C-6、c-7及c-9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物的制作方法

专利名称：：C-6、c-7及c-9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的C-6、C-7及C-9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物新杉素衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，特别是与抗肿瘤药物联合使用治疗发生多药耐药的肿瘤，提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性的用途。
背景技术：
：据美国癌症学会统计，在因癌症死亡的病人中，90%以上存在肿瘤对药物的多药耐药性(Multi-drugResistance,MDR)。肿瘤细胞的多药耐药性是同时对多种结构不同的、作用机制各异的抗肿瘤药物具有交叉耐药的现象。MDR是导致肿瘤治疗反应性降低、肿瘤复发的重要原因。因其作用机制复杂，故克服肿瘤多药耐药一直是肿瘤化疗过程中的一个难点，极富挑战性，也引起了世界范围内越来越多研究领域如药物化学、药理学以及临床医学的广泛关注，是当今肿瘤研究领域中的一个热点，其研究包括耐药逆转剂的寻找、耐药机制的探讨、逆转剂的毒性等等(Drugresistance:Stillonthelearningcurve.C7z'w/cCar"ceriesearc/z,1999，5:3346-3348.)。现有研究资料表明肿瘤细胞产生MDR与多种机制有关1)细胞膜的药物转运蛋白将药物外排增加，这主要与位于肿瘤细胞膜上一些膜转运蛋白的过量表达有关，目前已发现的这类跨膜蛋白有P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp，PG-170)、多药耐药蛋白(multidrugresistanceprotein,MRP陽1)、肺耐药蛋白(lungresistanceprotein,LRP)以及乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP),等；2)降低抗癌药物靶点水平，从而导致肿瘤细胞对药物敏感性下降，如Topol、TopoII的改变；3)肿瘤细胞对抗肿瘤药物的解毒功能增强，改变了药物代谢，如还原型谷胱苷肽量的增加、谷胱苷肽-S-转移酶(GST)尤其是GST-:i的过量表达；4)细胞凋亡信号的改变，如凋亡基因pW突变、6c/-2、&/-^/的高表达，6ax表达下降，凋亡蛋白Caspase-3表达下降，等等；5)DNA修复功能增强(MGMT);6)蛋白激酶C(PKC)活性增高；7)细胞周期的改变；8)微管基因的作用；等等(Multidrugresistanceincancer:roleofATP-dependenttransporters.TVia/ioMa/iev/ewo/Cawcer,2002，2:48-58)。针对上述各种肿瘤MDR机制，科学家们一直在寻找各种治疗MDR肿瘤的手段，其中关于肿瘤MDR逆转剂的研究最为广泛，目前有些逆转剂在临床上作为治疗手段，与抗肿瘤药物合用。逆转肿瘤细胞的多药耐药性从而使肿瘤细胞恢复对化疗药物的敏感性具有非常重要的临床应用价值。由于在诸多耐药机制中，P-gp的过量表达引起抗肿瘤药物外排被，普遍认为是引起肿瘤MDR的主要机制，也是研究最多、对其了解较为深入的机制，因此，设计合成P-gp抑制剂，是众多研究者寻找逆转MDR药物的一个重要目标。许多化疗药物都为该膜蛋白的底物，如长春碱类、蒽环类、表鬼臼毒素类、紫杉烷类等，并且还能引起这些抗肿瘤药物的交叉耐药。正因如此，目前大多数肿瘤MDR的临床治疗都集中在使用P-gp抑制剂，如环孢素A、PSC-833等，但在大多数情况下效果却不很理想。一般认为，这些化合物在人体可耐受剂量下在体内不能达到有效的逆转浓度，而一旦加大剂量使其血药浓度达到体外试验中具有逆转活性的浓度时，就会产生严重的毒副作用，或者逆转剂与抗肿瘤药物合用时改变了抗肿瘤药物的药代动力学参数，从而产生不可预见的毒副作用。例如，本发明中作为阳性对照的维拉帕米，虽然在体外有很强的肿瘤耐药逆转活性，但是应用到体内却发现在未达到逆转耐药浓度时就产生了严重的心血管毒性，因而限制了其在临床上应用为多药耐药逆转剂。所以开发作用强且毒副作用小的多药耐药逆转剂仍然是肿瘤研究领域中的主要方向之一。
发明内容为了克服现有技术的不足，本发明的主要目的在于提供一种新的化合物及其衍生物；本发明的另一目的在于提供一种本发明所述化合物的制备方法；本发明的另一目的在于提供一种新的C-6、C-7及C-9位具有含氧取代基的紫杉烷类化合物及其组合物作为肿瘤多药耐药逆转剂的应用；本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成分的通式(I)的化合物及其异构体及制药领域中常用的载体；本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物与以p-gp为底物的抗肿瘤药物包括蒽环类、长春碱类、紫杉烷类，以及米托蒽醌、放线菌素D、丝裂霉素C联合用药用于具有抗p-gp糖蛋白过度表达的内在多药耐药性以及获得性多药耐药性实体肿瘤和血液系统肿瘤的用途。本发明第一方面涉及通式(I)的化合物或其立体异构体或其药用盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>该通式中，Ri为氢;R2选自氢；卣素；羟基；硝基；氨基；杂环基Cl8垸基酰氧基；芳香基Cl8院基酰氧基，包括苯基CL8烷基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基、甲氧基、卤素，在Cl8綜基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基、卤素，条件是取代基不在同一位置上。