，1H，H4)，3.82(d，3J(H2，H3)＝3.2 Hz，1H，H2)。13CNMR(D2O，75MHz)δ9.04(C6)，9.86(C7)，27.60(C5)，36.64(C3)，60.23(C2)，74.37(C4)，174.27(C1)。MS(El)m/z116.1079(M-CO2H)，115℃。
(S)-2-氨基-2-((1R，2S)-2-羟基环己基)乙酸(14e)的合成 14e60％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.05-2.05(m，9H，H5，H6，H7，H8，H3)，3.65(m，1H，H4)，3.87(d，3J(H2，H3)＝4.9Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ24.36，24.98，26.84(C6，C7，C8)，35.42(C5)，45.88(C3)，57.65(C2)，72.55(C4)，173.97(C1)；MS(El)m/z128.1070(M-CO2H)，165℃。
(S)-2-氨基-2-((1R，2R)-2-羟基环己基)乙酸(15e)的合成 15e60％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.26-2.11(m，9H，H3，H5，H6，H7，H8)，3.76(d，3J(H2，H3)＝4.4Hz，1H，H2)，4.12(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ19.36，23.78，25.4(C6，C7，C8)，33.07(C5)，40.96(C3)，59.35(C2)，68.32(C4)，174.44(C1)。MS(El)m/z128.1083(M-CO2H)；120℃。
(S)-2-氨基-2-((1R，2S)-2-羟基环庚基)乙酸(14f)的合成 14f68％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.81(m，10H，H5，H6，H7，H8，H9)，2.19(m，1H，H3)，3.82(d，3J(H2，H3)＝3.7Hz，1H，H2)，4.16(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.12，24.36，26.94，27.86(C6，C7，C8，C9)，35.98(C5)，43.45(C3)，60.92(C2)，71.54(C4)，174.79(C1)。MS(El)m/z142.1236(M-CO2H)，165℃。
(S)-2-氨基-2-((1R2R)-2-羟基环庚基)乙酸(15f)的合成 15f68％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.89(m，11H，H3，H5，H6，H7，H8，H9)，3.90(d，3J(H2，H3)＝3.4Hz，1H，H2)，4.05(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.89，24.89，27.07，28.27(C6，C7，C8，C9)，36.02(C5)，48.65(C3)，57.68(C2)，73.43(C4)，174.14(C1)。MS(El)m/z169.1105(M-H2O)，160℃。
(2S，3R.4R)-2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸(15c)的合成 15c37％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31(d，3J(H5，H4)＝6.2Hz，3H，H5)，3.08(m，1H，H3)，4.14(d，3J(H2，H3)＝5.0Hz，1H，H2)，4.53(m，1H，H4)，7.37-7.42(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(MeOD，50MHz)δ22.13(C5)，52.60(C3)，60.98(C2)，69.71(C4)，128.59(C9)，129.64，131.47(C7，C8，C10，C11)，138.01(C6)，173.26(C1)。MS(El)m/z191.0952(M-H2O)，180℃。
(2S，3R，4S)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(14d)的合成 14d63％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31(d，3J(H5，H4)＝6.4Hz，3H，H5)，2.46(m，1H，H3)，2.66-3.14(m，2H，H6)，3.65(d，3J(H2，H3)＝3Hz，1H，H2)，4.12(m，1H，H4)，7.33-7.43(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ20.79(C5)，30.03(C6)，45.77(C3)，56.95(C2)，68.17(C4)，127.16(C10)，129.39(C8，C9，C11，C12)，139.43(C7)，174.38(C1)。MS(El)m/z223.1206(M)，225℃。
(2S，3R，4R)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(15d)的合成 15d63％，为白色固体。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.26(d，3J(H5，H4)＝6.5Hz，3H，H5)，2.45(m，1H，H3)，2.83(m，2H，H6)，3.86(d，3J(H2，H3)＝2.2Hz，1H，H2)，3.91(m，1H，H4)，7.32-7.44(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.49(C5)，34.81(C6)，46.87(C3)，55.19(C2)，67.99(C4)，127.14(C10)，129.25，129.57(C8，C9，C11，C12)，139.43(C7)，174.44(C1)。MS(El)m/z205.1099(M-H2O)，180℃。
化合物17的合成 0℃下搅拌4-羟基脯氨酸甲酯盐酸(16)(10.0g，55.3mmol)和氯代三甲基硅烷(15.0g，138.1mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)。向该溶液添加三乙胺(19.6g，193.4mmol)。然后加热该溶液以回流1小时。冷却所述混合物至0℃，然后添加甲醇(3.3mL)的二氯甲烷(16.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。向所生成的混合物添加PhF-Br(17.7g，55.3mmol)，三乙胺(5.59g，55.3mmol)和Pb(NO3)2(16.5g，49.8mmol)。氮气下室温搅拌该混合物12小时。过滤该混合物并蒸发溶剂。残留物溶解于柠檬酸(23g)的甲醇(230mL)溶液。室温搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，残留物再溶解于乙酸乙酯(300mL)，用水(200mL)和盐水洗涤。使用硫酸镁干燥有机层，并蒸发以获得纯度60％的粗制化合物N-PhF-4-羟基脯氨酸甲酯(17)(20g，94％)。这样，其没有进一步纯化而被使用。
化合物18的合成 氮气下-60℃搅拌草酰氯(1.98g，15.6mmol)的干二氯甲烷(45mL)溶液。在5分钟内向该溶液滴加DMSO(2.0mL，27.9mmol)。相同温度下搅拌该混合物15分钟。然后，使用添加漏斗在10分钟内滴加N-PhF-4-羟基脯氨酸甲酯(17)(4.30g，11.15mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)。该反应混合物在-60℃搅拌下搅拌45分钟。然后，向该混合物添加三乙胺(5.97g，59.0mmol)，并使温度达到0℃。将该反应混合物倒入萃取漏斗，并用水(50mL)洗涤。使用硫酸镁干燥有机层并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗品以获得纯的N-PhF-4-羟脯氨酸甲酯(18)(2.3g，54％)。
化合物19的合成 氮气下-55℃搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸甲酯(18)(3.00g，7.82mmol)的THF(30mL)和HMPA(3mL)溶液。向该溶液添加2.5M丁基锂的己烷(3.30mL，8.22mmol)溶液。-55℃搅拌该混合物1小时。然后添加碘甲烷(1.46mL，23.46mmol)，使反应混合物达到-10℃。在该温度下搅拌所述混合物30分钟。然后冷却至-50℃并添加10％的H3PO4(10mL)溶液。使用醚(2×50mL)萃取该混合物。使用盐水洗涤合并的有机相并在硫酸镁上干燥。减压除去溶剂，通过硅胶色谱纯化粗品以获得纯的N-PhF-3-甲基-4-羟脯氨酸甲酯(19)(1.0g；30％)。191H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.71(m，2H)，7.50(m，2H)，7.41-7.37(m，4H)，7.28-7.23(m，5H)，3.75(d，1H)；3.35(d，1H)，3.27(d，1H)，3.11(s，3H)，2.53(m，1H)，1.05(d，3H)。
化合物23的合成 氮气下-78℃搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸甲酯(18)(34g，2.17mmol)的THF(50mL)和HMPA(15mL)溶液。向该溶液添加0.5M的KHMDS的甲苯(17.4mL，8.70mmol)溶液。-78℃搅拌该混合物1小时。然后添加碘甲烷(1.35mL，21.7mmol)，并搅拌该反应混合物12小时。向该混合物添加10％的KH2PO4水溶液。使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取该混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品溶解于己烷∶乙酸乙酯(3∶1)，并在硅胶上过滤以获得纯的N-PhF-3，3-二甲基-4-羟脯氨酸甲酯(23)(0.63g.70％)。231H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.25(m，11H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.43(s，1H)，2.95(s，3H)，1.37(s，3H)，0.84(s，3H)。
化合物27的合成 氮气下-78℃搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸甲酯(18)(1.30g，3.39mmol)的THF(10mL)和HMPA(15mL)溶液。向该溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL，8.80mmol)溶液。-78℃搅拌该混合物1小时。添加乙醛(1.75当量)，并使该反应混合物达到-55℃。搅拌3小时后添加10％的H3PO4(5mL)水溶液。收集有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗品通过硅胶色谱纯化以提供纯的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟脯氨酸甲酯(27)。1H NMR与结构一致。
化合物28的合成 氮气下-78℃搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸甲酯(18)(1.30g，3.39mmol)的THF(10mL)和HMPA(15mL)溶液。向该溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL，8.80mmol)溶液。-78℃搅拌该混合物1小时。然后添加苯甲醛(600μL，5.93mmol，1.75当量)，并使该反应混合物达到-55℃。搅拌3小时后添加10％的H3PO4(5mL)水溶液。使用醚(2×25mL)萃取该混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗品通过硅胶色谱纯化以提供纯的N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟脯氨酸甲酯(28)(0.98g，60％)。1H NMR与结构一致。
化合物20的合成 -78℃下搅拌N-PhF-3-甲基-4-羟脯氨酸甲酯(19)(1.00g，2.52mmol)的THF/甲醇(1∶1)(20mL)溶液。向该溶液添加硼氢化钠(0.238g，6.29mmol)的甲醇(5mL)溶液。搅拌该混合物5天，且反应依然未结束。使该混合物达到-10℃，并搅拌2小时。LC-MS分析显示存在两个分子量相同但保留时间不同的化合物，即两个非对映异构体。-70℃下冷却反应混合物，并添加10％的H3PO4(10mL)水溶液。减压浓缩该混合物之后，使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3-甲基-4-羟基-脯氨酸甲酯(20)(0.485g；49％)。201H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.25(m，11H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.43(s，1H)，2.95(s，3H)，1.37(s，3H)，0.84(s，3H)。
化合物24的合成 -78℃下搅拌N-PhF-3，3-二甲基-4-羟脯氨酸甲酯(23)(0.860g，2.09mmol)的THF/甲醇(1∶1)(12mL)溶液。向该溶液添加硼氢化钠(0.158g，4.18mmol)。使该混合物达到-10℃，并搅拌3小时，然后在-70℃下冷却，并添加10％的H3PO4(10mL)水溶液。减压浓缩该反应混合物之后，使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3，3-二甲基-4-羟基脯氨酸甲酯(24)(600mg，69％)。241H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，3H)，7.54(d，1H)，7.44(t，1H)，7.30-7.21(m，6H)，7.08(t，1H)，4.14(t，1H)，3.58(t，1H)，3.33(s，3H)，2.95(t，1H)，2.69(s，1H)，0.79(s，3H)，0.50(s，3H)。
化合物29的合成 -78℃下搅拌N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟脯氨酸甲酯(27)的THF/甲醇(1∶1)(20mL)溶液。向该溶液添加硼氢化钠(2.5当量)，在使温度达到-10℃之前搅拌该混合物12小时。然后添加10％的H3PO4(10mL)水溶液，并减压浓缩该混合物。使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的为油的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟基-脯氨酸甲酯(29)(1.3g)。无任何纯化，该产品用于进一步的反应。
化合物30的合成 -78℃下搅拌N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟脯氨酸甲酯(28)(0.980g，1.97mmol)的THF/甲醇(1∶1)(20mL)溶液。向该溶液添加硼氢化钠(0.187g，4.92mmol)。搅拌该混合物12小时，然后使其达到-10℃。LC-MS分析显示反应完全。因此，添加10％的H3PO4(10mL)水溶液。减压浓缩该反应混合物，并使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩，以获得纯的为油的N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟基-脯氨酸甲酯(30)(1.3g，具有85％纯度)。无任何纯化，该产品如此用于下一反应。
化合物21的合成 室温下搅拌N-PhF-3-甲基-4-羟基脯氨酸甲酯(20)(0.485g，1.21mmol)的乙醇(7mL)溶液。向该溶液添加4N NaOH溶液(6mL，24.3mmol)，并加热该混合物以回流5天。在LC-MS分析显示不存在起始原料后，使用10％的KH2PO4水溶液中和该反应混合物。使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取该混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用乙酸乙酯/己烷通过研磨纯化粗品，以提供HPLC纯度为95％纯度的N-PhF-3-甲基-4-羟基脯氨酸(21)(0.290g；62％)。
化合物25的合成 室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3，3-二甲基-4-羟基脯氨酸甲酯(24)(0.595g，1.44mmol)的THF(40mL)溶液。向该溶液添加(BoC)2O(0.690g，3.17mmol)和10％钯炭(200mg)。密封该容器并添加氢(75psi)。室温下搅拌该混合物12小时。反应结束后，过滤该混合物并蒸发。使用己烷研磨粗制化合物，并干燥以提供Boc中间体(25)。
化合物26的合成 BOC中间体(25)(0.163g，0.597mmol)溶解于二噁烷(3mL)，并添加浓缩HCl(3mL)。该混合物在60℃下搅拌4天。在该阶段，LC-MS显示反应结束。过滤除去反应过程中生成的白色沉淀，减压浓缩滤液，并使用冷冻干燥器除去水以提供26。
化合物31的合成 室温下搅拌860mg的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟基脯氨酸甲基酯(29)(2mmol)的乙醇(10mL)溶液。向该溶液添加2N NaOH水溶液(1.5mL，3.00mmol)，并在室温下搅拌该混合物5小时。添加更多的NaOH片(0.100g，2.50mmol)。室温下搅拌该反应混合物另外24小时。当HPLC显示25％转化时，添加2N KOH水溶液(1.0mL，2.0mmol)并搅拌该混合物6天。减压浓缩该反应混合物，残渣再溶解于乙酸乙酯(25mL)。使用HCl(0.5N)洗涤该混合物。有机层经盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟基脯氨酸(31)(400mg，48％)。
化合物32的合成 室温下，向N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟基脯氨酸甲基酯(30)(0.968g，1.97mmol)的乙醇(10mL)溶液添加2NNaOH水溶液(1.5mL，3mmol)，并搅拌该混合物5小时。当通过HPLC观察到几乎没有进展时，添加更多的NaOH(0.100g，2.50mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物另外24小时。在该阶段，观察到25％的水解(HPLC)。因此，添加2N KOH水溶液(1.0mL，2.0mmol)并搅拌该混合物6天。减压浓缩该反应混合物，残渣溶解于乙酸乙酯(25mL)。使用HCl(0.5N)洗涤该混合物，随后有机层经盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟基脯氨酸(32)(400mg，43％)。
