含胃肠道药物的口服粘膜粘附组合物的制作方法

专利名称：含胃肠道药物的口服粘膜粘附组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及适合让人体或低等动物口服的具有改善的滞留性的胃肠道药物组合物。本发明组合物广泛地用于治疗各种胃肠道疾病，如恶心、胃灼热和腹泻。一些专利文献，如美国专利4,940,695(授予Coveney等，在此全文并入本文供参考)揭示了含铋盐，如Pepto-Bismol(宝洁公司出售)的胃肠道药物产品。另外，有许多其它已知的胃肠道组合物。但是，现有技术的胃肠道组合物的粘膜粘附(mucoadhesive)性质很有限。人们需要延长的涂覆，因为这可保护粘膜和下面的组织免受刺激或损伤和/或加速发炎的或受损的组织愈合。此外，延长的涂覆也提供了一种基质，该基质能增加胃肠道药物向涂覆的组织输送，使效率更高和/或副作用更低。
因此。人们仍需要具有增加的粘膜粘附性对胃肠道能出色地涂覆和产生效应的消费者可接受的胃肠道组合物。经仔细配制，业已制造出具有增加的粘膜粘附性和消费者可接受的粘度和外观的胃肠道组合物。这些粘膜粘附组合物包含胃肠道药物，粘土/微粒组份，树胶组份，和任选的非离子组份。本发明的这些和其它制剂从下列详细描述中可清楚地看出。用于本文的所有百分数和比率是以重量为基，除非特别指出，所有的测量在室温下进行。本文所用的“ml”指毫升，“mm”指毫米，“mg”指毫克，“nm”指纳米。
发明概述本发明涉及一种粘膜粘附组合物，包括安全有效量胃肠道药物；占组合物的约1.5-10％重量的粘土组份；和占组合物的约0.01-1％重量的树胶组份。或者，粘土组份可为二氧化钛或二氧化硅组份。粘膜粘附组合物也可优选地包含最高占组合物的约2％重量的非离子组份，如甲基纤维素。本发明也涉及预防和治疗人体或低等动物胃肠道疾病的方法，包括口服本发明的组合物。
附图
简述附图是理想的流变图(rheogram)，它用来显示本发明中使用的许多术语和概念。附图是施加的剪切应力的对数对粘度对数作图得到的图。A代表零剪切粘度。B代表屈服应力，C代表高剪切粘度。
发明详述附图以施加的剪切应力的对数对粘度的对数作图。该附图代表在控制应力的流变计里试验粘稠剪切稀化液体材料得到的代表性流变图结果。在应力斜坡试验中，根据实验对象，将最初的极低剪切应力施加于样品，逐渐但连续地增加剪切应力，测定样品得到的剪切速率。附图用来定义液体材料，特别是本文要求的剪切稀化的液体的粘度和流动性质有关的术语。本文使用的术语“剪切稀化”指施加的剪切很低时有较高粘度的液体。在较高剪切力下，剪切稀化的液体有较低的粘度。高剪切应力下的剪切稀化组合物的低粘度特性被称为“高剪切粘度”C。试验中开始施加的低剪切应力使液体的结构基本不受干扰，组合物的粘度没有很大程度的改变。但是，当剪切应力增加时，剪切速率会不成比例地增加，因为液体的内部结构被破坏了，相应的是粘度减少。刚开始快速流动时施加到液体上的剪切应力被称为“屈服应力”或塑变值B。
“零剪切粘度”是液体制剂的内部结构的一个量度，为施加低于屈服应力的应力时的粘度A。零剪切粘度可通过使用敏感的、应力受控制的流变计通过蠕变柔量方法来准确地测定。该方法如“流变学和流变测定法实践入门(APractical Approach to Rheology and Rheometry”,Gebhard Schramm,1994,107页所述，在此并入本文供参考。约0.9毫升体积液体样品被放在流变计(HaakeRS150)的平板上，35毫米、4度角度锥体被降到测定位置。约20/秒的平衡剪切施加约10秒；然后2分钟不施加任何应力。在2分钟末，施加瞬时应力，并在5分钟里保持恒定(此后称为“蠕变应力”)。该蠕变应力必须低于屈服应力。这样得到了以样品里产生的剪切应变作为y轴对x轴上施加的蠕变应力的时间的图。该图显示，在试验开始时剪切应变瞬间增大较大，一段时间弯曲后该图显示，剪切应变随时间成比例以直线增长。该剪切应变-时间直线计算得到的斜率去除施加的蠕变应力，得到粘度。只要蠕变应力低于液体的屈服应力，则该方法测定的粘度是零剪切粘度。用于本文的其它术语的定义如下。另外，用于本技术领域的术语以及一般概念在“胶体和界面科学语言(The Language ofColloid and Interface Science)”,Laurier L.Schramm，美国化学学会，1993,中加以阐述，在此并入本文供参考。
