治疗炎性病症和微生物疾病的化合物的制作方法

专利名称：：治疗炎性病症和微生物疾病的化合物的制作方法
技术领域：
：本发明一般性地涉及酒石酸官能化合物，其可抑制基质金属蛋白酶(MMPs)、解聚素和金属蛋白酶(ADAMs)、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)和/或肿瘤坏死因子a-转化酶(TACE)，在发挥这种作用时，可防止肿瘤坏死因子a(TNF-a)的释出；涉及包含这些化合物的药物组合物，及使用这些化合物的治疗方法。本发明还涉及酒石酸官能化合物，其可抑制UDP-3-0-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰酶(LpxC)，并且因此具有抗微生物活性。
背景技术：
：骨和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)是关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。一些发现已表明来自例如患OA的患者股骨头的关节软骨，具有超过对照组的放射性标识疏酸盐的降低掺入，这提示在OA中必定有提高速率的软骨降解(Mankinetal.J.BoneJointSurg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中，有四种类别的蛋白质降解酶丝氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸和金属蛋白酶。可取得的证据支持以下信念，即在OA与RA中负责关节软骨的胞外基质降解作用的，就是金属蛋白酶。胶原酶与基质溶素增加的活性已被发现于OA软骨中，且此活性与损伤的严重性相互关联(Mankinetal.ArthritisRheum.21，1978，761-766;Woessneretal.ArthritisRheum.26，1983,63-68;以及出处同上27，1984，305-312)。此外，聚集蛋白聚糖酶(一种新确认的金属蛋白酶)已被确认会提供蛋白聚糖的特定裂解产物，其已被发现于RA和OA考者中(LohmanderL.S.etal.ArthritisRheum.36，1993，1214-22)。在哺乳动物软骨和骨头的破坏中，金属蛋白酶(MPs)已被涉及作为关鍵性的酶。可预期的是，这些疾病的发病机理可通过MP抑制刑的施用，以有益方式改变(参见Wahletal.Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184,AP,SanDiego，1990)。MMPs为超过20种不同酶的族群，其涉及在结締组织中(包括蛋白聚糖与胶原)未经控制分解而导致胞外基质耗损这样重要的多种生物学过程。这是许多病理学病况的特征，所述病况有例如RA和OA，角膜、表皮或胃的溃疡；肿瘤转移或侵入；牙周疾病和骨疾病。在正常情况下，这些分解代谢酶是经过特定抑制剂的作用而严格地被调节在其合成的水平，以及在其胞外活性的水平，该抑制剂为例如a-2-巨球蛋白和TIMPs(MPs的组织抑制剂)，其与MMP's形成无活性复合物。肿瘤坏死因子a(TNF-a)是一种与细胞有关的细胞因子，其是从26kDa前体形式被处理成17kd活性形式。参见BlackR.A."肿瘤坏死因子-aconvertingenzyme"IntJBiochemCellBiol.2002Jan;34(1):1-5，以及MossmL，WhiteJM，LambertMH,AndrewsRC"TACEandotherADAMproteasesastargetsfordrugdiscovery"DrugDiscovToday.2001Aprl;6(8):417-426，它们均通过引用在此被并入本文。TNF-a已被证实在免疫和炎性响应中扮演关鍵角色。TNF-a的不适当或过度表达是多种疾病的标记，包括RA、克罗恩病、多发性硬化、牛皮裤和败血病。TNF-a生产的抑制已被证实在许多炎性痰病的临床前模型中是有益的，造成TNF-a生产的抑制，或为开发新抗炎药物发出吸引人的目标讯息。TNF-a为在人类和动物中发炎、发热和急性期响应(类似急性感染和休克期间所发现的那些)的主要介质。过量TNF-a已被证实为致死性的。以特异性抗体阻断TNF-a的作用，可有益于多种病况，包括自身免疫疾病，例如RA(Feldmanetal，Lancet,(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(LohmanderL.S.etal.,ArthritisRheum.36(1993)1214-22)和克罗恩病(MacdonaldT.etal.,Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。因此，能抑制TNF-a生产的化合物，对于炎性病症的治疗应具有治疗重要性。近来，已表明金属蛋白酶，例如TACE，能够转化TNF-a,使其从无活性形式至活性形式(GearingetalNature,1994,370,555)。由于过度TNF-a生产已在一些疾病病况中被注意到，所迷病况其特征亦为MMP所介导的组织降解，故能抑制MMPs和TNF-a生产两者的化合物，在涉及上迷两种机制的疾病中也可能具有特别优点。一种抑制TNF-a有害作用的途径是在TACE酶可处理TNF-a至其可溶性形式之前，抑制该酶。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的一员，并介导各种膜锚定的信号和粘着蛋白的胞外域脱落。TACE在一些疾病的研究中已逐渐变得重要，所迷疾病包括炎性疾病，因其在使TNF-a自其"茎"顺序分裂，并因此释放出TNF-a蛋白质的可溶性形式中的作用所致(BlackR.A.IntJBiochemCellBiol.200234，1-5),聚集蛋白聚糖是软骨的主要的蛋白聚糖，并给该组织提供其压缩性和弹性的机械特性。在关节病况中，在软骨形态学中观察到的最早变化之一是聚集蛋白聚糖的表竭[Mankinetal.(1970)J.BoneJointSurg.52A,424-434，其显示出原因是增加降解速度。聚集蛋白聚糖分子由两个N-末端球形区域(G1和G2)组成，它们由约150个残基球间区城(IGD)分开，接着是长的中央葡萄糖胺聚糖(GAG)附着区域和C-末端球形区域(G3)[Hardinghametal.(1992)，ArticularCartilageandOsteoarthritis:Aggrecan,TheChondroitinSulfate/KeratanSulfateProteoglycanfromCartilage(Kuettneretal.)pp.5-20,RavenPress,NewYork;以及Paulsonetal.(1987)Biochem.J.245，763-7721]。这些聚集蛋白聚糖分子通过G1区域与透明质酸和连接蛋白相互作用，形成巨大巨大量的聚集物，其被图入软骨基质中[Hardinghametal.(1972)Biochim.Biophys.Acta279，401-405;Heinegardetal.(1974)J.Biol.Chem.249,4250-4256;以及Hardingham,T.E.(1979)Biochem.J.177，237-247]。聚集蛋白聚糖从关节炎病况的骨中的损失与IGD中聚集蛋白聚糖核心蛋白的溶蛋白性裂解有关，产生N-末端G-1片段，该片段仍然与基质中的透明质酸和连接蛋白连接，释放巨大的C-末端含GAG聚集蛋白聚糖片段，该片段从软骨基质中弥散出。C-末端片段的损失导致软骨缺乏机械特性。出现这种缺乏，是由于GAGs(该GAGs存在于聚集蛋白聚糖核心蛋白的C末端部分)是聚集蛋白聚糖的组分，该聚集蛋白聚糖通过它们的高负电荷和水结合容量而将机械特性传递给所述的分子。因此，对聚集蛋白聚糖酶或聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)表现出抑制作用的化合物可作为潜在的治疗刑，用于治疗上文所述与聚集蛋白聚糖醃相关的病症，并且因此是需要的。脂质A是脂多糖(LPS)的疏水固定锚，并且形成革兰氏阴性菌外膜的外单层的主要脂质组分。对于细菌生长，脂质A是需要的；并且其生物合成的抑制作用对于细菌是致命性的。此外，阻断脂质A生物合成增加了细菌对其它抗生素的敏感性。细菌脂质A生物合成的关键酶之一是LpxC。LpxC催化除去UDP-3-0-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡萄糖胺的N-乙酰基团。对于脂质A的生物合成来说LpxC酶在革兰氏阴性菌中是必需的，并且其在哺乳动物基因组中明显的少。由于LpxC对于脂质A生物合成是必需的，并且脂质A生物合成的抑制作用对细菌是致命性的，LpxC抑制剂具有作为抗生素的用途。此外，哺乳动物基因组中LpxC的缺乏减小了LpxC抑制剂在哺乳动物中的潜在毒性。因此，对于抗细菌药物开发来说LpxC是一种有吸引力的靶标。有数项专利公开了异幾肟酸酯、羧酸酯和/或内酰胺为基础的MMP抑制剂。US6，677,355和US6，534,491(B2)描述了是异轻肝酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。US6,495,565公开了内酰胺衍生物，其是基质金属蛋白酶和/或TNF-a的潜在抑制剂。U.S.专利申请序列号11/142601(2005年6月1曰提交)公开了有用的TACE抑制剂的酒石酸化合物。U.S.专利5,925,659教导了某些杂环氧肟酸盐(hydroxamate)化合物特别是悉唑啉化合物具有抑制LpxC的能力。WO2004/00744涉及具有LpxC抑制活性并且因此具有抗菌活性的N-羟基酰胺衍生物。WO2004/062601也涉及LpxC的小分子抑制剂。本领域仍需要MMPs、ADAMs、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TACE和TNF-a的抑制剂，其可作为抗炎化合物和软骨保护治疗刑使用。TNF-a、ADMP、TACE和/或其它MMPs的抑制，可预防由这些酶导致的软骨降解，从而减轻OA与RA以及许多其它自身免疫疾病的病理学病况。本领域仍需要作为潜在的抗菌剂的LpxC的小分子抑制剂。发明概述本发明提供一类新的化合物作为LpxC、TACE、ADMP、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a的产生、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制刑，制备这些化合物的方法，包含一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物制剂的方法，及使用这些化合物或药物组合物以治疗、预防、抑制或改善一种或多种与LpxC、TACE、ADMP、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a、MMPs、ADAMs或其任何组合有关疾病的方法。在一个实施方案中，本申请公开了化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式(I)中所示的通式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(I)或其药学上可接受的盐、溶刑合物或酯，其中(i)R1和R2各自独立地是氢或烷基；(ii)W和114和显示与之相连接的氮一起是杂环基或杂芳基，所迷杂环基或杂芳基具有1-3个包括所述氮的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合；其中包含R3和R4的所迷杂环基或杂芳基被一个或两个取代基取代，各取代基独立地选自芳基和炔基；其中所迷的芳基取代基是未被取代的或者任选被一个或两个独立地选自以下的部分取代全卣代烷基、卤代、烷基、烷氧基、氛基、全卣代烷氧基和炔基部分，其中所迷的炔基部分被芳基取代；其中所述的炔基取代基被芳基部分取代，其中所迷的芳基部分是未被取代的或者任选被1至3个选自以下的基团取代全卣代烷基、囟代、烷基、烷氣基、氰基和全面代烷氧基；和(iii)W和W各自是烷基，或者另选的114和RS和显示与之相连接的氮一起是具有1-3个包括所述氮的杂原子的杂环基；其中包含R5和R6的所迷杂环基是未被取代的或者任选被芳基取代基取代；其中所迷的芳基取代基是未被取代的或者任选被1至3个独立地选自以下的部分取代全囟代烷基、由代、烷基、烷氧基、氛基和全卣代烷氧基；条件是，仅在R5、W和显示与115和W相连接的所述氮一起是杂环基时，包含R3和R4的所迷杂环基或杂芳基的所迷芳基取代基可以是未被取代的或者任选独立地被1至3个独立地选自以下的郜分取代全卣代烷基、囟代、烷基、烷氧基、氰基和全卣代烷氧基。在另一实施方案中，本申请公开了一种化合物，或所迷化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所迷化合物具有式(II)-(IX)那些的任何一个所示的通式结构式(IV)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式(IX)式(I)至(IX)化合物可用作抑制剂，并且可用于治疗和预防与LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的疾病。发明详述在本发明的一些实施方案中，本发明提供新类型的LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a的生产、MMPs、ADAMs或其任何组合其任何组合的抑制剂，含有一种或多种该类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物制剂的方法，及治疗、预防或改善一种或多种发炎症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供上文结构式(I)-(IX)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各种部分均如上述。在式(I)的一个实施方案中，W和W均是氢。