化合物22的合成 室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3-甲基-4-羟基脯氨酸(21)(0.290g，0.752mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向该溶液添加10％钯炭(0.400g)。密封该反应器并添加氢(100Psi)。搅拌该混合物2小时。结束后，过滤除去催化剂，减压除去溶剂。向反应混合物添加水(20mL)，使用醚(2×25mL)洗涤该混合物。使用3个冷冻干燥程序除去水/乙酸，以获得化合物22。
化合物33的合成 室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3-羟基乙基-4-羟基脯氨酸(31)(0.300g，0.722mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向该溶液添加10％钯炭(0.100g)。密封该反应器并添加氢(100Psi)。搅拌该混合物1小时。结束后，该混合物经过滤并减压浓缩。向反应混合物添加水(20mL)，并用醚(2×25mL)洗涤该混合物。使用冷冻干燥循环除去水/乙酸，以获得化合物33。
化合物34的合成 室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟基脯氨酸(32)(0.420g，0.880mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向该溶液添加10％钯炭(0.100g)。密封该反应器并添加氢(100Psi)。搅拌该混合物1小时。结束后，该混合物经过滤并减压浓缩。向反应混合物添加水(20mL)，并用醚(2×25mL)洗涤该混合物。使用冷冻干燥循环除去水/乙酸，以获得化合物34。
化合物35的合成 Boc-脯氨酸甲酯(10g，43.67mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)。溶液冷却至-78℃。向冷却的溶液中添加2M LDA溶液(52.4mmol，26.2mL)。烯醇化反应在-78℃下搅拌45分钟，随后添加1.2当量的烯丙基溴。允许在-78℃下进行烷基化过夜。然后使反应混合物加热至-20℃。最后通过添加饱和的氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，随后添加乙酸乙酯(100mL)，分开两层。有机层经盐水洗涤、硫酸镁上干燥并减压浓缩以生成黄色油。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得纯的35(6g)。
化合物36的合成 向化合物35的乙醇(30mL)溶液添加2当量的4N KOH水溶液，并搅拌该混合物48小时。减压浓缩该反应混合物，随后添加水(50mL)。使用HCl(2N)酸化该碱性溶液以调节pH至3。随后使用乙酸乙酯(100mL)萃取该反应混合物。浓缩有机相并随后从乙酸乙酯/己烷混合物重结晶生成纯的Boc-α-烯丙基脯氨酸(36)(2.5g)。
Boc-α-环氧乙基甲基脯氨酸(37)的合成 Boc-α-烯丙基脯氨酸(36)(2g)溶解于二氯甲烷(40mL)和THF(10mL)。添加间氯代过苯甲酸(2g)，并搅拌反应24小时。粗制反应混合物经浓缩并使用EtOAc/饱和碳酸氢盐溶液萃取。通过硅胶柱色谱纯化粗制的环氧化烯丙基脯氨酸以提供纯的Boc-α-环氧乙基甲基脯氨酸(37)(1.1g)。
α-环氧乙基甲基-脯氨酸(38)的合成 上面获得的Boc-α-环氧乙基甲基脯氨酸(37)溶解于二氯甲烷(5mL)，向该溶液添加三氟乙酸(5mL)，并搅拌反应混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，随后添加二氯甲烷并再次浓缩混合物。如此重复三次，随后添加水(30mL)并冷冻干燥2次以生成纯的α-环氧乙基甲基-脯氨酸(38)(680mg)。38MSM+H+＝172。
化合物39的合成 向L-脯氨酸甲基酯盐酸(5g，30mmol)的水(20mL)溶液添加过量环氧丙烷(20mL)。观察到放热反应，混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物之后，通过反相色谱纯化粗品以生成39(2.3g，42％)。39MSM+H+＝188。
化合物40的合成 使用2当量的2N含水KOH于乙醇中水解上述甲酯(39)，并搅拌48小时。在冷冻干燥之前，使用HCl(0.5N)中和该反应混合物。如此获得的粗品通过反相色谱纯化，以获得为澄清油的40(1.15g，52％)。40MS∶M+H+＝174。
环己烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(41)的合成 室温下搅拌环己基羧酸(6.30g，49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。向该溶液添加N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(12.7g，98.3mmol)和TBTU(16.6g，51.6mmol)。搅拌该混合物10分钟。然后，添加N，O-二甲基羟胺盐酸(5.75g，59.0mmol)和DIEA(6.35g，49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。室温下搅拌该混合物24小时。减压浓缩反应混合物，粗品混合物溶解于乙酸乙酯(250mL)，并使用0.5N NaOH(2×100mL)、0.5N HCl(2×100mL)和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。生成的油再次溶解于己烷/乙酸乙酯(3∶1)，并通过硅胶过滤。浓缩混合物以提供化合物41(7.4g，88％)。411H NMR(500MHz，CDCl3)δ1H NMR(CDCl3)3.68(s，3H)，3.16(s，3H)，2.67(m，1H)，1.81-1.23(m，10H)。
环戊烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(42)的合成 室温下向经搅拌的环戊基羧酸(6.00g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液添加DIEA(13.6g，105.1mmol)和TBTU(17.7g，55.2mmol)，并搅拌该混合物10分钟。然后，添加N，O-二甲基羟胺盐酸(6.15g，63.1mmol)和DIEA(6.79g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液。室温下搅拌该反应混合物24小时。减压浓缩该反应混合物，粗品再溶解于乙酸乙酯(250mL)，并用0.5NNaOH(2×100mL)、0.5N HCl(2×100mL)和盐水洗涤。有机相使用硫酸镁干燥并浓缩。得到的油再溶解于己烷/乙酸乙酯(3∶1)，并通过硅胶过滤。除去溶剂后，获得纯的环戊烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(42)(8g，97％)。
1-环己基-乙酮(43)的合成 氮气下-78℃搅拌环己烷/羧酸甲氧基-甲基-酰胺(41)(4.1g，23.9mmol)的干THF(45mL)溶液。向该溶液添加1.6M的甲基锂的THF(15mL，23.9mmol)溶液。使反应混合物升温至0℃，并搅拌该混合物额外1小时。然后添加0.5M的HCl溶液(40mL)，并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压浓缩以提供为油的1-环己基-乙酮(43)(2.83g，94％)。431H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.33(m，1H)，2.13(s，3H)，1.88-1.66(m，5H)，1.37-1.16(m，5H)。
1-环戊基-乙酮(44)的合成 氮气下-78℃搅拌环戊烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(42)(6.20g，39.44mmol)的干THF(60mL)溶液。向该溶液添加1.6M的甲基锂的THF(24.6mL，39.44mmol)溶液。使该反应混合物的温度达到0℃，并搅拌该混合物1小时。添加0.5M的HCl溶液(20mL)，并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发以获得为无色油的1-环戊基-乙酮(44)(3.40g，77％)。441H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.86(m，1H)，2.16(s，3H)，1.84-1.57(m，8H)。
4-环己基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)的合成 通过将钠(1.00g，43.7mmol)溶解于干乙醇(100mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加环己基甲基酮(43)(4.60g，36.4mmol)和二乙基草酸(5.33g，36.4mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。除去溶剂后，添加水(25mL)和冰(14g)。使用浓HCl(7mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩该反应混合物后获得的粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3∶1)，并通过硅胶填料过滤。去除溶剂，提供了为橙色油的4-环己基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)(5.2g，63％)。471H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，4.35(q，2H)，2.37(m，1H)，1.91-1.69(m，5H)，1.42-1.24(m，8H)。
4-环戊基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(48)的合成 通过将钠(0.84g，36.4mmol)溶解于干乙醇(80mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加环戊基甲基酮(44)(3.40g，30.3mmol)和二乙基草酸(4.43g，30.3mmol)。室温下搅拌该混合物12小时。除去溶剂后，添加水(15mL)和冰(10g)。使用浓HCl(5mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3∶1)并通过硅胶过滤。去除溶剂，生成了为橙色油的4-环戊基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(48)(3.7g，58％)。481H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，4.35(q，2H)，2.89(m，1H)，1.82-1.64(m，8H)，1.36(t，3H)。
2-羟基-4-氧-4-苯基-丁-2-烯酸乙酯(49)的合成 通过将钠(4.59g，200mmol)溶解于干乙醇(450mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加乙酰苯(45)(20.0g，166.4mmol)和二乙基草酸(24.3g，166.4mmol)。室温下搅拌该混合物12小时。除去溶剂后，添加水(80mL)和冰(60g)。使用浓HCl(25mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后获得的粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3∶1)，并通过硅胶过滤。减压去除溶剂，生成了为橙色油的2-羟基-4-氧-4-苯基-丁-2-烯酸乙酯(49)(22g，60％)。491H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.61(t，1H)，7.51(t，2H)，7.08(s，1H)，4.40(q，2H)，1.42(t，3H)。
2-羟基-5.5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯(50)的合成 通过将钠(2.75g.120mmol)溶解于干乙醇(250mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加频哪酮(46)(10.0g，99.8mmol)和二乙基草酸(14.6g，99.8mmol)。室温下搅拌该混合物12小时。除去溶剂后，添加水(50mL)和冰(25g)。使用浓HCl(7mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后获得的粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3∶1)，并通过硅胶过滤。减压去除溶剂，获得了为无色油的2-羟基-5，5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯(50)(22g，60％)。501H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，4.35(q，2H)，1.38(t，3H)，1.22(s，9H)。
5-环己基-异噁唑-3-羧酸乙酯(51)的合成 室温下搅拌上述烯酮(47)(5.10g，22.4mmol)的无水乙醇/THF(1∶1)(60mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(1.72g，24.7mmol)，得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的soxlet回流加热该混合物2小时。冷却该反应混合物之后，减压除去溶剂。添加水(100mL)，并使用二氯甲烷(2×100mL)萃取该混合物。收集有机萃取物并使用硫酸钠干燥。除去溶剂后，通过硅胶色谱纯化粗品以提供为无色油的5-环己基-异噁唑-3-羧酸乙酯(51)(2.8g，56％)。511H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.37(s，1H)，4.42(q，2H)，2.83(m，1H)，2.06(m，2H)，1.81(m，2H)，1.75(m，1H)，1.48-1.26(m，8H)。
5-环戊基-异噁唑-3-羧酸乙酯(52)的合成 室温下搅拌环戊基-烯酮(48)(3.70g，17.4mmol)的无水乙醇/THF(1∶1)(50mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(1.33g，19.1mmol)，所得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流加热该混合物2小时。冷却该反应混合物之后，减压蒸发溶剂。添加水(50mL)，并使用二氯甲烷(2×50mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品以生成为无色油的5-环戊基-异噁唑-S-羧酸乙酯(52)(2g，55％)。521H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，4.42(q，2H)，3.25(m，1H)，2.11(m，2H)，1.80-1.69(m，6H)，1.41(t，3H)。
5-苯基-异噁唑-3-羧酸乙酯(53)的合成 室温下搅拌苯基-烯酮(49)(5.00g，22.7mmol)的无水乙醇/THF(1∶1)(60mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(1.73g，25.0mmol)，所得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流加热该混合物2小时。使该反应混合物冷却，蒸发溶剂。添加水(100mL)，并使用二氯甲烷(2×100mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品以生成为无色油的5-苯基-异噁唑-3-羧酸乙酯(53)(3.89g，79％)。531H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.50(m，3H)，6.93(s，1H)，4.47(q，2H)，1.44(t，3H)。
5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸乙酯(54)的合成 室温下搅拌叔-丁基-烯酮(50)(6.00g，30.0mmol)的无水乙醇/THF(1∶1)(70mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(2.29g，33.0mmol)，所得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流加热该混合物2小时。使该反应混合物冷却并蒸发溶剂。添加水(100mL)，并使用二氯甲烷(2×100mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品以生成为无色油的5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸乙酯(54)(3g，51％)。541H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.37(s.1H)，4.43(q，2H)，1.41(t，3H)，1.37(s，9H)。
5-环己基-异噁唑-3-羧酸(55)的合成 室温下搅拌环己基异噁唑乙酯(51)(2.80g，12.5mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2M NaOH溶液(9.4mL，18.8mmol)。几分钟内，生成沉淀且反应混合物变为稠糊。TLC显示反应完全。向反应混合物添加0.5M HCl以调节pH至3-4，然后使用乙酸乙酯(2×100mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色晶体的5-环己基-异噁唑-3-羧酸(55)(2.2g.90％)。551H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(broad，1H)，6.44(s，1H)，2.86(m，1H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，1H)，1.50-1.28(m，5H)。
