专利名称：6,7,8,9－四氢－环戊－[α]萘和2,3－二氢－环戊[e]茚的新型氨基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及6，7，8，9-四氢-环戊-[a]萘和2，3-二氢-环戊[e]茚的新型氨基化合物，及其制备方法和含有这些化合物的药物组合物。
更具体地说，本发明涉及通式I的化合物
其中，n代表零或1；Y代表氢原子，或选自对应于下列通式的基团-CH2W，
其中，W代表氢原子，或直链或支链的烷基，链烯基，或炔基，每个基团具有1-5个碳原子；P代表1-5(包括1和5)的整数；R1和R2可以相同或不同，其代表氢原子或卤原子或羟基，(C1-C5)烷氧基，-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-CF3，-NH-CO-CH3，-NH-CO-CF3或见
基团，其中，R1和R5可以相同或不同，其代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基；m代表2-5(包括2和5)的整数；R3代表氢原子或卤原子或羟基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，或苯基；该化合物可以是外消旋形式或光学异构体形式，以及该化合物可与药物有效的酸加合成盐。
通式I的化合物在体外和体内用作高效多巴胺配位体。在多巴胺受体五种已知的亚型D1-D5中，本发明化合物对D3多巴胺受体亚型是独特的。
现在，用于治疗与多巴胺系统有关的疾病的物质都强烈地与D2受体亚型结合，不管它们是多巴胺阻断药(用于引起神经递质机能亢进的疾病，如神经分裂症，神经病的疾病)还是多巴胺激活素(用于引起神经递质机能减退的疾病，如帕金森疾病)。然而，这些多巴胺阻断药和激活素具有许多副作用在阻断药情况下为延缓性运动困难，血催乳激素过多，闭经，而在激活素的情况下则对心血管和运动神经有影响。
在肢系统中D3受体的浓度很高，但不像D2受体，D3受体在黑色条痕的细胞核和乳营养细胞中浓度却很低，因此，D3受体由以多巴胺系统起作用的分子的优先作用位置组成。因而，优先作用于D3多巴胺受体的分子，如像本发明化合物的情况那样，没有上述典型地与D2受体配位体有关的副作用。
事实上，在体外(粘合无性人类多巴胺受体)用本发明的化合物进行的研究表明它们的行为类似于对D3多巴胺受体具有较高亲和力的配位体。
该作用的特殊性使得本发明的化合物特别适用于用作以多巴胺系统作用的药物，特别是用于帕金森疾病(J.Neur.Transm.，1993，94，11-19)，记忆力失调症(Natrue，1990，347，146-151)，吸毒(Science，1993，260，1814)，忧虑症，精神分裂症，和精神病。
本发明也涉及包括作为活性成分的通式I的化合物或其生理耐受盐与一种或多种合适的药物赋形剂混合或混合而成的药物组合物。
如此获得的药物组合物通常含有0.5-25mg的活性成分的剂量。例如，它们可是片剂，糖衣丸，胶囊，栓剂，或注射溶液或口服溶液的形式，并以口服，直肠，肠胃外的方式投药，这要取决药物所用的形式。
剂量要根据病人的年龄和体重，投药的方式，以及有关的治疗而变化，通常每天服用0.5-25mg活性成分1-3次。
本发明也涉及制备通式I的外消旋或光学活性的化合物的方法，其特征在于将通式II的叔胺与在四氢呋喃中的丁基锂和二甲基甲酰胺反应获得通式III的醛，通式II为
其中，X是选自溴原子和碘原子的卤原子，n定义如上，通式III为
其中n定义如上，通式III的化合物在哌啶的存在下用吡啶中的丙二酸处理形成通式IV的化合物，通式IV
其中n定义如上，通式IV的化合物在碳上钯的存在下被氢化从而形成通式V的酸，
通式V
其中n定义如上，通式V的酸用热的多磷酸环化从而形成通式I’的化合物，通式I’为
其中n定义如上，通式I’的化合物用通式VI的化合物处理从而形成通式I”的化合物，通式VI为Hal-Y1(VI)其中Hal是选自氯原子和溴原子和碘原子的卤原子，Y1具有Y的含义(氢除外)，通式I”为
其中n如上定义，Y1具有Y的含义(氢除外)，
化合物I’和I”的全体构成通式I的化合物的全体。
如果需要，从外消旋混合物开始，按照文献记载的常规方法制备光学异构体。
按照常规方法，如下面实施例所示的那样，获得通式I的化合物与生理耐受酸的盐。原料即可是已知的产物，又可是按照文献中的已知方法从已知物质开始获得的产物。