本文使用的术语“剪切”是经受机械剪切应力时液体变形的速率。在简单的液体剪切中，液体的连续各层彼此相对移动，结果任何一层的位移与它距参比层的距离成正比。任何两层的相对位移除以它们彼此之间的距离被定义为“剪切”或“剪切应变”。剪切随时间变化的速率被定义为“剪切速率”。
需要特定的施加力以产生液体的变形。对于液体里某点周围的一平面区域，在面积减小的范围里，作用于与该平面平行的每单位面积的变形力的分量为“剪切应力”。
粘稠材料的“粘度”也被称为粘度指数，它被定义为施加于该材料的剪切应力除以剪切速率的比率。较高粘度的材料对流动，或对引起流动的力的抵抗力比低粘度材料的高。除非特别指出，本文所有的粘度是在剪切速率约50/秒下的粘度。可用应力受控的旋转式粘度计，如Haake RS150(Haake GmbH，德国)；Carrimed CSL500控制应力的流变计(TA Instruments，美国Delaware)和Rheometric SR5,(Rheometric Scientific，美国纽约州)测定本文的粘度。
本发明涉及粘膜粘附口服制剂，包括胶体悬浮液，它在胃肠道的上皮上形成涂覆基质。本文使用的术语“胶体”指细粉状的固体材料，其中TiO2,SiO2和/或粘土(分散在一个液相里)的粒径一般低于约10微米，或颗粒的至少一个尺寸为约1-1000纳米。本发明固体颗粒的粒径是胶体尺寸(约1纳米到约10微米)，优选的是约1000纳米或更小。小粒径增加了表面积以改善颗粒对粘蛋白的吸附或桥连。
本文使用的术语“胶体悬浮液”指这样的系统，其中固体胶体颗粒基本上分散在不同组成或状态的连续相里，如水里。本发明的胶体悬浮液在胃肠道的粘膜上皮上形成涂覆的基质。本发明胶体悬浮液具有高的零剪切粘度。本发明组合物的零剪切粘度应当至少为约2000帕斯卡秒，优选的是约7500帕斯卡秒，更优选的是大于约25,000帕斯卡秒。
本文使用的术语“胃肠道”指口腔、咽、食道、上胃肠道和下胃肠道，包括胃部和大肠和小肠。本文使用的术语“胃肠道疾病”包括胃肠道的任何感染、疾病或其它失调，它们可通过口服胃肠道药物来治疗或预防。这类疾病的例子包括胃灼热、消化不良、恶心、呕吐、胃部不适、腹泻、旅行者腹泻、腹部疼痛/痉挛、便秘、胃炎、溃疡和/或胃食道返流疾病。本文使用的术语“胃肠液”指唾液、胃液、肠液和它们的混合物。
本文使用的术语“药学上可接受的”表示本发明组合物的组份是相容的，适合对人体或低等动物口服给药。本文使用的术语“相容的”指药物组合物的组份能以某一方式彼此混合，在正常使用情况下没有明显降低药物组合物的安全性或药物效力的相互作用。
本文使用的术语“粘膜粘附剂”或“生物粘合剂”指这样的现象，其中施加到粘膜上皮上的天然或合成物质，与粘膜层粘合，通常产生新的界面。(CRCCritical Reviews in Ther Drug Carrier，第5卷，第1册(1988)第21页。)一般来说，可通过物理或化学方法或两者的方法得到粘膜粘附。该机制如控释杂志(Journal of Controlled Release)，第2卷(1982)第257页和控释杂志(Journal of Controlled Release)，第18页(1992)第249页所述。上述参考文献并入本文供参考。本发明的“粘膜粘附”组合物具有滞留粘膜性质。
本文使用的术语“滞留粘液”(或“滞留”)指对正常生理推进机制抵抗的程度，包括纵肌和环状肌纤维收缩，它将物质通过胃肠道输送，即对蠕动的抵抗性。滞留粘膜指组合物在胃肠道里抗液体的洗涤和溶解力的程度。本发明者使用这样的试验，所述的试验测定液体制剂在胃肠道组织上的涂覆倾向，和抵抗胃肠液剪切和冲洗力的倾向。该试验基于用来评估胃肠道治疗制剂结合能力和保留在食道粘膜上的能力的方法，L.R.Fitzpatrick等，“硫糖铝和次水杨酸铋制剂在兔食道模型的比较(A comparison of sucralfate and bismuthsubalicylate formulation in rabbit esophageal models)”胃肠道学(Gastroenetrology)第108卷，1995，第A94页。