在式(I)的另一个实施方案中，包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基的所述芳基取代基被炔基部分取代，其中所述的炔基部分被芳基取代；和包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基的所述炔基取代基被芳基部分取代。在式(I)的另一个实施方案中，包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基选自吡咯基、苯并吡咯基(benzopyrolyl)、哌啶基、苯并旅咬基、吡咯烷基(pyrrolodinyl)和苯并吡咯烷基(benzopyrrolodmyl)。在式(I)的另一个实施方案中，包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基的所述芳基取代基是笨基。在式(I)的另一个实施方案中，包含R3和R4的所迷杂环基或杂芳基的所述芳基取代基被炔基部分取代，其中所述的炔基部分被芳基取代，其中所述芳基是苯基；并且包含W和R"的所述杂环基或杂芳基的所述炔基取代基被芳基部分取代。在式(I)的另一个实施方案中，RS和116和显示与之相连接的氮一起是杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，RS和RS和显示与之相连接的氮一起是杂环基，其中包含R5和R6的所述杂环基选自吡咯烷基和哌唤基。在式(I)的另一个实施方案中，包含R5和R6的所迷杂环是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，包含115和W的所迷杂环基被芳基取代基取代，其中所述芳基取代基被由代部分取代。在式(I)的另一个实施方案中，包含R5和R6的所迷杂环基被芳基取代基取代，其中所述芳基是苯基，并且其中所述苯基被面代部分取代。在式(I)的另一个实施方案中，115和116各自是烷基，其可以相同或不同。在式(I)的另一个实施方案中，RS和R6均是甲基。在式(I)的另一实施方案中(i)W和R"和显示与之相连接的氮一起是杂环基或杂芳基，所迷杂环基或杂芳基具有1-3个包括所迷氮的杂原子，所迷杂环基或杂芳基任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合；其中包含R3和R4的所迷杂环基或杂芳基被芳基取代基取代；其中所述的芳基取代基是未被取代的或者任选被一个或两个独立地选自以下的部分取代全卣代烷基、卣代、烷基、烷氧基、氰基、全卣代烷氧基；和(ii)W和RS和显示与之相连接的氮一起是具有1-3个包括所述氮的杂原子的杂环基；其中包含W和116的所述杂环基是未被取代的或者任选被芳基取代基取代；其中所述的芳基取代基是未被取代的或者任选被1至3个独立地选自以下的部分取代全卣代烷基、卣代、烷基、烷氧基、氰基和全囟代烷氧基。在式(I)的另一个实施方案中，包含R3和R4的所迷杂环基或杂芳基的所述芳基取代基是未被取代的或者被全卣代烷基取代(例如CF3)。在式(I)的另一个实施方案中，包含R3和R4的所迷杂环基或杂芳基的所迷芳基取代基是笨基或爷基。在式(I)的另一个实施方案中，包含R5和R6的所迷杂环基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，包含W和R6的所迷杂环基是未被取代的，并且是吡咯烷基。在另一实施方案中，所迷式(I)化合物，选自<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>或其药学上可接受的盐、溶刑合物或酯。当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另外指出，否则应理解为具有下述意义"患者/受试者"包括人类和动物。"哺乳动物"是指人类和其它哺乳动物，"烷基"是指脂族烃基，其可以是直链或支链的，并且在此链中包含约1至约20个碳原子。烷基优选在此链中含有约1至约12个碳原子。烷基更优选在此链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。"低级烷基"是指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的术语"取代的烷基"是指烷基可被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卣代、烷基、芳基、环烷基、氛基、羟基、烷氣基、烷疏基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基h、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基，术语"氟烷基"是指这样的烷基，其中烷基如前文所迷，但其中一个或多个氢被氟原子置换。"烯基"是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并且其可以是直链或支链的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。烯基优选在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选是约2至约6个碳原子在此链中。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，连接至线性烯基链。"低级烯基"是指约2至约6个碳原子在此链中，其可以是直链或支链的。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基"是指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，并且其可以是直链或支链的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。炔基优选在此链中具有约2至约12个碳原子；而更优选是约2至约4个碳原子在此链中。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。"低级炔基"是指约2至约6个碳原子在此链中，其可以是直链或支链的。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语"取代的炔基"一词是指炔基可被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。"芳基"是指芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约IO个碳原子。芳基可任选被一或多个"环系统取代基"取代，所迷取代基可以是相同或不同的，并且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。"杂芳基"是指芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或疏，单独或組合。优选杂芳基是含有约5至约6个环原子。"杂芳基"可任选被一或多个"环系统取代基"取代，所迷取代基可以是相同或不同的，并且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，是指至少一个氮、氣或硫原子，分别作为环原子存在杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氣化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡。桊基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、嘧啶酮(包括N-取代的嘧啶酮类)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、-比嗤基、呔咱基、p比咯基、-比哇基、三唑基、1，2，4-漆二唑基、p比。秦基、哒溱基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲咪基、氮杂吲咮基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、p塞吩并吡啶基、*峻淋基、嚷哈并嘧咬基、吡咯并吡啶基、咪唾并p比咬基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语"杂芳基，，还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异壹啉基、四氬"lr啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基如前文所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括千基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键接是通过烷基。"烷基芳基"是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包括低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的鍵接是通过芳基。"环烷基"是指非芳族单一或多环环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约IO个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个"环系统取代基"取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且如上文所定义。适当单环环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氪化萘基、降水片烷基、金刚烷基等，以及部分饱和的物种，例如茚满基、四氢萘基等。"卤素"是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。除非另有指明，术语"全卤代烷基"是指被(2111'+l)个卤原子取代的烷基，其中m'是在此烷基基团中碳原子的总数。例如，术语"全卣代烷基"包括三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。除非另有指明，术语"全卣代烷氧基，，是指被(2m'+l)个囟原子取代的烷氣基(即烷氣基)，其中m'是在此烷氧基基团中碳原子的总数。术语"全卤代烷氧基，，包括三氟甲氧基、五氯乙氧基、1，1,1-三氟-2-溴-2-氯乙氧基等。"环系统取代基"是指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如是置換环系统上的可取用氢。环系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氣基、酰基、芳酰基、卣代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氣基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷疏基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH2、-C(-NH)-NH2、-C(-NH)-NH(烷基)、Y,Y2N-、Y!Y2N-烷基-、Y，Y2NC(0)-、Y!Y2NS02-和-S02NYY2，其中Y！和Y2可以是相同或不同的，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。"环系统取代基"还可以是指单一部分，同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个可取用氢(每个碳上一个H)。这种部分的实例为亚曱二氣基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如下列的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>"杂环基"是指非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约IO个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氣或硫，单独或组合。没有相邻氧和/或硫原子存在于此类环系统中。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，是指至少氮、氣或疏原子，分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在；这种保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个"环系统取代基"取代，所迷取代基可以是相同或不同的，并且如本文定义。杂环基的氮或疏原子可任选被氣化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、p塞唑烷基、1,4-二嗯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。应注意的是，在本发明含有杂原子的环系统中，在邻近N、O或S的碳原子上没有羟基，以及在邻近另一个杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>没有-OH直接连接至标示为2与5的碳原子上。还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分:被认为与本发明某些实施方案等效。"炔基烷基"是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前文所迷。优选的炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。对母体部分的键接是通过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例，包括炔丙基甲基。"杂芳烷基"是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选杂芳烷基是含有低级烷基。