专利名称：粘膜粘附组合物和其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种粘膜粘附药物组合物，基本上透明，适于用作阴道PH调节剂配方，且也可用作治疗在粘膜中尤其是在阴道粘膜中引起的微生物疾病或紊乱的活性成分的载体赋形剂。
背景技术：
阴道粘膜为微生物生存的合适环境。这些微生物通过抑制条件性病原体的生长以及通过提高对致病微生物感染的耐受性而负责维持约2. 0-4. 5的阴道酸性pH。因此，正常阴道菌群或PH的任何改变可能引起阴道粘膜一系列的紊乱，包括由微生物感染引起的疾病。阴道生态系统的平衡通过所述正常阴道菌群、微生物代谢产物、激素状况和宿主的免疫应答之间复杂的相互作用而维持。阴道充满认为是共生的(正常菌群)许多不同种类的细菌，但其在特殊情形下可变为致病性的。阴道嗜酸乳杆菌(Doderlein氏杆菌)为阴道中主要的微生物，占正常菌群中存在的微生物的90-95%。共生微生物负责维持酸性阴道pH值(2. 0-4. 5)并且由此抑制可能对阴道粘膜有害的一些其他细菌的生长。然而，许多因素可引起阴道生态系统的改变，导致干燥、pH改变和阴道菌群紊乱的症状，其常常在绝经后时期的妇女中观察到。绝经期间，由于一些激素产生的减少，妇女呈现低的阴道润滑性。绝经期间妇女中观察到的雌激素缺乏引起泌尿生殖的改变，其导致阴道表皮萎缩，使得组织在出血点变的脆弱。阴道中，萎缩引起变窄和变短，弹性丧失以及分泌减少，引起阴道干燥。当阴道变得干燥时，除了能够导致外阴阴道炎外，性交期间阴茎的摩擦可能损伤阴道。雌激素的低浓度也是阴道菌群改变的原因，其可导致阴道pH的变化以及促使粘膜易感染阴道炎的非特异性菌群的出现。为了改善尤其是绝经期间妇女的阴道生态系统，可取的是利用润湿和/或酸化乳膏剂，以及激素复位的可能性。已提议许多用于阴道用途的制剂，向来是为了解决与目前发展水平相关的问题， 其涉及(i)根据所治疗的紊乱或疾病，为了满足速释、缓释或两者的需要而提供活性成分的控释赋形剂；(ii)所给予产品的粘稠性；(iii)为了确保阴道环境中活性成分生物利用度的产品亲水和疏水特性之间的平衡；(iv)产品对阴道粘膜的合适的生物粘性以及(ν)引起粘膜变态反应或过敏性的因素。所有这些特征相一致同时构成不平凡的作业，尤其由于阴道制剂需要无毒和不利于引起阴道炎和阴道粘膜其他紊乱的微生物生长。因此，现有技术中存在大量专注于用于阴道用途的粘膜粘附制剂的专利文件，主要目的是改善阴道湿度，维持正常PH以及最重要的是活性成分的投递。全球市场存在多种具有改善阴道生态系统功能的酸化和/或润湿(或湿润剂) 阴道产品。商品化产品当中 KY 凝胶 Brand (Johnson&Johnson)、Replens (Columbia
4Laboratories)禾口 RepHresh (Columbia Laboratories)最突出。现有技术所述的产品当中，相应于专利EP 431, 719,US 6,017, 52UUS 5，968，500 和 US 5，474，768 (Columbia Laboratories)，值得强调的是专利 PI 9007807-1 中提到那些。所述产品包括生物粘附聚合物(例如聚卡波菲(polycarbophil)，Carbopol 以及其他)和可替换的粘稠性增强剂(例如Carbopol ，羧甲基纤维素，羟基丙酸纤维素，以及其他)，参见US 5，968，500和US 6，017，521，在专利文献PI 9007807-1和其相关专利的所述实施例中重点突出，所述配方中总是包含不同比例的生物粘附聚合物和粘稠性增强剂聚合物。除了那些，还指出粘稠性-增强剂的量越大，通常使用的生物粘附聚合物量越小，反之亦然。例如，包含0. 25重量百分比聚卡波菲作为生物粘附剂的pH值为2. 2-2. 5的组合物需要约8-10重量百分比的CARB0P0L 934以实现适于阴道中机械放置的粘度(参见美国专利US 5，968，500，第11列第二段)。