口服液体的粘膜粘附组合物的制作方法

专利名称：口服液体的粘膜粘附组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服液体药物粘膜粘附组合物。
背景技术：
粘膜粘附(mucoadhesion)是多年来药剂和药物释放领域的科学家极感兴趣的技术。“粘附”指两个物体粘合剂和基质(都以凝聚相形式存在)被界面力作用长时间结合在一起的关系。Patrick R.L.导论见粘附和粘合剂专题论文，第1卷理论(Theory)。R.L.Patrick编，Marcel Dekker Inc.(纽约)，1966,1-7页。“粘合剂”是能通过表面贴合将材料结合在一起的物质。两个材料之间的粘结使系统中的总表面能减少，因为两个游离表面被一个新的表面所代替。“生物粘附”指至少一个表面是生物源的。当表面是被附着的粘液层覆盖的一种粘膜上皮，如胃肠道、鼻通道或阴道腔的内部时，使用术语“粘膜粘附”。
粘膜粘附材料用于各个场合，特别是用于药物组合物。粘膜粘附药物组合物可用来提供延长和改善的涂复和对口腔、食道、口咽和/或胃部的保护，以抑制刺激和/或加速炎症或损伤组织的愈合。此外，缓释或延长的涂复提供了以较高的浓度向粘膜组织释放治疗剂的基质，以便更有效、副作用更低和/或缓释活性剂。
本发明组合物或直接涂敷于粘膜，或作为口服液体悬浮剂进行给药。因此，人们很需要能成功地和真正地粘附于胃肠道粘膜的理想制剂。
事实上，所有现有技术的粘膜粘附系统都需要聚合物以提供粘膜粘附的益处。例如，美国专利5,458,879,Singh等，1995年10月17日颁布，揭示了固体可溶的口服药物粘膜粘附赋形剂组合物，包括约0.05-20％水溶性的粘膜粘附聚合物，所述聚合物选自聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基乙基纤维素、羟乙基纤维素和脱乙酰壳多糖，和它们的混合物，优选地也包括一种或多种活性药物，特别是咳嗽/感冒药物，浓度为约0.01-50％。
其它揭示粘膜粘附聚合物系统的参考资料包括EP 526,862,Esposito等，2/14/96公开，Vectorpharma；WO 91/06289,Sanvordeker等，5/16/91公开，Watson实验室；美国专利3,352,752,Puetzer等，11/14/67颁布；W092/21325,Fouche,12/10/92公开，Union Metropolltaine；美国专利5,225,196,Robinson,7/6/93颁布；Columbia实验室WO 92/09286,Davis等，6/11/92公开，Beecham Group PLC；美国专利4,427,681,Munshi等，1/24/84颁布，RVI；WO 96/20696,Ruddy等，7/11/96公开，Eastman Kodak；美国专利5,858,108,Ruddy等，12/17/96颁布，Nanosystems；EP 062,578,Bodin等，6/20/84公开，Human-Pharm实验室；WO 92/12600,Meignant,4/10/97公开。
本发明者令人惊奇地发现，特定的药用材料(二氧化钛、硅石和/或粘土)提供了粘膜粘附作用。当水性胶体的分散液与活性药物以特定比例配制，并呈可流动液体形式时，这些材料能与糖蛋白，特别是粘蛋白相互作用，转化为粘稠的凝胶，变成有效的粘膜粘附系统。即使在制剂不含任何前面认为是粘膜粘附剂，如聚合物的任何材料时也会发生该粘合。本发明的这些制剂提供了延长和改善的涂复和对口腔、食道、口咽和/或胃部的保护，以缓解刺激、疼痛和与胃肠道疾病和诸如咽喉炎(“喉痛”)和其它上呼吸道感染/疾病/刺激有关的不适。此外，这些制剂可提供一种基质来更密切、浓缩地输送活性组份并持久地与受刺激部位接触。
发明概述本发明涉及一种滞留粘膜的药物水性液体组合物，包括(a)约2-50％组合物重量的胶体颗粒，所述的胶体颗粒选自硅石、二氧化钛、粘土和它们的混合物；和(b)安全有效量的活性药物，选自止痛剂、减充血剂、化痰药、止咳药、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物(sensory agent)、口腔护理剂、各种的呼吸道药物、胃肠道药物和它们的混合物；其中组合物的沉降体积比大于约0.90，其中组合物的触发(triggered)粘度比至少约1.2。本发明进一步涉及涂覆消化道(鼻腔、口腔、食道、胃部和小肠)的方法，特别是预防或治疗上呼吸道感染症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法，包括给予安全有效量的上述组合物。
除非特别指出，本文中所有的百分数和比率以重量为基，所有的测定在室温下进行。本文使用的“ml”指毫升，“mm”指毫米，“nm”指纳米。
附图
简述附图是理想的流变图(rheogram)，它用来显示本发明中使用的许多术语和概念。附图是施加的剪切应力的对数对粘度对数作图得到的图。A代表零剪切粘度。B代表屈服应力，C代表高剪切粘度。
发明详述附图以施加的剪切应力的对数对粘度的对数作图。该附图代表在控制应力的流变计里试验粘稠的剪切稀化液体材料得到的代表性流变图。在应力斜坡试验(在室温或体温下进行)中，根据实验对象，将最初的极低剪切应力施加于样品，逐渐但连续地增加剪切应力，测定得出的样品剪切速率。附图用来定义液体材料，特别是本文要求的剪切稀化液体的粘度和流动性质的有关术语。本文使用的术语“剪切稀化”指施加的剪切很低时有较高粘度的液体。在较高剪切力下，剪切稀化的液体有较低的粘度。高剪切应力下的剪切稀化组合物的低粘度特性被称为“高剪切粘度”C。当试验中施加的开始的低剪切应力使液体里的结构基本不受干扰时，组合物的粘度没有很大程度的改变。但是，当剪切应力增加时，剪切速率(流动)会不成比例地增加，因为液体的内部结构被破坏了，相应的是粘度减少。刚开始快速流动时施加到液体上的应力被称为“屈服应力”(或塑变值)B。
零剪切粘度A是液体制剂的内部结构的一个量度，为施加低于屈服应力的应力时的粘度。零剪切粘度可通过使用灵敏的、受控制的应力流变计通过蠕变柔量方法来准确地测定。该方法如“流变学和流变测定法实践入门(APractical Approach to Rheology and Rheometry”,Gebhard Schramm,1994,)107页所述，在此并入本文供参考。约0.9毫升体积液体样品被放在流变计(Haake RS150)的平板上，35毫米、4°角度锥形测量传感器降到测定位置。约20秒的平衡剪切施加约10-20秒；然后2分钟不施加任何应力。在2分钟末，施加瞬时应力，并在5分钟里保持恒定。该蠕变应力必须低于屈服应力。这样得到了以样品里产生的应变作为y轴对x轴上施加的蠕变应力的时间的图。该图显示，在试验开始时应变瞬间增大较大，在一段时间的曲线之后显示，应变随时间以直线成比例地增长。该应变-时间直线计算得到的斜率去除施加的蠕变应力，得到粘度。只要蠕变应力低于液体的屈服应力，则该方法测定的粘度是零剪切粘度A。本发明的胶体悬浮液具有高的零剪切粘度。本文组合物的零剪切粘度高于约2000帕斯卡.秒，优选地大于约7500帕斯卡秒，更优选地高于约25000帕斯卡秒。用于本文的其它术语的定义如下。另外，用于本技术领域的术语以及一般概念在“胶体和界面科学语言(The Languageof Colloid and Interface Science)”,Laurier L.Schramm，美国化学学会，1993，中加以阐述，在此并入本文供参考。
