专利名称：：用于治疗指(趾)甲病的药物组合物的制作方法用于治疗指(趾)甲病的药物组合物本发明涉及一种通过施用(>余敷)一种药物组合物来治愈、改善或预防指(^h)甲病和非指(if止)曱病的方法，其中该药物组合物包含至少一种对治疗所述疾病是治疗活性的物质。人指(趾)曱板厚、硬、密实，并且表现为对以能够诱导治疗作用的量向下渗透到指曱床的药物的阻挡层。指曱材料类似于皮肤的角质层，来源于表皮，并且主要由硬角蛋白构成，其是高度二石充化物交^:的，并且大约比角质层厚IOO倍。为了将治疗有意义量的药物递送到指曱板中并越过指曱板，指曱板对所使用的药物的渗透性必须通过化学或枳4成方法加以增强。美国专利第6,231,875号描述了一种用于局部治疗指甲和皮肤病的方法。该专利涉及一种酸化组合物以及通过将一种酸化组合物局部施用于指甲^=反以增大指甲^^的渗透性的方法。美国专利第5,972,317号描述了一种通过将指曱可透过组合物局部施用于指甲板来治疗患病指甲的方法，其中该组合物包含一种蛋白水解酶和药剂。美国专利第5,181，914号描述了一种用于人患病指曱及相邻组织的药物治疗装置，其包含粘弹性力交垫(gelpad)。专利申i青WO2004084826描述了一种改善或预防指曱真菌感染的方法。4皮露了以适合于日常杀真菌方案的一个涂层型和两个涂层型形式的组合物实施方案。优选的抗真菌指曱涂层组合物包括有效杀真菌量的抗真菌剂、渗透增强量的基本上非挥发性的渗透增强剂、成膜量的亲水聚合物、以及药学上可接受的挥发性载体。该组合物提供了一种接触易感真菌或真菌感染的指甲的基本上水溶性杀真菌涂层。才艮据WO0211764,已经发现，指曱病如曱癬可以通过利用激光在指曱板中形成一个或多个小孔(穿孔)、以及将含抗真菌的组合物施用于指曱以-便确保药物充分渗透到指曱的较深层中并到达指曱床而被成功治疗。在该专利申请中描述的孔是指穿透80%至100%指甲板的任何小孔或凹处。才艮据WO03068197，不^f又指曱病而且其他疾病例如关节炎可通过利用激光在指曱板中形成一个或多个小孔以及对该预处理指曱施用一种包含对所述疾病是治疗活性物质的组合物(其透过指曱并进入血流)而^皮治疗。本发明提供一种将治疗活性物质递送至指甲、指曱床或血液用于它在相邻组织或整个人体中的系统性再分布的改进方法。这种方法，提供比现有技术方法更高的治疗活性物质穿过指曱的渗透性，因而导致更高的效力，包括a)对指甲施用一种包含治疗活性物质的药物组合物，和b)利用保护层覆盖该指甲，和c)在再施用该药物组合物和^f呆护层之前，利用包含治疗活性物质的溶剂再溶解保护层。药物组合物可以是液体、半固体、溶液、凝胶、乳膏(霜剂)或乳剂形式。考虑到药物组合物要用于多种应用，例如每天一次或两次或者每周一次，在新施用之前，利用包含有与药物组合物中相同的治疗活性物质或者另一种治疗活性物质的溶剂对保护层进行再溶解和部分清洗。药物组合物中的溶剂能够溶解保护层。在一种优选实施方式中，溶剂和药物组合物是相同的。尽管本发明方法也在未处理指曱上发挥作用，但是最适用于预处理的指曱，例如带有如WO0211764中所述利用近红外脉沖激光钻成的等间隔的部分孔阵列。该孔阵列充当药物组合物的储存i也(仓库)而随后施用的保护层防止药物组合物的挥发性溶剂挥发到空气中。以这种方式，充当治疗活性物质的赋形剂的溶剂被迫渗透到指曱的角蛋白组织中。另外，通过施用保护层，使活性物质在孔上的沉淀最小化，药物组合物被阻止流出孔并且灰尘和微生物例如细菌^皮阻止进入这些孑L。在将药物组合物给予至指曱之后，将连续的保护层置于任何处理的指甲的外表面上。在根据WO0211764的激光预处理指甲的情况下，保护层还覆盖孔。对于形成保护层有用的材料的实例包括但不限于指曱油(nailvarnishes)、指曱抛光剂(nailpolishes)、指曱漆(naillacquers)、成膜溶液或喷雾剂。这样的组合物可以包含与药物组合物相同的治疗活性物质或者另一种治疗活性物质，或者它们可以不包含治疗活性物质。优选地，在保护层中包含与药物组合物中相同的活性物质。才艮据本发明，在再施用药物组合物和保护层之前，-使用溶剂来去除已有的保护层。