该文献并入本文供参考。在该方法中，新鲜收集的兔或大鼠食道被切成约2厘米长的部分。在玻璃棒上外翻使该组织粘膜表面向外。该粘膜表面然后浸在制剂里。具有优选流变学性质的制剂趋于在粘膜上铺展，然后形成粘附的涂覆层。可通过将涂覆的组织垂直浸入胃肠液一次接一次地来回移动来测定其对机械力和洗涤的抵抗力。测定在胃肠液或唾液里30次淋洗结束时仍涂覆在组织上的制剂量，该数值可用来确定制剂是否具有滞留粘膜性质。这可通过特定的对某一制剂组份的特定化学分析技术来定量，或通过在试验前将易测定的、非扩散的胶体标记材料包括在制剂中来定量。本发明的滞留粘膜组合物在模拟的唾液里淋洗30次后，有初始量的80％，优选的是为初始量的85％，特别优选的是为初始量的90％或更多的仍然粘附于组织。用于该滞留试验的模拟唾液根据Fusayama,T.,Katayori,S.,Nomoto,S.,1963，“金和汞合金彼此接触时腐蚀(Corrosion of gold and amalgamplaced in contact with each other)”J.Dent.Res.42,1963,1183-1197并作改进而配制，含有，以毫克/毫升为基KCl0.4；NaCl0.4；Na2SO40.013；MgCl20.018；K2HPO44.2；KH2PO43.2,KOH0.19和牛颌下粘蛋白4.0。用于测定触发粘度比的模拟唾液比流变学试验中被稀释的唾液更浓。除了唾液粘蛋白为83毫克/克外，它含有的各组份的浓度以mg/ml为基，比上述模拟唾液的组份浓8.3倍。更优选的是，当治疗胃肠道疾病时，本发明组合物在模拟胃液淋洗30次后，初始量的80％，优选的是85％，更好的是90％或更多仍粘附于组织，用于该试验的模拟胃液可根据美国药典23版，1995,US PharmacopeialConvention，美国MD,2053页揭示的方法来制备，该方法并入本文供参考。
本文使用的术语“糖蛋白”指一类结合的蛋白质，包括带有碳水化合物基团的蛋白质。糖蛋白分解时得到常能还原氧化铜碱性溶液的产物。糖蛋白包括粘蛋白、类粘蛋白和软骨蛋白。本文使用的术语“粘蛋白”包括包含在唾液、胃肠液中的和/或与胃肠道组织表面缔合的。粘蛋白在体内产生，提供粘膜表面的润滑和保护。它由蛋白骨架构成，在骨架上连接了许多多糖链。干燥状态下，粘蛋白材料含70-80％重量的碳水化合物。粘蛋白具有高的分子量，形成长达4-6微米的线状链，与吸附它的颗粒的胶体悬浮液形成桥连是有效的。
为了使悬浮液有可接受的外观，要求悬浮液振摇和/或倒入调羹、杯子或其它定剂量器具中时很稀。这样的振摇和倾倒使悬浮液的剪切速率为约每秒10-1000。此外，吞咽时，液体遭受的剪切速率为约10-100/秒。吞咽时，为了在胃肠道上得到充分的铺展和涂覆，悬浮液足够稀也很关键。
特别是，当本发明液体组合物遭受约100/秒的恒定剪切速率时，该液体组合物的粘度低于约1.5帕斯卡(pascal)秒，优选的是低于约0.75帕斯卡秒，更优选的是低于约0.5帕斯卡秒。
必须这样选择和配制本发明的固体颗粒，使本发明的制剂(下面称为“制剂”)与胃肠道的粘膜表面的接触和混合能触发制剂转化为更粘稠的凝胶状混合物。换言之，制剂与胃肠液混合后，制剂的粘度大于混合前制剂的粘度或单独的胃肠液混合物的粘度。
制剂的触发粘度比值(“T”)可用于测定组合物显示的上述胶凝特征的程度。测定触发粘度比的公式和方法如下所示。
本发明组合物的触发粘度比至少约1.2，优选的是至少约1.4，最好是至少约1.5，其中触发粘度的定义如下T=ηgηf]]>其中ηg=凝胶的粘度ηf=本发明制剂的粘度本文使用的术语“凝胶”描述了从粘蛋白唾液混合物和本发明制剂混合得到的物质。为了测定其触发粘度比，可混合市售的粘蛋白和唾液的浓缩形式而形成粘蛋白唾液混合物。用于本试验的粘蛋白唾液混合物含有，以mg/ml为基，KCl3.32；NaCl3.32；Na2SO40.108；MgCl20.150；K2HPO434.86；KH2PO426.56,KOH1.57，牛颌下粘蛋白83。市售的粘蛋白来自Sigma Chemical Co.，美国MO,St.Louis，作为牛颌下粘蛋白I型，目录#M4503。
