专利名称：孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物中的用途。
背景技术：
中医理论认为肾虚型和气血虚弱型先兆流产和习惯性流产与肾虚型和气血虚弱型月经不调症的病因均是冲任二脉受损所致。据有关资料统计表明，每年需用药物治疗的月经不调患者约达600万人次，市场用药前景十分广阔。
《孕康口服液》是一种已有销售的中成药。该药生产以来，一直用于治疗肾虚型和气血虚弱型先兆流产和习惯性流产，但用于治疗妇女月经不调症未见报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物中的新用途。
本发明的孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物中的新用途。
本发明制备的药物具有治疗妇女月经不调等特点。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
申请人的孕康口服液按如下方法制备处方山药150g，续断90g，黄芪120g，当归90g，狗脊(去毛)120g，菟丝子90g，桑寄生60g，杜仲(炒)90g，补骨脂90g，党参90g，茯苓120g，白术(焦)90g，阿胶30g，地黄120g，山茱萸90g，枸杞子120g，乌梅60g，白芍90g，砂仁60g，益智60g，苎麻根90g，黄芩60g，艾叶10g。
制法以上二十三味，除阿胶外，其余山药等二十二味用50～60℃温水浸泡4小时，滤过，滤液备用，剩余药渣加水煎煮三次(2小时，1小时，0.5小时)，滤过，合并四次滤液，加入阿胶后浓缩成1∶1(每1ml浓缩液中含生药1g)。加乙醇使药液含醇量为70％，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，滤过，滤液加入适量的蜂蜜、蔗糖及苯甲酸钠，再加适量水，调pH值至5～6，加水调总量至1200ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
规格每瓶装10ml。
申请人的上述孕康口服液的调经作用的药效学研究作简要的论述。
一、临床前药理研究综述1、孕康口服液止血作用试验(1)孕康口服液对小鼠断尾出血的影响NIH种小鼠50只，随机等分5组，1组三七粉组(1g/kg)，3组孕康口服液试验组分别为25g/kg、12.5g/kg和6.25g/kg，连续灌胃(ig)给药3天，于最后一次灌药后30分钟，分别以利剪断尾，记录出血时间，结果表明，与生理盐水对照组比较，孕康口服液12.5g/kg和25g/kg均可显著缩短小鼠的止血时间(P＜0.05和P＜0.001)，而6.25g/kg对小鼠止血时间无显著影响(P＞0.05)，呈明显的量效关系。
(2)孕康口服液对凝血的影响①MH种小鼠40只，随机等分成5组，1组生理盐水对照组，1组三七粉组(1g/kg)，3组孕康口服液组分别为25g/kg、12.5g/kg和6.25g/kg。将各药以0.5mg/20g剂量灌胃，采用毛细玻管法测定凝血时间。结果表明，与生理盐水对照组比较，孕康口服液6.25g/kg、12.5g/kg和25g/kg均可显著缩短凝血时间(P＜0.001)。
②孕康口服液6.25、12.5和25g/kg(按生药量计算)对NIH小鼠连续灌胃15天分别测定小鼠血浆凝血酶原时间(APTT)、部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)，结果表明，与生理盐水对照组相比较，孕康口服液12.5g/kg、25g/kg均可显著缩短小鼠的凝血酶原时间和部分凝血活酶时间(P＜0.05～0.001)，6.25g/kg剂量组上述指标也有缩短，但变化无统计学意义(P＞0.05)，呈明显的量效关系。对凝血酶时间均无明显影响。
2、孕康口服液子宫收缩试验