这样的溶剂在指曱板上可具有不同的功能，包括-溶解先前施加的药物组合物和4呆护层以允i午施用新的剂量。-在施用药物组合物或保护涂层之前清洗指曱，其中灰尘或碎屑可能来自通过例如一;r4成方法、光消融或者通过化学蚀刻方法的指甲预处理。除了;容剂之外，清洗还可以包括施用清洗仪器如刷子、棉球、棉褥或其他方式进行。-消毒指甲板。-化学准备指甲板用于更好地使随后施用的药物组合物和它们的活性成分渗透到指曱床。用于药物组合物的合适溶剂可以是脂族和芳族醇、亚石风、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、碎烯、烷酮(alkanone)、有机酸以及它们的混合物。合适的醇包括vf旦不限于乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇(octanol)、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、千醇、苯氧基乙醇、辛醇(caprylicalcohol)、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆寇醇、鲸蜡醇、石更月旨酉事、〉'由酉享、亚S由醇、亚麻@享(linolenylalcohol)^乂及它<门的混合物。具有2至约5个碳原子的挥发性脂族醇可提供用作挥发性载体和渗透增强剂的双重功能。芳族醇如千醇、苯氧基乙醇等可提供用作基本上非挥发性的渗透增强剂和辅助抗感染的双重功能。优选的醇是乙醇和千醇。合适的亚石风包括二曱基亚砜、癸基曱基亚砜和它们的混合物。合适的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、石更脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、辛酸、异戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸、以及它们的混合物。合适的脂肪酸酯包括正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸甲酯、戊酸曱酯、丙酸曱酯、姿二酸二乙酯、油酉臾乙酯、月才圭f支乙酯以及它们的〉'昆合物。合适的多元醇包括丙二醇、聚乙二S享、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇、己三醇、以及它们的混合物。合适的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基曱苯酰胺、二曱基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二曱基癸酰胺、吡咯烷酮衍生物、1-烷基-4-咪哇淋-2-酮、环状酰胺、六亚甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺、以及它们的混合物。合适的吡咯烷酮衍生物包括1-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、l-月桂基-2-p比咯烷酮、1-月桂基-4-歡基-2-吡咯烷酮、l-甲基-4-羧基-2』比咯烷酮、l-己基-4-羧基-2-p比咯烷酮、l-癸基碌^代乙基-2-p比咯烷酮、N-环己基-p比咯烷酮、1-甲基-4-曱氧基羰基-2-他咯烷酮、l-己基-4-曱氧基-羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-曱氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-二甲基氨基-丙基』比咯烷酮、N-椰油基吡咯烷酮、N-牛脂基吡咯烷酮、N-(2-羟甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、以及它们的混合物。