以下的实施例用于说明本发明，而不是限制本发明。在显微镜下用Kofler热板确定熔点。
实施例1(7R.S)-7-(N-丙氨基)-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物步骤1(7R，S)-3-甲酰-7-(N-苄基-N-丙氨基)-5，6，7，8-四氢萘将19.5克(0.0544摩尔)(7R，S)-3-溴-7-(N-苄基-N-丙氨基)-5，6，7，8-四氢萘溶解在0.243升的四氢呋喃中并冷却到65℃，在该温度下倒入51毫升1.6M丁基锂的四氢呋喃溶液。倒完后，将混合物静置2小时，随后仍然保持在该温度下，加入12.3毫升二甲基甲酰胺在28毫升四氢呋喃中的溶液。在-65℃下1小时后将混合物在室温下静置一个周末。将该混合物溶解在水和醚中并进行倾析，接着干燥和蒸发从而获得16.3克对应于希望产物的油状物(产率＝93％)。
步骤23-[(7R，S)-7-(N-苄基-N-丙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-3-基]-丙烯酸将6.9克(0.022摩尔)在前述步骤中获得的化合物，11.3克(0.045摩尔)丙二酸，2.22毫升(0.022摩尔)哌啶，和82.7毫升吡啶在90℃下加热3小时，并随后回流2小时。在室温下将混合物静置一夜，浓缩，并溶解在N-盐酸和二氯甲烷中。进行倾析，接着用MgSO4干燥并蒸发从而获得8克在196℃下熔化并对应于希望产物的晶体。
步骤33-[(7R，S)-7-(N-丙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-3-基]-丙酸将0.8克在前述步骤1中获得的化合物，1克甲酸铵，0.3克10％的Pd/C和25毫升甲醇回流4小时。过滤后，浓缩反应混合物从而获得0.4克在155℃下熔化并对应于希望产物的桃红色固体(产率＝74％)。
步骤4标题化合物将3克前述步骤中获得的化合物一起加入到30毫升已加热到75℃的多磷酸中，随后将温度升至92℃。将混合物保持在该温度下1小时。停止加热并将温度降至45℃，随后将混合物注入冰中。用浓的氢氧化钠溶液使混合物变为碱性，并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发后产生0.4克用Nucleoprep100-20塔通过HPLC而提纯的油状物。流动相由比例为100/5/1的CH2Cl2/C2H5OH/CF3CO2H混合物组成。获得0.73克的希望产物，用醚的氢氯化物将该产物转化为氢氯化物(产率＝26.6％)。所希望的氢氯化物的M.P.260-264℃。
实施例2(7R，S)-7-(N，N-二丙氨基)-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物将141毫克(0.58毫摩尔)实施例1的标题化合物溶解在8.4毫升乙腈中，随后再加入041克(3毫摩尔)无水K2CO3和0.3毫升(3毫摩尔)丙基碘。在室温下搅拌该混合物48小时。通过蒸发除去溶剂并将剩余物放入1N的氢氧化钠和乙酸乙酯中。清洗有机相直到呈中性，用MgSO4干燥并随后蒸发从而产生希望产物，该产物用醚的氢氯化物处理产生40克氢氯化物。M.P.＞260℃(产率＝21.5％)。
实施例3(7R，S)-7-{N-丙基N-[4-(邻-三氟甲基苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物将2克(15毫摩尔)无水K2CO3和1.11克(3.5毫升)N-(4-溴丁基)-O-三氟甲基苯甲酰胺加入到0.7克(2.9毫摩尔)实施例1标题化合物在50毫升甲基异丁基酮中的溶液中。在75℃下加热该混合物12小时并随后冷却，之后，通过蒸发除去溶剂并将剩余物溶解在水和二氯甲烷中，进行倾析，接着用MgSO4干燥并蒸发从而获得一种油状物，用醚的氢氯化物对之处理从而形成0.68克希望产物的氢氯化物。
