专利名称：通过鼻粘膜给药的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过鼻粘膜给药的药物制剂，更具体讲，本发明涉及的是通过鼻粘膜给药的药物制剂，所述药物制剂包括作为活性成份的多肽类化合物，选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或其它适于药用的添加剂或赋形剂。
多肽类化合物由于易受肠胃道酶的降解和在肝脏中易被代谢而难于在患者体内产生应有的药效，因此，多肽类药物通常是以注射剂形式给药的，如皮下，肌内或静脉等。但长期以注射形式使用多肽类药物也给患者带来诸多不便，如一般需要到医院去注射，注射器械要消毒，由注射引起的痛苦和刺激，因长期注射可能引起的组织损伤和坏死以及潜在的传染其它疾病的危险。因此近年来多肽类化合物的通过粘膜，如通过鼻腔给药的研究引起人们极大的关注。中国专利申请号88106763.6，发明题目为“通过粘膜给药的配方及其制备方法”披露了通过粘膜给药的配方，其中该配方中所用的吸收促进剂为糖或其衍生物，如选自D-赤藓糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木糖、D-来苏糖、L-阿拉伯糖、D-甘露糖、L-山梨糖或D-景天庚酮糖的单糖，选自α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精和支链环糊精的寡糖；中国专利申请号95119260.4的发明专利披露了多肽类药物粘膜吸收剂型的促进剂，其中所述促进剂包括月桂氮卓酮、皂苷、甘草酸、甘草酸酯、甘草酸盐、甘草亭酸及钠盐、二羟基黄木酸及其衍生物、羧酸酯类，且该专利唯一给出的实例是舌下含片。更进一步讲，目前还没有一个通过鼻粘膜给药的多肽类药物制剂上市，因此，开发通过鼻粘膜给药的多肽类化合物仍是十分迫切和需要的。
本发明的目的是提供通过鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂。
本发明人经广泛深入的研究，现已发现具有与注射给药基本相同的药物活性且无刺激性的经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂。更具体讲，本发明经鼻粘膜给药的药物制剂包括作为活性成份的多肽类化合物，选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或适宜的其它药用添加剂或赋形剂，本发明基于上述发现得以完成。
本发明第一方面涉及的是经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂，该药物制剂包括作为活性成份的多肽类化合物，选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或其它适于药用的赋形剂或添加剂。
本发明第二方面涉及的是经鼻粘膜给药用于治疗糖尿病的药物制剂，该药物制剂包括作为活性成份的胰岛素，选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或其它适于药用的赋形剂或添加剂。
本发明再一方面涉及的是制备经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂的方法。其包括将作为活性成份的多肽类化合物与选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或其它适于药用的赋形剂或添加剂混合。
本发明再一方面涉及的是制备经鼻粘膜给药的含胰岛素的药物制剂的方法，其包括将作为活性成份的胰岛素选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或其它适于药用的赋形剂或添加剂混合。
根据本发明，本发明中所用术语“多肽类化合物”是例如选自牛、猪或人工合成的胰岛素，降钙素、水蛭素、胰高血糖素、后叶加压素、催乳激素、生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、干扰素等的多肽化合物。
在本发明的吸收促进剂中所用的术语“牛磺酸碱金属盐”是如钠、钾盐等；本发明吸收促进剂中出现的术语“透明质酸碱金属盐”是如钠、钾盐等。
在本发明中使用的术语“胰岛素”包括来自动物(如牛、猪等)的天然胰岛素或人工合成的胰岛素。
在本发明中使用的术语“糖尿病”是指Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。
根据本发明，本发明的经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂或经鼻粘膜给药的含胰岛素的药物制剂是以液体滴剂或液体喷雾剂形式使用的。