合适的环状酰胺包纟舌l-十二烷J^氮杂环庚-2-酮、l-香叶基氮杂环庚-2-酮、l-法呢基氮杂环庚-2-酮、l-香叶基-香叶基-氮杂环庚-2-酮、1-(3,7-二曱基辛基)氮杂环庚-2-酮、l-(3，7，ll-三曱基-辛基)氮杂环庚-2-酮、l-香叶基氮杂环己-2-酮、l-香叶基-氮杂环戊-2,5-二酮、l-法呢基氮杂环戊-2-酮、以及它们的混合物。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和卵磷脂。合适的阴离子表面活性剂包括月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、以及它们的混合物。合适的阳离子表面活性剂包括十六烷基三曱基溴化铵、十四烷基三曱基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三曱基氯化铵、西吡氯铵、十二烷基三曱基氯化铵、十六烷基三曱基氯化铵、以及它们的混合物。合适的非离子表面活性剂包括a-氢-共-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨聚糖酯、脂肪醇的聚乙二醇酯、以及它们的混合物。合适的a-氢-共-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆(poloxamer)182、184、231，以及它们的;昆合物。合适的脂肪酸的聚乙二醇酯包括聚氧化乙烯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯以及它们的混合物。油酰胺丙基甜菜石咸、月才圭基甜菜碱、相卩子甜菜石咸(cocobetaine)、浙卩油酰胺丙基-羟基"黄基甜菜石咸、氨基丙基月桂基谷氨酰胺、椰油酰两性基乙酸钠、月才圭酰两性基乙酸钠、月才圭酰两性基二乙酸二钠、椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油酰两性基丙酸钠、月桂酰两性基二丙酸二钠、椰油酰两性基二丙酸二钠、月桂亚氨基二丙酸钠、椰油酰两性基二丙酸二钠、月桂亚氨基二丙酸钠、椰油酰两性基羧基甲基羟基丙基》黄酸二钠等。合适的碎蹄包4舌D-碎宁檬烯、a-蒗烯、(3-蒽烯(p-enrene)、a-辟品醇、辟品烯-4-醇、香芽醇(carvol)、香芽酮(carvone)、蒲勒酮(pulegone)、胡祐又酮(piperitone)、薄4肓酮、薄荷醇、香叶醇、氧4匕环己烯、氧4匕斗宁才象烯、a-环氧蒗火希(a-pinneoxide)、fU匕环戊火希、1,8-桉油酚、依兰油、茴香油、土荆芥油、桉叶油、以及它们的混合物。合适的烷酮包括N-庚烷(正庚烷酮，N-heptane)、N-辛烷(正辛》克酮，N-octane)、N-壬烷(正壬》克酮，N-nonane)、N-發烷(正脊火克酮，N-decane)、N-十一烷(正十一》克酮，N-undecane)、N-十二烷(正十二》克酮，N-dodecane)、N-十三烷(正十三》克酮，N-tridecane)、N-十四》克(正十四》克酮，N-tetradecane)、N-十六》克(正十六》克酮，N-hexadecane)、以及它们的混合物。合适的有才几酸包括柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、水杨酸酯(包括甲基、乙基和丙基乙二醇书于生物)、酒石酸、以及它们的混合物。用于保护层的优选组合物将包含弱水溶性或水不溶性成膜聚合物以阻止该药物组合物在清洗时^皮去除。对于组合物中4吏用的聚合物的量没有限制，只要指曱涂层组合物可以容易地被施用于指曱并且具有良好的粘附性和足够的抗磨性(耐消融性)，从而在指甲板的背侧面上形成膜。保护层的一种可能的变形包括类似量的聚曱基乙烯基醚马来酸的单丁酯(例如GantrezES-435,ISPUSA)、醋酸乙酯(ethyleneacetate)和乙醇。保护层的一种优选变形将包括33.3%GantrezES-435、33.3%醋酸乙酯和33.3%乙醇，其中百分数是指组分的重量相只十于组合物的总重量，即w/w。