(1)孕康口服液对正常大鼠子宫平滑肌收缩功能的影响实验前48小时，取SD种雌性未孕大鼠8只，按0.2mg/100g体重SC已烯雌酚，次日再SC己烯雌酚0.1mg/100g，人工地促使动物处在动情前期或动情期，以提高子宫对药物的敏感性。实验时将大鼠击毙，迅速剪开腹腔，轻轻剥离子宫周围脂肪组织，剪取子宫，经过处理后，通过特定装置，观察收缩曲线，记录孕康口服液不同剂量(1.5、3.0、6.0mg/ml)作用10分钟对正常子宫平滑肌收缩的作用。结果表明孕康口服液6.0mg/ml作用10分钟，可明显抑制正常子宫平滑肌的收缩频率和活动力(P＜0.05)，3.0、1.5mg/ml则对正常子宫平滑肌的收缩幅度、频率和活动力均无显著的抑制作用(P＞0.05)。
(2)孕康口服液对缩宫素所致子宫平滑肌收缩的影响按上述的动物预处理方法和实验条件，记录正常子宫收缩曲线。结果表明加入缩宫素1mu/ml，子宫活动力与给药前比较明显增加(P＜0.01)，再分别加入孕康口服液1.5、3.0、6.0mg/ml作用10分钟，均不能明显改变子宫的收缩幅度，但孕康口服液3.0、6.0mg/ml可不同程度地对抗缩宫素所致的子宫平滑肌收缩频率和活动力的增加(P＜0.05～0.001)。时效实验表明，孕康口服液6.0mg/ml给药即刻产生作用，可明显对抗缩宫素引起的子宫平滑肌收缩频率和活动力增加，10分钟时作用最强，20分钟时仍可明显抑制子宫收缩频率和活动力。
3、孕康口服液对大鼠卵巢、子宫及雌、孕激素的影响SD大鼠120只，随机等分5组，1组为生理盐水对照组，1组为妇科白凤口服液阳性组，3组孕康口服液6.0、12.0、24.0g/kg(生药)试验组。每天给药一次，连续30天，分别于给药前、给药15天、给药30天及停药后15天，取血清用放射免疫分析法(RIA)测雌、孕激素水平，同时取卵巢、子宫做HE染色切片镜检。结果表明，孕康口服液24g/kg，给药后15天，即可使血清雌、孕激素含量明显增加(P＜0.001和P＜0.05)，而12g/kg可显著增加血清雌激素水平(P＜0.001)；给药30天后，6.0、12.0、24.0g/kg均可使血清孕激素显著增加(P＜0.01和P＜0.001)，而血清雌激素水平无明显变化。妇科白凤口服液阳性组给药15天后，血清雌、孕激素含量与生理盐水对照组比较均有显著差异(P＜0.05)；给药30天后，血清孕激素含量也显著增加(P＜0.001)。HE染色切片镜检表明，孕康6.0、12.0、24.0g/kg给药组，与生理盐水对照组比较，卵巢和子宫均无明显组织形态学改变。
结论以上实验研究表明，孕康口服液可明显缩短出血时间和凝血时间，止血效果显著；并具有抑制大鼠子宫平滑肌收缩的作用，提高血清雌、孕激素的含量，但不影响子宫、卵巢发育。
二、临床前毒理研究综述1、动物急性毒性试验孕康口服液经口服给药的最大耐受量试验结果表明20只SD健康小鼠用3.8g/ml孕康口服液按0.4ml/10g剂量灌胃，给药均无明显的毒性反应，一周内亦无死亡；20只Wister健康大鼠用3.8g/ml孕康口服液按1ml/100g灌胃给药均无明显的毒性反应一周内亦无死亡。该剂量分别大于临床成人一日口服剂量的76倍和38倍(临床成人一日口服量为99.5g生药/50kg)。
2、动物长期毒性试验用孕康口服液103.6、51.8、25.9g/kg三个剂量组(折算成生药分别相当于临床用量的52、26、13倍)连续给大鼠灌胃26周，结果显示一般状况良好，大剂量组大鼠体重略为减轻，进食量大，中剂量组略低，血常规、血清生化等各项指标与对照组比较无明显差异；组织学检查结果表明，孕康口服液高剂量组对心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、子宫、卵巢、胸腺和肾上腺等脏器基本无组织学改变。
三、结论根据临床前药理研究结论和毒理研究结论，可以得知孕康口服液可明显缩短出血时间和凝血时间，止血效果显著；并具有抑制大鼠子宫平滑肌收缩的作用，提高血清雌、孕激素的含量，但不影响子宫、卵巢发育。而且安全可靠，无明显毒副作用，可应用于临床上治疗月经不调的进一步研究。
四、临床试验分析申请人的孕康口服液于2000年8月～2001年3月在浙江省金华职院医学院进行临床试验。
(一)研究目的验证孕康口服液治疗月经先期和经期延长属肾虚证月经不调(即西医诊断为黄体功能不全型月经不调)的临床效果。
(二)研究设计本试验不设对照组，采取开放性治疗研究。
(三)研究对象1、例数30例。