通过下列方法可测定制剂的触发粘度比。首先，用剪切速率50/秒的流变计测定制剂的粘度(ηf)。为了测定ηf，将0.9ml制剂放在Haake RS150流变计的板上。温度控制在典型的室温，约23℃。在测量系统上使用覆盖物，以防止试验期间水从样品里蒸发。35毫米直径、4度角度的锥形测量系统降低到样品上，将约20/秒的平衡剪切施加20秒。静止时间后不加应力达2分钟，在65秒里施加恒定的剪切速率50/秒。在60秒时间点从仪器上读出粘度ηf。
为了测定ηg，使0.5毫升上述粘蛋白唾液混合物与4.5毫升制剂混合，两者轻轻混合达5分钟。然后将混合物装载到用于测定ηf的相同流变计的板上，但温度控制为人体正常的体温，37℃。用测定ηf的同样的流变计测量程序，根据上式，从ηf和ηg中计算触发粘度因子。
沉降体积比本发明组合物的另一个必要特点在于组合物的沉降体积比，(在约48小时后)，大于约0.90，优选的是大于约0.95，更好是大于约0.98，最好是约1。通过小心地将制剂样品装填入透明的玻璃量筒，盖上盖子以防止蒸发，让制剂不受干扰，没有明显的振摇，以测定沉降体积比。至少48小时后，测定量筒里占有的总体积(VO)和总体积下由于悬浮液组份的沉积形成的任何沉降物的最终体积(VU)。“粗分散体”物理药学(Physical Pharmacy)第18章，A.Martin,Lea和Febiger,Malvern,PA,1993,p480解释了该方法，该文并入本文供参考。沉降体积比是最终体积与占据体积的比(VU/VO)。
组份配制的本发明的药物组合物能提供安全有效量的下述组份。特别是，本文使用的“安全有效量”指，在良好医学判断范围里，颗粒组份、粘土、树胶组份和/或胃肠道药物的用量高到足以明显(肯定)改进被治疗的疾病或产生所需的结果，但低到能避免严重的副作用(有合理的效益/风险比)。安全有效量会随着被治疗的特定疾病、病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗期限、共存疗法的性质、所用颗粒或药物的特定形式和与颗粒或药物配方的特定赋形剂等因素而改变，这在所述技术领域的主治医师或个体的知识范围里。
粘土粘土的存在水平占组合物的约1.5-10％重量，优选的是约2.5-6.5％重量，更优选的是约3.5-4.5％重量。粘土由粘土矿的细颗粒组成，它们是层状含水(含羟基结构)的铝、镁、钾、铁和其它不很丰富的元素，特别是碱金属和碱土金属的硅酸盐。优选的是铝、镁和铁的硅酸盐。更优选的是铝的硅酸盐。优选的是硅酸镁铝(或硅酸铝镁)，天然的绿土矿，如透绿泥石、滑石粉和假蓝宝石存在。用于本文的精制硅酸镁铝可以Veegum的商品名购得，R.T.Vanderbilt Company,Inc.制造。
粘土也可含有不同数量的非粘土矿，如石英、方解石、长石和黄铁矿。用于本发明优选的粘土是水可溶胀的粘土。
本文中的术语“粘土”包括，但不限于高岭土类矿石，如高岭土、陶土、地开石、珍珠陶土、多水高岭土；蛇纹石矿石，如板蛇纹石、多水高岭土、温石棉、叶蛇纹石、carlosturanite、镁绿泥石、绿锥石、鲕绿泥石、磁绿泥石、garierite；滑石；叶蜡石；铁叶蜡石；绿土，如蒙脱土、贝得石、囊脱石、水辉石、滑石粉、锌蒙脱石、铜蒙脱石、脂镍蛇纹石、膨润土；伊利石矿石，如ledikete、漂云母、降解云母、水云母(hydromica)、水白云母(hydromuscovite)、含水伊利石、含水云母、K-云母、云母粘土和绢云母；云母，如传晶岩，白云母和金云母；脆云母，如珍珠云母和绿脆云母；海绿石；绿鳞石；绿泥石和蛭石，如叶绿泥石，斜绿泥石，鲕绿泥石，镍绿泥石(nimite),baileychlore,片硅铝石，cookite,sudoite,franklinfurnaceite；蒙德土有效成分和海泡石矿，如硅镁土；水铝英石和imogolite；混合层粘土矿，如滑石-绿泥石；和它们的混合物。
优选的粘土选自高岭土矿、绿土、云母和它们的混合物。更优选的是选自laponite、膨润土、水辉石、滑石粉、蒙脱土和它们的混合物。
诸如胶体粘土的任何可得的形式均可用于本发明，如硅酸铝镁、膨润土镁、硅镁土、膨润土钠稠液等。