专利EP 431，719 (对应于专利PI 9007807-1)的实施例 4 中提供了包含聚卡波菲(2%), Carbopol 934(1% ), Myverol (1 %，分散剂)，50ml 矿物油，100ml甘油，羟苯甲酯(0. 防腐剂)，去离子水(q. s. p.)的制剂配方，用盐酸柠檬酸钠调节PH至2. 4。重要的是注意到，根据该专利(EP 431，719)的实施例5，其提及包含 2%聚卡波菲和Carbopol 934(如实施例4中所述的)的制剂配方呈现出合适的粘度， 而包含Carbopol 934和1 %或3%聚卡波菲的组合物呈现出不充分的粘度，因为尽管其有乳脂粘稠性，前者(1% Carbopol 934和聚卡波菲)被认为太“精细”，而后者(1% Carbopol 934和3%聚卡波菲)太稠而难以应用。专利US 4，226，848中描述了包括聚合物基体和基质中活性成分的控释组合物， 所述基质包括50-95%纤维素醚(例如羟基丙酸纤维素)和50-5%的丙烯酸均聚-或共聚物(例如，Carbopol 934)。其提及所述制剂具有改善生物粘性和避免以前的产品中常见的阴道粘膜过敏性的目的。许多文献描述了用于治疗和/或润湿粘膜，包括阴道粘膜的组合物，包含聚卡波菲(例如，Noveon-AAl )和 / 或卡波姆(例如 Carbopol 934P，Carbopol 974P, Carbopol 976P和类似物)。所述文献当中 EP 719，146, WO 99/13862, US 2001/0031251 (US 6，479，045)和PI 0213584-1 (对应于WO 03/037382)较突出，其提供了包含两种聚合物 (聚卡波菲和卡波姆)的实例。生物粘附聚合物具有与水吸附能力相关的水不溶性的特征。由于这些特征，所述聚合物已用于一些给药途经的药物释放系统中，包括阴道内凝胶剂。当以阴道内形式施用时，所述生物粘附凝胶剂在阴道组织上产生润湿膜，其粘附于上皮细胞表面。润湿作用归因于水在由聚合物吸收之前的释放以及后续的邻近细胞的水合作用。表皮的水合作用润滑阴道壁且降低相关症状的发生，例如痒，发炎和性交困难。除此之外，基于生物粘附聚合物的凝胶剂可促进阴道PH在2. 0-4. 5范围内的降低，其为绝经前健康妇女的阴道pH且也是避免阴道感染发展的理想PH。文献WO 2005/007194的教导为合适的组合物复杂度的更具解释性的教导，所述组合物满足所有粘膜，尤其是阴道粘膜治疗和/或润湿的迫切需求。该文献中所述半固体粘膜粘附制剂包括至少两种生物粘附聚合物和一种活性成分，第一种为丙烯酸型聚合物(例如Noveon-AAl )而第二种为凝胶化型聚合物(例如Carbopol 934P，Carbopol 971P)，所述制剂还包含润湿/保湿剂(例如甘油)，脂肪/亲脂组分(例如石蜡，凡士林，矿物油)，增溶/乳化剂(Labraf i 1 M1944)，用于调节pH在2和6之间的中和剂和水。所述文献WO 2005/007194提及第一种和第二种聚合物的浓度差0. ，优选第一种聚合物(聚卡波菲)为0. 5-2. 5%而第二种聚合物(Carbopol )为0. 1_1. 0%，更优选第一种和第二种聚合物分别为0.75-1. 5%以及0.25-0. 5%。有趣的是注意到在实施例A_H，K和2_11(黄体酮制剂(实施例2-6)，雌激素三醇制剂(实施例1，7和8)，克霉唑制剂(实施例9和10) 和氯洁霉素制剂(实施例11))中Carbopol /聚卡波菲的比例为1 3(实施例A_H，K和 7、8的制剂中0. 5% Carbopol 和1. 5%聚卡波菲；实施例2-6和9-11的制剂中含0. 25% Carbopol 和0. 75%聚卡波菲)，而在实施例J，Q，P和R中为1 2 (0. 5% Carbopol 和 1.0%聚卡波菲)。虽然文献WO 2005/007194中所述的制剂代表涉及用于粘膜润湿和治疗的组合物粘稠性改善的进步，已证实在用于阴道用途的组合物情况下所述组合物不满足粘稠性的迫切需要，因为阴道给药的产品特性需要表现出更粘附以避免滴流，表现出更舒适以避免疏水产品接触粘膜的感觉。总之，尽管已有很多研究产生一些已知的粘膜粘附制剂，已证实现有技术所述的产品不能完全满足阴道给药产品的迫切需要，尤其是与对粘膜足够生物粘性，合适的粘度 /粘稠性以避免产品滴流，无接触油性产品引起的不适的湿润感觉，呈现由所述制剂产生的粘膜低或无过敏性，良好的感官特性，合适的PH以帮助维持正常阴道菌群和预防病原体发展有关的那些需要。所有这些迫切需要的一致性是本发明组合物的目的。