2、选择标准1)中医诊断标准①月经先期月经周期提前7天以上，月经量基本正常，连续出现两个月经周期以上者。
②经期延长月经周期基本正常，行经时间超过7天以上但少于两周，连续出现两个月经周期以上者。
2)中医辨证属肾虚证经色淡黯，经质稀薄；面色淡黯或有黯斑；腰骶酸痛；胫酸膝软或足跟痛；耳鸣；性欲减退；舌淡黯，苔薄；两尺脉沉弱。
3)西医诊断标准排卵型功能失调性子宫出血经妇科检查，子宫内膜病理检查等无明显器质性病变，而性腺内分泌检查显示有功能失调者。
4)病例纳入标准符合中、西医诊断和中医辨证的患者可纳入试验病例。
5)病例排除标准①子宫肌瘤等生殖器官器质性病变引起的月经不调。
②合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
③不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
(四)药品及用法申请人的孕康口服液用法10ml/支，月经中期(停经14天)开始用药，每次2支，每日3次，连续用药两周为一个疗程；下一个月经周期再同法用药一个疗程。用药期间不可同时服用其他影响月经的药物。
(五)观测指标用药前1、临床观察常规询问病史，作中医辨证、诊断，体格检查。
2、检查月经量、色、质。
3、妇科检查无异常。
4、B超测卵泡。
5、测基础体温按松本BBT分类法，将BBT曲线分为VII种类型，I型示黄体功能正常，VII为无排卵，II～VI型为黄体功能不全。
6、排卵后一周，早晨空腹抽血，测血E、P、PRL值(血PRL＜20mg/ml)，放免试剂盒购自中美合资天津九鼎医学生物工程有限公司，质控符合要求。
用药后1、每日检查月经量、色、质，及基础体温。
2、妇科检查。
3、用药二个疗程后，或痊愈停药后测排卵，排卵后一周测血E、P值。
(六)疗效判定标准1、痊愈治疗后月经周期、经期恢复正常，其他症状消失，停药3个月经周期，未复发。
2、显效治疗后月经周期恢复到28±7天；经期恢复到7天以内，其他症状消失或减轻，停药3个月经周期，未复发。
3、有效治疗后月经周期、经期较治疗前改善，其他症状减轻。
4、无效治疗后月经周期、经期无改善。
(七)疗效观察1、孕康口服液治疗黄体功能不全者激素水平临床疗效见表1
表1 30例黄体功能不全经孕康口服液治疗后激素测定(黄体期)
2、孕康口服液治疗月经先期的月经不调失调临床疗效见表2表2 对月经先期的月经不调临床疗效观察
3、孕康口服液治疗经期延长的月经不调临床疗效见表3表3 对经期延长的月经不调临床疗效观察
(30例全是月经先期和经期延长两种症状都存在的患者，所以表2与表3数据完全一样)4、治疗前后卵泡大小无明显变化(Φ1.8～2.2cm)。
(八)讨论祖国医学认为，黄体功能不全为肾虚、气血虚弱所致。申请人的孕康口服液中药复方制剂是由阿胶、黄芪、杜仲、党参、补骨脂、益智仁、桑寄生、菟丝子、枸杞子等中药精制而成，具有滋肾益气，健脾、益血滋阴作用。本研究治疗月经先期和经期延长属肾虚证月经不调30例，总有效率分别都为92.10％，无效7.90％。治疗后，雌孕激素明显高于治疗前，P＜0.01，有显著性差异。基础体温由II～VI型(不典型双相型)90％转为I型(为典型双相型)示黄体功能正常。
结论孕康口服液治疗月经先期和经期延长属肾虚证所致的月经不调(黄体功能不全)效果较好，值得推广应用。
权利要求
1.一种孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物中的用途。它需要解决孕康口服液在制备治疗妇女月经不调药物的技术问题，使得总有效率为92.10％。本孕康口服液中药复方制剂是由黄芪、杜仲、党参等22味中药，温水浸泡，合并四次滤液，加入阿胶后浓缩成1∶1。加乙醇使药液含醇量为70％，静置，吸取上清液，回收乙醇，过滤，滤液加入调味剂及苯甲酸钠，加水，调pH值至5～6，加水调总量至1200ml，滤过，灌封成每瓶10ml，灭菌，即得。
文档编号A61P19/00GK101066417SQ20071006742
公开日2007年11月7日 申请日期2007年3月6日 优先权日2007年3月6日
发明者王大冲, 郭仲坚, 宣铁锋, 柯长青 申请人:回音必集团浙江亚东制药有限公司