用与实施例3相同的方式获得如下实施例的化合物实施例4(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-(邻-氟苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮实施例5(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(邻-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮实施例6；(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(邻-溴苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮实施例7药理研究证明与D2受体相比较的D3受体的选择性
体外用D2和D3受体的粘合技术。
体内测试本发明组合物对用D3多巴胺兴奋药7-OH-DPAT.(cf.M.J.Millan et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，275，885)诱导的老鼠低温症的调节能力。
体外人类D2和D3的粘合研究·细胞培养按照文献记载的已知方法以稳定的方式用编码人类多巴胺D2或D3受体的基因转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞。原细胞缺少DHFR酶(二氢叶酸盐还原酶)。在37℃的保温箱中在5％CO2/95％空气的湿气氛下培养细胞。用Lipofectin(Gibco)进行转染。选择用人类D2受体共转染的CHO细胞和耐脉霉素的基因以便使它们抵抗存在于培养介质中的抗菌素。在甲氨蝶呤钠的存在下在不含次黄嘌呤/胸腺嘧啶脱氧核苷的介质中选择用人类D3受体转染的细胞.所用培养介质的组成是对CHO-D2为配有10％胎牛血清和次黄嘌呤/胸腺嘧啶脱氧核苷的DMED(Dulbecco’sModifiedEagle Medium)；对CHO-D3为配有10％透析的胎牛血清的DMED。获得群集细胞并随后制备膜。
·膜制备在0.2％的胰蛋白酶存在下，几分钟后，从2000克的物质中回收和离心细胞5分钟。将细胞物质再次悬浮在10mMTris-HCl缓冲液(PH为7.5，含有5mM的MgSO4)中，随后使细胞通过Polytron。随后从50000克的物质中离心均浆15分钟，并在以下成分的培育缓冲液中通过和缓的声波处理再次悬浮细胞物质50mMTris-HCl(PH为7.5，含有120mM NaCl，5mMKCl，2mM CaCl2，5mMMgCl2)。随后将膜分成等分部分并在-80℃下储存直至试验那天。
·粘合试验在聚丙烯管中进行培育，最终体积为400μl，其中含有100μl[125I]-iodosulpride(Amersham)D2和D3受体分别为0.1nM和0.2nM100μl的缓冲液(整管)100μl的10μM雷氯必利(非特异性粘合)100μl化合物200μl含有在缓冲液中的D2和D3受体的膜制备物质，向其中加入0.2％BSA(牛血清白蛋白)。
每种化合物的浓度范围包括三次确定至少7个点，每个试验至少要重复2次。
培育在30℃下维持30分钟，通过在Brandle设备迅速过滤来终止培育，接着用Tris-HCl缓冲液(PH为7.4，含有120mM NaCl)连续冲洗三次。用γ计数器测算回收的过滤物质。
·结果分析用非线性回归(Prism Graph Method)计算IC50，它代表使放射性配位体粘合抑制50％的浓度。
Ki值从公式Ki＝IC50/(1+L/Kd)中得出，其中L是在试验中所用的[125I]-iodosulpride的浓度，Kd是分离常数。结果用pKi(pKi＝-logKi)的形式表达。
对于人类D2和D3受体，Kd分别为0.5和1.31nM。
体内老鼠低温症对体重为200-250克的雄性Wistar老鼠进行试验，将老鼠放入一个单独的笼子中，它可以自由地接近食物和水。将化合物溶解在蒸馏水中并向其中加入几滴乳酸。以1.0毫升/千克的用量进行皮下注射。剂量按药的主剂来表示。用数字型热敏探针(Millan等人.，J.P.E.T.，1993，264，1364-1376)采取老鼠的直肠温度。开始给老鼠注射试验化合物和载体并将之放回笼子中30分钟。然后给老鼠注射7-OH-DPAT(0.16毫克/千克)并再放回笼子中.30分钟后，测量直肠温度并与基准值比较从而确定差值(AT℃)。用Finney法(Statistical Method inBiological Assays，2nd ed.，Hafner publishing New york，1994)计算将7-OH-DPAT效果减少50％的抑制量(95％的置信限度)。