用于本发明的粘土可为开采的、天然存在的粘土，以及合成粘土。粘土必须是药学上可接受的。用于本发明的粘土细节和粘土矿可在下列三篇文献中找到，每篇均包括入本文Kirk-Othmer，化学技术百科全书(Encyclopedia ofChemical Technology)，第4版，第6卷，381-423页；Dell,D.J.，“在个人护理产品中的绿土粘土”Cosmetics&Toiletries，第108卷，1993,5,pp79-85；和Theng B.K.G.，“粘土-聚合物复合物的形成和性质”土壤科学进展(Developments in Soil Science)，第9卷。
微粒组份在本发明中，选自二氧化硅组份和/或二氧化钛组份的微粒组份可用来代替粘土。也可使用粘土和微粒组份的混合物。但是，粘土是优选的。
二氧化硅(硅石)二氧化硅占组合物的约2-50％重量，优选的是约3-20％重量，更优选的是约4-9％重量。本发明可使用任何可得的形式，如火成二氧化硅、沉淀二氧化硅、胶态二氧化硅、凝聚或凝胶二氧化硅。约5-20％重量火成二氧化硅特别有效。这些硅石颗粒可进行化学表面改性，如用甲基硅氧烷改性，以增强涂层对亲水物质的组织屏障性质。
二氧化钛二氧化钛的存在量占组合物的约2-50％重量，优选的是约3-20％重量，更优选的是约4-9％重量。任何药用级二氧化钛的可得形式可用于本发明，只要这类形式能得到上述粘蛋白相互作用，并得到这里所述的可接受的沉降体积比。这类形式包括金红石、锐钛矿晶体形式、无定形形式和为本发明的目的所接受的任何其它形式。这些二氧化钛颗粒可被化学表面修饰，如用氧化铝、硅石或其它稳定剂来修饰，以增强涂层对亲水物质的组织屏障性质。
用于制备二氧化钛的两个主要方法是硫酸盐和氯化物。这两个方法之后常用处理和涂覆来修饰颗粒表面。特定的添加剂被用来修饰二氧化钛，它会影响表面性质，如在晶体表面形成钛酸锌的锌盐，在水分散体里的氧化铝，硅石和氧化钛包衣。此外二氧化钛可进一步用有机表面处理进行修饰。有机表面处理包括表面药物、饱和和不饱和脂肪酸、油酸、脱水蓖麻油酸和这些化合物的衍生物，和它们的混合物。在H.S.Ritter，“二氧化钛颜料的表面性质”颜料手册(Pigment Handbook),Chem.Div.PPG Ind.,(1973)，第3卷，pp.169-184中可发现二氧化钛的表面性质的细节。
优选的是小颗粒的二氧化钛，即平均粒径低于约1微米的二氧化钛。优选的是，未涂覆的二氧化钛的平均粒径约为20-400纳米，更优选是约50纳米。用于本发明的均匀球形和未涂覆的二氧化钛的原始粒径为约50纳米，它可通过N.Kallay and E.Matijevic,Langmvir 1,195页，1985里揭示的方法来合成。该文献在此并入本文供参考。
树胶组份本文使用的术语“树胶组份”指选自黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、黄蓍胶和carbomer的组份。优选的是黄原胶。黄原胶的商品名为″Rhodigel″购自R.T.Vanderbilt Corp.，美国CT。本发明组合物中的树胶组份占组合物的约0.01-1％重量，优选的是占约0.05-0.5％，更优选的是约0.1-0.3％重量。本发明组合物也包含粘土和树胶组份，其中粘土与树胶组份比为约10∶1-100∶1。优选的粘土与树胶组份比是约12∶1到约65∶1，更优选的是约35∶1到约45∶1。
胃肠道药物本发明组合物也包含安全有效量的至少一种口服具药物活性的胃肠道药剂。例如，本发明组合物可包含占组合物的约0.01-50％，优选的是约0.1-20％重量，更好的是约0.5-5％重量，最好是约0.7-3％重量的胃肠道药物。用于本发明的胃肠道药剂包括，但不限于抗酸剂、抗胆碱能剂、铋化合物、前列腺素类似物、H2-受体拮抗剂、轻泻药、胃保护剂、胃动力药和促运动药(prokineticagents)、质子泵抑制剂、止泻剂、抑制引起溃疡的细菌幽门螺杆菌生长或杀这类细菌的药物、局部麻醉剂、局部止痛剂和用于治疗溃疡和其它胃肠道疾病的多阴离子材料。本文优选使用的是胃肠道药物，包括抗酸剂、H2-受体拮抗剂、胃保护剂、质子泵抑制剂、止泻剂和用于治疗溃疡和其它胃肠道疾病的多阴离子材料。最好的是抗酸剂、胃保护剂和止泻剂。