发明内容
本发明的目的为提供具有增强的生物粘性、粘稠性、稳定性、润湿和阴道pH调控性质的粘膜粘附组合物。还包括提供用于阴道中治疗或预防紊乱或疾病的活性成分的载体。第一个实施方案涉及粘膜粘附组合物，基本上无油性物质，包括(a) 0.25-1. 5% 的生物粘附聚合物，优选0. 5-1.0% ； (b)0. 25-1. 5%的凝胶化聚合物，优选0. 5-1.0% ； (c) 17-25%的药学上可接受的赋形剂；和(d)水，条件是生物粘附聚合物/凝胶化聚合物比例为1 1。所述组合物优选以阴道药物形式呈现。优选，组合物为水凝胶形式。尤其包括约25 % -90 %的水。更优选，组合物包括至少约70 %的水。本发明的第二个实施方案涉及粘膜粘附组合物，基本上无油性物质，用于治疗或预防阴道紊乱或疾病的活性成分的载体，包括(a)治疗有效量的活性成分选自激素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗病毒剂、杀精剂、局部麻醉剂、抗炎药和抗-痉挛药和(b)水基制剂，包括(i)0. 25-1. 5%的生物粘附聚合物，优选0. 5-1. 0%;(ii)0. 25-1. 5%的凝胶化聚合物，优选0. 5-1. 0^^(1^)17-25%的赋形剂和(iv)水，条件是生物粘附聚合物/凝胶化聚合物比例为1 1。优选，组合物为水凝胶形式。优选，组合物包括约25%-90%的水。更优选，组合物包括至少约70 %的水。本发明的第三个实施方案涉及如上所述粘膜粘附组合物的用途，其目的是用于阴道PH调节，尤其调节至2. 0-4. 5，以及作为阴道药物形式和用于治疗或预防阴道紊乱或疾病的药物制备的用途。
具体实施例方式本发明的组合物在第一个实施方案中涉及阴道粘膜pH的调节，尤其是调节至PH 值2. 0-4. 5，该pH范围负责维持菌群并且抑制引起阴道紊乱和疾病的病原微生物的生长。本发明以以下验证为基础，即基本上无油性物质、用于阴道给药的合适的制剂包括赋予所述产品对阴道粘膜壁生物粘性的第一种聚合物以及赋予产品凝胶化特征的第二种聚合物，所述第一和第二种聚合物在水制剂中浓度较低，且第一 /第二种聚合物比例为
1 Io具有生物粘性性质的第一种聚合物选自专利US 5，968，500和US 6，017，521中提到的生物粘附聚合物，其在此全文引入，尤其优选聚卡波菲，例如来自品牌Noveon-AAl 的聚卡波菲酸。具有凝胶化特征的第二种聚合物选自文献WO 01/066084中提到的凝胶化或基质生产剂，其在此全文引入，或美国专利US 6,017, 521中引用的粘稠性增强剂，其在此全文引入，或仍然来自Carbopol 系列的卡波姆聚合物，包括Carbopol 934P、Carbopol 971P、 Carbopol 974P、Carbopol 976P。优选，具有凝胶化特征的第二种聚合物选自Carbopol 934P、Carbopol 971P、Carbopol 974P、Carbopol 976P 且更优选具有凝胶化特征的第二种聚合物为Carbopol 974P。本发明的组合物为水基类型的且包含试图维持制剂在pH 3. 5-5. 0，且更优选pH 4. 1-4.5的pH调节剂，选自乳酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、褐藻酸、山梨酸、乙二胺四乙酸 (EDTA)、乙酸、苹果酸和三乙醇胺，以及其各自的盐和其混合物，更优选pH调节剂选自乳酸、山梨酸和三乙醇胺，最优选三乙醇胺。