5-环戊基-异噁唑-3-羧酸(56)的合成 室温下搅拌环戊基异噁唑乙酯(52)(2.00g，9.56mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2M NaOH溶液(7.2mL，14.4mmol)。5分钟后，TLC显示反应完全。向反应混合物添加0.5M HCl以调节pH至3-4，随后使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色晶体的5-环戊基-异噁唑-3-羧酸(56)(1.6g，92％)。561H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.75(broad，1H)，6.45(s，1H)，3.26(m，1H)，2.13(m，2H)，1.80-1.70(m，6H)。
5-苯基-异噁唑-3-羧酸(57)的合成 室温下搅拌苯基取代的异噁唑乙酯(53)(1.89g，8.70mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2M NaOH溶液(6.5mL，13.1mmol)。5分钟后，TLC显示反应完全。使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取该混合物之前，向反应混合物添加0.5M HCl以调节pH至3-4。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色固体的5-苯基-异噁唑-3-羧酸(57)(1.54g，94％)。571H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.4(宽，1H)，7.83(d，2H)，7.51(m，3H)，6.99(s，1H)。
5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸(58)的合成 室温下搅拌叔-丁基-取代的异噁唑乙酯(54)(2.97g，15.1mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2M NaOH溶液(11.3mL，22.6mmol)。5分钟后，TLC显示反应完全。使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取该混合物之前，向反应混合物添加0.5M HCl以调节pH至3-4。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色固体的5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸(58)(1.54g，94％)。581H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.44(s，1H)，1.39(s，9H)。
2-氨基-4-环己基-4-羟基-丁酸(59)的合成 室温下在Parr反应器中搅拌上述环己基-取代的异噁唑羧酸(55)(2.20g，11.3mmol)的乙醇/水(1∶1)(80mL)溶液。向该溶液添加阮内-Ni(2g)悬浮液(预先用乙醇/水(1∶1)洗涤5次)。密封反应器并添加氢(120psi)。室温搅拌该混合物3小时。LC-MS分析显示反应未完成。再搅拌混合物12小时，此阶段LC-MS分析显示起始原料完全耗尽，而主要的化合物为具有一非氢化双键的物质。过滤混合物，并使用乙醇和水清洗催化剂。向滤液添加10％钯炭(0.6g)和乙酸(10mL)。密封反应器并添加氢(120psi)。混合物在室温下搅拌12小时。随后通过180psi的氢压力在50℃下加热该混合物4天。过滤混合物，减压浓缩滤液，通过冷冻干燥除去水。通过反相色谱(100％水)进一步纯化如此获得的绿色固体2-氨基-4-环己基-4-羟基-丁酸(59)。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。59MSM+H+＝202。
2-氨基-4-环戊基-4-羟基-丁酸(60)的合成 根据上述针对化合物59的过程来合成60，使用环戊基-取代的异噁唑羧酸(56)(1.48g，8.17mmol)的乙醇/水(1∶1)(60mL)溶液、阮内-Ni(1.5g)、10％钯炭(0.6g)、乙酸(10mL)，并通过180psi的氢压力在50℃下加热4天。使用反相色谱进行纯化。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。60MSM+h+＝187。
2-氨基-4-羟基-4-苯基-丁酸(61)的合成 根据上述针对化合物59和60的过程来合成61，使用苯基-取代的异噁唑羧酸(57)(0.800g，4.23mmol)的乙醇/水(1∶1)(40mL)溶液、阮内-Ni(1g)、10％钯炭(0.6g)、乙酸(10mL)，并通过180psi的氢压力在50℃下加热4天。使用反相色谱进行纯化。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。
2-氨基-4-羟基-5，5-二甲基-己酸(62)的合成 根据上述针对化合物59，60和61的过程来合成2-氨基-4-羟基-5，5-二甲基-己酸(62)，使用叔-丁基-取代的异噁唑(58)(2.0g，11.8mmol)的乙醇/水(1∶1)(40mL)溶液、阮内-Ni(2g)、10％钯炭(0.6g)、乙酸(10mL)，并通过180psi的氢压力在50℃下加热4天。使用反相色谱进行纯化。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。62MSM+H+＝17。
1-(1-苯乙基)-6-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二脱氢哌啶(63)的合成 α-甲基苄胺(20g)溶解于甲苯(60mL)和50％乙醛酸乙酯的甲苯(20mL)溶液。烧瓶装配有磁力搅拌棒和迪安-斯达克榻分水器。溶液回流(110℃油浴)90分钟后冷却至室温。粗制反应混合物在35℃下蒸发以生成黑红色油，向该反应混合物添加二氯甲烷(150mL)，随后添加异戊二烯(22.5g)。使用cryocool冷却该混合物至-65℃，然后向其滴加三氟乙酸(19g)和BF3-Et2O(23.5g)混合物。反应溶液的温度保持在-65℃至-55℃范围内，并且反应在-65℃搅拌90分钟，然后使其升温至-15℃，随后添加水和碳酸氢钠以调节混合物的pH至8。从水层分离有机层，随后在MgSO4上干燥。蒸发后获得红色油。使用95％己烷/乙酸乙酯将该油在硅胶上过滤。蒸发后获得黄色油，其在-75℃下从己烷重结晶。固体经过滤，随后再次从冷己烷重结晶，以提供为米色结晶固体的1-(1-苯基乙基)-6-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二脱氢哌啶(63)(8.3g)。63MSM+H+274。
1-(1-苯乙基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3，4-二脱氢哌啶(64)的合成 将乙基4，5-脱氢-4-六氢吡啶羧酸甲酯(methylpipecolate)(63)(2g，7.3mmol)溶解于THF(40mL)。反应混合物冷却至-78℃，随后滴加1M的BH3·THF(21.9mL，21.9mmol)溶液。使混合物达到0℃，并在0℃下搅拌1小时。滴加3N的NaOH(7.3mL，21.9mmol)水溶液，随后添加30％H2O2(～2.5mL，21.9mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20mL)，并减压蒸发THF，使用乙酸乙酯萃取最终产物。获得了澄清油，其通过快速色谱纯化，并使用LCMS鉴定含有期望终产物的馏分。64MSM+H+292。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5Ha)，4.2(t，3H)，3.96(m，1H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.69(m，1H)，2.0-1.3(m，4H)11.3(m，3H)，1.0(d，3H)。
5-羟基-4-甲基-2-哌啶羧酸(65)的合成 使用2当量的2N NaOH在乙醇中对化合物64进行碱水解过夜。从该反应获得的中间体N-苯乙基-保护的羟基-哌啶羧酸在乙醇/水中氢化(H2，Pd/C10％)过夜。过滤后，最终产物经冷冻干燥，通过反相色谱(100％水)纯化，并冷冻干燥以获得纯的5-羟基-4-甲基-2-哌啶羧酸(65)。65MSM+H+＝160。
化合物64a的合成 乙基4，5-脱氢-4-六氢吡啶羧酸甲酯(63)(1g，3.65mmol)溶解于丙酮/水(10mL)中。向该溶液添加四氧化锇(50mg，0.183mmol，5mol％)和NMO(430mg，1当量)。立即开始放热反应。反应搅拌过夜。HPLC分析显示形成了两种异构体比例为～60/40的混合物。反应混合物在减压下浓缩，并通过快速硅胶色谱纯化以生成20％想要的化合物(64a)。64aMSM+H+＝308。
4-甲基-4，5-二羟基六氢哌啶羧酸(65a)的合成 二-羟基六氢哌啶羧酸酯(64a)的碱水解在KOH/EtOH/水混合物中进行过夜。使用0.5N HCl中和反应混合物至pH7，并通过萃取从水/乙酸乙酯回收游离酸。使用乙酸乙酯的三次萃取生成了为无色油的酸中间体(310mg)。MSM+H+＝280。苯乙基部分的去除在氢解条件下于乙醇/水中完成，使用Pd/C10％(10wt％)，120PSI氢气压力。反应过夜后，过滤反应混合物以除去催化剂，蒸发乙醇。添加水(20mL)，低压冻干产品，随后使用RP色谱纯化以生成4-甲基-4，5-二羟基六氢哌啶羧酸(65a)(125mg)。化合物65a的1H NMR符合指定结构并显示异构体混合物存在。
N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸乙酯(67)的合成 向冷却至-10℃的L-缬氨酸(2g)的乙醇(50mL)悬浮液缓慢添加亚硫酰氯(2当量)。然后回流该反应混合物4小时，然后搅拌过夜。减压除去溶剂后，添加乙醇并再次浓缩所得到的悬浮液。在干燥器中于NaOH上进一步干燥想要的最终产物(66)(定量产率)。66MSM+H+＝146。然后将上述乙酯(2g)溶解于密封的派热克斯管中的水(10mL)中。反应混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却、减压浓缩并冷冻干燥。通过反相柱色谱进一步纯化粗品以提供N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸乙酯(67)(1.5g)。67MSM+H+＝204。还从所述反应混合物分离了二取代的化合物(68)。
N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸(69)的合成 使用2N含水KOH(4当量)在乙醇中对N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸乙酯(67)进行碱水解过夜。所得到的混合物然后在50℃下加热4天。蒸发该混合物，然后添加水。使用HCl(0.5N)中和反应产物至pH7。冷冻干燥该混合物，并随后通过反相柱色谱纯化以生成N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸(69)(1.02g，34％)。69MSM+H+＝176。
N-Boc反式-4-羟基脯氨酸(71)的合成 反式-4-羟基脯氨酸(70)(5g，38mmol)溶解于二噁烷/水(1∶1)(50mL)中，并向该溶液添加NaHCO3(80mmol)和Boc酐(30mmol，6.5克)。反应搅拌4小时。添加NaHCO3以保持pH为高于7。使用0.5N HCl酸化粗制反应混合物。蒸发二噁烷。通过使用EtOAc/水萃取回收N-Boc反式-4-羟基脯氨酸。使用MgSO4干燥有机相，随后蒸发以生成为澄清油的N-Boc-4-羟基脯氨酸(71)(5.6g，82％)。
化合物72的合成 含有N-Boc反式-4-羟基脯氨酸(71)(5g，21.6mmol)和三苯基膦(11.8g，45mmol)的无水THF(150mL)溶液在冰浴中冷却至4℃。向该溶液添加DEAD(6.5mL，45mmol)。使反应在室温下搅拌24小时。蒸发反应混合物以生成黄色油。通过硅胶柱色谱纯化粗品以生成想要的环内酯(72)(2.1g，45％)。
化合物73的合成 将环内酯(72)(2.1g，9.8mmol)溶解于干甲醇中(100mL)。向该溶液添加叠氮化钠(2.34g，36mmol)。该反应混合物在45℃下加热过夜。粗反应混合物蒸发后，通过硅胶柱色谱纯化获得的油以生成N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯(73)(1.3g，54％)。
化合物74的合成 N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯(73)(1.3g，5.3mmol)溶解于乙醇(20mL)。向该溶液添加2N NaOH水溶液(5.3mL，10.6mmol)。4小时后结束反应，并使用10％柠檬酸酸化。蒸发乙醇，并使用乙酸乙酯/水萃取回收最终产品。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩以生成N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸(74)(960mg，78％)。
化合物75的合成 将N-Boc-)顺式-4-羟基脯氨酸(74)(500mg)溶解于30％TFA/二氯甲烷(10mL)。反应搅拌1小时，然后减压浓缩。添加水(50mL)，并通过冷冻干燥回收顺式-4-羟基脯氨酸TFA盐以生成淡黄色固体。使用醚和丙酮处理该黄色固体。将固体于50mL水中再溶解三次，并冷冻干燥以获得为米色固体的顺式-4-羟基脯氨酸(75)(260mg)。75MSM+H+＝132。1HNMR(500MHz，D2O)δ4.6(m，1H)，4.23(m，1H)，3.5(m，1H)，3.39(m，1H)，2.53(m，1H)，2.29(m，1H)。可以根据合成路线(70→75)使用D-N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸合成ent-75(化合物201)。
顺式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(76)的合成 将Boc-)顺式-4-羟基脯氨酸(74)(450mg，1.95mmol)溶解于甲醇(10mL)并冷却至0℃。向上述溶液中添加1.8当量的亚硫酰氯。加热该溶液至45℃，持续4小时，然后室温下搅拌过夜。然后减压浓缩该反应混合物，顺式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐开始在蒸发过程中结晶。过滤晶体，并使用醚洗涤几次。该晶体最后于真空烘箱干燥24小时(40℃)以生成76(354mg，-100％)。76MSM+H+＝146.1H NMR(500MHz，D2O)δ4.47(m，2H)，3.91(s，3H，OMe)，3.52(m，2H)，2.57-2.47(m，2H)。可以根据合成路线(70→74，74→76)使用D-N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸合成ent-76(化合物202)。
N-(-羟基丙基)-L-苯丙氨酸(77) 向封盖的派热克斯(Pyrex)管中的L-苯并氨酸(1g，6mmol)的水悬浮液添加环氧丙烷(10mL)，随后添加48％HBr(1mL)。悬浮液在80℃下加热15min，并然后在室温加热18小时。过滤该反应混合物，并通过反相色谱纯化粗品以生成想要的N-(2-羟基丙基)-L-苯丙氨酸(77)。77MSM+H+＝224。还从所述反应混合物中分离了二取代的化合物(78)。
化合物79和80的合成 (2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(496.2mg，3.4mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.4mmol)在DMF∶H2O(10∶1)中的悬浮液在加热至40-45℃之前于室温下搅拌15分钟，随后分批添加苄基溴(1.2mL，10.2mmol)。该反应混合物在40-45℃下搅拌48-110h，然后冷却至室温。添加水(20mL)之后，使用乙酸乙酯(5×10mL)萃取产物，并真空浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷，20∶80)纯化粗品以获得为澄清液体的化合物79(436mg，31％产率)和为澄清液体的化合物80(425mg，30％产率)。791H NMR(500MHz，D2O)δ0.66(d，J＝6.40Hz，3H)，1.06(d，J＝6.18Hz，3H)，2.14(m，1H)，3.19(d，J＝13.32Hz，2H)，3.37(m，2H)，4.10(d，J＝13.16Hz，2H)，5.21(d，J＝11.75Hz，1H)，5.34(d，J＝12.33Hz，1H)，7.23-7.32(m，10 H)，7.34-7.44(m，3)，7.47(d，J＝7.65Hz，2H)。化合物801H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝7.30Hz，3H)，1.34(d，J＝5.90Hz，3H)，2.10(m，1H)，3.58(d，J＝10.14Hz，1H)，3.78(s，4H)，4.25(m，1H)，7.25(m，2H)，7.33(t，J＝7.45Hz，4H)，7.44(d，J＝7.51Hz，4H)。
化合物81的合成 将化合物79(218mg，0.5mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(91.5mg 0.7mmol)和粉末化的4A分子筛(266mg)置于氮气压下的火焰干燥烧瓶中，并向其添加无水乙腈和二氯甲烷(3ml)(2∶1)的混合物。向上述悬浮液添加四丙基铵过钌酸盐(perruthennate)(19.6mg，0.02mmol)，随后通过TLC跟踪反应过程。减压浓缩所述反应混合物之后，粗品被吸收入二氯甲烷，通过二氧化硅垫过滤并用乙酸乙酯洗涤所述垫。旋转蒸发仪上除去溶剂并干燥之后，获得为澄清油的化合物81(213mg，98％产率)。化合物811HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.59Hz，3H)，1.73(s，3H)，3.15(m，1H)，3.25(d，J＝13.39Hz，2H)，3.59(d，J＝11.40Hz，2H)，3.94(d，J＝13.55Hz，2H)，5.23(d，J＝12.19Hz，1H)，5.32(d，J＝12.25Hz，1H)，7.19-7.29(m，10H)，7.36-7.47(m，5H)。
化合物82的合成 向Pd-C(44.4mg)的悬浮液(于96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物81(44.4mg，0.1mmol)的溶液(于96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(2.5mL)中)。反应混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前于室温下搅拌30分钟，通过HPLC监测反应过程。通过滤纸过滤反应混合物，并在旋转蒸发仪上除去溶剂以获得为白色固体的化合物82(10mg，63％产率)。化合物821H NMR(500MHz，D2O)1H NMR(500MHz，D2O)δ1.33(d，J＝7.46Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.39(m，1H)，4.03(d，J＝3.94Hz，1H)。