根据本发明，本发明的经鼻粘膜给药的含多肽化合物的药物制剂或经鼻粘膜给药的含胰岛素的药物制剂的施用对象是人类。
进一步讲，本发明的经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂的特征为本发明的药物制剂包括0.01～20w/v％牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，或0.01～10w/v％透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物，作为吸收促进剂。
根据本发明，本发明经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂的施用剂量取决于患者的年龄、体重、身体状况及疾病的严重程度等。根据本发明，本发明的经鼻粘膜给药的含多肽类化合物的药物制剂可以单剂量或多剂量形式使用。
根据本发明，本发明药物制剂显示出良好的药物活性并且对鼻粘膜未发现刺激性或其它不良反应，因此，本发明的药物制剂是一种优良的通过粘膜系统给药的药物制剂。
下面实验例及制备例是本发明的进一步详细说明，它们不意味着对本发明的任何限制。
实验例以滴鼻剂形式使用的本发明含胰岛素的经鼻给药制剂对因注射四氧嘧啶所引起的大鼠高血糖的血糖影响材料动物Wistar大鼠，雄性，体重200-220g，购自军事医学科学院动物中心，合格证号京动管质字(1994)第052号本发明含胰岛素的药物制剂；剂量分别为10IU胰岛素/kg,5IU胰岛素/kg和2.5IU胰岛素/kg试剂及仪器四氧嘧啶批号FL0610021153，市售，香港生产。
UV265紫外-可见光分光光度计日本方法取上述健康大鼠禁食，(自由饮水24)小时后，静脉注射四氧嘧啶盐溶液40mg/Kg，注射后36小时再次禁食(自由饮水)，12小时后开始试验，开始试验时，每只大鼠按30mg/Kg腹腔注射戊巴比妥钠麻醉后取血，测定血糖，随机分为空白对照组，模型组和给药组。空白对照组为未注射四氧嘧啶的组。空白组及模型对照组于鼻腔滴入不含胰岛素的本发明受试药物制剂，剂量为10μl/100g；给药组以等体积(10μl/100g)向鼻腔滴入剂量分别为10IU胰岛素/kg,5IU胰岛素/kg和2.5IU胰岛素/kg的本发明受试药物制剂。各组均于给药后1、2、3、4小时取血测定血糖值，进行比较，结果见下面表1表1经鼻粘膜给药的含胰岛素滴鼻剂对四氧嘧啶引起的大鼠高血糖的作用给药后1小时组别 给药剂量 动物数 降糖 降糖值降糖百分率(只) 动物(％) (mg/dl) (％)空白组 10μl/100g 10605.9±3.1 8.5±5.1模型组 10μl/100g 106027.1±16.911.3±8.7给药组 10IU/Kg 10100 53.3±17.518.8±7.3给药组 5IU/Kg 10100 46.0±20.717.1±7.8给药组 2.5IU/Kg10100 36.7±17.013.2±6.3
表1(续)给药后2小时组别 给药剂量 动物 数降糖 降糖值 降糖百分率(只) 动物(％)(mg/dl)(％)空白组10μl/100g 10 60 8.1±4.6 11.0±6.3模型组10μl/100g 10 30 6.2±5.5 1.9±1.6给药组10IU/Kg 10 10089.2±44.2 29.6±10.9给药组5IU/Kg 10 10059.3±32.0 21.4±10.0给药组2.5IU/Kg 10 10048.6±37.6 16.8±11.2表1(续)给药物3小时组别给药剂量 动物数(只)降糖降糖值降糖百分动物(％) (mg/dl) 率(％)空白组 10μl/100g 1030 5.1±2.1 7.2±3.0模型组 10μl/100g 1020 9.8±9.7 2.6±1.8给药组 10IU/Kg10100 75.6±51.824.3±13.9给药组 5IU/Kg 1090 46.1±22.616.6±6.8给药组 2.5IU/Kg 1080 43.8±35.914.9±11.6
表(续)给药后4小时组别给药剂量动物数(只)降糖降糖值降糖百分动物(％)(mg/dl) 率(％)空白组10μl/100g 100 0 0模型组10μl/100g 100 0 0给药组10IU/Kg 1010056.3±53.6 16.8±15.9给药组5IU/Kg 1080 19.3±10.8 6.8±3.5给药组2.5IU/Kg1080 31.2±29.8 10.4±9.3注IU指国际单位。
由表1中数据表明本发明的含胰岛素的药物制剂可通过鼻粘膜被有效吸收并产生理想的降血糖效果。