用于本发明的抗胆碱能剂的例子包括，但不限于阿托品、克利溴铵(clidinium)和双环维林。抗酸剂的例子包括，但不限于，氢氧化铝。其它的抗酸剂可在21 CFR331.11中找到，在此并入本文供参考。用于本发明的H2-受体拮抗剂的例子包括，但不限于，西米替丁，法莫替丁，尼扎替丁和雷尼替丁。美国专利5,294,433(授予Singer等，1994,3,15，在此并入本文供参考)揭示了用于本发明的H2-受体拮抗剂化合物。用于本发明的轻泻药例子包括，但不限于比沙可定、吡苯氧磺钠(picosulfate)和casanthrol。其它的轻泻药例子可在Federal Registry，第50卷，第10号，1985,1,15,2152-58中找到，在此并入本文供参考。用于本文的胃保护剂例子包括，但不限于硫糖铝和硫糖铝湿凝胶。用于本发明的胃动力药和促运动药(prokinetic agent)包括，但不限于，cisapride、甲氧氯普胺和eisaprode。用于本发明的质子泵抑制剂包括，但不限于奥美拉唑。用于本发明的止泻剂包括，但不限于，地芬诺酯、碱式水杨酸铋、attapulgite和洛哌丁胺；抑制引起溃疡的细菌幽门螺杆菌生长或杀这类细菌的药物的例子包括，但不限于，如阿莫西林、甲硝唑、红霉素或呋喃妥因。用于治疗幽门螺杆菌的这些和其它药剂如美国专利5,256,684,1993,10,26颁布，授予Marshall，揭示，在此全文并入本文供参考。用于本发明的局部麻醉剂的例子包括，但不限于，利多卡因和苯佐卡因。用于本发明的局部止痛剂包括，但不限于，薄荷醇、扑热息痛、包括阿司匹林(乙酰水杨酸)的水杨酸盐类、布洛芬和萘普生。这些药剂在下列文献里作了更详细的阐述美国专利4,749,720，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,711，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,749,697，在1988,6,7授予Sunshine等；美国专利4,783,465，在1988,11,8授予Sunshine等；美国专利4,619,934，在1986,10,28授予Sunshine等；美国专利4,552,899在1985,11,12授予Sunshine等，所有文献在此并入全文供参考。用于治疗溃疡和其它胃肠道疾病的多阴离子材料包括，但不限于，支链淀粉、carragenan、硫酸化的糊精、六磷酸肌醇或其它类似的药剂。
已知对上述疾病有效的植物或其它天然物质的萃取物也可用本发明粘膜粘附基质来递送。每个前述胃肠道药物的例子和它们的合适剂量在“事实和比较(Facts and Comparisons)”1998,pp.242-260,291-326h和601-607里作了进一步的揭示，在此并入本文供参考。铋盐
用于本发明优选的胃肠道剂是铋。本文使用的铋的用量基于元素铋的重量。在本发明中，术语“铋”包括药学上可接受的盐的形式的铋，有机或其它络合物形式的铋或铋盐，它们含铋作为活性组份，和它们的混合物。这类有机络合物包括2,2’-spirobi[1,32-benzodoxabismole]。优选的是药学上可接受的盐。这类铋盐包括铝酸铋、碱式碳酸铋、碱式柠檬酸铋、柠檬酸铋、雷尼替丁柠檬酸铋络合物(bismuth ranitidine citrate complex)、二柠檬酸根铋酸三钾(tripotassium dicitrato bismuthate)、碱式棓酸铋、碱式硝酸铋、酒石酸铋、碱式水杨酸铋和它们的混合物。柠檬酸铋、雷尼替丁柠檬酸铋盐络合物、碱式柠檬酸铋、二柠檬酸根铋酸三钾、酒石酸铋、碱式水杨酸铋和它们的混合物是优选的用于本发明的铋盐。用于本发明组合物的铋优选地占组合物的约0.8-7％重量，更优选地占组合物的约1-3％重量。
非离子组份非离子组份任选的存在水平占组合物的约0.0-2％重量，优选的是占组合物的约0.05-0.5％重量。用于本发明的非离子组份选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、丙二醇藻酸酯、藻酸钠和淀粉乙醇酸钠。优选的是甲基纤维素。