本文使用的术语“剪切”是经受机械剪切应力时液体变形的速率。在简单的液体剪切中，液体的连续各层彼此相对移动，结果任何一层的位移与基离参比层的距离成正比。任何两层的相对位移除以它们彼此之间的距离被定义为“剪切”或“剪切应变”。剪切随时间变化的速率被定义为“剪切速率”。
需要施加特定的力以产生液体的变形。对于液体里某点周围的一平面面积、在面积减小的范围里，作用于与平面平行的每单位面积的变形力的分量为“剪切应力”。
粘稠材料的“粘度”也被称为粘度指数，它被定义为施加于该材料的剪切应力除以剪切速率的比率。较高粘度的材料对流动，或对引起流动的力的抵抗力比低粘度材料的高。除非特别指出，本文所有的粘度是在剪切速率约50/秒下的粘度。可用能在控制速率模式下操作的应力受控的旋转式粘度计，如Haake RS 150(Haake GmbH，德国)；Carrimed CSL 500控制应力的流变计(TAInstruments，美国Delaware)和Rheometric SR5,(Rheometric Scientific，美国纽约州)测定本文所有的流变特征。
本发明涉及粘膜粘附制剂，包括胶体悬浮液，它在消化道和/或胃肠道的上皮上形成涂覆基质。本文使用的术语“胶体”指细粉状的固体材料，其中TiO2,SiO2和/或粘土(分散在另一个液相里)的粒径一般低于10微米，或颗粒的至少一个尺寸为约1-1000纳米。本发明固体颗粒的粒径是胶体尺寸(约1纳米到约10微米)，优选的是约1000纳米或更小。小粒径增加了表面积以改善颗粒对粘蛋白的吸附或桥连。
本文使用的术语“胶体悬浮液”指这样的系统，其中固体胶体颗粒基本上分散在不同组成或状态的连续相里，如水里。本发明的胶体悬浮液在消化道和/或胃肠道的粘膜上皮上形成涂覆的基质。
本文使用的术语“粘膜粘附剂”或“生物粘合剂”指这样的现象，其中施加到粘膜上皮上的天然或合成物质，与粘膜层粘合，通常产生新的界面。(CRCCritical Reviews in Ther Drug Carrier，第5卷，第1册(1988)第21页。)一般来说，可通过物理或化学方法或两者的方法得到粘膜粘附。该机制如J.Controlled Release，第2卷(1982)第257页和J.Controlled Release，第18卷(1992)第249页所述。上述参考文献并入本文供参考。
本文使用的术语“滞留粘膜”(或“滞留”)指对正常生理推进机制抵抗的程度，包括纵肌和环状肌纤维收缩，它将物质通过胃肠道输送，即对蠕动的抵抗性。“滞留粘膜”指组合物在胃肠道里抗液体的洗涤和溶解力的程度。本发明者已设计并使用一个试验，所述的试验测定液体制剂在消化道和/或胃肠道组织上的涂覆倾向，和抗胃肠液剪切和冲洗力的倾向。该试验基于用来评估胃肠道治疗制剂结合能力和保留在食道粘膜上能力的方法，L.R.Fitzpatrick等，“硫糖铝和次水杨酸铋制剂在兔食道模型的比较(A comparisonof sucralfate and bismuth subsalicylate formulations in rabbitesophageal models)”胃肠道学(Gastroenterology)第108卷，第A94页。该文献并入本文供参考。在该方法中，新鲜收集的兔或大鼠食道被切成约2厘米长的部分。在玻璃棒上外翻使该组织粘膜表面向外。该粘膜表面然后浸在制剂里。具有优选流变学性质的制剂趋于在粘膜上铺展，然后形成粘附的涂覆层。可通过将涂覆的组织垂直浸入胃肠液一次接一次地来回移动来测定其对机械力和洗涤的抵抗力。测定在胃肠液里30次淋洗结束时仍涂覆在组织上的制剂量，该数值可用来确定制剂是否具有滞留粘膜的性质(胃肠液包括唾液、胃液、肠液，它们的混合物，和美国药典23,1995，美国药典会议，2053页里揭示的模拟胃液TS USP。)这可通过特定的对制剂组份的特定化学分析技术来定量，或通过在试验前将易测定的、非扩散的胶体标记材料包括在制剂中来定量。本发明的滞留粘膜组合物在模拟的唾液里淋洗30次后，有至少初始量的约80％，优选的是至少为初始量的约85％，特别优选的是至少为初始量的约90％仍然粘附于组织。用于该试验的模拟唾液根据Fusayama,T.,Katayori,S.,Nomoto,S.,1963，“金和汞合金彼此接触时的腐蚀(Corrosion of goldand amalgam placed in contact with each other)”J.Dent.Res.42,1183-1197并作改进而配制，含有，以毫克/毫升为基KCl 0.4；NaCl 0.4；Na2SO40.013；MgCl20.018；K2HPO44.2；KH2PO43.2,KOH 0.19和牛颌下粘蛋白4.0。
用于治疗胃肠道疾病的本发明的滞留粘膜组合物在模拟胃液里淋洗30次后，至少约有初始量的80％，优选的是初始量的约85％，最好是初始量的约90％仍然粘附于组织。
用于本文的术语“消化道”指由鼻腔、口腔、食道、胃部和小肠形成的胃肠道。
本文使用的术语“糖蛋白”指一类结合的蛋白质，包括带有碳水化合物基团的蛋白质。糖蛋白分解时得到常能还原氧化铜碱性溶液的产物。糖蛋白包括粘蛋白、类粘蛋白和软骨蛋白。本文使用的术语“粘蛋白”包括包含在唾液、胃肠液中的和/或与消化道和胃肠道组织表面缔合的。粘蛋白在体内产生，提供粘膜表面的润滑和保护。它由蛋白骨架构成，在骨架上连接了许多多糖链。干燥状态下，粘蛋白材料含70-80％重量的碳水化合物。粘蛋白具有高的分子量，形成长达4-6微米的线状链，与吸附它的颗粒的胶体悬浮液形成桥连是有效的。(Neutra M.R.和Forstner F.J.“胃肠道粘液合成、分泌和作用。”胃肠道生理学(Physiology of the Gastrointestinal Tract),1987,975-1009。
为了使悬浮液有可接受的外观，要求悬浮液振摇和/或倒入调羹、杯子或其它定剂量器具中时很稀。这样的振摇和倾倒使悬浮液的剪切速率为约每秒10-1000。此外，吞咽时，液体遭受的剪切速率为约10-100/秒。为了咽下时在消化道和胃肠道上得到充分的铺展和涂覆，悬浮液足够稀也很关键。
特别是，当本发明液体组合物遭受约100/秒的恒定剪切速率时，该组合物的粘度低于约1.5帕斯卡(pascal)秒，优选的是低于约0.75帕斯卡秒，更优选的是低于约0.5帕斯卡秒。
必须这样选择和配制本发明的固体颗粒，使本发明的制剂(下面称为“制剂”)与消化道的粘膜表面的接触和混合能触发制剂转化为更粘稠的凝胶状混合物。换言之，制剂与胃肠液混合后，制剂的粘度大于混合前制剂的粘度或单独的胃肠道衬里液体混合物粘度。
制剂的触发粘度比值(“T”)可用于测定组合物显示的上述胶凝特征的程度。测定发粘度比的讼式和方法如下所示。
本发明组合物的触发粘度比至少约1.2，优选的是至少约1.4，最好是至少约1.5，其中触发粘度的定义如下T=ηgηf]]>其中ηg=凝胶的粘度ηf=本发明制剂的粘度本文使用的术语“凝胶”描述了从粘蛋白/唾液混合物和本发明制剂混合得到的物质。为了测定其触发粘度比，粘蛋白唾液混合物含有，以mg/ml为基，KCl 3.32；NaCl 3.32；Na2SO40.108；MgCl20.150；K2HPO434.86；KH2PO426.56,KOH 1.57，牛颌下粘蛋白83。市售的粘蛋白来自Sigma ChemicalCo.，美国MO,St.Louis，作为牛颌下粘蛋白Ⅰ型，目录#M4503。