化合物83的合成 在0℃下向化合物81(80mg，0.19mmol)的无水THF(1.6mL)溶液缓慢添加3M的MeMgI的THF(0.29mL，0.29mmol)溶液。反应混合物搅拌4小时，然后使用饱和的氯化铵水溶液(3mL)猝灭反应，随后使用乙酸乙酯(5×3mL)萃取。真空下浓缩有机相以获得粗品，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷，10∶90)纯化粗品以获得化合物831H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(d，J＝7.50Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.32(s，3H)，2.32(五重峰，J＝7.88Hz，1H)，3.82(d，J＝14.26Hz，2H)，4.01(d，J＝8.89Hz，2H)，4.05(d，J＝14.12Hz，2H)，7.25(dd，J＝6.32Hz，J＝8.27Hz，2H)，7.33(t，J＝7.45Hz，4H)，7.44(d，J＝7.51Hz，4H)。
化合物84的合成 向Pd-C(56mg)的悬浮液(于96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物83(56mg，0.17mmol)的溶液(于96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(1mL)中)。反应混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前于室温下搅拌30分钟，通过HPLC监测反应过程。通过滤纸过滤反应混合物，并在旋转蒸发仪上除去溶剂以获得为白色固体的化合物84(8mg，73％产率)。化合物841H NMR(500MHz，D2O)δ1.11(d，J＝7.21Hz，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，2.89(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，4.87(d，J＝7.81Hz，1H)。
化合物85的合成 将84(25mg，0.17mmol)的乙醇溶液(0.5mL)添加至LiOH(0.5M，0.5mL，0.24mmol)的水溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。通过小心添加HCl水溶液(0.1M)使反应混合物的pH为～7，并且在使用更多的水稀释后，冷冻干燥所述混合物以获得为白色固体的化合物85(25mg，90％产率)。化合物851H NMR(500MHz，D2O)δ1.06(d，J＝7.17Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.42(s，3H)，2.03(五重峰，J＝6.69Hz，1H)，3.97(d，J＝5.36Hz，1H)。
化合物87的合成 于0℃氩气下向亚胺1(200mg，0.97mmol)的干DMF(2mL)溶液添加1-溴-3-甲基丁-2-烯(86a)(146μL，1.26mmol)，随后添加(82mg，1.26mmol)和一滴TMSCI。在45分钟内使反应混合物升温至室温。在冷却至0℃后，使用饱和的NH4Cl中和该反应混合物并使用二乙基醚萃取(3×50mL)。使用盐水洗涤有机相并在Na2SO4上干燥，通过棉头拭子过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，10/90)纯化以获得为有机油的化合物87(2.89g，83％产率)。当起始原料用1-溴-2-甲基丁-2-烯(86b)代替1-溴-3-甲基丁-2-烯(86a)时，同样的程序生成化合物88。
化合物89的合成 在30分钟的时段内，在氩气下向亚碘酰苯双乙酸盐(930mg，2.8mmol)的干MeOH(9.5mL)溶液添加链烯中间体87(200mg，0.61mmol)的干MeOH(1.5mL)溶液。室温搅拌该反应混合物30分钟后，使用1N的HCl(25mL)中和该混合物。搅拌该反应混合物另90分钟，并使用CH2Cl2(2×40mL)萃取，随后使用0.1M HCl(25mL)洗涤有机相。将CH2Cl2(20mL)添加至合并的酸性水相，并通过添加固体Na2CO3碱化该混合物，随后添加二-叔-丁基碳酸氢盐(788mg，3.6mmol)。在倾倒水相之前搅拌反应混合物90分钟，并使用CH2Cl2(2×40mL)萃取该混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相，通过棉头拭子过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，10/90)纯化以获得为淡黄色有机油的化合物89(106mg，54％产率)。当起始原料用化合物88代替化合物87时，同样的程序生成化合物90。
化合物91的合成 向化合物89(707mg，2.6mmol)的1∶1THF∶EtOH(10mL)混合物溶液添加1N NaOH溶液(83.2mL，83.2mmol)，所述混合物加热回流12小时。反应混合物冷却至室温、浓缩并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，通过棉头拭子过滤，并浓缩以获得未反应的化合物89。小心加入1N HCl以酸化水相至pH2，并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，通过棉头拭子过滤，并浓缩以获得化合物91。对回收的化合物89重复上述过程，获得为白色固体的化合物91的总产率为445.5mg(72％产率)。当起始原料用化合物90代替化合物89时，同样的程序生成化合物92。
化合物93的合成 在-20℃(冰/MeOH混合物)氩气下向化合物91(741mg，3mmol)的二甲氧基乙烷(30mL)溶液分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.05g，4.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，使用盐水中和，并使用二乙基醚(3×50mL)萃取。合并的有机物用Na2S2O5的饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，通过棉头拭子过滤并浓缩以获得为粉红色固体的碘代内酯中间体93(1.108g，98％产率)。当起始原料用化合物92代替化合物91时，同样的程序生成化合物94。
化合物95的合成 在氩气压下向碘代内酯93(705mL，1.9mmol)的蒸馏苯(5mL)溶液添加四丁基锡氢化物(824μL，3mmol)和AIBN(由MeOH重结晶，43.4mg，0.19mmol)。反应混合物加热回流6小时。向该反应混合物添加CCl4(5mL)并继续回流加热另12小时。冷却反应混合物，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，10/90)纯化粗品以获得为白色固体的化合物95(406mg，88％产率)。当起始原料用化合物94代替化合物93时，同样的程序生成化合物96。
化合物97的合成 氩气下向经搅拌的化合物95(210mg，0.87mmol)的干CH2Cl2溶液添加三氟乙酸(2.34mL，30mmol)，使混合物在4小时内升温至室温。浓缩该反应混合物之后，获得为白色固体的氨基内酯中间体97(205mg，93％产率)。当起始原料用化合物96代替化合物95时，同样的程序生成化合物98。
(2S，4S)-和(2R，4R)-2-氨基-4-羟基-3，3-二甲基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物的合成 向氨基内酯97(144mg，0.56mmol)的蒸馏水(1.7mL)溶液添加LiOH(34mg，1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌25分钟，并通过小心滴加乙酸来调节反应混合物的pH至6-7。然后真空浓缩该反应混合物。为除去残留的水，粗品溶解于无水EtOH并再次真空浓缩，随后再重复该过程3次。-20℃下从最小量的EtOH重结晶粗品。过滤固体并使用EtOH洗涤以获得为白色固体的(2S，4S)-和(2R，4R)-2-氨基-4-羟基-3，3-二甲基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物(66mg，73％产率)。1H NMR(200MHz，D2O)δ1.04(2s，3H)，1.05(2s，3H)，1.22(d，J＝6.34Hz，3H)，3.65(s，1H)，3.83(q，J＝6.10Hz，1H)。13C(75MHz，D2O)δ17.30，20.16，21.68，38.47，62.05，73.93，173.60。IR(KBr)3 191，2973，2880，1610，1492，1398，1344，1105cm-1。MS(m/z)162(M+1)，184(M+Na)，323(2M+1)。
(2S，3S)和(2R，3R)-2-氨基-4-羟基-3，4-二甲基戊酸(100a和100b)的外消旋混合物(2S，3R)和(2S，R)-2-氨基-4-羟基-3，4-二-基戊酸(101a和101b)的外消旋混合物的合成 用于合成化合物100(a和b)和101(a和b)的程序与用于化合物99的那些程序相同，除了使用氨基内酯98替代化合物97作为起始原料。
化合物100a和100b的混合物的物理数据和NMR数据如下1H NMR(300MHz，D2O)δ1.01(d，J＝7.17Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.37(s，3H)，1.98(m，1H)，3.93(d，J＝5.61Hz，1H)。13C NMR(50MHz，D2O)δ11.32，25.19，29.16，43.59，57.41，73.86，174.57.IR(KBr)32982，2924，2659，1783，1629，1527，1471，1393，1278，1172，1134，1061，934，549 cm-1。MS(m/z)162(M+1)，184(M+Na)，323(2M)，345(2M+Na)。
化合物101a&101b的混合物的物理数据和NMR数据如下1H NMR(200 MHz，D2O)δ1.01(d，J＝7.34Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.41(s，3H)，2.19(m，1H)，4.16(d，J＝5.61Hz，1H)。13C NMR(50 MHz，D2O)δ8.17，25.07，28.03，46.14，56.52，73.64，174.91.IR(KBr)3400，3120，3036，2975，1781，1692，1620，1598，1499，1393，1356，1185，1148，1083，942，883，680，531cm-1。MS(m/z)162(M+1)，184(M+Na)，323(2M+1)，345(2M+Na)。
2-氨基-3，4-二甲基戊-4-烯酸(化合物102a)的合成 化合物92(450mg，1.85mmol)的1N HCl∶HCOOH(2.9mL)(1∶3)混合物溶液在50℃下搅拌12小时。冷却该反应混合物至室温后，添加甲苯(1mL)并真空浓缩混合物以除去HCOOH，该过程重复两次。粗品混合物经冷冻干燥12小时，使用最小量的乙酸乙酯(250μL)稀释，并使用环氧丙烷(3.5mL)处理。反应混合物在室温下搅拌6小时并过滤。使用己烷洗涤沉淀，并冷冻干燥12小时以获得为白色固体的2-氨基-3，4-二甲基戊-4-烯酸(化合物102a)的非对映异构体的外消旋混合物(186mg，70％产率)。1H NMR(300MHz，D2O)1.06(d，J＝7.17Hz，3H)，1.13(d，J＝7.17Hz，3H)，1.71(s，3H)，1.81(s，3H)，2.64(m，1H)，2，83(m，1H)，3.55(d，J＝8，64Hz，2H)，3.88(d，J＝3.75Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.94(s，1H)，5.01(s，1H)，5.06(s，1H)。13C NMR(50MHz，D2O)δ12.17，16.09，18.79，21.04，40.67，42.90，56.52，57.91，113.84，114.94，144.81，145.01，174.26，174.45.IR(KBr)3092，2976，2672，2102，1626，1589，1516，1401，1327，1185，901，716cπfl.MS(m/z)166(M+Na)，287(2M)。Anal.Calcd for C7H13NO2C，58.72；H，9.15；N，9.78。FoundC，58.53；H，9.02；N，9.61。
类似地，从化合物91合成了102b。化合物102b1H(300MHz，D2O)δ1.06and1.13(2d，J＝7.17Hz，3H，H6，H6)，1.71和1.81(2s，3H，H7 et H7)，2.64和2.83(2m，1H，H3 et H3)，3.55(d，J＝8.64Hz，2H，N H2)，3.88(d，J＝3.75Hz，1H，H2)，4.92，4.94，5.01，5.06(2x2s，1H，H5 et H5)。13C NMR(50MHz，D2O)δ12.17，16.09，18.79，21.04，40.67，42.90，56.52，57.91，113.84，114.94，144.81，145.01，174.26，174.45.IR(KBr)3092，2976，2672，2102，1626，1589，1516，1401，1327，1185，901，716cm-1。MS(m/z)166(M+Na)，287(M+M)。
化合物103的合成 (2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(100mg，0.68mmol)在HCl水溶液(6N)或HBr中加热回流6小时。所述反应混合物冷却至室温并使用NaOH中和至pH7。浓缩后，使用硅胶色谱(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)纯化粗品以生成为白色固体的化合物103(62mg，70％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝7.42Hz，3H)，1.52(d，J＝7.10Hz，3H)，2.85(五重峰，J＝7.42Hz，1H)，4.71(m，2H)。
化合物104的合成 化合物103(100mg，0.48mmol)溶解于吡啶(2mL)，随后添加醋酸酐(0.07ml，0.718mmol)，并在室温下搅拌上述混合物过夜。浓缩后，残渣吸收于水中，使用HCl水溶液(0.1M)(0.1M)调节pH至3-4。使用乙酸乙酯(4×5ml)萃取水相并浓缩。从己烷/乙酸乙酯中重结晶生成为白色固体的化合物104(18mg，22％产率)。化合物1041H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.74(1H，dd，J＝5.57Hz，J＝7.65Hz)，4.41(1H，四重峰(quad)，J＝6.64Hz)，2.68(1H，五重峰，J＝7.42Hz)，2.08(3H，s)，1.45(3H，s)，0.95(3H，d，J＝7.30Hz)。
化合物105的合成 向化合物103(100mg，0.48mmol)的无水CH2Cl2(2ml)溶液添加吡啶(0.12mL，1.44mmol)，添加苯甲酰氯(0.06ml，0.53mmol)之后将所述混合物冷却至0℃。反应混合物在0℃搅拌1小时，室温过夜，然后回流5.5小时。向冷却的混合物添加更多吡啶(0.48mmol)和苯甲酰氯(0.48mmol)，其搅拌过夜。使用乙酸乙酯(5mL)稀释反应混合物，用1N HCl(4×8mL)洗涤，直至pH为3-4。使用饱和的NaHCO3(5mL)并随后用水(5mL)洗涤有机相至pH8。浓缩有机层，从己烷/乙酸乙酯重结晶粗品以得到为白色固体的生成化合物105(40mg，36％产率)。化合物1051H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝7.41Hz)，7.47(2H，t，J＝7.62Hz)，4.92(1H，dd，J＝5.29Hz，J＝8.02Hz)，4.47(1H，四重峰，J＝6.6Hz)，2.84(1H，五重峰，J＝7.34Hz)，1.51(3H，d，J＝7.05Hz)，1.02(3H，d，J＝7.36Hz)。
化合物106的合成 在0℃下向化合物103(100mg，0.48mmol)和三乙胺(0.067mL，0.48mmole)的无水THF(1.8mL)溶液连续添加苯甲醛(0.07mL，0.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.67mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3小时，并在添加水(10mL)之后使用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。合并有机相并真空浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱纯化粗品(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)以获得为白色固体的化合物106(45mg，43％产率)。化合物1061H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.3-7.2(5H，m)，4.0(3H，m)，3.2(1H，d，J＝Hz)，2.0(1H，m)，1.4(3H，d，J＝Hz)，1.1(3H，d，J＝Hz)。
化合物107a，b和108a，b的合成 在0℃下向化合物103(1g，4.76mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL，14.3mmol)，并在15分钟后添加对甲苯磺酰氯(1.36g，7.14mmol)。所生成的化合物被缓慢升温至室温，然后搅拌过夜。在添加水(30mL)之后使用二氯甲烷(5×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取反应混合物。合并有机相，使用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，真空浓缩以获得为橙色残渣的粗品。通过硅胶柱色谱纯化粗品(乙酸乙酯∶己烷，范围从5∶95至25∶75)以获得为白色固体的化合物107a(982mg，73％产率)和为白色固体的108a(31mg，15％产率)。107a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.17Hz)，7.34(2H，d，J＝8.20Hz)，4.83(1H，d，J＝3.59Hz)，4.37(1H，q，J＝6.72Hz)，4.10(1H，dd，J＝3.95Hz，J＝7.53Hz)，2.54(1H，五重峰，J＝7.27Hz)，2.44(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.95Hz)，1.08(3H，d，J＝7.40Hz)。108a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.14Hz)，7.32(4H，dd，J＝8.08Hz)，7.16(2H，d，J＝7.95Hz)，4.78(1H，d，J＝11.29Hz)，4.52(1H，m)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，2.34-2.17(1H，m)，1.41(3H，d，J＝6.26Hz)，1，15(3H，d，J＝7.28Hz)。使用Cbz-Cl或Cbz-酐作为亲电子试剂根据上述合成路线合成N-Cbz衍生物107b和108b。