制备实施例1通过鼻粘膜给药的药物制剂配方成份 用量胰岛素20000IU牛磺酸2g0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠适量尼泊金乙酯0.03g蒸馏水加至100ml向上述牛磺酸、尼泊金乙酯中加入适量蒸馏水，加热使其溶解，冷却后，用0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠调pH至7，然后加入上述胰岛素，溶解后，过滤灭菌，所得溶液分装于灭菌的特制西林瓶中。
制备实施例2通过鼻粘膜给药的药物制剂配方成份用量胰岛素 20000IU透明质酸0.5g0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠 适量尼泊金乙酯 0.03g蒸馏水 加至100ml向上述透明质酸、尼泊金乙酯中加入适量蒸馏水，加热使其溶解，冷却后，用0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠调pH至7，然后加入上述胰岛素，溶解后，过滤灭菌，所得溶液分装于灭菌的特制西林瓶中。
制备实施例3通过鼻粘膜给药的药物制剂配方成份用量胰岛素 20000IU牛磺酸 2g透明质酸1g0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠 适量尼泊金乙酯 0.03g蒸馏水 加至100ml向上述牛磺酸、透明质酸、尼泊金乙酯中加入适量蒸馏水，加热使其溶解，冷却后，用0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠调pH至7，然后加入上述胰岛素，溶解后，过滤灭菌，所得溶液分装于灭菌的特制西林瓶中。
权利要求
1．通过鼻粘膜给药的药物制剂，其包括作为活性成份的多肽类化合物，选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或适于药用的其它赋形剂或添加剂。
2．权利要求1的药物制剂，其中所述多肽类化合物选自胰岛素，降钙素，水蛭素，胰高血糖素、后叶加压素、催乳激素、生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、干扰素。
3．权利要求1的药物制剂，其中所述多肽化合物为胰岛素。
4．权利要求1的药物制剂，其中该药物制剂是以滴剂或喷雾剂形式使用的。
5．权利要求1的药物制剂，其特征在于该制剂含0.01-20w/v％牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯。
6．权利要求1的药物制剂，其特征在于该制剂含0.01-10w/v％的透明质酸或其碱金属盐。
7．权利要求1的药物制剂，其特征在于该制剂含0.01-20w/v％牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，和0.01-10w/v％的透明质酸或其碱金属盐。
8．权利要求1,5-7任一的药物制剂，其中所述碱金属盐为钠或钾盐。
9．通过鼻粘膜给药的用于治疗糖尿病的药物制剂，其包括胰岛素选自牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，透明质酸或其碱金属盐，或它们的混合物的吸收促进剂，和/或适于药用的其它赋形剂或添加剂。
10．权利要求9的药物制剂，其中该药物制剂是以滴剂或喷雾剂形式使用的。
11．权利要求9的药物制剂，其中所述胰岛素包括来自猪，牛或人工合成的胰岛素。
12．权利要求9的药物制剂，其所述糖尿病包括Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。
13．权利要求9的药物制剂，其特征在于该制剂含0.01-20w/v％牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯。
14．权利要求9的药物制剂，其特征在于该制剂含0.01-10w/v％的透明质酸或其碱金属盐。
15．权利要求9的药物制剂，其特征在于该制剂含0.01-20w/v％牛磺酸或其碱金属盐或其C1-6烷基酯，和0.01-10w/v％的透明质酸或其碱金属盐。
全文摘要
本发明涉及通过鼻粘膜给药的药物制剂,更具体讲,本发明涉及的是通过鼻粘膜给药的药物制剂,所述药物制剂包括作为活性成份的多肽类化合物,选自牛磺酸或其碱金属盐或其C
文档编号A61K38/22GK1235846SQ9810885
公开日1999年11月24日 申请日期1998年5月20日 优先权日1998年5月20日
发明者马心舫 申请人:北京金源东和化学有限责任公司