通过下列方法可测定制剂的触发粘度比。首先，用剪切速率50/秒的流变计测定制剂的粘度(ηf)。为了测定ηf，将0.9ml制剂放在Haake RS150流变计的板上。温度控制在典型的室温，约23℃。在测量系统上使用覆盖物，以防止试验期间水从样品里蒸发。35毫米直径、4度角度的锥形测量系统放下到样品上，将约20/秒的平衡剪切施加20秒。静止时间后不加应力达2分钟，在65秒里施加恒定的剪切速率50/秒。在60秒时间点从仪器上读出粘度ηf。
为了测定ηg使0.5毫升上述粘蛋白/唾液混合物与4.5毫升制剂混合，两者轻轻混合达5分钟。然后将混合物装载到用于测定ηf相同的流变计的板上，但温度控制为人体正常的体温，37℃。用测定ηf的同样的流变计测量程序，根据上式，从ηf和ηg计算触发粘度因子。
本发明的粘膜粘附分散剂有各种优点保护粘膜避免受到已知会产生诸如胃灼热或消化不良的刺激的酸、胃蛋白酶、胆汁、食物或饮料的损伤；引起咳嗽或咽喉痛或引起鼻充血的外源或内源性刺激物的损伤；促进由于溃疡、胃内容物返流等造成损伤的粘膜愈合；使活性物质持续地滞留在粘膜上；在粘膜上或在整个消化道和/或胃肠道缓释活性物；等。本发明组合物提供了在发炎的和/或损伤的组织以及正常的粘膜组织上的涂层。
优选的是，本发明组合物只包括低水平的生物粘合聚合物，特别是高分子量聚合物，优选的是低于约1％，更优选的是低于约0.5％，最好是基本上没有生物粘合聚合物，特别是高分子量聚合物；如分子量至少为约2000的聚合物，如美国专利5.458,879所述(Singh等，1995,10,17颁布)，在此并入本文供参考。优选的是，若本发明组合物包含聚合物，胶体颗粒(粘土、硅石和/或二氧化钛)与聚合物的比至少为10∶1，优选的是至少20∶1，最好是至少约35∶1到45∶1。
沉降体积比本发明组合物的另一个必要特点在于组合物的沉降体积比，(在约48小时后)，大于约0.90，优选的是大于约0.95，更好是大于约0.98，最好是约1。通过小心地将制剂样品装填入透明的玻璃量筒，盖上盖子以防止蒸发，让制剂不受干扰，没有明显的振摇，以测定沉降体积比。至少48小时后，测定量筒里占有的总体积(VO)和总体积下由于悬浮液组份的沉积形成的任何沉降物的最终体积(VU)。“粗分散体”，物理药学(Physical Pharmacy)第18章，A.Martin,Lea和Febiger,Malvern,PA,1993,p480解释了该方法，该文并入本文供参考。沉降体积比是最终体积与占据体积的比(VU/VO)。
更优选的是，本发明组合物的胶体颗粒的浓度大于沉降体积比1.0的浓度。
微粒组份本发明组合物包括安全有效量的能提供粘膜粘附益处的微粒组份。微粒组份包括选自硅石、二氧化钛、粘土和它们的混合物的胶体颗粒。
二氧化硅(硅石)二氧化硅占组合物的约2-50％重量，优选的是约3-20％重量，更优选的是约4-9％重量。本发明可使用任何可得的形式，如火成二氧化硅(funedsilicon)、沉淀二氧化硅、胶态二氧化硅、凝聚或凝胶二氧化硅。约5-20％重量火成二氧化硅特别有效。这些硅石颗粒可进行化学表面改性，如用甲基硅氧烷改性，以增强涂层对亲水物质的组织屏障性质。
优选的是小粒径的二氧化硅，即平均粒径小于约1微米的二氧化硅。
二氧化钛二氧化钛的存在量占组合物的约2-50％重量，优选的是约3-20％重量，更优选的是约4-9％重量。任何药用级二氧化钛的可得形式可用于本发明，只要这类形式能得到上述粘蛋白相互作用(T值)，并得到这里所述的可接受的沉降体积比。这类形式包括金红石、锐钛矿晶体形式、无定形形式和为本发明的目的所接受的任何其它形式。这些二氧化钛颗粒可被化学表面修饰，如用氧化铝、硅石或其它稳定剂来修饰，以增强涂层对亲水物质的组织屏障性质。
用于制备二氧化钛的两个主要方法是硫酸盐和氯化物。这两个方法之后常用处理和涂覆来修饰颗粒表面。特定的添加剂被用来修饰二氧化钛，它会影响表面性质，如在晶体表面形成钛酸锌的锌盐，在水分散液里的氧化铝，硅石和氧化钛包衣。有机表面处理包括表面活性剂、饱和和不饱和脂肪酸、油酸、脱水蓖麻油酸和这些化合物的衍生物，和它们的混合物。在H.S.Ritter，“二氧化钛颜料的表面性质”颜料手册(Pigment Handbook),Chem.Div.PPGInd.,(1973)，第3卷，pp.169-184中可发现二氧化钛的表面性质的细节。
优选的是小颗粒的二氧化钛，即平均粒径低于约1微米的二氧化钛。更优选的组合物包含平均粒径约为20-400纳米，更优选是约50纳米的未涂覆的二氧化钛。二氧化钛和硅石产品包括可从Warner Jenkinson，美国新泽西；Degussa，美国新泽西；Cabot Corp.美国伊利诺斯，购得的产品。
粘土粘土的存在水平占组合物的约2-50％重量，优选的是约3.5-20％重量，更优选的是约4.0-10％重量。粘土由粘土矿的细颗粒组成，它们是层状含水(含羟基结构)的铝、镁、钾、铁和其它不很丰富的元素，特别是碱金属和碱土金属的硅酸盐。优选的是铝、镁和铁的硅酸盐。更优选的是铝的硅酸盐。优选的是硅酸镁铝(或硅酸铝镁)，天然以绿土矿，如透绿泥石、滑石粉和假蓝宝石存在。用于本文的精制的硅酸镁铝可以Veegum的商品名购得，R.T.Vanderbilt Company,Inc.制造。
粘土也可含有不同数量的非粘土矿，如石英、方解石、长石和黄铁矿。用于本发明优选的粘土是水可溶胀的粘土。
本文中的术语“粘土”包括，但不限于高岭土类矿石，如高岭土、陶土、地开石、珍珠陶土、多水高岭土；蛇纹石矿石，如板蛇纹石、多水高岭土、温石棉、叶蛇纹石、carlosturanite、镁绿泥石、绿锥石、鲕绿泥石、磁绿泥石、garierite；滑石；叶蜡石；铁叶蜡石；绿土，如蒙脱土、贝得石、囊脱石、水辉石、滑石粉、锌蒙脱石、铜蒙脱石、脂镍蛇纹石、膨润土；伊利石矿石，如ledikete、漂云母、降解云母、水云母(hydromica)、水白云母(hydromuscovite)、含水伊利石、含水云母、K-云母、云母粘土和绢云母；云母，如伟晶岩，白云母和金云母；脆云母，如珍珠云母和绿脆云母；海绿石；绿鳞石；绿泥石和蛭石，如叶绿泥石，斜绿泥石，鲕绿泥石，镍绿泥石(nimite),baileychlore，片硅铝石，cookite,sudoite,franklinfurnaceite；蒙德土有效成分和海泡石矿，如硅镁土；水铝英石和imogolite；混合层粘土矿，如滑石-绿泥石；和它们的混合物。
优选的粘土选自高岭土矿、绿土、云母和它们的混合物。更优选的是选自laponite、膨润土、水辉石、滑石粉、蒙脱土和它们的混合物。
诸如胶体粘土的任何可得的形式均可用于本发明，如硅酸铝镁、膨润土镁、硅镁土、膨润土钠稠液等。
用于本发明的粘土可为开采的、天然存在的粘土，以及合成粘土。粘土必须是药学上可接受的。用于本发明的粘土细节和粘土矿可在下列三篇文献中找到，每篇均包括入本文Kirk-Othmer，化学技术百科全书(Encyclopediaof Chemical Technology)，第4版，第6卷，381-423页；Dell,D.J.,″在个人护理产品中的绿土粘土”Cosmetics & Toiletries，第108卷，1993,5,pp79-85；和Theng B.K.G.，“粘土-聚合物复合物的形成和性质”土壤科学进展(Developments in Soil Science)，第9卷。粘土包括下列公司出售的产品Southern Clay Products，美国得克萨斯；Generichem，美国新泽西；R.T.Vanderbilt，美国康涅狄格；Smeotite,Inc.，美国纽约州。