化合物109的合成 在0℃下向化合物103(1g，4.76mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL，14.3mmol)和邻硝基苯磺酰基氯(1.62g，7.14mmol)。使所得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。添加水(30mL)，并搅拌混合物1小时。使用二氯甲烷(5×15mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取粗品。合并有机相，用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(70mL)洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物109(0.77g，65％产率)。化合物1091H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝7.43Hz，3H)，1.42(d，J＝6.39Hz，3H)，2.57(五重峰，J＝7.44Hz，1H)，4.40(m，2H)，5.94(d，NH，1H)，7.77(dd，J＝3.36Hz，J＝5.54Hz，2H)，7.97(t，J＝4.51Hz，1H)，8.15(dd，J＝3.57 Hz，J＝5.31Hz，1H)。
化合物110的合成 在0℃下向化合物109(476mg，1.51mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液滴加吡咯烷(0.38mL，4.54mmol)。在5℃下搅拌混合物过夜，然后室温搅拌2小时。向该混合物添加二氯甲烷(5mL)和水(4mL)，并通过小心滴加HCl(1N)调节pH至6-7，随后使用CH2Cl2(4×5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取。合并有机相，Na2SO4上干燥并浓缩以生成为白色固体的化合物110(290mg，60％产率)。化合物1101H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(d，＝6.83 Hz，3H)，1.18(d，＝5.95Hz，3H)，1.69(bs，1H)，1.77-1.94(m，4H)，2.92(m，1H)，3.21(m，1H)，3.49(m，1H)，3.84(m，1H)，4.29(d，＝4.58Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.91(m，1H)，8.00(m，1H)。
化合物111a，b的合成 向化合物107a(200mg，0.71mmol)的乙醇(2.6mL)和THF(0.7mL)溶液滴加LiOH(33mg，0.78mmol)的水溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在除去溶剂之前，通过小心滴加HCl水溶液(1N)调节pH至～6。减压干燥产物以生成为白色固体的化合物111a(207mg，98％产率)。化合物111a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝7.88Hz)，7.47(2H，d，J＝7.79Hz)，3.96(1H，五重峰，J＝5.75Hz)，3，49(1H，d，J＝7.77Hz)，2.46(3H，s)，1.87(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.21Hz)，0.84(3H，d，J＝6.77Hz)。根据上述合成路线合成N-CBz衍生物(111b)。
化合物112a，b的合成 向0℃冷却的化合物107a(200mg，0.71mmol)的无水CH2Cl2溶液添加吡咯烷(0.18mL，2.12mmol)，并在5℃下搅拌该混合物48小时。向该混合物添加CH2Cl2(5mL)和水(3mL)，通过小心滴加HCl水溶液(1N)调节pH至～6。使用CH2Cl2(5mL)和EtOAc(3×5mL)萃取粗品，合并有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物112a(154mg，62％产率)。化合物112a1H NMR(500MHz，CDCl3)0.93(d，J＝6.64Hz，3H)，1.17(d，J＝5.94Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.70-1.76(m，2H)，1.88(m，2H)，2.42(s，3H)，2.97(m，1H)，3.05(m，1H)，3.11(m，1H)，3.21(m，1H)，3.34(m，1H)，3.89(m，2H)，6.07(d，J＝9.12Hz，1H)，7.29(d，J＝7.31Hz，2H)，7.73(d，J＝7.59Hz，2H)。13C-NMR(500MHz，CDCl3)δ14.3，21.0，22.4，24.7，26.7，44.5，46.8，47.3，58.2，68.8，128.3，130.3，137.8，144.4，170.9。根据上述合成路线合成N-CBz衍生物(112b)。
化合物113a，b的合成 向化合物112a(100mg，0.28mmol)的无水CH2Cl2(15mL)溶液添加PCC(225mg，1.17mmol)，并在室温下搅拌所得到的混合物。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为油的化合物113a(86mg，82％产率)。化合物113a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.6(m，1H)，1.73(m，1H)，1.83(m，1H)，2.19(s，3H)，2.41(s，3H)，2.86(m，1H)，3.02(m，1H)，3.21(m，1H)，3.32(m，1H)，4.16(t，J＝8.79Hz，1H)，5.62(bs，1H)，7.27(d，J＝11.45 z，2H)，7.69(d，J＝8.07Hz，2H)。根据上述合成路线合成N-CBz衍生物(113b)。
化合物114的合成 向水(11mL)和叔丁醇(6mL)中的(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(442.7mg，3.0mmol)和NaOH(132mg，3.3 mmol)的混合物滴加CbzCl(561mg，3.3mmol)。室温下搅拌生成的反应混合物。使用1M HCl将该反应混合物酸化至pH2。使用DCM(2×100mL)萃取该混合物。有机相经Na2SO4干燥并蒸发以提供为白色固体的114(790mg，99％)。1141H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝7.07Hzl 3H)1 1.44(d，J＝6.31Hz，3H)，2.59(m，1H)，4.39(m，1H)，4.66(m，1H)，5.14(s，2H)，5.52(br，1H)，7.37(m，5H)。
化合物115的合成 向化合物114(1g，3.8mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液滴加吡咯烷(0.94mL，11.4mmol)，并在室温下搅拌混合物6小时。向反应混合物添加水(3mL)，并使用二氯甲烷(4×10mL)和EtOAc(10mL)萃取。合并有机相并使用HCl水溶液(1N，6mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇，1∶1∶1/8)纯化粗品以获得为澄清液体的化合物115(694mg，55％产率)。化合物1151H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，1.19(d，J＝6.14Hz，3H)，1.81-1.91(m，2H)，1.92-2.00(m，3H)，3.40-3.58(m，4H)，3.60-3.73(m，2H)，4.51(dd，1H)5.10(s，2H)，5.82(d，51H)，7.27-7.32(m，5H)。
化合物116的合成 在5分钟内向化合物103(1g，4.76mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液滴加吡咯烷(2.36mL，26.8mmol)，并在室温下搅拌所生成的淡黄色混合物过夜。向反应混合物添加水(10mL)，并使用HCl水溶液(1N，16mL)调节pH至～5。使用二氯甲烷(5×10mL)和EtOAc(10mL)萃取水相。合并有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇，1∶1∶1/8)纯化粗品以获得为白色固体的化合物116(694mg，55％产率)。化合物1161H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.60(1H，d，J＝10.43Hz)，4.28(1H，d，J＝10.31Hz)，3.69(1H，m)，3.49(3H，m)，3.34(2H，m)，2.26(1H，bs)，2.00-1.83(4H，m)，1.74(1H，m)，1，25(3H，d，J＝7.28Hz)，0.78(3H，d，J＝6.64Hz)。
化合物117的合成 在0℃下向化合物116(100mg，0.5mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液添加三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，并搅拌该混合物15分钟。添加对甲苯磺酰氯(105mg，0.55mmol)，并使所得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。添加水(6mL)，并搅拌混合物另30分钟。使用二氯甲烷(3×15mL)和EtOAc(2×5mL)萃取水相。合并的有机相用饱和的NaHCO3(15mL)和盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物117(129mg，71％产率)。化合物1171H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.75(d，J＝6.62Hz，3H)，1.35(d，J＝6.07Hz，3H)，1.80-2.07(m，4H)，2.42(s，3H)，3.09-3.15(m，1H)，3.45-3.55(m，3H)，3.75(m，1H)，3.84(m，1H)，4.70(d，J＝10.86Hz，1H)，5.44(d，J＝10.62Hz，1H)，7.29(d，J＝7.89Hz，2H)，7.84(d，J＝7.84Hz，2H)。
化合物118的合成 向化合物116(200mg，0.94mmol)的无水THF(4mL)溶液添加NaH(47mg，1.18mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。添加苄基溴(177mg，1.04mmol)，并搅拌反应混合物15小时。添加水(4mL)，并搅拌混合物另30分钟。使用二氯甲烷(4×4mL)和EtOAc(4mL)萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物118(185mg)。化合物1181H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6.31Hz，3H)，1.30(d，J＝5.98Hz，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.36(d，J＝10.63Hz，1H)，3.41-3.46(m，2H)，3.73(d，J＝14.24Hz，1H)，3.96-3.99(m，2H)，4.24(d，J＝10.29Hz，1H)，4.44(d，J＝10.24Hz，1H)，7.18-7.28(m，5H)。
化合物119的合成 氮气压下向化合物103(1.05g，5mmol)的甲醇(20mL)溶液添加吡咯烷(2.2mL，25mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇，90∶10)纯化粗品以提供为白色固体的化合物119(618mg，61％产率)。化合物1191H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.98Hz，3 H)，1.87(d，J＝6.11Hz，3 H)，1.92(m，1H)，1.97(m，2H)，2.05(m，2H)，3.46(m，2 H)，3.57(m，1H)，3.94(m，2H)，4.29(m，1H)。13CNMR(500MHz，CDCl3)δ14.4，23.3，25.0，26.8，42.7，47.4，48.6，57.9，73.2，169.1。
氮气压下向化合物119(50mg，0.25mmol)和三乙胺(0.1mL，0.8mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液添加对甲苯磺酰氯(53mg，0.28mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，并在室温下搅拌所生成的反应混合物过夜。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇，80∶20)纯化粗品以获得为淡黄色固体的化合物112(49mg，55％产率)。
化合物120的合成 在0℃、氮气压下向化合物119(50mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液添加1M的LiHMDS的己烷(0.55mL，0.55mmol)溶液。15分钟后，反应混合物冷却至-78℃，并添加苄基溴(213mg，1.25mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应完成后使用甲醇猝灭，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化粗品以生成为无色液体的化合物120(49mg，55％产率)。化合物1201H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.98Hz，3H)，1.19(d，J＝5.86Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.92(m，4H)，3.27-3.37(m，3 H)，3.51-3.61(m，3H)，3.70(m，1H)，3.80(d，J＝13.01Hz，1H)，7.32(m，5H)。
化合物121a和121b的 在圆底烧瓶中，将(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(295mg，2.0mmol)、Cs2CO3(1.3g，4mmol)、BnEt3NBr(227mg，1.0mmol)和BrCH2COOEt(0.24mL，2.2mmol)顺序添加入tBuOMe/H2O(1∶1，20mL)。在40℃下搅拌所生成的混合物48小时。然后，调节混合物的pH至4。减压下除去溶剂，并通过HPLC纯化粗品以提供为白色固体的化合物121a(360mg)和121b(20mg)(冷冻干燥后占总体的92％)。121a1H NMR(500MHz，D2O)δ3.88(m，1 H)，3.81(d，J＝5.77Hz，1H)，3.53-3.70(dd，2H)，1.96(m，1H)，1.29(d，J＝6.32Hz，3H)，0.98(d，J＝7.22Hz，3H)。121b1H NMR(500MHz，D2O)δ3.76-4.08(m，6H)，2.10(m，1H)，1.37(d，J＝6.50Hz，3H)，1.08(d，J＝7.45Hz，3H)。
化合物123的合成 将从(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸获得的二苯基内酯(122)(154mg，0.5mmol)的EtOH(3mL)溶液滴加入LiOH(0.6mmol，0.2M)溶液。所生成的混合物在室温下搅拌过夜，并通过TLC监测。调节pH至6后，减压除去溶剂，通过HPLC纯化粗品以提供纯的疏水化合物123(24.5mg，15％)。在纯化过程中还回收了占产物70％的非对映体产物。1231H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23-7.40(m，10H)，3.82-3.96(m，5H)，3.37(d，J＝11.77Hz，1H)，2.10(m，1H)，1.33(d，J＝6.26Hz，3H)，1.00(d，J＝6.73Hz，3H)。
化合物125的合成 在0℃、氮气下向可商业获得的(S)-乳酸甲酯(124)(590mg，5.0mmol)和对苯甲磺酸(少数结晶)的THF(5mL)溶液滴加DHP(0.42mL，5.5mmol)。所生成的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂后，并通过硅胶柱色谱纯化粗品以提供为澄清油的化合物125(0.86g，92％产率)。
化合物126的合成 在-78℃、氮气下向化合物125(752.4mg，4.0mmol)的甲苯(25mL)溶液滴加DIBAL(10mL，10.0mmol，1.0M(于甲苯中))。所生成的混合物在-78℃下搅拌2.5小时，随后通过添加CH3OH(3mL)猝灭。5分钟后，添加浓缩的酒石酸钾钠溶液(25mL)，并将所得到的混合物升温至室温15分钟。使用乙酸乙酯(3×00mL)萃取该混合物。减压除去溶剂后，获得为并通过硅胶柱色谱纯化粗品以提供为好闻的油的126(620mg，98％产率)。
化合物127的合成 使用(iPr)2NEt(0.70mL，4.0mol)和缬氨酸甲酯氢氯化物(670mg，4.0mmol)和氰基硼氢化钠(4.0mL，4.0mmol，1.0M in THF)在0℃下将上述获得的油(126)溶解于甲醇(25mL)中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，通过硅胶柱色谱纯化粗品以提供为澄清油的127(920mg，66％)。该反应混合物中还存在另一非对映异构体，但通过色谱除去了。1271HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝6.71Hz，3H)，0.91(d，J＝6.80Hz，3H)，1.14(d，J＝6.33Hz，3H)，1.83-1.89(m，5H)，2.33(m，1H)，2.58(m，1H)，2.94(m，J＝6.35Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.74(m，1H)，3.82(m，1H)，3.88(m，1H)，5.24(s，1H)。