适当杂芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分的鍵接是通过烷基。"羟烷基"是指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当的羟烷基的非限制性实例，包括羟曱基与2-羟乙基。"酰基"是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的鍵接是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当的酰基的非限制性实例，包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。"芳酰基，，是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所迷。对母体部分的鍵接是通过羰基。适当基团的非限制性实例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。"烷氧基，，是指烷基-O-基团，其中烷基如前文所迷。适当烷氣基的非限制性实例，包括甲氣基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氣基。对母体部分的键接是通过醚氧。"芳氧基"是指芳基-O-基团，其中芳基如前文所迷。适当芳氧基的非限制性实例，包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键接是通过醚氧。"芳烷氧基"是指芳烷基-o-基团，其中芳烷基如前文所迷。适当的芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基和1-或2-萘甲氣基。对母体部分的键接是通过醚氧。"烷疏基"是指烷基-S-基团，其中烷基如前文所迷。适当烷硫基的非限制性实例，包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的鍵接是通过硫。"芳基疏基"是指芳基-S-基团，其中芳基如前文所迷。适当芳基硫基的非限制性实例，包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分的鍵接是通过硫。"芳烷硫基"是指芳烷基-s-基团，其中芳烷基如前文所迷。适当芳烷硫基的非限制性实例为卡硫基对母体部分的键接是通过硫。"烷氧羰基"是指烷基-o-co-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例，包括曱氣羰基与乙氧羰基。对母体部分的键接是通过羰基."芳氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键接是通过羰基。"芳烷氣基羰基"是指芳烷基-o-c(o)-基团。适当芳烷氣基羰基的非限制性实例为千氧羰基。对母体部分的键接是通过羰基。"烷基磺酰基"是指烷基-S(02)-基团。优选基团为其中烷基为低级烷基者。对母体部分的鍵接是通过磺酰基。"芳基磺酰基"是指芳基-S(02)-基团。对母体部分的鍵接是通过磺酰基。术语"取代的"是指在所指定原子上的一或多个氢，被选自所指示的基团取代，其条件是所指定原子的正常化合价在现行情况下不会超过，并且此取代会导致稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在这种组合会导致稳定化合物的情况下才被允许。所谓"稳定化合物"或"稳定结构"是指这样的化合物，其足够稳定而能自反应混合物中被分离至有用純度，并且能配制成有效治疗剂。术语"任选取代"是指以具体基团、原子团或部分的任选取代。对于一种化合物的术语"被分离的"或"呈分离的形式"，是指该化合物自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。对于一种化合物的术语"经純化"或"呈纯化形式"，是指该化合物在得自本文中所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种純化方法后的物理状态，呈可用够纯度。还应注意的是，在此的正文、图式、实施例及表中，具有未满足化合价的任何碳以及杂原子，是被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该化合价。当化合物中的官能基被称为"经保护"时，这意谓该基团是呈修饰性形式，以使该化合物接受反应时，能阻止在经保护位置上的不期望副反应，适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而知晓,伊j戈口T.Greenee/a/，ZVofec"veOow/worgamcSy/i化ei7s(1991),Wiley,NewYork。当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分中或在式(I)-(IX)中出现超过一次时，其在各存在处的定义是与其在每一个其它存在处的定义无关。在本文中使用的术语"组合物"，旨在涵盖以特定量包含特定成分的产物，以及会直接或间接从特定成分以特定量的组合产生的任何产物。本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本申请中。当在本文中采用时，术语"前体药物"是表示药物的前体化合物，其在给予患者时是通过代谢或化学过程进行化学转化，而产生式I-IX化合物或其盐和/或溶剂合物。前体药物的讨论被提供于T.HiguchiandV.SteUa，尸ra-cfn/gsas;Vove/De//ve/^SyWe/ws(1987)HoftheA.C.S.SymposiumSeries,以及在S/owvew力/eGa7r/erjZ)rwgDw/gw,(1987)EdwardB.Roche，ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中，此两文均在此通过引用并入本文。"溶剂合物"是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理締合。此物理締合是涉及不同程度的离子与共价键接，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够离析，例如当一个或多个溶刑分子被并入结晶性固体的晶格中时。"溶剂合物"包括溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例，包括乙醇合物、甲醇中物等。"水合物"为溶剂合物，其中溶剂分子为H20。"有效量"或"治疗有效量"是指描述本发明化合物或組合物有效抑制CDK，并且因此产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。式I-IX化合物可形成盐类，其也在本发明的范围内。在本文中指称的式I-IX化合物，应理解成包括其盐，除非另有指出。当在本文中使用时，术语"盐"表示与无机和/或有机酸类形成的酸性盐类，以及与无机和/或有机碱类形成的碱性盐类。此外，当式WX化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子("内盐类")，并且包含在如本文中使用的术语"盐"内。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐类是优选的，当然其它盐类也可使用。式I-IX化合物的盐类例如可通过式I-IX化合物与一定数量的酸或碱，例如当量，在介质中，例如盐会沉淀于其中者，或在水性介质中进行反应而形成，接着进行冷冻干燥。示例性的酸加成盐类包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯橫酸盐、酸性疏酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、榫脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、疏酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般被认为适合由碱性药物化合物形成药学上可使用的盐的酸类是在，例如由P.Stahl",CamilleG.(eds.)//ow^ooAo/尸/wr膨cew〃ca/Sa/".尸ra/ew/^,&/ec//o/iad"化.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergea/，Jowr"o/o/尸/"/vw"cew"c"/Sc/e"c^(1977)660)1-19;P.Gould,/We簡f!cma/0/尸tomacew"cs(1986)^1201-217;Anderson"a/，77ze尸r"c〃ce。/A^/她"/C7m/j/r少(1996),AcademicPress,NewYork;以及在7TzeOrawgeBooA;(Food&DrugAdministration,Washington,DC.,在其网站上)中详述过的那些。这些内容均在此通过引用并入本文。示例性的碱性盐类包括铵盐，碱金属盐类，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐类，例如钙和镁盐，与有机碱类(例如有机胺类)形成的盐，该有机碱例如是二环己基胺类、，权丁基胺类，及与氨基酸类形成的盐类，该氨基酸类例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卣化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基疏酸酯类(例如二甲基、二乙基和二丁基疏酸酯)、长链由化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基面化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它。所有这样的酸盐和碱盐都是指在本发明范围内的药学上可接受的盐，并且对本发明的目的来说，所有酸盐和碱盐被视为相当千其相应化合物的游离形式。式I-IX化合物，以及其盐、溶剂合物及前体药物可以以其互变异构体的形式存在(例如为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构体形式被包括在本文中，作为本发明的一部分。本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物及前体药物，以及该前体药物的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构物、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在，包括对映异构形式(其甚至可在不对称碳不存在的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，被包括在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)亦然。本发明化合物的个体立体异构体，例如可基本上不含其它异构体，或例如可被混合成外消旋体，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由/LVMC1974建议所定义的S或R构型。"盐"、"溶剂合物"、"前体药物"等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物及前体药物。式I-IX化合物的多晶形式，及式I-IX化合物的盐、溶剂合物及前体药物的多晶形式，均被包含在本发明中。本发明的化合物具有药理学性能；特别是，式I-IX化合物可以是LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a、ADAM和/或MMP活性的抑制剂。一方面，本发明提供药物组合物，其包含至少一种式(I)-(IX)化合物作为活性成分。另一方面，本发明提供式(I)-(IX)的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的栽体。另一方面，本发明提供一种治疗与LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a、MMPs、ADAMs或其任何组合有关病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)-(IX)化合物。另一方面，本发明提供式(I)-(IX)化合物在制备药物上的用途，该药物用于治疗与LpxC、TACE、ADMP、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的病症。式I-IX化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性，并且可用于治疗疾病，包4套4旦不限于脓毒性休克、血液流动性休克(haemodynamicshock)、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮裤、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠疾病如克罗恩病与结肠炎、OA和RA、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔(Still，s)疾病、尿道炎、韦格纳(Wegener's)肉芽肿病、贝切特氏(Behcehe)疾病、斯耶格伦(Sjogren，s)综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区域性疼痛综合征(complexregionalpainsyndrome)、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰烏素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、特发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。