活性药物本发明组合物也包含安全有效量的至少一种活性药物，它选自(a)止痛剂，(b)减充血剂，(c)化痰药，(d)止咳药，(e)抗组胺药，(f)支气管扩张剂，(g)局部麻醉剂，(h)感觉器药物(sensory agent),(i)口腔护理剂，(j)各种呼吸系统药物，(k)胃肠道药物和它们的混合物。活性药物占组合物的约0.01-50％，优选的是约0.1-35％重量。活性剂可为水溶的、微溶于水的或水中不溶的，粒径一般至少为1微米。
止痛剂用于本发明的止痛剂包括麻醉止痛剂和非麻醉止痛剂，如薄荷醇，扑热息痛，NSAID，水杨酸盐类，包括阿司匹林(乙酰水杨酸)，双水杨酯，水杨酸钠，二氟尼柳等，和它们的混合物，消炎痛和NSAID的光学活性异构体或消旋体或活性代谢物(NSAID包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、联苯基羧酸衍生物和oxicams)，它们包括非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噁丙秦、依托度酸、消炎痛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、吡罗昔康、溴芬酸、卡洛芬、噻洛芬酸、环洛芬、双氯芬酸、苄达明，它们药学上可接受的盐和它们的混合物。所有这些，以及其可接受的剂量范围在下列文献中加以揭示美国专利4,749,720，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,721，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,722，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,723，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,711，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,697，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,783,465，在1988,11,8授予Sunshine等；美国专利4,619,934，在1986,10,28授予Sunshine等；美国专利4,840,962，在1989,6,20授予Sunshine等；美国专利4,906,625，在1990,3,6授予Sunshine等；美国专利5,025,019，在1991,6,18授予Sunshine等；美国专利4,552,899在1985,11,12授予Sunshine等；事实和比较(Facts and Comparisons),1988,p.242-260，所有文献在此并入全文供参考。
减充血剂、化痰剂、止咳剂用于本发明组合物的减充血剂包括伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯福林、肾上腺素、麻黄碱、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。
用于本发明优选的化痰剂(也称为粘液溶解剂)包括愈创甘油醚(guaifenesin)、碘化甘油、愈创木酚甘油醚(glyceryl guaiacolate)、萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸和溴己新、氨溴索、碘化物、它们药学上可接受的盐和它们的混合物。
用于本发明优选的止咳剂包括，如薄荷醇(也可用作止痛剂)、右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林(咳必清)、咳美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、福米诺苯、苯佐那酯、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。
所有这些组份，以及它们的可接受剂量范围在下列文献中加以揭示列于“止痛剂”部分的授予Sunshine等的美国专利；美国专利4,619,934，在1986,10,28授予Sunshine等；事实和比较，1988,p.173-228，在此，文献全文并入本文供参考。
抗组胺剂优选地用于本发明的抗组胺剂的例子包括镇静性和非镇静性抗组胺药，如苯海拉明、氯马斯汀、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、卡比沙明、多西拉明、溴苯海拉明、羟嗪、美吡拉敏、异丙嗪、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、fexofenadine、酮替芬、lodoxine、loratidine、descarboethoxyloratadine、左旋卡巴斯汀、mequitazine、奥沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、特非那定羧酸盐、苯托沙敏、非尼拉敏、它们的药学上可接受的盐、它们的药物活性代谢物、光学活性异构体或消旋体，和它们的混合物。下列文献揭示了所有这些抗组胺药，以及它们的药学上可接受的剂量范围列于“止痛剂”部分的授予Sunshine等的美国专利；事实和比较，1988,p.188-195，在此并入这些文献的全文供参考。
支气管扩张剂有用的支气管扩张剂是如硫酸特布他林、异他林、氨茶碱、胆茶碱、dyphylline、ethylnorepinephrine、异丙肾上腺素(isoproterenol)、麻黄碱、异丙肾上腺素(isoprenaline)、奥西那林、bitoterol、茶碱、沙丁胺醇、重酒石酸异丙肾上腺素重酒石酸苯福林、比托特罗、硫酸麻黄碱、乙酸吡布特罗、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。在事实和比较，1998,p.173b-179e中揭示了所有这些支气管扩张剂，以及它们的可接受的剂量范围，在此并入本文供参考。
局部麻醉剂局部麻醉剂包括利多卡因、辛可卡因、达克罗宁、苯佐卡因、氨苯丁酯、丁卡因、普莫卡因、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。在事实和比较，1998,p.601-607中揭示了所有这些药剂，以及它们的可接受的剂量范围，在此并入本文供参考。
感觉器药物本文有用的感觉器药物选自清凉剂、促唾液分泌剂、温热剂。这些药剂在组合物中的存在量占组合物的约0.001-10％重量，优选的是约0.1-1％重量。
合适的清凉剂包括羧酰胺类(carboxamides)、薄荷醇、麝香草酚、樟脑、辣椒、苯酚、桉树油、苯甲醇、水杨醇、乙醇、丁香芽油和己雷琐辛、缩酮类、二醇类和它们的混合物。优选的清凉剂是对烷羧酰胺类，如N-乙基-对-烷-3-甲酰胺(Sterling Organics提供的WS-3)，这由美国专利4,136,163(1979年1月23日授予Watson等)提出，在此全文并入本文供参考。另一个优选的对烷羧酰胺类药剂是N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，称为“WS-23”，和WS-3和WS-23的混合物。