化合物128的合成 向化合物127(546.2mg，2.0mmol)的乙醇(2mL)溶液滴加NaOH(2.5mL，2.5mmol，1.0M(于H2O中))。所生成的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加HCl(4mL，1.0M)。将所得到的混合物在室温下搅拌另4小时。真空蒸发该混合物。从2％的甲醇(于二氯甲烷中)重结晶粗品以提供为白色固体的128(285mg，95％产率)。1281H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.92Hz，3H)，1.12(d，J＝6.90Hz，3H)，1.26(d，J＝6.12Hz，3H)，2.37(m，1H)，3.02(m，1H)，3.24(d，J＝12.92Hz，1H)，3.85(d，1H)，4.15(m，1H)。
化合物133的合成 根据上述有关SS-异构体的合成路线从(R)-乳酸甲酯(129)开始合成了化合物133(SR)异构体，总产率为60％。1331H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.86Hz，6H)，1.12(d，J＝7.08Hz，3H)，2.33(m，1H)，3.03(m，1H)，3.21(d，J＝12.96Hz，1H)，3.68(d，J＝3.77Hz，1H)，4.19(m，1H)。
化合物134的合成 室温、氮气下向DMSO(40mL)中的2-戊酮(22当量)和L-脯氨酸(0.35当量)的混合物滴加亚胺1(1当量)，并在室温下搅拌该混合物2小时。使用磷酸盐缓冲液(pH7.4，150mL)稀释该反应混合物，随后使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化生成了化合物134，分离产率为72％。
化合物135的合成 在0℃、搅拌下向化合物134(10mmol)的CH3CN(6mL)溶液添加硝酸铈铵(CAN，3当量)的水(60mL)溶液。该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物添加CH2Cl2(60mL)并分离水相，使用CH2Cl2萃取两次一次是在使用0.1N HCl酸化之后，一次是在使用Na2CO3(2N)中和(pH7)之时。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩以获得脱保护的胺135，分离产率为84％。
化合物136的合成 在0℃下向化合物135(10mmol)的MeOH溶液添加NaBH4(12mmol)，并在0℃下搅拌该混合物90分钟。添加水(40mL)后，使用CH2Cl2(3×90mL)萃取该反应混合物。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩以生成中间体136，分离产率为89％。
(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羟基-3-甲基-己酸(化合物12b)的合成 向化合物136(10mmol)的MeOH/H2O(1/10，30mL)溶液添加LiOH(12mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。添加乙酸(12mmol)并浓缩该反应混合物。通过反复添加和蒸发无水乙醇从粗品中除去水。粗品从EtOH重结晶生成(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羟基-3-甲基-己酸(化合物12b)，分离产率为50％。1H NMR(300MHz，D2O)δ0.97(m，6H)，1.55(m，1H)，2.23(m，2H)，3.56(m，1H)，3.99(d，J＝2.8Hz，1H)。13C NMR(75MHz，D2O)δ9.52，11.78，27.48，38.02，56.11，75.38，174.77。MS(IC)m/z162[M+H]+。通过硅胶柱色谱纯化滤液，还分离了化合物13b，且1H NMR与结构一致。
C)其他的4-羟基异亮氨酸类似物 利用现有技术中已知的用于合成α-氨基酸的标准化学反应，使用商业可获得的或已知的前体，还可以制备其中3-和4-位被不同于甲基的基团所取代的4-羟基异亮氨酸类似物。可用于这些制备的合成方法的实例可参见Rolland-Fulcrand等，Eur.J.Org.Chem.，873-773，2004；Kassem等，TetrahedronAssymetry 122657-61，2001；Wang等，Eur.J.Org.Chem.，834-39，2002；Tamura等，J.Org.Chem.691475-80，2004；Jamieson等，Org.Biomol.Chem.2808-9，2004；Gull和Schollkopf，Synthesis 19851052，1985；lnghardt等，Tetrahedron 326469-82，1991；和Dong等，J.Org.Chem.642657-66，1999。
实施例24-羟基异亮氨酸对饮食诱导的肥胖(DIO)-小鼠的体重增加和食物消耗的影响 本研究目的是评价4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)的长期给药对DIO-小鼠的食物消耗和体重增加的影响。监测这两个参数开始治疗前1周，然后治疗的77天，和治疗后另外12天。
C57BL/6小鼠在7-8周时接受并喂饲高脂肪饮食(60％卡路里来自脂肪)，持续几周。在该研究中使用了共32只动物。动物被分成4组(3个治疗组，1个对照组，所有动物都是高脂肪饮食)。每组由8只动物组成。小鼠在5±0.5小时饥饿期后根据体重和基本血糖值被随机分组。
测试剂溶解于反渗水中。4-羟基异亮氨酸被分成小份并保存于4℃。对照动物每天接受两次反渗水(组1)。来自组2、3和4的小鼠每天分别以100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)治疗两次。所有组通过口服强饲治疗。治疗开始于第0天，并结束于第77天。每天测量体重，每周值显示于图15A。每天测试食物消耗，并在如图15B所示治疗开始前1周开始每周平均。类似地，如图15A和15B所示，在治疗期监测食物消耗，并持续治疗停止后12天。
治疗对于所有接受4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)是良好耐受的。在治疗的前三周，以50mg/kg和100mg/kg接受化合物14a的动物观察到体重增加的调节(图15A)。然而，这种对体重增加的影响对于每天两次接受100mg/kg的4-OH的小鼠是持续的并从治疗第28天至第84天是非常显著的。这种体重增加的减少平行于治疗第一周食物消耗的轻微降低(图15A和15B)。类似地，监测在治疗停止后12天的体重增加和食物消耗，来自第84天和第89天的值显示于图15A和15B。在图15A和15B中，随时间的体重增加和食物消耗在以100mg/kg的4-OH治疗停止后第一周显示增加。这表明连续存在4-OH对于保持高脂肪饮食喂食的小鼠中效力(体重增加的减少)而言是必要的。
结论，该研究证实，4-羟基异亮氨酸(4-OH)的长期给药在以每天两次100mg/kg的剂量水平施用时显著有效地控制体重增加，并且连续暴露于4-羟基异亮氨酸可能是保持长期效力所必须的，特别是当持续高脂肪饮食时。
实施例34-羟基异亮氨酸对ob/ob小鼠体重增加和食物消耗的影响 本研究的目的是评价4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)的长期给药对肥胖遗传模型ob/ob小鼠中食物消耗和体重增加的影响。监测体重增加和食物消耗治疗开始前1周，治疗的56天。
该研究中使用了共16只动物。动物被分成2组(1个治疗组，一个对照组，所有都标准饮食)。每组由8只动物组成。小鼠根据体重值随机分组。
治疗8周，测试剂溶解于反渗水中。4-羟基异亮氨酸被分成小份，并保存于4℃。对照动物每天接受两次反渗水(组1)。来自组2的小鼠每天以100mg/kg的4-OH治疗两次。所有组通过口服强饲治疗。治疗开始于第0天，并结束于第56天(图16A和16B)。每天测量体重，每周值显示于图16A。每天测试食物消耗，并在如图16B所示治疗开始前1周开始每周平均。类似地，如图16B所示，在治疗期监测食物消耗。
4-羟基异亮氨酸(4-OH)治疗对于所有小鼠是良好耐受的。在治疗过程中，接受100mg/kg的4-OH的动物观察到体重增加的调节(图16A)。与对照组相比较，ob/ob小鼠的体重增加从第21天至第56天显著减少。这种体重增加的减少平行于治疗的前三周而非后来的食物消耗的轻微减少(图16B)。
结论，4-OH的长期给药显著减少了严格的肥胖遗传模型(ob/ob小鼠模型)中的体重增加。因此，该研究结果证实根据本发明的化合物，更具体说是4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)，显示了治疗不同代谢疾病(如超重、肥胖症和糖尿病)的巨大潜力。
实施例4单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸和罗格列酮长期治疗的作用 本研究目的是评价单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)和罗格列酮的长期给药对DIO-小鼠的食物消耗和体重增加的影响。监测这两个参数开始治疗前1周，然后治疗的28天，和治疗后另外7天。
该研究中使用了共72只动物。动物被分成6组(5个治疗组，1个对照组，所有动物都是高脂肪饮食)。每组由12只动物组成。小鼠在5±0.5小时饥饿期后根据体重和基本血糖值被随机分组。
对于四周治疗，测试品溶解于反渗水中。4-羟基异亮氨酸被分成小份并保存于4℃(给药至组2、3和6)，而罗格列酮每天新鲜配制，并在AM和PM给药至组4、5和6之间保存于4℃。对照动物每天接受两次反渗水(组1)。来自组2和3的小鼠每天分别以50mg/kg和100mg/kg的4-OH治疗两次。来自组4和5的小鼠分别接受1.5mg/kg和5mg/kg的罗格列酮。对于组6，治疗包括50mg/kg的4-OH+1.5mg/kg的罗格列酮。所有组通过口服强饲治疗。治疗开始于第0天，并结束于第28天(图17A和17C)。
治疗对于所有接受4-羟基异亮氨酸(4-OH)或罗格列酮(Rosi)(单独或联合)是良好耐受的。相对于单独使用罗格列酮治疗的组，所有以100mg/kg接受4-OH(图17A)或罗格列酮(1.5mg/kg)与4-OH(50mg/kg)组合(图17C)的动物观察到了体重增加的调节。
测试食物消耗，并在治疗开始前1周开始每周平均，如图17B和17D所示为第1周。类似地，监测治疗停止后1周食物消耗，如图17B和17D所示为第5周。图17B中，条线图描述了各治疗组随时间的食物消耗。各组中首先出现的实心条显示对照组的食物消耗。各组中第二和第三条分别显示以50mg/kg或100mg/kg的4-OH治疗的动物的消耗。治疗第一周中，4-OH治疗组的食物消耗降低，而对于研究的其他治疗期，消耗回复至治疗前的水平。
罗格列酮治疗组动物相对于其他组具有显著的体重增加，其可能归因于增加的食物消耗(图17D)。在图17D中，对照动物的食物消耗由各条组中首先出现的实心条表示。各组中的第二、第三和第四条分别表示4-OH(50mg/kg)、罗格列酮(1.5mg/kg)和药物组合治疗的动物的食物消耗。再次，4-OH导致了第一周中食物消耗的减少，但在治疗期间没有。相反，使用罗格列酮治疗的动物显示了食物消耗的增加；然而，当两种药物共给药时没有发现该作用。4-羟基异亮氨酸能够调节由罗格列酮诱导的体重增加。
总结，这些结果说明4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)能够在治疗上单独用于调节体重增加。这些结果还表明根据本发明的化合物(更具体地4-羟基异亮氨酸)能够与罗格列酮联合使用来控制不希望的由该抗糖尿病剂引发的体重增加的副作用。
实施例5单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸和毒蜥外泌肽-4长期治疗的作用 本研究目的是评价单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)和毒蜥外泌肽-4的长期给药对饮食诱导的肥胖(DIO)-C57BI/6小鼠的体重增加和血糖反应的影响。通过在治疗第0、7、14和21天进行的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)监测血糖反应。
该研究中使用了共56只动物。动物被分成7组(5个治疗组，1个正常饮食对照组，和一个高脂肪饮食对照组)。每组由8只动物组成。小鼠根据5±0.5小时饥饿期后体重和基本血糖值被随机分组。对于三周治疗，测试剂溶解于注射用无菌盐水(USP)中。4-羟基异亮氨酸保存于4℃(给药至组3、4和7)，而毒蜥外泌肽-4的冷冻小份在每给药日融化用于给药至组5、6和7。对照动物每日接受无菌盐水两次(组1和2)。来自组3和4的小鼠分别以50mg/kg和100mg/kg的4-OH每日治疗两次。来自组5和6的动物接受无菌盐水作为AM治疗，而PM治疗分别由0.05mg/kg和0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4组成。对于组7，AM治疗仅由50mg/kg的4-OH组成，而PM治疗由0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4+50mg/kg的4-OH组成。所有组通过皮下注射治疗。
在第0、7、14和21天，经约5小时饥饿的动物在给入AM测试剂后5小时进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。在OGTT之前使用手提式血糖测计仪监测全血葡萄糖水平，直至葡萄糖攻击后2小时。
在给入测试剂之后没有观察到相关的临床体征或与测试剂相关的死亡。
治疗对体重增加的影响显示于图18A。分别以50mg/kg和0.01mg/kg的4-OH或毒蜥外泌肽-4治疗的动物观察到体重增加的减少(图18A)。该作用似乎在接受了50mg/kg的4-OH和0.01mg/kg毒蜥外泌肽-4的联合治疗的动物中被提高(图18A)。
如图18B所示，注意到了以100mg/kg(条3)4-OH治疗的动物在高脂肪饮食动物中附睾脂肪重量的减少。0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4在0.01mg/kg(条4)时未有效减少附睾脂肪，但在0.05mg/kg(条5)时是有效的。对于使用4-OH(50mg/kg)和毒蜥外泌肽-4(0.01mg/kg)治疗的小鼠，体重减少伴随有附睾脂肪的减少(条6)。
当以50mg/kg单剂量给药时，在治疗7、14和21天后，4-OH一贯地有效减少OGTT攻击后的血糖水平(图18C显示在7天后获得的通常结果)。0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4也是有效的。存在这样的趋势在第7天(图18C)和第14天(未显示)，联合治疗比单独给药的化合物更有效。
总之，这些结果支持了与毒蜥外泌肽-4联合的根据本发明的化合物(更具体地4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a))的治疗用途，例如，用于促进减少剂量的毒蜥外泌肽-4的效力。而且，4-羟基异亮氨酸/毒蜥外泌肽-4组合对与附睾脂肪减少相关的体重控制具有积极影响，毒蜥外泌肽-4与根据本发明化合物的组合还可以减少人类中不希望的内脏脂肪。
实施例6单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸和二甲双胍对饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠体重的影响 二甲双胍是广泛用于治疗2型糖尿病的药物。其通过增加胰岛素敏感性，特别是通过降低肝葡萄糖生成和增加葡萄糖利用来降低血糖水平(Stumvoll等，N.Engl.J.Med.，333(9)550-4，1995)。二甲双胍已经在2型糖尿病患者中进行的多数研究中显示减少体重(Hundal等，Drugs 63(18)1879-94，2003)。其还诱导了无糖尿病的肥胖个体的体重减少(Glueck等，Metabolism 50(7)856-61，2001)。
本研究目的是确定单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)和二甲双胍对饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠(公知的肥胖症和2型糖尿病动物模型)体重的影响。
C57BL/6小鼠在7-8周大时接受并喂食高脂肪饮食(60％卡路里来自脂肪)，持续8周。检查空腹血糖，值在200mg/dL和220mg/dL之间的动物包括在本研究中。动物基于其体重和血糖值被随机分成对照组和治疗组(n＝8)。动物通过口服强饲使用4-OH(50或100mg/kg体重)、二甲双胍(25和100mg/kg体重)或4-OH和二甲双胍的组合(分别为50和25mg/kg体重)每天治疗两次。对照组仅接受载体(水)。治疗动物21天。在治疗第1天和第3、7、10、14、17和21天测量小鼠体重。所有数据表示为平均值±SEM。
如图19所示，与载体治疗小鼠相比较，使用4-羟基异亮氨酸(4-OH)(100mg/kg)和二甲双胍(100mg/kg)治疗21天的DIO小鼠显示了其体重的减少，然而，仅4-OH的作用是显著的(对于4-OH和二甲双胍，分别为p＜0.01和p＝0.27)。当单独给药时，与对照DIO小鼠相比较，4-OH(50mg/kg)和二甲双胍(25mg/kg)对体重无显著影响，然而，当联合使用时，其引发了相对于对照显著的体重减少(p＜0.05)。组合的作用与单独二甲双胍(25mg/kg)相比是显著不同的(p＜0.05)，并且与单独4-OH(50mg/kg)相比几乎是显著的(p＝0.066)。
结论，4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)与二甲双胍一样在DIO鼠模型中有效减少体重。当一起给药时，药物显示出提高的对体重减少的作用。由于4-羟基异亮氨酸和二甲双胍同时具有抗糖尿病和抗肥胖性质，联合治疗能够用于治疗这两种相关疾病。还可以想到使用根据本发明的其他化合物与二甲双胍一起用于减少体重。
实施例7单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸和利莫那班对饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠体重的影响 本研究目的是确定单独给药或联合给药的4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)和利莫那班(5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-羧胺)对饮食诱导的肥胖(DIO)-C57BL/6小鼠体重的影响。
C57BL/6小鼠在7-8周大时接受并喂食高脂肪饮食(60％卡路里来自脂肪)，持续8周。治疗前7天，动物基于其体重和空腹血糖值被随机分成对照组和治疗组(n＝8)。动物通过口服强饲使用4-OH(50mg/kg体重；组2)每日治疗两次，下午使用利莫那班(0.1mg/kg；组3)每日一次，以及两种治疗的组合(每日两次4-OH 50mg/kg+每日一次利莫那班0.1mg/kg；组4)。对照组(组1)每周两次接受单独载体(水)。治疗3周(22天)后，剂量增加如下每日两次4-OH 100mg/kg(组2)，每日一次利莫那班1mg/kg(组3)，以及组合(每日两次4-OH 100mg/kg+每日一次利莫那班1mg/kg；组4)。使用这些较高剂量治疗动物1周。从第6天至第28天，每天记录所有组的小鼠体重。