可以考虑的是，本发明化合物可用于治疗一种或多种所列的疾病。式I-IX化合物还具有抗菌活性并且可用于治疗微生物感染，包括革兰氏阴性和革兰氏阳性感染。另一方面，本发明提供一种制备药物組合物的方法，该组合物是用于治疗与LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的病症，所述方法包括使至少一种式I-IX化合物与至少一种药学上可接受的栽体密切接触。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其在受试者中用千治疗与LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a、MMP、ADAM或其任何组合有关联的病症，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的式I-IX化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。另一方面，本发明提供呈纯化形式的式I-IX化合物。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗由LpxC、TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、MMPs、TNF-a、聚集蛋白聚糖酶(例如聚集蛋白聚糖酶1、聚集蛋白聚糖酶2、聚集蛋白聚糖酶3、聚集蛋白聚糖酶4或聚集蛋白聚糖酶5)或其任何组合所介导的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶刑合物或异构体。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗选自如下的病况或疾病的方法类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、实体肿瘤生长及因继发性转移的肿瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化及牛皮癣，该方法包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶刑合物或异构体。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自发热、心血管病况、出血、凝血、恶病质、厌食、酒精中毒、急性期响应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫疾病及HIV感染，该方法包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自脓毒性休克、血液流动性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、痴疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮裤、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病如克罗恩病与结肠炎，骨和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮裤性关节炎、成人斯蒂尔疾病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、贝切特氏疾病、斯耶格伦综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区城性疼痛综合征、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、特发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原纤维化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与COPD有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX的化合物或其药学上可接受的盐、溶刑合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与类风湿性关节炎有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶刑合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与克罗恩病有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与牛皮癣有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与强直性脊柱炎有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与坐骨神经痛有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与复合区域性疼痛综合征有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与牛皮癣性关节炎有关联的症状或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。另一方面，本发明提供一种治疗与多发性硬化有关联的症状或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并用选自以下的化合物Avonex、贝他色隆(Betaseron)、考帕^"(Copaxone)或适应治疗多发性硬化的其它化合物。此外，本发明化合物可与改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)共同给药或联合用药，该抗风湿药物例如曱氨蝶呤、氮杂疏代嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐类、霉酚酸酯、环磷酰胺及其它类似药物。其也可与NSAIDS共同给药或联合用药，所述NSAIDS有例如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等；COX-2选择性抑制剂例如Vioxx(D和Celebrex;免疫抑制剂例如类固醇、环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素等；生物应答调节剂(BRMs)例如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-IO、抗粘连分子等；及其它抗炎刑例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺及促炎细胞因子生产的其它小分子抑制刑。本发明化合物也可与Hl拮抗刑共同給药或联合用药，以治疗季节性过敏性鼻炎和/或哞喘。适宜的Hl拮抗剂可以是例如Claritin、Clarinex、AHegra(D或Zyrtec⑧。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗由TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、MMPs、TNF-a、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合所介导的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并用治疗有效量的至少一种选自如下的医药改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)、NSAIDs、C0X-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、生物应答调节剂(BRMs)、抗炎剂和H1拮抗刑。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、实体肿瘤生长及因继发性转移的肿瘤侵入、新生血管性音光眼、炎性肠疾病、多发性硬化及牛皮癣，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶刑合物或异构体，并用治疗有效量的至少一种选自如下的医药DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂和H1拮抗剂。另一方面，本发明提供一种在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自脓毒性休克、血液流动性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癬、充血性心力表竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病如克罗恩病与结肠炎，骨和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔疾病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、贝切特氏疾病、斯耶格伦综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区城性疼痛综合征、辐射伤害、氣过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、特发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏爭〉症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原纤维化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性真炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并用治疗有效量的至少一种选自如下的医药DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制刑、COX-l抑制剂、免疫抑制刑、BRMs、抗炎剂和H1拮抗剂。另一方面，本发明提供一种治疗RA的方法，其包括给予式I-IX化合物，并用选自下列的化合物COX-2抑制剂例如Celebrex⑧或Vioxx;COX-l抑制剂例如Feldene;免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或环孢霉素；类固醇例如倍他米松(p-methasone);以及抗-TNF-a化合物例如EnbreM)或Remicade;PDEIV抑制剂，或适应治疗RA其它种类的化合物。另一方面，本发明提供一种治疗多发性硬化的方法，其包括给予式I-IX化合物，并用选自以下的化合物Avonex②、贝他色隆(Betaseron)、考帕松(Copaxone)或适应治疗多发性硬化的其它化合物。另一方面，本发明提供一种在哺乳动物中治疗微生物感染的方法，其包括对所迷哺乳动物给予治疗有效量的式I-IX化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。在一个实施方案中，所迷引起感染的微生物是细菌，在另一实施方案中其是真菌。在一个实施方案中，所述微生物感染是革兰氏阴性感染；在另一实施方案中，其是革兰氏阴性感染。另一方面，本发明提供一种在哺乳动物中治疗微生物感染的方法，其包括对所迷哺乳动物给予治疗有效量的式I-IX化合物，并用一种或多种另外的抗细菌剂或抗真菌剂。在一个实施方案中，所迷另外的抗细菌剂抗革兰氏阴性菌有效。在另一实施方案中，所迷另外的抗细菌剂抗革兰氏阳性菌有效。在另一实施方案中，所述的细菌感染是由至少一种选自以下的有才几体引起鲍氏不动杆菌(/4c/""o6a"er6ow加or"w!".醋酸钩不动杆菌(Jc/w"o6a"erca/coac"iciw乂，溶血不动軒菌(^c/""o6a"er/we附o一cw"、亲7JC不动杆菌(力"""o6acfgr/2>^o/7/i/7(^、伴放线放线杆菌(力c〃wo6a"'〃wjW/'w歸yc"ewcow〃/myy),亲水气单胞菌(/4e/"o歸wos/^Ao//n7^,木糖氧化产碱菌(y4/cfl/zgewesx少/oso力d朋i^、吉氏拟杆菌(5a"ero/desd/W(Xsom》、脆弱拟軒菌(Sac"n^c/es/nag〃z》，产黑素拟杆菌(fia"e/wifeswe/am"ogew/cwj^、卵形拟杆菌(Ba"era/c3fesovafi^、多开j拟杆菌//le/azo^ow/cTO"J、普通拟杆菌(Sar"eroZflfesvw/gWw",汉赛巴尔通体(^a"o"e〃a/ze"je/ae」，百曰咳杆菌(Sonsfe/e〃"/7eWws—、卡他布兰汉氏球菌(BrawAame〃ac自^r/zor//^、羊流产布氏軒菌(Sn/ce〃a加e/"e"si矽，流产布氏杆菌(Sn/ce〃aa6oWt^)犬布氏菌(5n/ce〃aojrm》、洋葱伯克霍尔德菌(5w/^/io/Je"ace/a"^,鼻疽伯克霍尔德氏菌(5w/vt/io/ofenama〃e^、类鼻疽假单胞菌(BwA/oWena戸ewc/o附a〃e"结肠弯曲杆菌(C歸/少/o6a"e/"co/",胎儿弯曲菌(Orni/^/o6a"er/"wi:」、空肠弯曲杆菌(Ca附/^/06a"e/7e/wm;;、Vf,fOo6a"erc//ve/^wW、弗罗因德氏柠檬酸杆菌(C/"o6a"w/wwnA",克氏柠檬酸杆菌(C〃ra6a"eryb^/^>伯纳特科克斯氏体(Co;nW/fl6w"g〃z,Cojc/e〃a,迟钝爱德华氏菌f(2/^"，￡^w<2/\y/e〃"/<2/*^/乂、查菲埃立克体(57iA7/c/n力c/zaj^ee/M7s,￡7ir//c/ae/"y^e;/j,,寸曼蚀艾肯菌,五/lewe〃"co/rodews,五^:e"e〃aco"o"cfe"j^K产气肠杆菌、聚团肠杆菌(￡wfem6afcferagg/owenaws」>阴';勾肠4干菌(五"fero6a"erc/oacae，、大肠4干菌(^5cAe"'c/n."co/",脑膜脓毒性黄杆菌(F/avo6a"e〃w/wwem"gose/7〃c"m」、兔热病杆菌(f7wK^e〃afw/are"s/W、梭形杆菌属(Fwo6a"er/wms/7p.」