其它优选的清凉剂选自薄荷醇、3-1-氧基丙-1,2-二醇，称为TK-10，由Takasago Perfumery Co.,Ltd.(日本东京)提供，薄荷酮甘油缩酮，称为MGA，由Haarmann and Reimer制造，乳酸酯，称为Frescolat，由Haarmannand Reimer制造，和它们的混合物。
其它的清凉剂包括环状砜和亚砜和其它物质，所有这些都述于美国专利4,032,661,1977,6,28授予Rowsell等，在此并入本文供参考。
本文的术语“薄荷醇”和“基”包括这些化合物的右旋和左旋异构体和它们的消旋混合物。
美国专利4,459,452(1984,7,10授予Amano等，在此并入本文供参考)揭示了TK-10。
本发明的促唾液分泌剂包括Jambu,Takasago Perfumery Co.,Ltd制造，日本东京。
温热剂包括辣椒和烟酸酯，如烟酸苄酯。
各种呼吸道药物用于本发明的各种呼吸道药物选自白三烯受体拮抗剂，如zafirlukast,zileuton；鼻吸入产品，如皮质类固醇，其它甾族化合物，倍氯米松，氟尼缩松，曲安西龙；粘液溶解剂，如乙酰半胱氨酸；抗胆碱能剂，如异丙托溴铵；色甘酸钠，奈多罗米钠；肺表面活性剂；和它们的混合物。
这些药剂在组合物中优选的存在量为组合物的约0.001-10％重量，优选的是约0.1-5％重量。
口腔护理剂本发明的活性剂也包括用于治疗口腔疾病，如牙斑、齿龈炎、牙周疾病、口腔异味和龋齿的药剂。这些药剂包括抗微生物剂，氟化物，抗炎剂，双膦酸盐类，抗结石剂，如焦磷酸盐，H-2受体拮抗剂，和它们的混合物。
抗微生物剂本发明组合物中也可存在抗微生物剂。这类合适的药剂可包括，但不限于，三氯生，5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚，在美国专利3,506,720和欧洲专利申请0,251,591(申请人Beecham Group,PLC,1988,1,7公开)中揭示，在The Merck Index，第11版(1989)，1529页(登录号9573)中述及；洗必泰(Merck Index，第2090号)，阿来西定(Merck Index，第222号)；海克替定(MerckIndex，第4624号)；sanguinarine(Merck Index，第8320号)；苯扎氯铵(MerckIndex，第1066号)；水杨苯胺(Merck Index，第8299号)；度米芬(Merck Index，第3411号)；西吡氯铵(CPC)(Merck Index，第2024号)；氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)；octenidine；地莫匹醇；辛哌醇和其它哌啶子基衍生物；烟酸制剂(nicin preparations)；锌/二价锡离子剂；抗生素，如羟氨苄青霉素-克拉维酸复合片，羟氨苄青霉素，四环素，强力霉素，二甲胺四环素，和甲硝唑；制霉菌素，鞣酸(形成唇疱疹、面部单纯疱疹和口溃疡的保护膜)，克霉唑，尿素过氧化物，氨来呫诺(用于治疗口疮性溃疡)；和上述抗微生物抗牙斑剂的类似物和盐。抗微生物剂一般为本发明组合物的约0.1-5％重量。
抗炎剂本发明组合物里也可存在抗炎剂。这些药剂在止痛剂部分里作了揭示。抗炎剂一般占本发明组合物的约0.001-5％重量。
氟离子本发明也可掺入游离的氟离子。优选的游离氟离子可由氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠提供。氟化钠是最优选的游离氟离子。Norris等，美国专利2,946,725,1960,7,26颁布和Widder等，美国专利3,678,154,1972,7,18颁布，揭示了这类盐和其它物质。这些专利在此并入本文供参考。
本发明可含有约50ppm到约3500ppm，优选的是约500-3000ppm游离氟离子。
抗结石剂本发明也包括抗结石剂，优选的是来自焦磷酸盐的焦磷酸盐离子源。用于本发明组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐和它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)的非水合形式和水合形式是优选的。在本发明组合物中，焦磷酸盐的存在有3种方式主要是溶解的、主要是未溶的或是溶解和未溶解的焦磷酸盐的混合物。
主要包含溶解的焦磷酸盐的组合物是指至少一种焦磷酸盐离子源的量足以提供至少约1.0％游离焦磷酸盐离子的量的组合物。游离焦磷酸盐离子的量可为约1-15％，优选的是约1.5-10％，最好是约2-6％。游离的焦磷酸盐离子可根据组合物的pH而以各种质子化状态存在。
主要包含未溶解的焦磷酸盐的组合物指组合物中含有不多于约20％，较好的是少于约10％的溶于组合物中的总焦磷酸盐。在这些组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。焦磷酸四钠可为无水盐形式或十水合物形式，或固体形式稳定的其它种类。盐为其固体颗粒形式，它可为晶体和/或无定形状态，盐的粒径最好足够小到外观上可接受并在使用时很容易溶解。用于制备这些组合物的焦磷酸盐的量为任何牙垢控制有效量，通常占组合物的约1.5-15％重量，优选的是约2-10％重量，最好是约3-8％重量。
组合物也可包含溶解的和未溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述的任何焦磷酸盐。
Kirk& Othmer，在Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中详细揭示了焦磷酸盐，在此全文，包括Kirk & Othmer中引用的文献都并入本文供参考。
可使用任选的药物来代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合，包括聚氨基丙磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐、双膦酸盐(如EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，和它们的混合物。
H-2受体拮抗剂本发明的活性剂也可为选择性的H-2拮抗剂，包括美国专利5,294,433(1994,3,15授予Singer等)揭示的化合物，在此将该专利全文并入本文供参考。
胃肠道药剂优选地用于本发明的胃肠道药物的例子包括抗胆碱能剂，包括阿托品、克利溴铵(clidinium)和双环维林；抗酸剂，包括氢氧化铝、碱式铋盐，如碱式水杨酸铋、雷尼替丁柠檬酸铋、碱式柠檬酸铋、碱式硝酸铋，多硫酸化糖类的铝或铋盐，如蔗糖八硫酸铝或蔗糖八硫酸铋，二甲硅油，碳酸钙和镁加铝(其它的抗酸剂例子可于21CFR 331.11中找到，在此并入本文供参考)；H2-受体拮抗剂，包括西米替丁，法莫替丁，尼扎替丁和雷尼替丁；轻泻药，包括比沙可定、吡苯氧磺钠(picosulfate)和casanthrol(其它的轻泻药例子可在Federal Registry，第50卷，第10号，1985,1,15,2152-58中找到，在此并入本文供参考)；胃保护剂，包括硫糖铝和硫糖铝湿凝胶；胃动力药和促运动药(prokinetic agent)，包括cisapride、甲氧氯普胺和eisaprode；质子泵抑制剂，包括奥美拉唑、lanzoprazole和止泻剂，包括地芬诺酯和洛哌丁胺；抑制引起溃疡的细菌幽门螺杆菌生长或杀这类细菌的药物，如阿莫西林、甲硝唑、红霉素或呋喃妥因，和如美国专利5,256,684,1993,10,26颁布，授予Marshall，揭示的用于治疗H.pylori的其它药剂，在此全文并入本文供参考；用于治疗溃疡和其它胃肠道疾病的多阴离子材料，包括支链淀粉、carragemum、硫酸化的糊精、六磷酸肌醇或其它类似的药剂。