R！R2为=0R3选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基Q.8垸基酰氧基；芳香基<^.8烷基酰氧基，包括苯基C!-8烷基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8綜基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R4为氢；R3R4为0;Rs选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基d.8垸基酰氧基；芳香基d.s烷基酰氧基，包括苯基CL8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8院基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。Re选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基Cl8烷基酰氧基；芳香基d.8烷基酰氧基，包括苯基CL8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8焼基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R7选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基CL8烷基酰氧基；芳香基as烷基酰氧基，包括苯基CL8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Ci-8烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卣素，条件是取代基不在同一位置上。Rs选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基C^烷基酰氧基；芳香基d-8烷基酰氧基,包括苯基cl8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8院基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。RR8为0;但是不包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>AcOAcO新杉素C新杉素D根据本发明，优选通式Ia化合物或其立体异构体包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Rl为氢；R2选自卤素；硝基；氨基；杂环基Q.8烷基酰氧基；芳香基d.s垸基酰氧基，包括苯基cl8烷基酰氧基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Q-8烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R7选自氢；卣素；羟基；硝基；氨基；杂环基烷基酰氧基；芳香基cl8烷基酰氧基，包括苯基cl8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cm院基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R8选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基Q.s烷基酰氧基；芳香基(^.8烷基酰氧基，包括苯基cl8烷基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cw烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>但是不包括根据本发明，优选通式Ib化合物或其立体异构体包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R3为氢；R4选自卤素；硝基；氨基；杂环基"8烷基酰氧基；芳香基d.s烷基酰氧基，包括苯基d-8烷基酰氧基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在CL8烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。RiR2为=0;R7选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基CL8烷基酰氧基；芳香基d.s烷基酰氧基，包括苯基Cu8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在CL8垸基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。