任选的增稠助剂任选的是，增稠助剂的存在水平占组合物的约0.1-50％重量，优选的占组合物的约1-30％重量，更优选的是约2-20％重量。这些增稠助剂是低分子量的一元醇和多元醇，选自单糖，如葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)；二糖，如蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖和其它糖，核糖，甘油，山梨醇，木糖醇，肌醇，丙二醇，半乳糖，甘露糖，木糖，鼠李糖，戊二醛，转化糖，乙醇，蜂蜜，甘露醇，聚乙二醇，丙三醇和它们的混合物；优选的多元醇选自蜂蜜、山梨醇、甘油、丙三醇和它们的混合物。
这些化合物增加了本发明组合物的物理稳定性。另外，优选这些化合物如低分子量多元醇在给药前使组合物具有合适的稠度，结果给药后在粘膜上达到最佳程度的铺展。特别是，这些多元醇会降低或延迟处于分散体中的微粒桥连或被粘膜的粘蛋白吸附的速率，这使组合物在触发引起组合物粘度增长前能更好地铺展并涂覆于组织。
药学上可接受的赋形剂本发明的胶体悬浮液的液相通常是水。这些组合物包含占组合物约5-98％重量，较好的是约70-95％重量的水。
任选的是，这些水性组合物也含有适当量的防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、天然或人工的甜味剂、遮味剂、着色剂和调味剂，以使最终产物有美好的味道和外观。组合物也可包含抗氧化剂，如丁基化的羟基苯甲醚或丁基化的羟基甲苯，和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或苯甲酸钠，以延长和增加保存期限。也可任选地加入抗微生物剂在本发明的组合物中。
另外，任选用于本文的感觉器药物选自清凉剂、促唾液分泌剂、温热剂。存在时，这些物质占组合物的约0.001-10％重量，优选的是约0.1-1％重量。合适的清凉剂包括，但不限于，对烷羧酰胺类(carboxamide)，如N-乙基-对-烷-3-甲酰胺，薄荷醇，3-1-氧基丙-1,2-二醇薄荷酮甘油缩酮，乳酸酯，和环状砜和环状亚砜。用于本文的促唾液分泌剂包括Jambu,TakasagoPerfumery Co.,Ltd(日本东京)制造。温热剂包括辣椒素和烟酸酯，如烟酸苄酯。
本发明组合物优选但任选地含有约0.005-3％，较好的是约0.07-1.5％取代或未取代的短链有机酸或其水溶性盐，包括柠檬酸、酒石酸、乙酸、苹果酸、马来酸和琥珀酸，以使固体颗粒形成稠厚的分散体从而提供稳定性。美国专利3,903,297(授予Robert,1975,9,2颁布)揭示了可用来配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的特定例子，在此将该文献并入本文供参考。
使用方法本发明组合物可以安全有效量，通过口服给药来治疗和/或预防胃肠道疾病。治疗和/或预防方法的例子包括给人或低等动物口服给予每剂本发明的组合物约1毫升到100毫升，优选的是约20毫升到约50毫升。本发明组合物按需给予，优选的是不多于30次/天，更优选的是不多于15次/天，最好是不多于8次/天。本发明组合物的口服给药提供了优选的涂覆系统(粘土和/或颗粒组份，和树胶组份)，它有助于保护粘膜和下面的组织免受引起刺激或损伤的物质，和/或促进炎症和受损组织的愈合。此外，优异的涂覆系统使胃肠道药物释放入库涂覆的组织增加，效果更高和/或副作用较小。
制备方法这些组合物可用下列方法制备用高剪切混合，将粘土和/或颗粒组份分散在水中。连续搅拌下加入树胶组份。若制剂中有一种或多种非离子组份，混合下加入这些非离子组份(可首先制备非离子组份的稀释溶液)。若制剂中包含诸如玉米糖浆或山梨糖醇的甜味剂，现在可加入这些组份。这些步骤形成了主混合物。另外，使水和着色剂混合，形成着色剂预混物。通过使胃肠道药物与其它任选的组份，如调味剂、赋形剂、防腐剂等，与少量水混合来制备第二预混物。通过将着色剂预混物在混合下加入主混合物得到已着色的主混合物。在轻轻掺和下将第二预混物慢慢加到着色的主混合物里。加入水达到最终的批重量。混合至均匀。
下列非限制性实施例阐述了本发明的方法和应用。
实施例
实施例11让患有伴恶心和呕吐的腹泻的男性口服摄入30毫升剂量如实施例6所示的组合物。很快地，症状减退，此男性又恢复了正常。
实施例12一妇女在正餐过度摄食，因此消化不良。她口服摄入40毫升如实施例1-8和10所示的任一组合物，她的消化不良得以缓解。
实施例13一妇女知道吃下的辛辣食物一定会使她胃灼热。因此，每次在吃这类食物前她就口服35毫升剂量如实施例1-8和10所示的任一组合物。这使她的胃肠道被涂覆，防止她在吃辛辣食物后引起胃灼热。