、杜克雷氏嗜血杆菌(//ae/wo//z/7wscwcreyz;;、流感嗜血杆菌(//aemo//i"ws/wywe"2aej,副5充感嗜血#干菌(//"￡/0//^/1^/7flra//i/7we"zaej幽门A累旋4干菌(//6/&0^"^/^/0、金格杆菌(幻"ge〃ah"gae)、奥克西托克雷伯杆菌(/T/e6wW/ao"/oc"」、臭鼻克雷伯氏杆菌(AT/e6we〃aozae""eJ>肺炎克雷伯氏杆菌(尺/eh&〃"；"ewwomc^、养硬结克雷伯氏杆菌(尺/e6wW/"r/n"osc/eraw"〃^,嗜肺性军团病杆菌(/^《,0"《〃"/7"^附0//7",粘膜炎莫拉菌(A/ora;ce〃acato/r/6f/zi:」、摩才艮氏菌(Morg""e〃a仍0,ga"/y,淋病奈瑟氏菌(jVe/^e〃"gortOAr/we"^、脑膜炎萘瑟氏菌(7Vei^en"we","g"/flfej」、出血敗血性巴斯德氏菌(尸o^ewre〃aww/focia^、类志贺氏对匕邻单胞菌(尸/ewowo/7oys/i/ge〃o/c/e^,不解糖-卜啉单胞菌(尸or//ijrowo"was"cc/wra〃ca」、牙龈吟啉单胞菌(尸or//i)^omo"flSgingivalis),二路普氏菌(Prevotellabivia)、颊普雷沃菌(Prevotellabuccae)人体普雷沃菌(Prevotellacorporis)Prevotellaendodontalis、中间普氏菌(Prevotellaintermedia)、产黑普氏菌(Prevotellamelaninogenica，口腔普氏菌(Prevotellaoralis)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis、粘液变形菌(Proteusmyxofaciens)Proteuspenner,普通变形杆菌(Proteusvulgaris)，产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)，雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii，Providenciastuarfii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、普氏立克次体(Rickettsiaprowazekii，Ricketsiaprowozekii)，Salmonellaenterica、粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)、波伊德志贺氏菌(Shigellaboydii)、志贺氏痢疾菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)，索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonasmaltophilia),念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)，霍乱弧菌(Vibriovulnificus，副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤孤菌(Vibriovulnificus，Vibriovuluificus),小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)。在另一实施方案中，所述的细菌感染是由至少一种选自以下的有才几体引起鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、不动库干菌属(Acinetobacterspp)、亲水气单胞菌(Aeromonashydrophila)、脆弱拟軒菌(Bacteroidesfragilis)，拟杆菌属(Bacteroidesspp)，百曰咳杆菌(Bordetellapertussis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、弯曲杆菌属(Campylobacterspp)、弗罗因德氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、柠檬酸杆菌属(Citrobacterspp)，阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、肠道菌属(Enterobacterspp)、大肠杆菌(Escherichiacoli),梭形杆菌属(Fusobacteriumspp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)，幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)，肺炎克雷伯氏杆菌(Klegionellapneumophila)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiellaspp),嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)，摩根氏菌(Morganellamorganii、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎蔡瑟氏菌(Neisseria/ne"/"g/"c/e^、出血败血性巴斯德氏菌(尸aWeww〃"mw"oc/c/a,,普雷沃菌属(尸"vofe〃aj/7/.乂，奇异变形杆菌(尸w"w;m/"a6///^>变形菌属(尸rafews/yJ,斯氏普罗威登斯菌(尸rov/fife"cZaWwar〃t),绿脓假单胞菌(尸鄉flto歸郎ag，,a,假单胞菌属(尸化wdo歸膽卿.,M膨wg〃ae"&r/ca、伤寒沙门菌(Sa/wowe〃a(y//^、粘质沙雷菌(Serra"awarcejcew^,志贺氏菌属(S&ge〃as/;^、嗜麦芽窄食单胞菌(&ewo^o//iowo"ajwa〃o//i〃/c^、霍乱弧菌(「/力〃0c/io/era^、、弧菌属(Fi力nos//.j和耶尔森氏菌属(ye^/"/aJ/7/7.,。TACE活性用动力学检测法测定，即通过测量用内部猝灭肽底物(SPDL-3)的TACE催化裂解所产生的萦光强度增加的速率来测定。重组人类TACE的经纯化的催化结构域(rhTACEc，残基215至477，具有两个突变(S266A和N452Q)与6xHis尾端)被用于此检测中。它是来自杆状病毒/Hi5细胞的表达系统，使用亲和层析法純化的。底物SPDL-3为内部猝灭肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2),具有衍生自pro-TNF-a分裂位置的序列。MCA为(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa为N-3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基。50fil检测混合物含有20mMHEPES，pH7.3、5mMCaCl2、100pMZnCl2、20/oDMSO、0.040/。甲基纤维素、30nMSPDL-3、70pMrhTACEc及测试化合物。将RhTACEc与测试化合物在25°C下预培养90分钟。反应是由添加底物开始。萤光强度(在320nm下激发，及在405nm下发射)使用萤光分光计GEMINIXS,MolecularDevices)每45秒测量一次，历经30分钟。酶反应的速率是以每秒的单位显示。测试化合物的效应是以该化合物不存在时TACE活性的％显示。按照国际专利申请WO00/05256(2000年2月3日公开)的操作检测ADMP活性，并测定本发明4匕合物的IC5o。此为预测抗desintgrin和metallopropeinasethrombospondin4和5(ADAMTS-4-5)活小生。该酶从Calbiochem(Cat#PF113)商购，并且本发明描迷的肽底物是从AnaSpec定制的。标准LpxC分析由0.2nMLpxC酶、1.0pMUDP-3-0-(/-3-羟基肉豆蔻酰基)-W-乙跣葡萄糖胺和试验化合物组成，在分析緩沖液和2%DMSO中。分析緩冲液包含25mMHEPES，pH7.3、150mMNaCl、2.0mMDTT和0.01%BSA。酶反应是在96孔分析板中进行的，最终体积为102pL。试验化合物的溶液制备于100%DMSO中。按照顺序，反应添加物是(l)2.0iaL化合物溶液，(2)80pL分析緩沖液，(3)10jaL的lOpMUDP-3-0-(尺-3-羟基肉豆蔻酰基)-W-乙酰葡萄糖胺(在分析緩沖液中)和，(4)lOnL的LpxC酶(20nM在分析緩沖液中)以开始反应。在阳性对照反应中，添加物(l)具有2.0pL的100。/。DMSO(无化合物)；这些反应用作总信号(TSB)值。反应在室温下培养60分钟，此时加入10pL的1NHC1中止反应。将板用手摇IO秒种以确信完全猝灭。用箔带将分析板密封，并在分析前保存于-80。C达24-48hr。在反应混合物中的底物和产物的浓度是用BioTrove，s专卖的RapidFireTM高通量质谱(HTMS)测定的。将分析混合物用反相色谦法部分純化，再将它们用含有5mM甲酸铵的水洗涂，再在质谦上以80%乙腈、20%水和5mM甲酸铵洗脱。测定底物和产物的质谦峰面积，以确定这些分析物的浓度。分析信号是转化成产物的底物的百分数。测试样品的百分抑制(％1)根据以下方程确定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本发明代表性的化合物的抑制活性显示于下表中。在以下表中，大于30%抑制称为"八"等级，10-30。/。抑制称为"B"等级，低于10%抑制称为"C"等级。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>41产WBBCBBBCCCC42OH0CBBBCBBBCC43^^V"^好？""，OHOAAABBBCCBC43<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>76CIcccBCBCCCC50<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>代表性化合物的TACE抑制活性显示于下表中。ICso值大于5pM(〉5pM)的化合物称为D类。IC5o值大于l^iM但至多至5^M(>0.1nM-5pM)称为C类。ICs。值介于0.25pM至1.0pM(0.25nM-lpM)称为B类。ICso值低于0.25nM(<0,25|nM)称为A类。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>具有特别的IC50值(ADMP抑制)的本发明代表性化合物列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>含有活性成份的药物组合物可以以适合口服使用的形式存在，例如片刑、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳刑、硬或软胶嚢或糖浆或酏剂。欲供口服使用的组合物，可根据本领域中已知用在制造药物组合物的任何方法制成，并且这种組合物可含有一种或多种试剂，选自增甜剂、矫味剂、着色剂及防腐剂，以提供药学上优雅且适口的制剂。片刑含有活性成份，与适用于制造片剂的无毒性且药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钩、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合刑，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包衣的，或其可用已知技术包衣，以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其也可用美国专利中所述的技术包衣，以形成控释的渗透治疗片剂。供口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊的形式存在，其中是将活性成份与情性固体稀释剂例如碳酸铞、碑酸钙或高岭土混合；或为软明胶胶囊，其中是将活性成份与水或油媒质混合，例如花生油、液态石蜡或橄榄油。水性悬浮液含有活性物质，与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氡化烯与脂肪酸类的缩合产物，例如聚氣化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇类的缩合产物，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸类与己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯单油酸山梨醇酯，或环氣乙烷与衍生自脂肪酸类与己糖醇酐类的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂及一种或多种增甜剂，例如蔗糖、糖精或天冬甜素。油性悬浮液可通过将活性成份悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或在矿油例如液态石蜡中来进行配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜻醇。可添加増甜剂，例如上文所提出的那些，及矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化刑例如抗坏血酸而被^呆存。适用于通过添加水以制备水性悬浮液的可分散粉末与颗粒提供的活性成份，是与分散或润湿刑、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合在一起。适当的分散或润湿剂及悬浮刑的实例为已在上文提及那些。