结果本发明化合物对D3受体具有很好的亲和力。通过实施例，可知实施例2的化合物具有8.0的pKi。
还有，证实本发明所有化合物与用于D2受体的化合物比较选择性较大，因子可达到10。
权利要求
1.一种通式I的氨基化合物
其中，n代表零或1；Y代表氢原子，或选自对应于下列通式的基团-CH2W，
其中，W代表氢原子，或直链或支链的烷基，链烯基，或炔基，每个基团具有1-5个碳原子；P代表1-5(包括1和5)的整数；R1和R2可以相同或不同，其代表氢原子或卤原子或羟基，(C1-C5)烷氧基，-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-CF3，-NH-CO-CH3，-NH-CO-CF3或见
基团，其中，R4和R5可以相同或不同，其代表直链或支链的(C1-C6)烷基；m代表2-5(包括2和5)的整数；R3代表氢原子或卤原子或羟基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，或苯基；该化合物可以是外消旋形式或光学异构体形式，以及该化合物可与药物可接受的酸加合成盐。
2.权利要求1的化合物选自下列物质(7R.S)-7-(N-丙氨基)-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物，(7R，S)-7-(N，N-二丙氨基)-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-邻-三氟甲基苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-邻-氟苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(邻-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(邻-溴苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮。
3.权利要求1的化合物是(7R，S)-7-(N，N-二丙氨基)-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物。
4.权利要求1的化合物是(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-(邻-三氟甲基苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氢-环戊[a]萘-1-酮及其氢氯化物。
5.制备权利要求1的外消旋或光学活性的化合物的方法，其特征在于通式II的叔胺与在四氢呋喃中的丁基锂和二甲基甲酰胺反应获得通式III的醛，通式II为
其中，X是选自溴原子和碘原子的卤素原子，n定义如上，通式III为
其中n定义如上，通式III的化合物在哌啶的存在下用吡啶中的丙二酸处理形成通式IV的化合物，通式IV
其中n定义如上，通式IV的化合物在碳上钯的存在下被氢化从而形成通式V的酸，通式V
其中n定义如上，通式V的酸用热的多磷酸环化从而形成通式I’的化合物，通式I’为
其中n定义如上，通式I’的化合物用通式VI的化合物处理从而形成通式I”的化合物，通式VI为Hal-Y1(VI)其中Hal是选自氯原子和溴原子和碘原子的卤素原子，Y1具有Y的含义(氢除外)，通式I”为
其中n如上定义，Y1具有Y的含义(氢除外)，化合物I’和I”的全体构成通式I的化合物的全体。如果需要，从外消旋混合物开始，按照文献记载的常规方法制备光学异构体，并且通式I的化合物可用药物可接受的酸加成变为它们的加成盐。
6.药物组合物，用于治疗帕金森疾病，记忆力混乱，与吸毒有关的失调症，忧虑症，精神分裂症，精神病，该组合物包括权利要求1-4中的任何一种化合物作为活性成分，和一种或多种合适的赋形剂。
全文摘要
一种通式Ⅰ的新型氨基化合物以及其与药物可接受的酸的加成盐通式Ⅰ为:其中n和Y定义与在说明书中的定义一样,它可以是外消旋形式或光学异构体形式。
文档编号A61P25/18GK1207384SQ98108880
公开日1999年2月10日 申请日期1998年4月9日 优先权日1997年4月10日
发明者J－L·皮格里昂, M·密兰 申请人:阿迪尔公司