术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱，制备的盐。来自非有机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、亚铁盐、锌盐、亚锰盐、铝盐、铁盐、锰盐等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺和季胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂的盐，如三乙胺、三丙胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普罗卡因、N-乙基哌啶、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、聚胺树脂等的盐。
已知对胃肠道疾病有效的植物或其它天然物质的萃取物也可用本发明粘膜粘附组合物的递送。
药学上可接受的赋形剂本发明的胶体悬浮液的液相通常是水。这些组合物包含占组合物约5-98％重量，较好的是约70-95％重量的水。
任选的是，这些水性组合物也含有适当量的防腐剂、缓冲剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、天然或人工的甜味剂、遮味剂、着色剂和调味剂，以使最终产物有美好的味道和外观。组合物也可包含抗氧化剂，如丁基化的羟基苯甲醚或丁基化的羟基甲苯，和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或苯甲酸钠，以延长和增加保存期限。
为了使固体颗粒，特别是含有硅石的制剂形成稠厚的分散体，从而提供稳定性，本发明组合物可任选地含有约0.005-3％，较好的是约0.01-1.5％取代或未取代的短链，如C1到C6的烷基或芳基羧酸，包括柠檬酸、酒石酸、丁酸、乙酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸，它们的混合物和它们的盐。特别优选的是柠檬酸钠。
上述止痛剂部分列出的授予Sunshine等的美国专利揭示了可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的特定例子。
药学上可接受的水性鼻用赋形剂对于鼻用组合物，本发明组合物包含药学上可接受的鼻内载体。用于本文优选的是盐水溶液载体。这些溶液通常含有Remington’s PharmaceuticalSciences，第19版(1995)p.1502中充分揭示的氯化钠作为盐，在此将该文献并入本文供参考。盐在溶液里的存在水平是占溶液的约0.01-2％重量，优选的是约0.5-1.0％重量。合适的药学上可接受的无毒鼻用载体是本技术领域公知的。很显然，对合适载体的选择需根据所需的特定鼻用剂型的确切性质，如活性剂是否配制成鼻用溶液(用作滴剂或用作喷雾剂)、鼻用悬浮液、鼻用软膏、鼻用凝胶或另一种鼻用剂型而定。优选的鼻用剂型是溶液剂、悬浮液和凝胶，它们通常在大量水(优选的是纯水)中含有氯化钠。也可存在少量其它组份，如pH调节剂(如HCl的酸)、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂和胶凝剂。最好是，鼻用组合物是等渗的，即它与血液和泪液具有相同的渗透压。
任选的增稠助剂任选的是，也可存在组合物的约0.1-50％重量，优选的是约1-30％重量，更优选的是约5-20％重量的增稠助剂。这些增稠助剂是低分子量的一元醇和多元醇，选自单糖，如葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)；二糖，如蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖和其它糖，核糖，甘油，山梨醇，木糖醇，肌醇，丙二醇，半乳糖，甘露糖，木糖，鼠李糖，戊二醛，转化糖，乙醇，蜂蜜，甘露醇，聚乙二醇，丙三醇和它们的混合物；优选的多元醇选自蜂蜜、山梨醇、甘油、丙三醇和它们的混合物。
这些化合物增加了本发明组合物的物理稳定性。另外，这些增稠助剂在给药前使组合物具有合适的稠度，结果给药后在粘膜上达到最佳程度的铺展。特别是，这些增稠助剂会降低或延迟处于分散体中的微粒桥接或被粘膜的粘蛋白吸附的速率，这使组合物在触发引起组合物粘度增长前能更好地铺展并涂覆于组织。
使用和制备组合物的方法本发明组合物可以安全有效量，通过口服(吞咽制剂)给药，典型的是给予口腔(喷入口腔、通过小药囊或一般的局部给药)和/或鼻内给药。
本文使用的术语“药学上可接受的”表示存在于本发明组合物里的组份是相容、安全的并适合于口服、口内和/或鼻内给予人体或低等动物。用于本文的术语“相容的”表示药物组合物的组份能彼此混合，在一般使用条件下不发生降低药物组合物的药物疗效和/或安全性的相互作用。
本文使用的术语“安全有效量”表示，在良好的医学/牙科学判断范围里，硅石、二氧化钛、粘土或活性剂等的用量高到足以明显(肯定)改进被处理的病情或达到所需的结果，但低到足以避免严重的副作用(合理的效益/风险比)。安全有效量会随着被治疗的特定疾病、病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗期限、共存疗法的性质、所用颗粒或活性剂的特定形式和与颗粒或活性剂共存的特定赋形剂而改变。
给予的药物粘膜粘附组合物的量根据活性组份和/或制剂里的特定组份的百分数，如止痛剂、减充血剂、咳嗽抑制剂、祛痰剂、抗组胺剂、呼吸道药物、胃肠道药物等，所需的每次剂量，稳定性，释放特征和其它药物参数而定。
通常，每天给予约0.2-500mg/kg，优选的是约1-300mg/kg，最好是约5-200mg/kg药物组合物。该用量可每天单剂给予，或优选的是每天多(2-6)剂给予，或在治疗期间作为缓释剂型给予。一般来说，本发明药物组合物每次剂量范围是约1-25mg/kg，优选的是约2-15mg/kg，最好是约3-10mg/kg。虽然高于前述的剂量是有效的，但必须很当心地防止一些个体中出现副作用。
可这样给予本发明的液体组合物用组合物淋洗口腔，然后吞下或吐出组合物。另外，组合物可鼻内给药，或作为液体经口腔给药，或喷入口腔或喷入咽喉后部。另外可将本发明的液体组合物填充入软明胶胶囊(或其它软胶囊)里。通过使个体咀嚼液体胶囊而将液体释放入口腔、咽喉和/或消化道。
优选的是，鼻内组合物通过局部使用(喷雾和/或滴入)，将安全有效量的组合物施加于鼻粘膜来治疗鼻的症状。对鼻粘膜局部给药的频率可以改变，依个人或医疗要求而定，一般是每天约一次到四次，优选的是每天两次。一次局部剂量是每个鼻孔喷雾一到四次。
本发明鼻用组合物所需的等渗性通过使用，如已存在的氯化钠或其它药学上可接受的物质，如右旋糖、硼酸、柠檬酸、酒石酸钠、磷酸钠、磷酸钾、丙二醇或其它无机或有机溶质或其混合物来达到。氯化钠是特别优选的含钠离子的缓冲剂。Remington’s Pharmaceutical Sciences第1491-1497页(Alfonso Gennar第18版，1990)揭示了氯化钠等价物的例子。