其它赋形刑，例如增甜、矫味及着色剂，也可存在。本发明的药物组合物也可呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿油例如液态石蜡，或这些的混合物。适当乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸类与己糖醇酐类的酯类或部分酯类，例如单油酸脱水山梨糖醇酯，及该部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氣化乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。这些乳剂也可含有增甜与矫味剂。糖浆和酏剂可以用增甜剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂还可含有湿润剂、防腐刑及矫味和着色剂。这些药物组合物可以以无菌可注射水或油质悬浮液的形式存在。这种悬浮液可使用已在上文提及的适当分散或润湿剂及悬浮剂，根据已知技术配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液形式。其中可采用的可接受介质和溶剂是水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对此项目的而言，任何温和的不挥发油均可采用，包括合成单或二酸甘油酯。另外，脂肪酸类，例如油酸，已发现可用于可注射制剂的制备。本发明化合物也可以栓剂形式给药，以提供药物的直肠给药。这种组合物可通过将药物与适当的无剌激性赋形剂混合而制成，所迷赋形剂在一般温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化释出药物。这种物质为可可豆脂和聚乙二醇类。对于局部用途，可采用含有本发明化合物的乳骨、软骨、胶冻、溶液或悬浮液等(对本申请的目的而言，局部应用应包括漱口水与漱口药)，本发明化合物可经由局部使用适当的鼻内介质，以真内形式给药，或使用本领域普通技术人员所公知的经皮皮肤贴片形式，由经皮途径给药。为了以经皮传输系统形式给药，剂量给药在整个刑量服用过程中当然是连续的，而非间歇性的。本发明化合物也可以栓剂递送，采用的基质，例如可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇类的混合物，及聚乙二醇的脂肪酸酯类.使用本发明化合物的刑量方案，应根椐多种因素经选择而定，包括患者的类型、人种、体重、性别及医疗状况；欲被治疗病况的严重性；给药途径；患者的肾与肝功能；及所采用的特定化合物。普通的熟练医师或兽医可容易地决定及开出为防止、对抗、制止或逆转此病况的进展所需要药物的有效量处方。在达到药物浓度在产生功效而无毒性的范围内的最适宜精确度，需要一种以药物有效以对粑位置的动力学为基础的服用法。这涉及药物的分布、平衡及消除的考虑。可用在本发明方法中的式I-IX化合物的剂量范围，优选为每天0.01至1000mg。剂量范围更优选是O.l至1000mg/天。剂量范围最佳为0.1至500mg/天。对口服给药而言，组合物优选以片剂形式提供，其含有0.01至1000毫克的活性成份，特别是O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克的活性成份，以对欲被治疗的患者提供剂量的征候调整。有效量的药物通常是以每天约0.0002mg/kg体重至约50mg/kg体重的剂量水平提供。此范围更特别是每天约0.001mg/kg体重至lmg/kg体重。本发明的活性剂可有利地以单一日服剂量给药，或总日服剂量可以每日二、三或四次的分离剂量给予。可与栽体物质组合以产生单一剂型的活性成份的量将依待治疗的宿主及特定给药模式而改变。但是，应该理解，对任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状态、性别、膳食、给药时问、给药途径、排泄速率、药物组合及接受治疗的特定疾病的严重性。本发明化合物可由本领域技术人员所已知的，并且按下列反应方案中及下文所迷制备和实施例中所示的方法制成。实施例下列缩写被用于操作和方案中ACN乙腈AcOH乙酸ADDP1，1、偶氮二羰基)二哌啶Anh.无水Aq水性BOC叔丁氣羰基DC摄氏度CBZC1氯甲酸爷酯CDI多灰二亚胺DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯DCC二环己基碳二亚胺DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯(DHQ)2PHAL氢化奎宁1,4-酞唤二基二醚DIAD偶氮二羧酸二异丙酯DIEA二异丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAP4-二甲氨基吡咬DME二甲氣基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMFDMAN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMPU1，3-二甲基-3,4,5，6-四氢-2(lh).嘧啶酮DMSO二甲亚砜EDCl-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EI电子电离Eq当量EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇g克h.小时^质子HATUN,N，N'，N，-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲镟六氟磷酸酯Hex己烷HOBt1-羟基苯并三唑HPLC高效液相色谦LAH氢化铝锂LDA二异丙基氨基锂M摩尔浓度mCPBA间-氯过氧苯甲酸Me甲基MeCN乙腈MeOH甲醇min分钟mg毫克MHz兆赫兹ml毫升MS质讲NMMN-甲基吗啉NMPl-甲基-2-吡咯烷酮ON过夜Pd('Bu3P)2双-(三-叔丁基膦)钇Pd(TPP)4四-(三苯膦)把Pd(Oac)2乙酸钯(II)PdCl2(TPP)2氯化双-(三苯膦)钯(n)PdCl2(ddppf)二氯[i,r-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(n)Pd2(dba)3三(二亚千基丙酮)二钯(o)PyBrOP溴-三-吡咯烷基-鳞六氟磷酸酯Pyr吡夂RT室温Si02二氣化硅sgc硅胶60层析tBOC叔丁氧羰基TACETNF-a转化酶TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氩呋喃TLC薄层色谱法TPP三苯膦tR保留时间NMR光谦是在Mercuryplus400MHzNMR光i瞽仪(Varian)上获得，使用CDCI3或DMSO-d6作为溶剂。LC-MS数据使用AgilentU00系列LC/MSD(极矩，API-ES(大气压力界面电喷雾))获得，其中毛细管电压设定为3500V,并以正模式操作。所报告的分析HPLC(LC/MS)保留时间使用C18(150x4.6mm)反相柱，用0.1%三氟乙酸在水至95:5的乙腈水的溶液以5或10分钟作梯度洗脱，在3mL/min的流速下获得。经由反相色谙法的純化使用C18反相柱，用0.%三氟乙酸在水至95:5的乙腈水的溶液作梯度洗脱，于20mL/min的流速下完成。寸吏用UV(Gilson，254nm)或质谦(Agilent1100系列LC/MSDSL型)信号收集试样。在Biotage仪器上的正相硅胶层析，使用QuadUV系统(P/N07052)，利用KP-SIL32-63um柱完成，60A，具有快速筒(flashcartridges)12+M或25+M。式(I)-(IX)化合物可通过本领域技术人员所已知的方法，且按下列反压方案中及下文所述制备与实施例中所示制备。这些制备和实施例不应被解释为限制本发明的范围。替代机制途径和类似结构对本领域技术人员来说是显而易见的。所述化合物的所有种类的异构形式都被认为是在本发明的范围内。实施例实施例1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>部分A:经30分钟向搅拌的L-酒石酸二甲酯(l)(29.8g,136mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中在0。C(冰浴)下加入氢氧化钾(6.9g，123mmol)在水(20mL)中的溶液。将反应混合物在室溫下搅拌3小时。在真空中除去挥发物，加入水(40mL)，再将该碱性溶液用乙醚(30mLx3)洗涤。用67VHC1将该碱性溶液酸化至p//2.0，用固体氯化钠饱和，再将该产物萃取至乙醚(40mLx4)中。经硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物2(22.2g，79%产率)为无色油。部分B:向化合物2(1.13g，5.53mmol)和0-(7-氮杂苯并三峻-1-基)-MA^',AT-四甲基脲错六氟磷酸酯(HATU)(3.2g,8.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入胺构建封闭刑(aminebuildingblock,1.2当量)和二异丙基乙胺(2.89mL，16.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。在真空中除去挥发物，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用NaHC03(xl)、水(xl)、盐水(xl)洗涤，经硫酸镁千燥，浓缩。经快速柱色谦法纯化(Si02,20%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物3(60-80%产率)。部分C:将化合物3(850mg,3.9mmol)和LiOH(W，5.85mL,5.85mmo1)在THF(30mL)和水(10mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。在真空中除去挥发物，加入水，再用1WHC1将水溶液酸化至p/f4.0。将该酸性溶液用固体氯化钠饱和，将产物萃取入乙酸乙酯(x2),经硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物4-7(60-70%产率)。使用此操作合成了下列搭架物质(scaffolds)。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例2:实施例2A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>向4-碘苯胺(8)(440mg，2mmo1)、碘化铜(7.6mg，0.04mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(14mg，0.02mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入苯乙炔(244.8mg，2.4mmol)和三乙胺(556nL，4mmo1)。将该反应器用氩气吹扫，再将该反应混合物在室温下搅拌16小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。加入乙酸乙酯(5mL),再通过硅藻土柱除去沉淀物。浓缩滤液，再将该粗制物通过快速柱色谱法纯化(SiCb，6%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物9为棕色固体(321mg，82%产率)。HPLC-MStR=1.88min(UV254nm);下式质量计算值C14HnN193,1,实测值LCMS<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>部分A:使用实施例2A部分A所迷Sonogashira偶合条件，从5-碘吲哚(10)制备化合物11。HPLC-MStR=2.06min(UV254ran);下式质量计算值C16HuN217.1,实测值LCMSm/z218.1(M+H)。实施例2C:向3-溴-从甲基苄胺(12)(400mg，2mmo1)、碘化铜(15.2mg，0.08mmol)和二氯双(三苯膦)钯(n)(28mg,0.04mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入苯乙炔(244.8mg,2.4mmol)和三乙胺(556nL,4mmo1)。将该反应器用氩气吹扫，再将该反应混合物在微波中在U0。C下加热5分钟。在真空中除去挥发物，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用NaHC03(xl)、水(xl)、盐水(xl)洗涤，然后用WHC1萃取。用1MNaOH将该酸性溶液碱化至p//9.0,然后用乙酸乙酯再次萃取，经硫酸镁千燥，浓缩。化合物13未经进一步純化即被使用。HPLC-MStR=1.24min(UV254nm);下式质量计算值C16H15N221.1,实测值LCMSm/z222.1(M+H)。部分A:实施例2D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>141S部分A:使用实施例2A部分A所述Sonogashira偶合条件从2-碘苯胺(14)制备化合物15。HPLC-MStR=2.01min(UV254nm);下式质量计算值C14H11N193.1，实测值LCMSm/z194.1(M+H)。实施例2E:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>部分A:使用实施例2A部分A所迷Sonogashira偶合条件，从3-碘苯胺(16)制备化合物17。HPLC-MStR=1.94min(UV254nm);下式质量计算值C"H"N193.1，实测值LCMSm/z194.1(M+H)。实施例2F:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>部分A:向Boc-D-Thr(t-Bu)-OH(100mg,0.36mmol)和HATU(207mg，0.54mmol)在NMP(2mL)中的混合物中加入化合物9(77mg，0.4mmo1)和二异丙基乙胺(209nL，1.2mmo1)。