在一种伊乙选实施方式中，在治疗活性物质是抗真菌剂的情况下，用来形成保护层的组合物由等量的醋酸乙酯、乙醇和GantrezES-435以及保护层组合物总质量的5至15%(w/w)的特比萘芬(terbinafme)组成。在本发明方法中<吏用的药物组合物包括至少一种治疗活性物质，它可以包括但不限于光敏剂、雄激素、雌激素、非类固醇抗炎剂、4元高血压剂、止痛剂、^U中肩卩剂、4元生素、4元癌剂、麻醉剂、止吐剂、抗感染剂、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药、戒烟药、纟元"巴胖药、纟元真菌剂和4元牛皮癣药。对于其中疾病是曱癣(曱真菌病)的情况，药物组合物和^呆护层中优选的治疗活性物质是特比萘芬。特比萘芬是一种得到证实的抗真菌剂(以商标名Lamisi产销售)，其应用于本发明的方法中的浓度为1至20%w/w,4旦最优选的浓度为在5和15%w/w之间。对于其中疾病是指甲4艮屑病的情况，药物组合物和保护层中的治疗活性物质可包括但不限于皮质激素、病变内皮质激素、氟尿嘧口定、卡泊三醇(calcipotriol)或'蒽啉4也佐罗'汀(anthralintazarotene)。有岁丈的皮质激素如氯倍4也索(clobetasole)或倍氯米木〉(beclomethasone)二丙酸酯或卣贝4也索(halobetasol)可以是合适的。中间岁丈力药物如曲安西龙(triamcinolone)(Aureocort，或triAdcortl)或维生素D3局部药、卡泊三烯在高频剂量治疗中可以是同样有益的。治疗活性物质的实例包括以下物质醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、醋氨酚、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿普哇仑、阿法骨化醇、尿嚢素、别噤呤醇、真芦荟、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、甘氨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨节西林、蒽淋、抗坏血酸、阿司咪唑、阿替洛尔、二丙酸倍氯米松、蜂胶、爷丝肼、盐酸洁尔灭、苯佐卡因、倍他米^K苯扎贝特、生物素、比哌立登、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、布比卡因、丁螺环酮、咖啡因、卡泊三烯、卡泊三醇、樟脑、卡4乇普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、杏复可乐(cefachlor)、头孢氨千、杏复洛昔(cefatroxil)、头孢唑林、头孢克肟、头孢瘗將、头孢他p定、头；包曲+>、头3包呋辛、司立吉4木、氯霉素、氯己定、氯苯那每文、氯p塞酮、月旦石咸、环；包霉素、西司4也丁、西咪j昏丁、环丙沙星、西沙必利、顺賴、克4立霉素、克拉维酸、舒经酚(clomidine)、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、可待因、考来烯胺、氯倍他索、色甘酸、氰钴酸、环孢霉素A、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米+〉、右泛醇、地塞米+>、右美沙芬、右丙氧芬、安定、双氯芬酸、地高辛、双氢可待因、二氬麦角胺、氪化麦角石成、地尔石克卓、苯海拉明、双嘧达莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西环素、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、麦角钙化醇、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、蓝桉、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、非诺特罗、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂利溱、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、叶酸、亚叶酸、呋塞米、戈洛帕米、吉非贝齐、庆大霉素、二叶片白果(Gingkobiloba)、格列本脲、格列吡。