给予本发明组合物剂量时，很重要的是不用水或其它液体进一步稀释组合物。进一步稀释会降低或消除本发明组合物的粘膜粘附性质。
本发明液体组合物可通过常规的药学实践来制备。在制备液体口服剂型时，活性组份和微粒组份掺入符合常规药学实践以水为基的口服可接受的药物载体。如上所述，可给予该液体组合物，或可将液体组合物掺入明胶胶囊(或其它软胶囊)，给药时进一步咀嚼或刺破胶囊来摄入组合物。Remington’sPharmaceutical Sciences第19版，1995，第Ⅱ卷(Alfonso R.Gennaro，编辑)，1509-1518页和1615-1649页揭示了胶体分散液、悬浮液和/或这些物质掺入明胶胶囊的制备方法，在此将该文献并入本文供参考。
下列实施例阐述了本发明的实施方案，其中结合了必要的组份和任选的组份。本发明不为这些实施例所限制。
实施例1用于治疗胃肠道疾病的含碱式水杨酸铋的分散液

制备搅拌下，向水里加入TiO2以得到均匀的分散液。加入碱式水杨酸铋粉末，搅拌5分钟。通过超声波处理进一步分散整个混合物以保证完全、均匀地分散。可加入调味剂如薄荷，和诸如糖精钠的甜味剂。
使用患有胃炎的人用汤匙摄入该制剂。每2小时给予2汤匙，向胃部粘膜表面释放活性剂，缓解不适。
1均匀、球形和表面未涂覆的约50纳米直径的最初粒径。可用N.Kallay andE.Matijevic.Langmuir 1,195页，1985揭示的方法制备。
实施例2以远端食管和食管括约肌为靶的氢氧化铝抗酸剂。

制备通过搅拌在纯水里的硅石来制备6％硅石在水中的分散液。得到均匀分散液后，搅拌下加入氢氧化铝粉末。用超声波能量处理该混合物(通过该方法，小聚集体形式的硅石颗粒被分散，迁移并涂敷于氢氧化铝凝胶颗粒)。通过超声处理得到均匀的分散液后，于缓和搅拌下加入最后的2.3％硅石。按需加入调味剂和甜味剂。沉降体积比为1。
使用患有由于返流的胃灼热的病人每2小时吞下一汤匙制剂。随着抗酸制剂接触到食管粘膜时几乎马上停止了胃灼热不适。一些氢氧化铝抗酸剂被保留在远端的食管区域里，准备中和可能返流至此的任何更多的胃酸。
2(Cab-O-Sil M5)由Cabot Corporation出售。
实施例3涂覆粘膜和滞留增加的硫糖铝分散液

制备使Cab-O-Sil和水合并，用手振摇，直到得到均匀的分散液。加入山梨醇并混合。加入硫糖铝并用刮勺手工混合。制剂是稠厚的糊剂。加入柠檬酸钠二水合物，再混合。随着加入柠檬酸钠而使制剂液化。以超声波能量处理，直至形成显微镜下均匀的分散液。按需加入调味剂和甜味剂。
使用患有食管炎的病人每天两次吞下一汤匙制剂，直至食管炎缓解为止。该制剂的沉降体积比为1。
3(Cab-O-Sil M-5):Cabot Corporation出售4购自Katsura，日本。
实施例4具有改善的食管滞留性的含碳酸钙的抗酸剂。

5ⅡA型6薄荷醇，由Takasago制备的3-1-氧基丙-1,2-二醇
7N-乙基-对-基-3-甲酰胺制备除了2％水外，使所有的水与硅酸镁铝混合，在高剪切下搅拌至少一小时。加入甘油和山梨醇，彻底混合。剧烈搅拌下加入碳酸氢钾和碳酸钙以达到稠度均匀。加入蔗糖并搅拌，得到均匀的稠度。将TK-10、磷酸参赛二氢钾、香草奶油调味剂和绿色着色剂溶于剩余的2％水中。加至其它组份，混合得到均匀的稠度。使0.16％苯甲醇与对羟苯甲酸酯类混合，加到其它的组份中并混合得到均匀的稠度。使薄荷调味剂、0.04％苯甲醇和WS-3混合，加到其它组份中，混合至均匀的稠度。加入过氧化氢，混合约10分钟。该组合物的沉积体积比为1。零剪切粘度是256,800帕斯卡秒，触发粘度比是2.37，在100/秒时的高剪切粘度是0.848帕斯卡秒。用上述讨论的方法以唾液淋洗30次后剩余的百分数是90.3％。
使用由患有胃灼热的病人吞咽1或2汤匙制剂。一般来说，缓解胃灼热痛只需给药一次，缓解极为迅速。
实施例5对于胃灼热有改进的食道滞留性的含碱式水杨酸铋的液体

8ⅡA型制备除了2％水外，其它水与硅酸镁铝混合，在高剪切下搅拌至少1小时以完全水化。加入碱式水杨酸铋，搅拌10分钟。用超声波能量分散20分钟。另将所有其它组份溶于剩余的2％水中。加到硅酸镁铝/铋分散液中，搅拌15分钟。pH调节到约4.2。沉降体积比是1。零剪切粘度是1,090,000帕斯卡秒。触发粘度比是1.26,100/秒下的高剪切粘度是0.705帕斯卡秒。用上述方法进行唾液淋洗30次后剩余的百分数是94.8％。
使用患有胃灼热的病人在不适开始后马上摄入一汤匙制剂。几乎马上缓解了胃灼热，掩盖的涂层保留在食管上以防止在以后数小时里其它返流再导致疼痛。
实施例6治疗咽喉痛和咳嗽的润喉赋形剂

9薄荷醇，由Takasago制造的3-1-氧基丙-1,2-二醇10ⅡA型制备使所有水与硅酸镁铝混合，在高剪切下搅拌至少1小时以完全水化。向硅酸镁铝分散液里加入聚氧乙烯40硬脂酸酯、柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸钠和糖精钠。另外合并乙醇和丙二醇，混合。向乙醇/丙二醇混合物里加入薄荷醇、桉树油、TK10和右美沙芬。向含有硅酸镁铝的主容器里加入乙醇/丙二醇溶液，混合。加入蜂蜜、调味剂和着色剂，混合10分钟。在最后步骤里加入磨细的愈创木酚甘油醚粉末，混合至少10分钟。沉积体积比大于约0.98。零剪切粘度是55,400帕斯卡秒。触发粘度比是1.33,100/秒下的高剪切粘度是0.282帕斯卡秒。
使用当15cc上述组合物通过调羹给予患有咳嗽或喉痛的病人时，液体在喉部散布，给出了润喉的涂层使喉痛和咳嗽降到最少。喉感觉到润喉的材料至少达1小时，不要通过饮用液体饮料来洗去。制剂也提供了有效量的止咳药物，右美沙芬氢溴化物。有痰的湿咳病人吞下15cc组合物B。赋形剂的润喉性质和愈创木酚甘油醚祛痰作用的组合增强了清除粘液的能力。喉部也得到润喉的作用。全身释放有效量的镇咳剂右美沙芬。实施例6的止咳药物也可用苯海拉明、可待因、氢可酮和氢吗啡酮代替。
实施例7用于咳嗽刺激所致喉润喉痛，并通过吸入长时间释放芳香的薄荷醇以治疗咳嗽的缓解和润喉赋形剂

制备使USP级乙醇和丙二醇在一个容器里混合。加入薄荷醇和桉树油，混合得到澄清溶液(助溶剂溶液)。将水放在一个独立的混合容器里。加入除了助溶剂溶液和硅石外的所有其它组份，搅拌到溶解。将助溶剂溶液加到水溶液里。混合。在推进器型混合器的中等混合下慢慢加入硅石。所有的硅石加入后，再连续混合5-10分钟。过度混合或混合强度太高，如用高剪切混合器混合会使产品太薄，粘度稳定性不良。混合脱气以除去气泡。
使用由于在放置时为高粘度，高剪切时明显变薄的性质组合，该制剂能被喷成雾状，形成细的喷雾涂敷在喉的后部。产品被填充入手工操作的喷雾泵和附有一管的瓶，它用来压下舌头，同时使喷雾的分散液对着舌和喉的后部(装有长的喉接合器的Mistette Mark Ⅱ,CalMarAlbert GmbH)。对患有感冒或流感引起的咳嗽，和/或喉肿痛的病人的喉后部揿5下喷雾，向患区释放1毫升分散液。大多数制剂保留在喉和咽区，而不被吞下。制剂里的5毫克薄荷醇随每次呼吸挥发，它在治疗涂层上通过，进入肺部，在此它缓解了咳嗽反射。在上述实施例中，苯佐卡因可被局部麻醉剂，如利多卡因和地布卡因代替。这些组合物也可用于漱口，其中在口腔里用15毫升淋洗或漱口约30秒，然后吐出。