另外，本发明的粘膜粘附组合物包含一种或多种赋形剂或佐剂，选自润滑剂、增塑剂、防腐剂、着色剂、调味剂和湿润剂(保湿剂)，其可基于药物制剂技术专家的认识而联合使用。湿润剂(保湿剂)可选自聚乙烯乙二醇、丙二醇(propilenoglycol)、山梨醇、乙酸甘油酯和甘油，最优选甘油。防腐剂可选自苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎氯铵(benzalconic chloride)、硝酸苯基汞、氯己啶(chlorexidine)、对羟苯甲酸和山梨酸，最优选山梨酸。按照常规，本发明的组合物基本上无油性物质。可理解的是油性物质具有疏水特征且基本上不混合于水，例如矿物油、甘油三酯、脂肪酸、氢化植物油和类似物。术语“基本上无油性物质”可理解为包括至多2%的所述油性物质。按照第二种常规情况，本发明的组合物基本上无刺激性物质，例如乙醇、对羟苯甲酸，以及其他的。本发明的第二个实施方案涉及基本上无油性物质的粘膜粘附组合物，用于治疗或预防阴道紊乱或疾病的活性成分的载体，其包括(a)治疗有效量的活性成分选自激素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗病毒剂、杀精剂、局部麻醉剂、抗炎药和抗-痉挛药和(b)对应于如上所述组合物的制剂基质。本发明粘膜粘附组合物的活性成分可以是(i)来自激素，例如雌激素，例如雌激素三醇和17-β-雌二醇或孕激素，例如黄体酮和二甲去氢孕酮；(ii)来自抗菌剂，尤其例如氯洁霉素、青霉素、头孢菌素、四环素、庆大霉素、红霉素、卡那霉素、链霉素；(iii)来自抗真菌剂，例如咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑及其他；(iv)来自抗原虫剂，例如替硝唑、甲硝哒唑及其他；(ν)来自抗病毒剂，例如抗-HIV剂或抗-疱疹剂；(vi)来自杀精剂，例如壬苯醇醚-9，孟苯醇醚；(vii)来自局部麻醉剂，例如利多卡因和其异构体，苯佐卡因、普鲁卡因；(viii)来自抗炎药，例如皮质甾类和非-甾体类和(ix)来自抗-痉挛药，例如特布他林、salambutol，异丙喘宁及其他。本发明的第三个实施方案涉及本发明的粘膜粘附组合物在阴道润湿和调节pH至 2. 0-4. 5范围内的用途。包括生物粘附聚合物以及明显提高产品粘附至阴道粘膜壁的凝胶化制剂的本发明组合物所赋予的生物粘附作用避免了胺类的脱离，其能够使得Doderlein 氏嗜酸杆菌恢复作为菌群的优势成分并且使得阴道环境不利于不想要的其他微生物的增殖。本发明的粘膜粘附组合物呈现阴道的润湿作用，因此减少绝经后自然存在的阴道干燥的结果。本发明组合物所用的生物粘附聚合物具有与水吸附能力有关的不溶于水的特征。 当以阴道内形式施用时，所述生物粘附凝胶剂在阴道组织上产生湿润膜，其粘附于上皮细胞表面。润湿作用归因于水在由聚合物吸收之前的释放以及后续的邻近细胞的水合作用。 表皮的水合作用润滑阴道壁且降低相关症状的发生，例如痒，发炎和性交困难。预防或治疗阴道紊乱疾病另外的重要因素为维持pH在生理范围。基于生物粘附聚合物的凝胶剂可促进阴道PH在2. 0-4. 5范围内的降低，其为绝经前健康妇女的阴道pH 且也是避免阴道感染发展的理想pH。因此，本发明的组合物能够维持阴道pH在理想范围内。本发明的第四个实施方案涉及本发明的粘膜粘附组合物作为用于治疗或预防阴道紊乱和疾病的活性成分基于水的载体的用途。本发明组合物改进的特征，例如增强的生物粘性和粘稠性，以及基本上无可能引起阴道粘膜过敏性的物质和疏水物质的事实赋予本发明的粘膜粘附组合物最优的性质，使得其能够用作活性成分的载体，提高其在阴道中更高的生物利用度和持久性。可以理解的是在此所述的实施例和实施方案仅仅作为例证，且鉴于此，一些改变和变化没有背离其精神和范围，对于本领域技术人员将是显而易见的并且必须纳入本说明书的精神和其所附权利要求的范围内。实施例下列试验实施例举例说明本发明而不限制其覆盖范围。