Rs选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基(^.8烷基酰氧基；芳香基cl8烷基酰氧基，包括苯基cl8烷基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8焼基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R7R8为=0;但是不包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>根据本发明，优选通式IC化合物或其立体异构体包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>Rs选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基CL8垸基酰氧基；芳香基C^烷基酰氧基，包括苯基CL8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8院基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。Re选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基d.s垸基酰氧基；芳香基^.8垸基酰氧基，包括苯基CL8垸基酰氧基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cl8焼基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R5R^=0;R7选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基d.8垸基酰氧基；芳香基Cl8焼基酰氧基，包括苯基Q-8垸基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在CL8烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧O-、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R8选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基Cl8垸基酰氧基；芳香基d-8垸基酰氧基,包括苯基CL8烷基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基,取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Q-8烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧O-、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R7Rg为0;但是不包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>根据本发明，优选通式Id化合物或其立体异构体包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>Id其中R7选自氢；杂环基CL8垸基酰基；芳香基CL8烷基酰基，包括苯基CL8烷基酰基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卣素，在Cl8院基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R8选自氢；杂环基C^垸基酰基；芳香基CL8烷基酰基，包括苯基C^烷基酰基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在a8烷基上可以有i-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧o、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。但是不包括:根据本发明，优选的化合物通式Ie化合物或其立体异构体，包括但不限定于:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R7选自氢；杂环基Q-8垸基酰基；芳香基CL8烷基酰基，包括苯基CL8烷基酰基，'在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或齒素，在Cl8院基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。R9选自氢；杂环基d-8垸基酰基；芳香基d-8垸基酰基，包括苯基cl8烷基酰基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卣素，在Cw烷基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上。但是不包括应当明白的是，上述通式IaIe化合物或其立体异构体是本发明通式(I)化合物的特例或其亚类，通式IaIe化合物均包括在本发明通式(I)化合物的范围内。本发明中的术语"苯基CL8垸基酰氧基"中的"d-8垸基酰氧基"是指含1-8个碳原子的垸基酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等，戊酰氧基、含支链的戊酰氧基，己酰氧基，含支链的己酰氧基；优选的是苯丙烯酰氧基。根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的"本发明化合物"包括该化合物的异构体。本发明化合物可以存在双键的顺反异构体，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异构物可以根据常规分离或通过立体选择合成制备。根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物。根据本发明还涉及制备本发明化合物的方法，用C-6、C-7或C-9位具有羟基的新杉素A、B、C和D或它们的类似物和相应的羧酸或酰卤反应而制备的。