秦、氯扎平、平滑甘草(Glycyrrhizaglabra)、灰黄霉素、卤倍他索、氟哌咬醇、肝素、透明质酸、氢氯P塞，秦、氢可酮、氢化可的+〉、氢吗啡酮、氢氧化异丙托铵、布洛芬、亚胺培南、吲味美辛、胰岛素、碘海醇、石典帕醇、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、4立贝洛尔、乳果糖、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、月旨肪酶、米帕明、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐他汀、曱羟孕酮、薄荷醇、曱氨蝶呤、甲基多巴、甲泼尼龙、曱睾酮、曱氧氯普胺、美托洛尔、甲氨虫莱呤、咪康唑、咪达唑仑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、吗啡、多种维生素混合物及组合和矿物盐、N-曱基麻黄碱、萘呋胺、曱氧萘丙酸、新霉素、尼卡地平、麦角溴烟酯、烟酰胺、烟石咸、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、硝基安定、尼群地平、硝酸甘油、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、炔i若孕酮、去曱普林、制霉菌素、氧氟沙星、奥美拉唑、奥坦西隆、胰酶、泛醇、泛酸、对乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可石咸、苯氧曱基青霉素、去氧肾上腺素、去曱麻黄碱、苯妥英、p比罗昔康、多粘霉素B、聚维酮石典、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、丙胺卡因、黄体酮、普罗帕酮、普萘洛尔、羟丙茶碱、伪麻黄》咸、维生素B6、套尼丁、雷米普利、雷尼^^丁、蛇一艮^威、—见黄醇、类一见色素、核黄素、利福平、芦丁、沙丁胺醇、沙凯降钙素、水杨酸、东蒗菪石成、辛伐他汀、生长激素、索他洛尔、螺内酯、辟u糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡咬、硫苯酰胺、舒马曲坦、他莫昔芬、他佐罗汀、替力口氟、替普瑞酮、特拉唑。秦、特比萘芬、特布他林、特非那定、睾酮、丁卡因、四环素、茶碱、硫胺素、漆氯匹定、，塞吗洛尔、氨曱环酸、维A酸、曲安奈德、氨苯蝶啶、曱氧苄啶、曲克芦丁、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、维拉帕米、维生素A、维生素C、维生素E、以及齐多夫定。也可以4吏用活性成分的组合。在另一方面，本发明的药物组合物的治疗活性物质可以包括疫苗。疫苗可以包括^旦不限于天花疫苗、狂犬病疫苗、噬斑疫苗、白喉疫苗、百日咳疫苗、结核病疫苗、-皮伤风疫苗、黄热病疫苗、可注射脊髓灰质炎疫苗、口"良脊髓灰质炎疫苗、麻渗疫苗、流行性腮、&袈炎疫苗、风渗疫苗、乙肝疫苗、丙肝疫苗、B型嗜血杆菌流感疫苗、日本脑炎疫苗、Biomanguinhos(巴西一家疫苗生产商的商品名称)、B型人类流感(Hib)疫苗、HIV疫苗、癌症疫苗。基于药物组合物的总重量，药物组合物中的治疗活性物质的量可以在0.1重量％至100重量％之间变化。优选地，基于药物组合物的总重量，治疗活性物质以0.1%至99%,优选1%至20%,更优选5%至15%(重量％)的量存在。治疗活性物质的剂量在某种程度上依赖于(对于未处理指甲)施用的药物组合物的质量，其受限于组合物的粘弹性流动性和指曱^反的面积。