实施例1-本发明制剂的制备方法装备有搅拌系统的烧杯中添加去离子水和山梨酸并且保持搅拌直至完全勻浆。随后，缓慢加入水且借助筛子在强力搅拌下加入聚卡波菲(Noveon-AAl _USP)和 Carb0p0l 974P，搅拌直至混合物变为半透明液体。随后，降低搅拌速度且将混合物在这些环境下维持20分钟。混合物相完成后，添加甘油且保持搅拌直至完全勻浆。最后检验pH，且必要时用三乙醇胺或50%柠檬酸溶液调整pH值，直至混合物达到 PH值为4. 3。pH值对凝胶粘附很重要且对调整阴道pH的维持和/或校正很重要。利用如上所述的方法制备如下限定的一些制剂。根据本发明制备三种制剂(A-C)，使用不同浓度的聚合物(聚卡波菲酸 (Noveon-AAl )和聚丙烯酸(Carbopol 974P))，保持1 1的比例，而所述制剂另一种组分的浓度保持不变。表1:制剂A
权利要求
1.粘膜粘附组合物，其中所述组合物基本上无油性物质，并且包括(a)0.25-1. 5%的生物粘附聚合物；(b)0.25-1. 5%的凝胶化聚合物；(c)17-25%的药学上可接受的赋形剂；和(d)水；条件是生物粘附聚合物与凝胶化聚合物的比例为1 1。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包括(a)0.5-1. 0%的生物粘附聚合物和 (b)0. 5-1. 0%的凝胶化聚合物。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物为水凝胶。
4.根据权利要求1或3的组合物，其中所述组合物含有25%-90%的水。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述组合物含有小于70%的水。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述生物粘附聚合物为聚卡波菲。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述凝胶化聚合物为卡波姆型的聚丙烯酸聚合物。
8.根据权利要求1或7的组合物，其中所述聚合物选自Carbopol 934P、Carbopol 972P、Carbopol 974P 和 Carbopol 976P。
9.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包括0.75%的生物粘附聚合物和 0. 75%的凝胶化聚合物。
10.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包括的生物粘附聚合物和的凝胶化聚合物。
11.根据权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自PH调节剂、润滑齐U、增塑剂、防腐剂、着色剂、调味剂和湿润剂(保湿剂)。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述pH调节剂选自乳酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、 褐藻酸、山梨酸、二氨基四乙酸、乙酸、苹果酸、三乙醇胺，以及其各自的盐和其混合物。
13.根据权利要求11的组合物，其中所述润湿剂选自聚乙烯乙二醇、丙二醇、山梨醇、 乙酸甘油酯和甘油。
14.根据权利要求11的组合物，其中所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎氯铵、硝酸苯基汞、氯己啶和山梨酸。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述防腐剂为山梨酸。
16.根据权利要求1-14任一项的组合物，其中所述组合物为基本上无油性物质的组合物，含有至多2%的油性物质。