縮合反应在合适的縮合剂、催化剂存在的情况下发生。优选的縮合剂是选自1，3-二环己基碳酰二亚胺(DCC)、二吡啶碳酸酯(2-DPC)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二异丙基碳酰亚胺(DIPC)、4-吡咯烷基吡啶(EDCI)。更优选的縮合剂是1,3-二环己基碳酰二亚胺(DCC)。优化的催化剂选自三级胺。优选的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯垸基吡啶(4-PP)、三乙胺。更优选的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)。反应的温度在0。C100。C之间，优选的温度是2(TC3(TC，更优选的温度是室温。反应在适宜的溶剂下进行，优选的溶剂为无水的非质子性溶剂，更优选的是吡啶、甲苯、囟代烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。最优选的为甲苯。其中，新杉素A、B、C、D的6、7、9位羟基取代的衍生物的制备以公知的方法合成。下面给出部分文献的名称作为参考1.DaiJ.，YangL.，SakaiJ.,AndoM.Combinedbiotransformationsof4(20)，11-taxadienes.Tetrahedron,2005,61:5507-5517.2.DaiJ.，ZhangS.，SakaiJ.，BaiJ.，OkuY.，AndoM.SpecificoxidationofC-14oxygenated4(20)，11-taxadienesbymicrobialtransformation.TetrahedronLett,2003,44:1091-1094.3.DaiJ.，YeM.,GuoH.，ZhuW"ZhangD.，HuQ.,ZhengJ.，GuoD.Substratespecificityforthehydroxylationofpolyoxygenated4(20),11-taxadienesbyG/wA:gocellsuspensioncultures.Bioorg.Chem.,2003,31:345-356.4.DaiJ.，YeM.，GuoH.,ZhuW"ZhangD.,HuQ.，Zheng丄，GuoD.Biotransformationof4(20)，ll-taxadienesbyP/cr(ycoctowcellsuspensioncultures.J.AsianNat.Prod.Res.,2003，5:5-10.5.DaiJ"YeM.，GuoH.,ZhuW.，ZhangD.，HuQ.，ZhengJ"GuoD.Regio-andstereo-selectivebiotransformationof2a,5a，10(3,14(3-tetra-acetoxy-4(20)，11-taxadienebyG/w%ocellsuspensioncultures.Tetrahedron,2002，58:5659-5668.6.DaiJ.，CuiY.，ZhuW.,YeM.,GuoH.，ZhangD.，HuQ.,ZhengJ.，GuoD.Biotransformationof2a，5a，10(3,14p_tetra-acetoxy-4(20),11-taxadienebycellsuspensionculturesofCa^araw^zMSPlantaMed.，2002,68:1113-1117.7.DaiJ.,GuoH.,LuD.,Zhu^V.，ZhangD.,ZhengJ.,GuoD.Biotransformationof2a,5a，10(3，14p-tetra-acetoxy-4(20)，11-taxadienebyG7"&gocellsuspensioncultures.TetrahedronLett.,2001，42:4677-4679.本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、-肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二垸基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-P-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。具体实施例方式为了进一步理解本发明，下面的实施例及药理实验仅仅用来进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。实施例1.9a-苯丙烯酰氧基-新杉素A:于250mL茄形瓶中加入680mg(1.31mmol)9a-羟基-新杉素A(其制备参照共知的方法进行)，320mg(2.62mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，540mg(2.62mmol)1,3-二环己基碳酰二亚胺(DCC)，780mg(5.24mmol)肉桂酸和30mL甲苯。反应混合物于室温条件下搅拌24小时后，加入甲醇终止反应，浓縮，用乙酸乙酯萃取，依次用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚-丙酮19:1)，得到700mg9a-苯丙烯酰氧基-新杉素A，产率82.2%。