在具有孔的激光预处理指甲中，治疗活性物质的剂量另外地依赖于孔的数量、容积、直径和形状。这种情况下治疗活性物质的暴露时间依赖于孔的数量、直径、形状和深度以及依赖于保护层的密封性。药物组合物的所需剂量和剂量方案必须才艮据要治疗的疾病的特性和严重性而确定。用于在再施用之前去除保护层的合适溶剂可以是与以上所列出的用于药物组合物的相同溶剂，包括脂族和芳族醇、亚砜、月旨肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜烯、烷酮、有枳^酸和它们的混合物。优选的溶剂是乙醇。另外的成分可以用于药物组合物中或者在将药物组合物施用于指甲之前或之后直接施用于处理或未处理的指曱。这样的另外的成分包括天然和/或人工成分，其常用来制备药物组合物。另外的成分的实例包括表面活性剂、粘接剂、崩解剂、维生素、植物制剂、补充剂、草药、矿物、痕量元素、氨基酸、纤维、酶、填料、緩冲剂、着色剂、染冲牛、抗氧化剂、防腐剂、电解质、助流剂、崩解物和润滑剂。也可以4吏用本领域、技术人员已知的另外的成分的组合。在一个方面，本发明的方法提供一种受控緩释，例如治疗活性物质从药物组合物的緩释和延长释放，其可以用于在一段时期内连续治疗疾病。在进一步方面，本发明的方法提供一种受控快速释放，例如治疗活性物质/人药物纟且合物的立即释》文。乂人药物纟且合物的快速释》文可以用来系统性地给予治疗活性物质并避免通过口服可能发生的第一通路效应。治疗活性物质乂人药物组合物通过在激光预处理的指甲中的孔的递送允许治疗活性物质直接给予到良好灌注的指曱床(在这里它进入血;危)。当所述方法用于激光预处理指曱时，多个孔形成在指曱中，并且这些孔可以，镜贯整个指甲或者指曱仅4又部分^皮蚀刻或钻孔，其取决于期望的治疗才莫式和药物组合物的强度。孔的直径优选为1pm(iam,效米)至1mm,更优选为100|_im至400pm，最优选为200Hm至350pm。这些孔优选为圆柱形或圆锥形。典型地高达约500个孔/cm气其中这些孔是部分或完全的穿孔)可以形成在指曱中，更优选为400个孔/cm2。以这种方式，在典型脚趾曱中形成约200个直至约2000个孔，^f旦是最典型地，在大脚趾曱中形成约600个孔。任何激光器类型可以用来产生孔，只要它能够在指曱组织上诱导有效的光切除如准分子激光器、Er:YAG激光器、Ho:YAG激光器、或C02激光器。光切除是通过4艮据感兴趣组织的热、才几械和光谱特性所选的波长、功率和脉冲持续时间的"永冲激光辐射来实现。沉积电^兹能几乎全部转化成机械能(即，hv-mv2/2)，并且照射区域以大约1000m/s并以碎片形式逃离孔。在一种优选光切除工艺中，随着碎片带走沉积的能量，辐射的指曱不被加热，从而使不适降低到最小程度。用于本发明方法中的药物组合物、保护层和溶剂可以制成用于商业目的的试剂盒形式，该试剂盒还包括用于施用和/或在第一次施用之前清洁指曱以及还用于随后施用的刷子或其他装置。实用试剂盒的一种优选实施方式包括I)装有药物组合物的瓶子，其中药物组合物包含能够溶解保护层的f武形剂，II)装填有用来在施用药物组合物之后在指曱板上形成保护层的物质的第二个弁瓦子，以及可选地，III)对于施用药物组合物(1)、清洁指曱以及去除保护层(II)所需的刷子和其他装置。实用试剂盒的另一种实施方式包括一个盒子，该盒子包含i)装有药物组合物的瓶子，其中药物组合物包含能够溶解保护层的i3武形剂，ii)装有用来在施用药物组合物之后在指曱板上形成保护层的物质的第二个弁瓦子，iii)装有用来在随后施用药物组合物和保护层之前清洁指甲的;容剂的第三个并瓦子，以及可选;也，iv)对于施用药物组合物(1)、清洁指甲以及去除保护层(II)所需的刷子和其他装置。优选地，药物组合物、用来形成保护层的物质和溶剂的这些瓶i子具有旋转帽，其带有将组合物从瓶子转移到指曱板的实用刷子，如同在指甲抛光剂产品中常用的。实用刷子的纤维的长度可以在3和20mm之间，优选在8和15mm之间，并且纤维的直径为50至10nm,伊乙选在50至150pm之间。帽刷的纤维《且装成直径为1至5mm的紧密束。