权利要求
1．一种经口腔或口腔用的滞留粘膜的水性液体药物组合物，包括a．安全有效量的胃肠道药物；b．约占组合物1.5-10％重量的粘土；和c．约占组合物的0.01-1％重量的树胶组份，所述的树胶组份选自黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜碱、黄蓍胶和carbomer；其中，粘土和树胶组份比为约10∶1到100∶1。
2．根据权利要求1所述的药物组合物，它进一步包含非离子组份，所述的非离子组份选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶、丙二醇藻酸酯、藻酸钠和淀粉乙醇酸钠。
3．根据权利要求1所述的药物组合物，其中，粘土和树胶组份比为约35∶1到65∶1。
4．根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物的零剪切粘度至少约2000帕斯卡秒。
5．根据权利要求1所述的药物组合物，其中48小时后测定，药物组合物的沉降体积比大于约0.90。
6．根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物的触发粘度比至少约1.2。
7．根据权利要求2所述的药物组合物，它包含占组合物约3.5-4.5％重量的粘土，其中48小时后测定的药物组合物的沉降体积比大于约0.95。
8．根据权利要求2所述的药物组合物，其中胃肠道药物是一种或多种铋盐。
9．根据权利要求3所述的药物组合物，它包括占组合物约0.05-0.5％重量的树胶组份。
10．一种经口腔或口腔用的滞留粘膜的水性液体药物组合物，包括a．安全有效量的胃肠道药物；b．约占组合物2-50％重量的微粒组份，所述的微粒组份选自二氧化硅和二氧化钛；和c．约占组合物的0.01-1％重量的树胶组份，所述的树胶组份选自黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜碱、黄蓍胶和carbomer。
11．根据权利要求10所述的药物组合物，它进一步包含非离子组份，所述的非离子组份选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶、丙二醇藻酸酯、藻酸钠和淀粉乙醇酸钠。
12．根据权利要求10所述的药物组合物，其中药物组合物的零剪切粘度至少约2,000帕斯卡秒。
13．根据权利要求10所述的药物组合物，其中在恒定的剪切速率约100/秒时药物组合物的粘度低于约0.75帕斯卡秒。
14．根据权利要求10所述的药物组合物，其中药物组合物的触发粘度至少约1.2。
15．根据权利要求10所述的药物组合物，其中在约48小时后测定时，药物组合物的沉降体积比大于约0.90。
16．根据权利要求11所述的药物组合物，它包含占组合物的约5-20％重量的微粒组份。
17．根据权利要求11所述的药物组合物，它包含占组合物约0.05-0.5％重量的树胶组份。
18．一种治疗或预防人体或低等动物对象的胃肠道疾病的方法，包括通过口服或经口腔对对象给予有效量的权利要求1所述的组合物来涂覆胃肠道。
19．一种治疗或预防人体或低等动物对象的胃肠道疾病的方法，包括通过口服或经口腔对对象给予有效量的权利要求8所述的组合物来涂覆胃肠道。
20．一种治疗或预防人体或低等动物对象的胃肠道疾病的方法，包括通过口服或经口腔对对象给予有效量的权利要求10所述的组合物来涂覆胃肠道。
全文摘要
本发明涉及一种粘膜粘附组合物,包括安全有效量的胃肠道药物;以组合物为基,约1.5－10%重量粘土组份;和约0.01－1%树胶组份。或者,粘土组份可为二氧化钛或二氧化硅组份。粘膜粘附组合物也优选地包含最多约达组合物的2%重量的非离子组份,如甲基纤维素。本发明也涉及预防和治疗人或低等动物的胃肠道疾病的方法,包括口服本发明的组合物。
文档编号A61K47/38GK1313755SQ99809852
公开日2001年9月19日 申请日期1999年8月24日 优先权日1998年8月24日
发明者D·J·多布罗希, T·E·维耶内厄, C·R·迈耶, K·J·德塞 申请人:宝洁公司