FABMS:650NMR(CDC13,500MHz)S1.97(1H,d,J=2.2Hz,H-l)，5.47(1H,dd,J=2.2，6.6Hz，H-2),3.01(1H,d,J=6.6Hz,H-3)，5.32(1H，brs,H-5),1.88(1H,m，H-6a)，1.74(1H,m,H-6b),1.82(2H,m,H-7)，5.95(1H，d,J=10.3Hz，H陽9)，6.16(1H,d，J=10.3Hz，H-10),2.87(IH，dd,J=9.3，19.0Hz，H-13J3),2.46(IH，dd,J=4.9，19.0Hz，H-13oc)，4.99(1H，dd，J=4.9，9.0Hz,H-14)，1.77(3H,s，H-16),1.14(3H,s,H-17),2.18(3H,brs,H-18),0.90(3H,s,H-19)，5.35(1H,s,H-20a)，4.89(IH，s,H-20b)，2.20，2.06,2.02[3Heach,s，OAc(CH3)]，6.42(1H,d，J=16.1Hz，H-2，)，7.69(1H，d，J=16.1Hz,H-3，)，7.53(2H，m，Ph-o-H)，7.39(3H,m,Ph-;-H，Ph-附-H);13CNMR(CDC13，125MHz)558.53(d,C-l)，69.94(d,C-2),44.19(d，C-3)，141.41(s,C-4)，78.37(d,C-5),28.37(t，C-6)，27.42(t,C-7)，44.58(s,C隱8),76.94(d，C-9)，72.32(d，C-IO)，134.14(s，C-ll),132.89(s，C-12),39.48(t，C-13)，70.27(d,C-14),37.07(s，C-15)，25.81(q，C-16):31.66(q,C-17),21.09(q，C-18)，17.34(q,C-19)，118.14(t，C-20),21.85，21.42,21.39,21.09[q,4xOAc(CH3)]，170.25，169.96,and169.76，169.71[s,4xOAc(CO)],166.10(s,C-l，)，117.37(d,C-2，)，145.60(d,C-3，)，137.32(s，C-4，)，128.17(d，Ph-o-C):128.91(d，Ph少-C)，130.51(d,Ph-w-C).实施例2.9oc-苯丙烯酰氧基-新杉素A:于5mL茄形瓶中加入28mg(0.054mmol)9a-羟基-新杉素A(其制备参照共知的方法进行)，13.2mg(0.108mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，36.0mg(0.216mmol)肉桂酰氯和1.08mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为9.8分钟)，得到30mg9a-苯丙烯酰氧基-新杉素A，产率85.5%。实施例3.7p-苯丙烯酰氧基-新杉素A:于5mL茄形瓶中加入5mg(0.0096mmol)7p-羟基-新杉素A(其制备参照共知的方法进行)，2.4mg(0.0192mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，12.8mg(0.0768mmol)肉桂酰氯和0.19mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加10mL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己垸-乙酸乙酯7:3，流速为5.0mL/分钟，保留时间为16.86分钟)，得到5mg7p-苯丙烯酰氧基-新杉素A，产率80.1%。FABMS:650NMR(CDC13，500MHz)S1.90(1H，d，《/=1.7Hz，H-l),5.43(1H，dd,/=2.2,6.3Hz，H-2),2.95(1H,d,■/=6.1Hz,H陽3)，5.39(1H，dd,7=2.4，3.7Hz，H-5)，2.16(1H，m:H隱6a)，1.78(1H,m,H-6p)，5.30(1H,dd,/=5.4，11.4Hz，H-7)，2.00~2.12(2H,m,H-9),5.94(1H，dd,J-5.8，11.7Hz，H-IO)，2.85(1H，dd,J=9.3，19.0Hz,H-13p),2.44(1H，dd,/=4.9,19.0Hz,H-13a)，4.98(1H,dd，《/=4.9,9.3Hz，H-14),1.66(3H,s，H陽16)，U3(3H，s,H陽17)，2.19(3H，brs,H-18)，0.93(3H,s,H-19)，5.35(1H,s，H-20a),4.99(1H,s，H-20b),2.22,2.08，1.98，2.03〖3Heach,s，OAc(CH3)]，6.44(1H，d,J=16.1Hz,H-2，)，7.69(1H，d，J-16.1Hz，H-3，)，7.54(2H,m,Ph-o-H)，7.39(3H,m，Ph-p-H,Ph-附-H);13CNMR(CDC13，125MHz)S58.79(C-l)，70.41(C-2)，40.55(C-3)，140.86(C-4)，77.61(C-5)，36.87(C陽6)，68.92(C-7),44.37(C-8)，36.94(C-9)，69.58(C隱IO),135.76(C-ll)，134.92(C-12)，39.46(C-13)，70.08(C-14)，37.34(C-15)，25.37(C-16),31.79(C-17)，21.70(C-18)，16.53(C-19)，118.06(C-20)，21.46x2，21.41，21.14[OAc(CH3)〗，170.64，169.99，169.96，169.54[OAc(CO)]，166.10(s，C-l，)，117.37(d,C-2，):145.60(d,C隱3，)，137.32(s，C-4，)，128.17(d，Ph-o-C)，128.91(d,Ph-p-C)，130.51(d:Ph隱附-C).