将该反应混合物在55。C下加热16小时。加入乙酸乙酯(5mL)，再将该有机溶液连续用NaHC03(xl)、盐水(xl),0.5WHCl(xl)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。经快速柱色谗法純化(Si02，20%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物19为白色固体。HPLC-MStR=2.52mm(UV254nm);下式质量计算值C27H34N204450.3，实测值LCMSm/z339.1(M-(2xt-Bu)+H)。部分B:向化合物19(O.lmmol)在二嗯烷(lmL)中的溶液在0。C(水浴)下加入4WHCl/二嗯、烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。在真空中除去挥发物，加入乙腈，浓缩，干燥，得到化合物20(100。/o产率)为白色固体。HPLC-MStR-1.32min(UV254nm);下式质量计算值C18H18N202294,1，实测值LCMSm/z295.1(M+H)。实施例2G:部分A:使用实施例2F部分A所迷偶合条件，从Boc-L-Thr(t-Bu)-OH(21)和化合物9制备化合物22。HPLC-MStR=2.62min(UV254nm);下式质量计算值C27H34N204450.3，实测值LCMSm/z339.1(M-(2xt-Bu)+H)。部分B:使用实施例2F部分B所迷水解条件，从化合物22制备化合物23。HPLC-MStR=1.35mm(UV254nm);下式质量计算值C18H18N202294.1，实测值LCMSm/z295.1(M+H)'实施例3:4.724幼-101郜分A:向一元酸(4一7)(25mg,0.12mmol)和HATU(68mg,0.18mmol)在NMP(2mL)中的混合物中加入胺构建封闭剂(aminebuildingblock,1.2当量)和二异丙基乙胺(69^L，0.40mmol)。将该反应混合物在55。C下加热16小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。在真空中除去挥发物，加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用NaHC03(xl)、水(xl)、盐水(xl)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。通过制备型LC纯化，得到化合物24(80—90%产率)。部分B:向化合物24(O.lmmol)在二噁烷(lmL)中的溶液中在0。C(水浴)下加入HCl/二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。在真空中除去挥发物，加入乙腈，浓缩，干燥得到化合物25-101(100%产率)。通过制备型LC純化，再转化成盐酸盐，得到化合物25-101为白色固体。使用此操作合成以下配体<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>实施例4:部分A:向化合物80(28mg,0.071mmol)和碘曱烷(13.4pL,0.21mmol)在THF(2mL)中的混合物中加入氢化钠(600/0，分散于油中，3.1mg,0.079mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应的LC-MS分析显示反应完成。加入乙酸乙酯，再将该有机溶液连续用NaHC03(xl)、水(xl)、盐水(xl)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。化合物102未经进一步純化即被使用。部分B:使用实施例3部分B所述操作制备化合物103和104。使用此操作合成以下配体<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>基本上按照实施例1部分A、B、C以及实施例3部分A和B所述操作，可以制备表-2中的以下化合物。表-2<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>实施例-5部分A、B(化合物105)和C(化合物106)是如实施例1所迷进行的。部分D:将化合物106(1.0gm)溶解于千燥THF中，再冷却至-40。C并在氮气氛下维持。将在THF中的2当量BH3溶液(2.0M)滴加至其中，再将该溶液在-40。C下搅拌达1小时，接着使该反应混合物温热至室温，再连续搅拌过夜。蒸发溶剂，再用乙酸乙酯(200m)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水MgS04干燥。过滤，浓缩至干燥，得到产物107。在硅胶柱中使用洗脱液己烷和乙酸乙酯(8:2)纯化。部分E:将溶解于二氯甲烷中的化合物107(250mg)和大大过量(10当量)的TEMPO树脂加入其中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示完全。将该混合物过滤，再将有机层在真空下蒸发。化合物108未经进一步纯化即被使用。HPLC-MStR-1.50min(UV254nm);下式质量计算值Ci6Hi9N04，289.33，实测值LCMSm/z290.1(M+H)'部分F:将化合物108(145mg,0.5mmol)和4-叔丁氧基千胺(0.6mmo1,98mg，1.1当量)溶解于二氣甲烷中，再将该溶液加入100uL乙酸，接着添加三乙酰氧基硼氪化钠(sodiumtriacetoxyborohydride，3当量)，将该溶液在室温下搅拌过夜。分析显示反应完全。将反应混合物添加200mL二氯甲烷，再用水、盐水洗涤，再将DCM层经无水MgS04干燥，过滤，再在真空下蒸发，得到化合物109,将其在硅胶柱中使用洗脱液己烷-乙酸乙酯纯化。HPLC-MStR=2.75min(UV254nm);下式质量计算值C27H36N204，452.27,实测值LCMSm/z453,1(M+H)。部分G:将化合物109(110mg，0.25mmol)和4-溴异氰酸盐(0.3mmo1，60mg，1.2当量)溶解于二氯甲烷中，将该溶液在室温下搅拌过夜。分析显示反应完全。将反应混合物添加100mL二氯甲烷，再用水、盐水洗涤，再将DCM层经无水MgS04干燥，过滤，再在真空下蒸发，得到化合物110，将其在硅胶柱中使用洗脱液己烷-乙酸乙酯純化。HPLC-MStR=3.25min(UV254nm);下式质量计算值C34H40N3O5Br，649.22，实测值LCMSm/z650.0(M+H)。部分H:将化合物U0(25mg)溶解于二氯甲烷(2mL),加入90%三氟乙酸水溶液，再在室温下搅拌45分钟。在真空下蒸发溶剂，再将所得物质在制备型HPLC上纯化，得到产物lll。HPLC-MStR=1.80mm(UV254nm);下式质量计算值C27H28N30sBr,553.12,实测值LCMSm/z554.1(M+H)。实施例6:可如实施例l(部分a、b、c)所述制备部分A、B、C。部分D:将化合物106(2mmol,610mg)溶解于THF(50mL),再冷却至0°C,再在氮气氛下保持。搅拌下向上迷溶液中加入N,N，-羰二咪唑(2.2mmo1，356mg)在THf中的溶液，再连续搅拌过夜。除去溶刑，以定量产率得到酯，其未经纯化即用于下一步骤。HPLC-MStR=3.25mm(UV254nm);下式质量计算值C19H21N305,371.15，实测值LCMSm/z372.10(M+H)。郜分E:将原位产生的化合物U3[在-78。C下将二丁基镁加至丙二酸氩乙酯(ethylhydrogenmalonate)/THF中，在-78。C搅拌1小时加至在THF中的含有化合物112的溶液，再在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，再加入乙酸乙酯(100mL)。用水、盐水洗涤有机层，经无水千燥，过滤，蒸发，得到树胶状物质，在硅胶柱上纯化，得到化合物114。HPLC-MStR=1.95min(UV254nm);下式质量计算值C20H25NO6,375.17，实测值LCMSm/z376.10(M+H)。部分F:将在乙醇(5mL)中的化合物114(0.2mmol，75mg)加入3-幾基千酰肼二盐酸盐(0.22mmo1，50mg)和三乙胺(140^L,lmmol，5当量)，回流过夜。LCMS分析显示产物形成。蒸发乙醇，再将化合物通过制备型HPLC純化，得到产物115。HPLC-MStR-1.50min(UV254nm);下式质量计算值C25H"N305，449.17，实测值LCMSm/z450.10(M+H)。使用实施例3部分B所述操作制备化合物116,HPLC-MStR=1.40min(UV254nm);下式质量计算值C25H27N305，409.16，实测值LCMSm/z410.10(M+H)。实施例7化合物117类似于实施例6(部分A-F)合成化合物116所述操作合成化合物117。HPLC-MStR=1.40min(UV254nm);下式质量计算值C22H22BrN304,471.08,实测值LCMSm/z472.00(M+H)。实施例8:化合物119:部分G:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>部分A:如实施例6所迷制备化合物106。将化合物106(305mg，lmmol)溶解于二甲基甲酰胺中，再加入HATU(408mg，l.lmmol)、二异丙基乙胺(525nL,3mmo1),并在室温下搅拌。IO分钟之后，将4-溴邻苯二胺加至该反应混合物中，再连续搅拌过夜。LCMS分析显示反应完全。将反应混合物稀释。实施例9化合物121<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>化合物120:将3-喹啉-2-基丙烯酸(400mg，2mmo1)溶解于二甲基甲酰胺中，再向其中加入HATU(800mg，2.2mmol)和二异丙基乙胺(1.2mL,6mmo1)，在室溫下搅拌。向该溶液中加入4-甲基磺酰基苄胺盐酸盐，再连续搅拌4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水、盐水洗涤，经无水MgS04干燥，过滤，再蒸发有机溶剂，得到产物120。化合物121:将化合物120(185mg,0.5mmol)溶解于二氯甲烷，再向其中加入四氧化锇(254mg，lmmol)，将该混合物搅拌过夜。LC分析显示产物形成。蒸发溶刑，再通过硅胶柱接着通过制备型HPLC将该产物纯化，产生产物121。实施例10:制备列于以下表中的化合物可以从实验2A或2C所述操作，使用So加gashira条件，接着用HATU与化合物5或7偶合，再如实施例3A和B所迷水解。<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>本领域技术人员应了解，在不背离其广义发明概念下，可以对上述实施方案进行改变。因此，应该理解，本发明并不限于所披露的特定实施方案，而要涵盖如所附权利要求所定义的本发明精神和范围内的改进。本专利申请所涉及的各个和每一文件以其全部内容为全部目的通过引用并入本文。权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯其中(i)R1和R2各自独立地是氢或烷基；(ii)R3和R4和显示与之相连接的氮一起是杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基具有1-3个包括所述氮的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合；其中包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基被一个或两个取代基取代，各取代基独立地选自芳基和炔基；其中所述的芳基取代基是未被取代的或者任选被一个或两个独立地选自以下的部分取代全卤代烷基、卤代、烷基、烷氧基、氰基、全卤代烷氧基和炔基部分，其中所述的炔基部分被芳基取代；其中所述的炔基取代基被芳基部分取代，其中所述的芳基部分是未被取代的或者任选被l至3个选自以下的基团取代全卤代烷基、卤代、烷基、烷氧基、氰基和全卤代烷氧基；和(iii)R5和R6各自是烷基，或者另选的R4和R5和显示与之相连接的氮一起是具有1-3个包括所述氮的杂原子的杂环基；其中包含R5和R6的所述杂环基是未被取代的或者任选被芳基取代基取代；其中所述的芳基取代基是未被取代的或者任选被1至3个独立地选自以下的部分取代全卤代烷基、卤代、烷基、烷氧基、氰基和全卤代烷氧基；条件是，仅在R5、R6和显示与R5和R6相连接的所述氮一起是杂环基时，包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基的所述芳基取代基可以是未被取代的或者任选独立地被1至3个独立地选自以下的部分取代全卤代烷基、卤代、烷基、烷氧基、氰基和全卤代烷氧基。2.权利要求l所述化合物，其中R^和R"均是氢。3.权利要求1或2所述化合物，其中包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基的所述芳基取代基被炔基部分取代，其中所述的炔基部分被芳基取代；和包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基的所述炔基取代基被芳基部分取代。4.权利要求l、2或3所述化合物，其中包含113和W的所述杂环基或杂芳基选自吡咯基、苯并吡咯基、哌啶基、苯并哌啶基、吡咯烷基和苯并他咯烷基。5.权利要求3所述化合物芳基的所述芳基取代基是苯基。6.权利要求3所述化合物苯基。7.权利要求3所述化合物一起是杂环基。8.权利要求7所述化合物自吡咯烷基和p底n秦基。9.权利要求7所述化合物取代的。10.权利要求7所述化合物基取代基取代，其中所述芳基取代基被由代部分取代。11.权利要求10所述化合物，其中所述芳基取代基是苯基。12.权利要求3所述化合物，其中115和116各自是烷基。13.权利要求12所述化合物，其中所述115和116均是曱基。