17.粘膜粘附组合物，其中所述组合物为用于治疗或预防阴道紊乱或疾病的活性成分的载体，基本上无油性物质，并且包括(a)治疗有效量的活性成分，选自激素，抗菌剂，抗真菌剂，抗原虫剂，抗病毒剂，杀精剂，局部麻醉剂，抗炎药和抗痉挛药；和(b)含水制剂基质包括(i)0.25-1. 5%的生物粘附聚合物；(ii)0. 25-1. 5%的凝胶化聚合物；(iii) 17-25%的药学上可接受的赋形剂和(iv)水，条件是生物粘附聚合物与凝胶化聚合物比例为1 1。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物包括0.5-1. 0%的生物粘附聚合物和 0. 5-1.0%的凝胶化聚合物。
19.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物为水凝胶。
20.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物含有25%-90%的水。
21.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物含有小于70%的水。
22.根据权利要求17的组合物，其中所述活性成分为激素，选自雌激素和孕激素。
23.根据权利要求17的组合物，其中所述活性成分为抗菌剂。
24.根据权利要求17或23的组合物，其中所述抗菌剂选自氯洁霉素、青霉素、头孢菌素、四环素、庆大霉素、红霉素、卡那霉素、链霉素。
25.根据权利要求17的组合物，其中所述活性成分为抗真菌剂和/或抗原虫剂。
26.根据权利要求17或25的组合物，其中所述抗真菌剂和/或抗原虫剂选自伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、替硝唑、氟康唑、甲硝哒唑或其组合。
27.根据权利要求17的组合物，其中所述活性成分为抗病毒剂。
28.根据权利要求17或27的组合物，其中所述抗病毒剂选自抗-HIV剂或抗疱疹剂。
29.根据权利要求17的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自润湿剂，防腐剂和PH调节剂。
30.根据权利要求17或四的组合物，其中所述润湿剂为甘油。
31.根据权利要求17或四的组合物，其中所述防腐剂为山梨酸。
32.根据权利要求17或四的组合物，其中所述pH调节剂为三乙醇胺。
33.根据权利要求17或四的组合物，其中所述组合物包括20%的甘油，0.的山梨酸，将PH调节至4. 3士0. 2所需量的三乙醇胺，和水。
34.根据权利要求17的组合物，其中所述生物粘附聚合物为聚卡波菲，而所述凝胶化聚合物为卡波姆型。
35.根据权利要求17-34任一项的组合物，其中所述组合物为基本上无油性物质的组合物，含有至多2%的油性物质。
36.根据权利要求1-35任一项的粘膜粘附组合物的应用，其中所述组合物用于作阴道 pH调节。
37.根据权利要求36的粘膜粘附组合物的应用，其中所述组合物将阴道pH值调节至 2. 0-4. 5。
38.根据权利要求1-35任一项的粘膜粘附组合物的应用，其中所述组合物用于在治疗或预防阴道紊乱或疾病的阴道药物形式制剂的制备中。
39.根据权利要求1-35任一项的粘膜粘附组合物的应用，其中所述组合物用于在阴道药物形式制剂的制备中。
40.根据权利要求39的粘膜粘附组合物的应用，其中所述组合物用于在水凝胶的制备中。
全文摘要
本发明目的是为了提供具有增强的生物粘性、粘稠性、稳定性和阴道pH调控性质的粘膜粘附组合物。其也是用于治疗或预防在黏膜中尤其是在阴道中引起的紊乱或疾病的活性成分的载体，以及其用途。
文档编号A61P15/02GK102170860SQ200980138815
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月14日 优先权日2008年8月14日
发明者H·F·S·卡斯塔尼奥, L·卡莱夫 申请人:Incrementha 医药研发创新有限公司