治疗21天后(低剂量治疗)，观察到响应4-OH和利莫那班的体重增加的轻微减少，但没有明显的组合超过两种化合物单独使用的有益效果(图20A)。如图20A和20B所示，4-OH剂量从50mg/kg至100mg/kg以及利莫那班剂量从0.1mg/kg至1mg/kg的增加立即减少了小鼠的体重。更有趣的是，与单独化合物相比，两种化合物的组合导致更大的动物体重减少。与从第25天至第28天的未治疗对照相比较，该减少是统计学上显著的(图20B)。
结论，以100mg/kg每天两次给药的4-羟基异亮氨酸和以1mg/kg每天一次给药的利莫那班都有效减少了DIO小鼠模型中的体重。当一起给药时，这两种化合物显示了提高的对体重减少的作用。因此，利莫那班与根据本发明化合物的组合，特别是4-羟基异亮氨酸与利莫那班的组合，能够证明非常有效地治疗人类肥胖症。
实施例8化合物13e在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型中对体重增加的影响 本研究目的是确定根据本发明的一种类似物(即化合物13e)对饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型体重的影响。
C57BL/6小鼠在7-8周大时接受并喂食高脂肪饮食(60％卡路里来自脂肪)，持续8周。使用空腹血糖和体重值随机将小鼠分成对照组和治疗组(n＝8)。所有组的平均基本血糖介于213mg/dL和215mg/dL之间。通过口服强饲使用化合物13e(25或50mg/kg体重)每天两次治疗动物，对照组仅接受载体(200mM碳酸氢盐缓冲液/0.1％Tween-20TM，pH＝9)。治疗动物21天。在治疗期间以频率基础测量小鼠体重。在研究结束时，分离附睾脂肪垫并称重。数据表示为体重平均值±SEM和脂肪垫重量平均值±SEM。
图21B显示了如以从治疗第0天的Δ体重表达的治疗后21天的体重相对变化。如该图中所描述的，与载体治疗小鼠相比较，使用化合物13e治疗的DIO小鼠显示了体重减少，且该作用是剂量依赖性的。
图21B显示了以克/10克体重表示的附睾脂肪垫重量的相对变化。如看到的，化合物13e诱导的体重减少与附睾脂肪垫重量的减少有关。
结论，化合物13e能够减少公认的肥胖症模型(DIO小鼠模型)中的体重增加。由于该作用与附睾脂肪垫重量的减少有关，所以这表明根据本发明的化合物(更具体地化合物13e)在用作单一治疗时能够有利于减少内脏脂肪并治疗人类肥胖症。
实施例94-羟基异亮氨酸类似物和异构体对高脂肪饮食喂养的C57BL/6小鼠中体重增加的影响 C57BL/6小鼠在7-8周大时接受并喂食标准的商品化食物，持续1周(顺应期)。治疗前7天，动物基于其体重值被随机分成对照组和治疗组(n＝6)。然后，动物转入高脂肪饮食(60％卡路里来自脂肪)，并通过口服强饲使用4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)或不同的4-OH类似物和异构体以剂量50mg/kg体重治疗3天。对照组(对照HFD)仅接受载体(水)，且组保持在标准食物(chow)(对照瘦肉)。每天记录小鼠体重。进行两个不同的试验，图22A(实验1)和图22B(实验2)中显示所选定的根据本发明的类似物和异构体对体重增加的影响。
与正常饮食的小鼠(对照瘦肉；参见图22A和22B)相比较，高脂肪饮食(对照HFD)下的C57BL/6小鼠体重快速增加。3天内，以100mg/kg的4-OH每天两次的治疗减少了由高脂肪饮食诱导的体重增加(图22A)，且在一个实验中，与治疗前值相比较，减少了小鼠体重(图22B)。以相同的剂量，4-羟基异亮氨酸类似物(化合物#76，化合物#65a，化合物#62，化合物#202，化合物#104，和化合物#75)和4-羟基异亮氨酸的2R，3S，4R-异构体减少了由高脂肪饮食诱导的体重增加。这些化合物的两种(化合物#65a和化合物#62)显示出比4-OH的SRS异构体(化合物#14a)更大的效力。
这些结果证明根据本发明的4-羟基异亮氨酸类似物和异构体(更具体地在图22A和22B中所示例的化合物)有效减少由于高脂肪饮食导致的小鼠体重增加。这些结果还表明本发明化合物治疗肥胖症的巨大潜力。
实施例104-羟基异亮氨酸在饮食诱导的肥胖大鼠模型中预防体重增加 本研究目的是评价4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)对高脂肪、高糖饮食(HFHS)喂养的正常Wistar大鼠的食物消耗、组织重量和体重增加的影响。
大鼠在开始治疗前顺应1周并喂食标准食物，然后在治疗的28天喂食高脂肪、高糖饮食(HFHS)。本研究使用共30只动物。动物被分成3组，每组由10只动物组成1个组喂食HFHS，且治疗；1个未治疗对照组喂食标准食物；和1个未治疗组喂食HFHS。动物分开饲养，每天监测食物消耗。
对于4周治疗，测试化合物溶解于反渗水中。4-羟基异亮氨酸被分成小份并保存于4℃。治疗的动物每天两次口服接受100mg/kg/剂量的4-OH。对照动物每天两次接受水。
治疗对于接受4-OH的组是良好耐受的。对于接受4-OH的所有动物观察到了体重的调节，并能够归因于附睾和肾周脂肪组织的减少(图23A)。肌肉、棕色脂肪和器官重量不受治疗影响(数据未显示)。虽然治疗动物中减少食物消耗，但相对于未治疗动物的消耗差异不能算作体重增加的差异(数据未显示)。
该研究的结果支持了使用本发明化合物(更具体地4-羟基异亮氨酸)用于预防肥胖症(包括预防体重增加和预防内脏脂肪增加)的原理。
实施例114-羟基异亮氨酸在饮食诱导的肥胖大鼠模型中逆转体重增加 本研究目的是评价4-羟基异亮氨酸(4-OH，化合物14a)的长期给药对Wistar肥胖大鼠的食物消耗、组织重量和体重增加的影响。
本研究使用共30只动物。大鼠经顺应1周并喂食标准食物。动物被随机分成3组，每组10只。在28天期间，两组喂食高脂肪、高糖饮食(HFHS)，1个未治疗对照组喂食标准食物。动物分开饲养，每天监测食物消耗。
在接下来的28天内，对3组保持相同的喂食方案；但是，喂食HFHS的1组通过口服100mg/kg/剂量的4-OH每天治疗两次。对于28天的治疗，4-OH溶解于反渗水中，分成小份，于4℃保存。未治疗动物接受每天两次的水。
治疗对于接受4-OH的组是良好耐受的。对于接受4-OH的所有动物观察到了体重的调节，并能够归因于附睾和肾周脂肪组织的减少(图23B)。肌肉、棕色脂肪和器官重量不受治疗影响。虽然治疗动物中减少食物消耗，但相对于未治疗动物的消耗差异不能算作体重增加的差异(数据未显示)。
该研究的结果支持了使用本发明化合物(更具体地4-羟基异亮氨酸)用于预防性治疗肥胖症(更具体地用于减少累积的体重增加和内脏脂肪)的原理。
权利要求
1.选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物在用于制备治疗或预防哺乳动物肥胖症的药物中的用途。
2.选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物在用于制备减少哺乳动物体重和/或体脂肪的药物中的用途。
3.选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物在用于制备在哺乳动物中降低食欲和/或减少食物摄取的药物中的用途。
4.选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物在用于制备预防哺乳动物过度体重增加的发生或发展的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述体重增加的发生或发展与刺激哺乳动物体重增加的抗糖尿病剂的给药有关。
6.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述人是超重或肥胖的。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述人具有至少25的体重指数(BMI)。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述人具有至少30的体重指数(BMI)。
10.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其中所述化合物是4-羟基异亮氨酸异构体或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述4-羟基异亮氨酸异构体是
12.如权利要求10所述的用途，其中所述4-羟基异亮氨酸异构体选自
和
13.如权利要求10所述的用途，其中所述4-羟基异亮氨酸的内酯选自
14.如权利要求1、2、3或4所述的用途，其中所述化合物是4-羟基异亮氨酸类似物或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述化合物为式(I)
其中
A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
或
其中
RA1为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；
RA2和RA3各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
RA4为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；
RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O)；
RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基，和
RA9和RA10各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
B是NRB1RB2，其中
(i)RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；和取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子，或者
(ii)RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRB8，其中RB8是氢或C1-6烷基，或者
(iii)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时，形成5-至8-元环，或者
(iv)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C2亚烷基并且RB1与R2a一起为取代或未取代的C1-2亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统，或者
(v)当RB1与R3一起为取代或未取代的C2-6亚烷基时，形成4-至8-元环，或者
(vi)当RB1与R4一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时，形成6-至8-元环，或者
(vii)RB1与A以及A和B的母体碳一起形成下述环
其中Y和W各自独立地为O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定义的，并且RA11和RA12各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
X是O、S或NRX1，其中RX1选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，或(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；
R1a和R1b各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，或者当R1a与R4一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环；
R2a和R2b各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者R2a和R2b一起为＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺环的取代或未取代的C2-5亚烷基部分；或者R2a与R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统；
R3为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；和
R4为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者当R4与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R4与RB1一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时形成6-至8-元环。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物是式(II)的化合物
其中X和R4各自如前参考式(I)所定义的，并且R1a和R2a各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元环。
17.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物是式(III)的化合物
其中A为CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；并且RA1、RA2、RA3、RA5、B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的。
18.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物是式(IV)的化合物
其中A为CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5，并且其中B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的，并且其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
19.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物是
或
其中A、B和R4各自如前参考式(I)所定义的，且R1a和R2a各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
20.如权利要求15所述的用途，其中A为CO2H，B为NH-对甲苯磺酰基，R4为H，且R1a和R2a各自为CH3。
21.如权利要求15所述的用途，其中A为CO2H，B为NH2，R4为H，且R1a和R2a各自为取代或未取代的C1-6烷基。
22.如权利要求15所述的用途，其中A为CO2H，B为NH2，X为O，且R4为H。
23.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为
或
其中A、X、R2a、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的，且R17、R18、R19和R20各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
24.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为
或
其中A、X、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的，且R21和R22各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
25.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为
其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前参考式(I)所定义的。
26.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为
其中A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的。
27.如权利要求15所述的用途，其中R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，其任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′为H或C1-6烷基。
28.如权利要求15所述的用途，其中所述式(I)的化合物选自
和
其中A、B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；和
R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基。
29.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物选自
和
30.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物选自
31.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物是
32.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物是
33.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为式(V)
其中A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的；R5、R6和R7各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；且Z为如前参考式(V)所定义的XR4或NRB1RB2。
34.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为式(V-A)
其中RA1、RB2和R4各自如前参考式(I)所定义的；R5为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；且Z为如前参考式(V)所定义的XR4或NRB1RB2。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述化合物选自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的，且其中R5为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
36.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物为式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前参考式(I)所定义的。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述化合物选自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述化合物选自