实用试剂盒的清洁刷(III和iv)的纤维的长度在3和20mm之间，优选在8和10mm之间，并且纤维直径在10和400(im之间，优选在50和150pm之间。作为构思的一种变形，还可以应用具有点状尖端的圓锥形纤维。另一个变形是具有不同长度纤维的刷子。清洁刷的纤维可以作为单个纤维、具有少量纤维的束、许多纤维的紧密束或以一个单个紧密纤维束固定在刷头上。纤维束的直径可以在0.1和2mm之间。清洁刷子还可以是电动发生振动的，如同现在使用的牙刷，其中刷子是电动4交大装置的一个可处理(抛弃)部件。以这种方式，清洁更有效并且更快，而且排除了当用于预处理指甲时在孔中形成微泡。!刑显的显T胜饥止光进入盒子的材料制成。本发明的4尤点在以下实施例中进4亍举例i兑明实施例抗真菌剂的体外指甲滲透分析活性物质的渗透通量(4艮据指曱渗透分析确定的)用来预测在临床情形下的活性物质的岁文力。类似于由Franz(T.J.Franz，Dermatology,184,18-20，1992)所报道的渗透分析用来考察本发明对治疗甲癣的适用性，尤其是用来评价含特比萘芬的药物组合物和保护层在激光预处理的人尸体大脚趾曱中的渗透通量。实验装置评价这样的临床情形，其中在激光预处理指曱情形下药物组合物在指曱空洞内保持液态延长的时间期，以最大化特比萘芬扩散到指曱中。选4奪用于试-验的人尸体大脚趾曱在开始分析之前在生理緩沖溶液中浸泡几小时。通过去除在腹侧上的表皮残留物将指曱制备用于分析。将直径16mm的圓指曱盘进行打孔。对于激光预处理的指甲，打孔区域的直径为13mm。指甲在背侧上通过硅酮安装环加以遮盖，留下直径10mm的指曱区域，其中指曱暴露于药物组合物和保护层。考察了三组指曱样品。它们在表l中指出第1组:在这个组中使用未处理的指曱样品，其是对照组。这些指甲暴露于25|止的含9%w/w特比萘芬的清漆，每天一次。在另两组中，通过Er:YAG激光器以400个孔/cm2、深度为它们全部厚度的50-80%打孔的指甲样品用来证实本发明相对于现有技术的优越性。第2组:在这组中，使用打孔的指曱。这些指甲暴露于25|_iL的10%w/w特比萘芬(在乙醇溶液中)，每天一次。在对这些指曱施用10%w/w乙醇;容液之后，用25|aL的含9%w/w特比萘芬的清漆覆盖以形成根据本发明的保护层。第3组:在这组中，使用打孔的指曱。这些指曱暴露于25pL的10%w/w特比萘芬(在乙醇溶液中)，每天一次。在对这些指曱施用10%w/w乙醇溶液之后，用25pL的不含特比萘芬的清漆覆盖以形成才艮据本发明的保护层。由JE皮璃制成的Franz型扩散;也用于分4斤中，其具有大约5mL的容积，利用去矿物质水作为受体緩沖液。借助于密封硅酮和利用金属弹簧加力系统压紧的聚四氟乙烯盘将指甲样品固定在Franz池上。以这种方式，指曱的腹侧接触池中的去矿物质水而背侧接触根据表1的药物组合物和保护层。扩散池在渗透分析期间保持在32。C。指曱样品的清洁以及药物组合物和保护层的在前层的溶解在每一次再施用药物组合物和保护层之前实施。为了这个目的，将100毫升的溶剂施用于每一个指曱样品。随后，将指曱样品用清洁刷擦拭以确保彻底千净，然后用棉球干燥以去除也是药物组合物和保护层的旧组分的溶剂。然后将25毫升的药物组合物施用于暴露的指甲区域并利用实用刷子加以分布。表1:考察的指曱组。对于上述三组，剂量方案均是每天一次。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1)激光预处理的指曱，具有400个部分孔/cm2,如文中所述进行打孔。2)还用来在激光预处理之后清洁指曱样品。3)w/w。/。是指特比萘芬盐酸盐的重量与赋形剂或乙醇溶液的总重量的比率。在不同时间点收集受体流体的样品并通过液相色语和质镨进4亍分析。取出的才羊品体积用去矿物质水4<替。在最终确定渗透通量中考虑到稀释效应。在第3天和第5天的特比萘芬在Franz池中的浓度的平均值(以ng/mL给出)报告在表2中，以及它们对考察的三组的标准偏差。利用这些翁:据计算的渗透通量也报告在表2中。