,其中包含113和114的所述杂环基或杂,其中所述炔基部分的所述芳基基团是,其中115和116和显示与之相连接的氮,其中包含115和W的所述杂环基选,其中包含115和116的所述杂环是未被，其中包含115和116的所述杂环基被芳14.权利要求1或2所述化合物，其中(i)R3和R4和显示与之相连接的氮一起是杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基具有1-3个包括所述氮的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合；其中包含R3和R4的所述杂环基或杂芳基被芳基取代基取代；其中所述的芳基取代基是未被取代的或者任选被一个或两个独立地选自以下的部分取代全囟代烷基、卣代、烷基、烷氧基、氰基、全囟代烷氧基；和(ii)115和116和显示与之相连接的氮一起是具有1-3个包括所述氮的杂原子的杂环基；其中包含R5和R6的所述杂环基是未被取代的或者任选被芳基取代基取代；其中所述的芳基取代基是未被取代的或者任选被1至3个独立地选自以下的部分取代全卣代烷基、卣代、烷基、烷氧基、氰基和全卣代烷氧基。15.权利要求14所述化合物，其中包含R和W的所述杂环基或杂芳基的所述芳基取代基是未被取代的或者被全卣代烷基取代。16.权利要求15所述化合物，其中所述芳基取代基是苯基或节基。17.权利要求14所述化合物，其中包含RS和116的所述杂环基是未一皮取代的。18.权利要求14所述化合物，其中包含RS和116的所述杂环基是p比咯烷基。19.权利要求l所述化合物，其中所述化合物选自<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>20.选自以下的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>21.—种药物组合物，其包含作为活性剂的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。22.权利要求21所述的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的载体。23.治疗与肿瘤坏死因子-a-转化酶(TACE)、聚集蛋白聚糖酶、聚集蛋白聚糖降解金属蛋白酶(ADMP)、UDP-3-(9-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰酶(LpxC)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、基质金属蛋白酶(MMPs)、解聚素和金属蛋白酶(ADAMs)或其任何组合相关联的病症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。24.权利要求l、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在制备治疗与TACE、LpxC、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、TNF-a、MMPs、ADAMs或其任何组合相关联的病症的药物中的用途。25.制备用于治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、LpxC、TNF-a、MMPs、ADAMs或其4壬<可组合相关耳关的病症的药物组合物的方法，所述方法包括使至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与至少一种药学上可接受的载体密切接触。26.用于在受试者中治疗与TACE、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、LpxC、TNF-a、MMP、ADAM或其任何组合相关联的病症的药物组合物，包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求l、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。27.纯化形式的权利要求l、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。28.在受试者中治疗由TACE、MMPs、ADMP、LpxC、TNF-a、聚集蛋白聚糖酶或其任何组合所介导的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。29.权利要求28所述的方法，其中所述的聚集蛋白聚糖酶是聚集蛋白聚糖酶1、聚集蛋白聚糖酶2、聚集蛋白聚糖酶3、聚集蛋白聚糖酶4或聚集蛋白聚糖酶5。30.在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、实体肿瘤生长及因继发性转移的肿瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化及牛皮痺，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求l、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。31.在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自发热、心血管病况、出血、凝血、恶病质、厌食、酒精中毒、急性期响应、急性感染、<木克、移才直物抗宿主反应、自身免疫疾病及HIV感染，该方法包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求l、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。32.在受试者中治疗病况或疾病的方法，该病况或疾病选自脓毒性休克、血液流动性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥、癌症例如皮肤T-细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病如克罗恩病与结肠炎，骨和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮辨性关节炎、成人斯蒂尔疾病、尿道炎、韦格纳肉芽肺病、贝切特氏疾病、斯耶才各伦综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区域性疼痛综合征、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑3良疮、青光眼、肉状瘤病、特发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原纤维化肺胞炎、牛皮癣、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、嗜喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。33.治疗与COPD有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。34.治疗与类风湿性关节炎有关耳关的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。35.治疗与克罗恩病有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。36.治疗与牛皮癣有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。37.治疗与强直性脊柱炎有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。38.治疗与坐骨神经痛有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。39.治疗与复合区域性疼痛综合征有关联的病况或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。40.治疗与牛皮痺性关节炎有关联的症状或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。41.治疗与多发性硬化有关联的症状或疾病的方法，其包括对需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并用选自以下的化合物Avonex⑧、贝他色隆、考帕松或适应治疗多发性硬化的其它化合物。42.权利要求30所述的方法，其进一步包括对所述的受试者给予治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、生物响应调节剂(BRMs)、抗炎剂及H1拮抗剂。43.权利要求31的方法，其进一步包括对所述受试者给予治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂和H1拮抗剂。44.权利要求32的方法，其进一步包括对所述受试者给予治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAIDs、C0X-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂和H1拮抗剂。45.A在哺乳动物中治疗微生物感染的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1、19或20的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。46.权利要求45所述的方法，其中所述的微生物感染是细菌或真菌感染。47.权利要求46所述的方法，其中所述的细菌感染是革兰氏阴性感染。48.权利要求46所述的方法，其中所述的细菌感染是革兰氏阳性感染。49.权利要求45所述的方法，进一步包括给予一种或多种另外的抗细菌剂。50.权利要求45所述的方法，其中所述的抗细菌剂抗革兰氏阴性菌有效。51.权利要求45所述的方法，其中所述的抗细菌剂抗革兰氏阳性菌有效。52.权利要求45所述的方法，其中所述的微生物感染是由至少一种选自以下的有机体引起鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、亲水不动杆菌，伴放线放线杆菌、亲水气单胞菌，木糖氧化产碱菌，吉氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、产黑素拟杆菌，卯形拟杆菌、多形拟杆菌，普通拟杆菌、汉赛巴尔通体、百日咳杆菌、卡他布兰汉氏球菌、羊流产布氏杆菌、流产布氏杆菌、犬布氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽假单胞菌、结肠弯曲杆菌、胎儿弯曲菌、空肠弯曲杆菌、V尹參凝脊必^",、弗罗因德氏柠檬酸杆菌、克氏柠檬酸杆菌、伯纳特科克斯氏体、迟钝爱德华氏菌、查菲埃立克体、侵蚀艾肯菌、产气肠杆菌，聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、脑膜脓毒性黄杆菌，兔热病杆菌、梭形杆菌属，杜克雷氏嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌，幽门螺旋杆菌.金格杆菌，奥克西托克雷伯杆菌，臭鼻克雷伯氏杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌>鼻硬结克雷伯氏杆菌、嗜肺性军团病杆菌、粘膜炎莫拉菌，摩根氏菌、淋病奈瑟氏菌>脑膜炎萘瑟氏菌、出血败血性巴斯德氏菌、类志贺氏毗邻单胞菌、不解糖卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、二路普氏菌、颊普雷沃菌，人体普雷沃菌、/Vevo&〃ae"t/(^cw^/^、中间普氏菌、产黑普氏菌>口腔普氏菌、奇异变形杆菌，粘液变形菌>尸ro化^、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、绿脓假单月包菌、安光寸叚单l包菌、普氏立克次体、S"/wo"e〃ae"ferz'ca、粘质沙雷菌、波伊德志贺氏菌>志贺氏痢疾菌、弗氏志贺氏菌>索氏志贺氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、念珠状链杆菌、溶藻弧菌、霍乱弧菌，副溶血性弧菌、创伤弧菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌^W叚结核耶尔力籴氏菌。53.权利要求52所述的方法，其中所述的细菌选自鲍氏不动杆菌、不动杆菌属、亲水气单胞菌、脆弱拟杆菌、拟杆菌属、百日咳杆菌、空肠弯曲杆菌，弯曲杆菌属、弗罗因德氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌属，阴沟肠杆菌、肠道菌属、大肠杆菌、梭形杆菌属>流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、克雷伯氏杆菌属、嗜肺性军团病杆菌、粘膜炎莫拉菌、摩根氏菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎萘瑟氏菌、出血败血性巴斯德氏菌，普雷沃菌属、奇异变形杆菌、变形菌属、斯氏普罗威登斯菌、绿脓假单胞菌>假单胞菌属.&/mowe〃"e^ehc"、伤寒沙门菌、粘质沙雷菌，志贺氏菌属、嗜麦芽窄食单胞菌，霍乱弧菌、弧菌属和耶尔森氏菌属。全文摘要本发明涉及式(I)-(IX)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其可用于治疗由MMPs、聚集蛋白聚糖酶、ADMP、LpxC、ADAMs、TACE、TNF-α或其组合介导的疾病或病况。文档编号A61K31/16GK101365677SQ200680050191公开日2009年2月11日申请日期2006年11月29日优先权日2005年12月1日发明者M·A·西迪昆,P·A·兰迪,U·F·梅瑟,V·S·麦迪森申请人:先灵公司