和
39.如权利要求15所述的用途，其中所述化合物选自
[化合物75]，
[化合物76]，
[化合物202]，
[化合物65a]，
[化合物13e]，
[化合物62]，和
[化合物104]。
40.一种药物试剂盒，其包括(1)选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物；和(2)所述化合物用于以下用途的说明书(i)减少体重和/或体脂肪，(ii)防止过度体重的发生或发展，(iii)降低食欲和/或减少食物摄取，和/或(iv)预防或治疗肥胖症。
41.一种药物试剂盒，其包括(1)选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物；(2)抗肥胖症剂和/或抗糖尿病剂；和(3)相互结合使用(1)和(2)的说明书。
42.一种药物组合物，其包括(1)选自4-羟基异亮氨酸异构体、4-羟基异亮氨酸类似物以及所述异构体和类似物的药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药的化合物；和(2)抗肥胖症剂和/或抗糖尿病剂。
43.如权利要求40、41或42所述的试剂盒或组合物，其包括其他抗肥胖症剂。
44.如权利要求40、41或42所述的试剂盒或组合物，其包括其他抗糖尿病剂。
45.如权利要求41或42所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物和所述抗肥胖剂和/或所述抗糖尿病剂是分别配制的。
46.如权利要求43所述的试剂盒或组合物，其中所述抗肥胖剂选自奥利司他、利莫那班、西布曲明和苯丁胺。
47.如权利要求44所述的试剂盒或组合物，其中所述抗糖尿病剂选自罗格列酮、毒蜥外泌肽-4和二甲双胍。
48.如权利要求40、41或42所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是4-羟基异亮氨酸异构体或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
49.如权利要求48所述的试剂盒或组合物，其中所述4-羟基异亮氨酸异构体是
50.如权利要求48所述的试剂盒或组合物，其中所述4-羟基异亮氨酸异构体选自
和
51.如权利要求48所述的试剂盒或组合物，其中所述4-羟基异亮氨酸的内酯选自
或
52.如权利要求40、41或42所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是4-羟基异亮氨酸类似物或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
53.如权利要求52所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为式(I)
其中
A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
或
其中
RA1为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；
RA2和RA3各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
RA4为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；
RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O)；
RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基，和
RA9和RA10各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
B是NRB1RB2，其中
(i)RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；和取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子，或者
(ii)RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRB8，其中RB8是氢或C1-6烷基，或者
(iii)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时，形成5-至8-元环，或者
(iv)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C2亚烷基并且RB1与R2a一起为取代或未取代的C1-2亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统，或者
(v)当RB1与R3一起为取代或未取代的C2-6亚烷基时，形成4-至8-元环，或者
(vi)当RB1与R4一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时，形成6-至8-元环，或者
(vii)RB1与A以及A和B的母体碳一起形成下述环
其中Y和W各自独立地为O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定义的，并且RA11和RA12各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
X是O、S或NRX1，其中RX1选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，或(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；
R1a和R1b各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，或者当R1a与R4一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环；
R2a和R2b各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者R2a和R2b一起为＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺环的取代或未取代的C2-5亚烷基部分；或者R2a与R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统；
R3为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；和
R4为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者当R4与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R4与RB1一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时形成6-至8-元环。
54.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是式(II)的化合物
其中X和R4各自如前参考式(I)所定义的，并且R1a和R2a各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元环。
55.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是式(III)的化合物
其中A为CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；并且RA1、RA2、RA3、RA5、B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的。
56.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物
其中A为CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5，B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的，并且其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
57.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是
或
其中A、B和R4各自如前参考式(I)所定义的，且R1a和R2a各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
58.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中A为CO2H，B为NH-对甲苯磺酰基，R4为H，且R1a和R2a各自为CH3。
59.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中A为CO2H，B为NH2，R4为H，且R1a和R2a各自为取代或未取代的C1-6烷基。
60.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中A为CO2H，B为NH2，X为O，且R4为H。
61.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为
或
其中A、X、R2a、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的，且R17、R18、R19和R20各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
62.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为
或
其中A、X、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的，且R21和R22各自为氢或者取代或未取代的C1-6烷基。
63.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为
其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前参考式(I)所定义的。
64.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为
其中A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的。
65.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，其任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′为H或C1-6烷基。
66.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述式(I)的化合物选自
和
其中A、B、X和R4各自如前参考式(I)所定义的，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；和
R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基。
67.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物选自
和
68.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物选自
69.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是
70.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物是
71.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为式(V)
其中A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如前参考式(I)所定义的；R5、R6和R7各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；且Z为如前参考式(V)所定义的XR4或NRB1RB2。
72.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为式(V-A)，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药
其中RA1、RB2和R4各自如前参考式(I)所定义的；R5为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；且Z为如前参考式(V)所定义的XR4或NRB1RB2。
73.如权利要求72所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物选自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的，且其中R5为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
74.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物为式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前参考式(I)所定义的。
75.如权利要求74所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物选自
和
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的。
76.如权利要求75所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物选自
和
77.如权利要求53所述的试剂盒或组合物，其中所述化合物选自
[化合物75]，
[化合物76]，
[化合物202]，
[化合物65a]，
[化合物13e]，
[化合物62]，和
[化合物104]。
78.一种式(V)的化合物
或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药，其中
A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
或
其中
RA1为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；
RA2和RA3各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
RA4为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；
RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O)；
RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基，和
RA9和RA10各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；
Z是XR4或NRB1RB2，其中X是O或S，且RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N-保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基和取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N；或者RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，其任选含有O或NRB8，其中RB8为氢或C1-6烷基；
R2a为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者R2a和R2b一起为＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺环的取代或未取代的C2-5亚烷基部分；或者R2a与R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统；
R1a和R1b各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，或者当R1a与R4一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环；
R4为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者当R4与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R4与RB2一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时形成6-至8-元环；
R5、R6和R7各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
79.如权利要求78所述的化合物，其中所述化合物为式(V-A)
其中Z、RA1、RB2和R4各自如前参考式(V)所定义的；且R5为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
80.如权利要求79所述的化合物，其中所述化合物选自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(I)所定义的，且其中R5为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。
81.如权利要求78所述的化合物，其中所述化合物为式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前参考式(V)所定义的。
82.如权利要求81所述的化合物，其中所述化合物选自
和
其中RA1、RB1、RB2和R4如前参考式(V)所定义的。
83.如权利要求82所述的化合物，其中所述化合物选自
和
84.一种选自下述组的化合物
[化合物75]，
[化合物76]，
[化合物202]，
[化合物65a]，
[化合物13e]，
[化合物62]，和
[化合物104]，
或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂合物和/或前药。
85.一种药物组合物，其包括权利要求78-84任一项所述的化合物和药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及4-羟基异亮氨酸，其异构体、类似物、内酯、盐和前药；其制备方法；和包含其的药物组合物。更具体地说，本发明涉及这些化合物在预防和治疗肥胖症及相关综合征中的用途。
文档编号C07D211/60GK101252926SQ200680017643
公开日2008年8月27日 申请日期2006年3月22日 优先权日2005年3月22日
发明者尼古拉斯·沙帕尔, 帕特丽夏·麦克尼科尔, 露西·耶特 申请人:因诺迪亚有限公司