当与对照组(第1组)进行比较时，使用所披露的其中保护层也含有特比萘芬的实施方式(第2组)中，这些平均渗透通量相当于渗透通量增加34倍，并且相比于对照组(第1组)，在所披露的其中保护层不含特比萘芬的实施方式(第3组)中相当于渗透通量增加5倍。这些结果有力地表明，利用所披露的方法，局部施用作为药物组合物中的活性物质的特比萘芬来治疗曱癬会导致比利用现有^支术方法的疗法更高的效力和/或更短的治疗时间。表2:对考察的每一个组，在Franz池的5mL4^受室中，在第3天和第5天测得的特比萘芬浓度的渗透通量的平均值。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>权利要求1.一种治疗疾病的方法，包括a)对指甲施用一种包含治疗活性物质的药物组合物，和b)利用保护层覆盖所述指甲，并在再施用所述药物组合物和所述保护层之前，c)利用含有治疗活性物质的溶剂再溶解所述保护层。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物是溶液、凝胶、或乳膏。3.根据权利要求1和2所述的方法，其中，所述保护层是指曱漆、指曱油或指曱抛光剂。4.根据权利要求1至3所述的方法，其中，所述保护层包含与所述药物组合物相同的治疗活性物质。5.根据权利要求1至4所述的方法，其中，所述溶剂包含与所述保护层和所述药物组合物相同的治疗活性物质。6.根据权利要求1至5所述的方法，其中，所述药物组合物是所述治疗活性物质的乙醇溶液。7.根据权利要求1至6所述的方法，其中，除了所述治疗活性物质之外，所述保护层还包含水不溶性或弱水溶性的聚合物。8.根据权利要求1至7所述的方法，其中，所述指甲被预处理以包含完全或部分的穿孑L。9.根据权利要求1至8所述的方法，其中，所述疾病是指曱病。10.根据权利要求1至8所述的方法，其中，所述疾病不是指曱病。11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述治疗活性物质是特比萘分。12.用于治疗疾病的试剂盒，包括a)包含一种组合物的第一容器，所述组合物施用后在指曱上提供保护层，和b)包含治疗活性物质和能够溶解所述保护层的赋形剂的哲一六3弟一谷為。13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中，a)包含治疗活性物质。14.根据权利要求12和13所述的试剂盒，其中，a)和b)包含相同的治疗活性物质。15.根据权利要求12至14所述的试剂盒，其中，所述治疗活性物质是特比萘芬。16.才艮据权利要求12至15所述的试剂盒，其中，a)是一种乙醇特比萘芬溶液而b)是含特比萘芬的清漆。17.用于治疗一种疾病的i式剂盒，包4舌a)包含一种物质的第一容器，所述物质在施用后在指曱上提供保护层，和b)包含治疗活性物质的第二容器，以及c)包含用于所述保护层的溶剂的第三容器。18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中，a)包含治疗活性物质。19.根据权利要求18所述的试剂盒，其中，c)包含治疗活性物质。20.根据权利要求12至19所述的试剂盒，包含联合所述溶剂用来才几才戒地/人所述指曱去除所述^f呆护层的清洁装置。21.根据权利要求12至20所述的试剂盒，包含一个刷子。22.才艮据斥又利要求20至21所述的刷子，其中，所述刷子是振动刷。全文摘要本文披露了一种用于局部和系统地将一种药物组合物递送至人指(趾)甲的方法，所述方法包括将一种药物组合物施用(涂敷)于指甲，利用一个保护层覆盖该指甲和药物组合物，以及在特定作用时间之后和再施用之前使用一种溶剂来去除该保护层和药物组合物。优选地，该方法联合对指甲的激光预处理以钻出部分孔阵列，从而增强药物通过指甲板的渗透性。文档编号A61K31/137GK101351189SQ200680050225公开日2009年1月21日申请日期2006年12月29日优先权日2006年1月2日发明者克里斯蒂安·弗赖,维尔纳·亨里奇,阿尔弗雷多·布鲁诺申请人:Tlt医学有限公司