实施例8具有缓解和长时间作用的口气清新的口腔淋洗剂

制备组合物A1)混合乙醇、丙二醇和甘油。将水杨酸甲酯、麝香草酚、桉树油和薄荷醇溶于该溶剂混合物。
2)另在推进器型混合器的中等混合下使Cabosil分散在水中。加入所有硅石后，再连续混合5-10分钟。过度混合或混合强度太高，如用高剪切混合器得到的会使产品太薄，粘度稳定性不良。向硅石分散液里加入苯甲酸钠，缓缓地混合溶解。
3)将来自步骤1的所有溶剂溶液倒入硅石分散液中。混合下短时间脱气以除去气泡。
组合物B1)使所有的水与粘土混合，在高剪切下混合至少1小时，以使粘土完全水化。
2)在分开的容器里，使乙醇、丙二醇和甘油混合。向该溶剂混合物里加入薄荷醇、桉树油和麝香草酚，盖上容器搅拌至少10分钟。
3)向水化的粘土里加入带有芳香组份的助溶剂混合物，缓缓搅拌至少5分钟。加入水杨酸甲酯、糖精和十二烷硫酸钠，缓缓搅拌再混合15分钟。
使用将10-20毫升淋洗剂放入口腔，在吐出前在嘴里来回涮洗30秒。从口腔里有效地除去引起臭味的物质，在口腔里和舌上保留一薄层令口气清新的药物层。
实施例9口服喉止痛糖浆。

11均匀、球形、表面上没有涂覆，最初粒径为50纳米。它可通过N.Kallayand E.Matijevic,Langmuir 1,195页，1985中揭示的方法制备。
制备将薄荷醇和柠檬调味剂溶于丙二醇和乙醇的混合物里。另用来自推进器型混合器的中等混合将二氧化钛分散在纯水里。剩余的组份加到二氧化钛/水分散液里，继续缓缓混合以溶解各组份。最后，将在乙醇和丙二醇的薄荷醇溶液加到含水部份中，如前面那样继续混合约10分钟。
使用患有喉痛和炎症的病人每小时使用一茶匙以缓解炎症组织。
在上述实施例中，薄荷醇可用上述止痛剂部分列出的NSAIDs代替。
实施例10滞留粘膜的鼻内喷雾减充血剂

12均匀、球形、表面上没有涂覆，最初粒径为50纳米。它可通过N.Kallayand E.Matijevic,Langmuir 1,195页，1985中揭示的方法制备。
制备组合物A通过高剪切混合至少1小时使粘土分散于水总量的一半中。通过搅拌将所有其它组份溶于冷水里。通过乙酸纤维素膜过滤器过滤该溶液。使过滤的溶液与粘土分散液合并，搅拌至少10分钟。加入合适量的调味剂以提供令人愉快的味道。加入合适量的樟脑和桉树油以提供使用时的愉快感觉。将最终混合物填充入人工操作的鼻喷雾泵瓶里。
组合物B轻轻搅拌至少10分钟而将硅石分散在水里。加入除了泰洛沙泊外的所有其它组份，再慢慢搅拌10分钟。加入泰洛沙泊，再搅拌至少20分钟，确保搅拌轻柔。
组合物C在中等搅拌至少30分钟下将黄原胶分散在水中。加入二氧化钛，激烈混合1分钟，然后连续慢慢搅拌10分钟。加入除了泰洛沙泊外的所有其它组份，再中等混合地搅拌10分钟。加入泰洛沙泊，轻轻搅拌至少20分钟，当心不要让空气进入制剂。
使用患有鼻塞的病人每天3次对每个鼻孔喷5-500微升上述在一溶液。由于制剂的流动性质和鼻通道里的粘液衬里触发而使制剂和活性组份，盐酸羟甲唑啉，保留在发炎的鼻甲区域里，对鼻内血管有更长的减充血作用。
权利要求
1．一种经口腔或口腔用的粘膜滞留水性液体药物组合物，包括(a)约2-50％组合物重量的二氧化钛的胶体颗粒；和(b)安全有效量的活性药物，选自胃肠道药物、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物、口腔护理剂、各种呼吸道药剂和它们的混合物；其中，在约48小时后测量时，组合物的沉降体积比大于约0.90，触发粘度比至少约1.2；其中胃肠道药物选自抗胆碱能剂、H2-受体拮抗剂、轻泻药、胃保护剂、胃动力药和促运动药、质子泵抑制剂、止泻药、有效治疗幽门螺杆菌感染的药剂、聚阴离子剂、有效治疗胃肠道疾病的植物提取物和它们的混合物。
2．根据权利要求1所述的组合物，其中，在约48小时后测定，组合物的沉降体积比大于约0.95。
3．根据权利要求2所述的组合物，其中，在约48小时后测定，组合物的沉降体积比大于约0.98。
4．根据权利要求1所述的组合物，其中组合物的触发粘度比至少约1.4。
5．根据权利要求4所述的组合物，其中组合物的触发粘度比至少约1.5。
6．根据权利要求1所述的组合物，其中二氧化钛占组合物的约3-15％重量。
7．根据权利要求6所述的组合物，其中二氧化钛的平均粒径低于约1微米。
8．根据权利要求1所述的组合物，其中组合物的零剪切粘度大于约2,000帕斯卡秒。
9．根据权利要求8所述的组合物，其中组合物的零剪切粘度大于约7500帕斯卡秒。
10．一种鼻用、滞留粘膜的水性液体药物组合物，包括(a)约2-50％组合物重量的二氧化钛的胶体颗粒；和(b)安全有效量的活性药物，选自胃肠道药物、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物、口腔护理剂、各种呼吸道药剂和它们的混合物；其中，在约48小时后测量时，组合物的沉降体积比大于约0.90，触发粘度比至少约1.2。
11．根据权利要求10所述的组合物，其中，在约48小时后测定，组合物的沉降体积比大于约0.95。
12．根据权利要求11所述的组合物，其中，在约48小时后测定，组合物的沉降体积比大于约0.98。
13．根据权利要求10所述的组合物，其中组合物的触发粘度比至少约1.4。
14．根据权利要求13所述的组合物，其中组合物的触发粘度比至少约1.5。
15．根据权利要求10所述的组合物，其中二氧化钛占组合物的约3-15％重量。
16．根据权利要求10所述的组合物，其中二氧化钛的平均粒径低于约1微米。
17．根据权利要求10所述的组合物，其中组合物的零剪切粘度大于约2,000帕斯卡秒。
18．根据权利要求17所述的组合物，其中组合物的零剪切粘度大于约7500帕斯卡秒。
19．一种涂覆消化道的方法，包括给予安全有效量的权利要求1所述的组合物。
20．一种涂覆鼻粘膜的方法，包括给予安全有效量的权利要求10所述的组合物。
21．一种预防或治疗上呼吸道感症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法，包括给予安全有效量的权利要求1所述的组合物。
22．一种预防或治疗上呼吸道感症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法，包括给予安全有效量的权利要求10所述的组合物。
23．一种对消化道给予活性剂的方法，包括给予安全有效量的权利要求1所述的组合物。
24．一种对鼻粘膜给予活性剂的方法，包括给予安全有效量的权利要求10所述的组合物。
全文摘要
本发明涉及一种经口腔、口腔用或鼻用的滞留粘膜的水性液体药物组合物,包括约2－50%重量硅石、二氧化钛、粘土和它们的混合物的胶体颗粒,和安全有效量的活性药物,选自胃肠道药物、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药、感觉器药物和它们的混合物;其中,组合物的沉降体积比大于约0.90,触发粘度比至少约1.2。本发明进一步涉及涂覆消化道或鼻粘膜的方法,特别涉及预防或治疗上呼吸道感染症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法,包括给予安全有效量的上述组合物。
文档编号A61P11/10GK1313756SQ99809860
公开日2001年9月19日 申请日期1999年8月24日 优先权日1998年8月24日
发明者D·J·多布罗奇 申请人:宝洁公司