实施例4.6a-苯丙烯酰氧基-新杉素A:于5mL茄形瓶中加入10mg(0.02mmol)6ot-羟基-新杉素A(其制备参照共知的方法进行)，15mg(0.12mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，66mg(0.4mmol)肉桂酰氯和0.4mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45iam滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为9.5分钟)，得到1111^60[-苯丙烯酰氧基-新杉素A，产率84.6%。画MS:650!HNMR(CDC13，500MHz)S1.90(1H,(!，/=2.0Hz,H-l),5.35(1H，dd，J=2.1，6.4Hz,H-2),2.89(IH，(!，/=6.3Hz，H-3)，5.43(IH,d,J=3.7Hz，H-5),3.92(IH，ddd，/=4.1,5.1,11.8Hz，H-6),1.82(1H，dd,J-12.4,12.4Hz，H-7(3)，1.56(1H，dd,J二5.1,12.7Hz,H-7a),2.35(IH,(!(!,■/=12.2，14.6Hz,H墨9p)，1.68(1H，dd，J=5.4，14.9Hz，H-9oc)，6.03(1H，dd，J=5.6,12.2Hz，H-IO)，2.81(IH，dd，/=9.0,19.0，H-13p)，2.44(1H，dd，《/=4.9,19.0Hz,H-13a)，4,99(1H，dd，《/=4.9，9.3Hz，H-14),1.65(3H,s，H-16),1.12(3H,s,H-17),2.11(3H，brs,H-18),0.86(3H，s,H-19)，5.38(1H，s,H-20a)，4.94(1H，s,H陽20b),2.24，2x2.05,2.02[3Heach,OAc(CH3)]，6.44(IH,d,J=16.1Hz,H-2，)，7.69(IH,d，J=16.1Hz，H-3，)，7.54(2H，m，Ph-o-H)，7.39(3H,m，Ph少-H,Ph普H);13CNMR(CDC13,125MHz)S58.77(《C-l)，70.40(《C-2),41.22(《C-3)，140.01C國4)，80.38(《C-5)，69.11(d,C-6),42.24(f，C-7)，37.99(s,C-8),43.530,C-9)，69.88(c/，C-10),135.38(s,C-ll)，134.86(s，C-12),39.440,C-13),70.22(《C-14),37.29C-15),25.38(《，C-16)，31.78(《，C-17)，21.00(g，C-18),23.35(q;C-19)，119.72(,,C-20)，21.69,2x21,42，21.39[《，OAc(CH3)]，170.96，170.12，169.99，169.96OAc(CO)]，166.10(s,C-l，)，117.37(d，C-2，)，145.60(d，C-3，)，137.32(s，C-4,),128.17(d，Ph陽o-C),128.91(d，Ph少-C),130.51(d，Ph-附-C).实施例4.6P-苯丙烯酰氧基-新杉素A:于5mL茄形瓶中加入15mg(0.03mmol)6|3-羟基-新杉素A(其制备参照共知的方法进行)，22mg(0.18mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，99mg(0.6mmoD肉桂酰氯和0.6mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，.冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45^tm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为12.5分钟)，得到171!^601-苯丙烯酰氧基-新杉素A,产率87.2%。FABMS:650'HNMR(CDC13，500MHz)S1.95(1H,(!，/=2.0Hz,H-l)，5.44(1H,dd，/=2.2,6.4Hz，H-2)，3.03(1H，d，J=6.4Hz，H-3)，5.25(1H，brs，H-5)，5.05(1H，t,7=2.0Hz，H-6),2.22(1H，m,H-7p),1.70(1H，m,H-7a)，2.42(1H，12.2,14.9Hz，H隱9p)，1.75(1H,dd，《/=5.4,14.9Hz,H國9a)，6.03(1H,dd,/=5.6,12.2Hz，H-10),2.80(1H,dd,/=9.0,19.0，H-13p)，2.44(1H,dd，/=4.9,19.0Hz，H陽13a),4.99(1H,dd，/=4.9,9.3Hz，H隱14)，1.67(3H，s，H-16),1.12(3H，s，H-17),2.11(3H，brs，H-18),0.86(3H,s,H-19)，5.38(1H，s，H-20a),4.94(1H,s,H-20b)，2.24,2x2.05,2.02[3Heach,OAc(CH3)]，6.44(1H,d,J=16.1Hz，H-2，)，7.69(1H，d，J=16.1Hz，H-3，)，7.54(2H，m,Ph-o-H)，7.39(3H,m,Ph-;-H,Ph-w-H);13CNMR(CDC13,125MHz)S58.86(《C-l)，70.20(《C-2),41.73(《C-3),138.62(s,C-4),78.24(《C-5)，71.37(《C-6)，38.95",C-7),39.44Cs，C-8)，44.07"C-9)，69.88(《C-10),135.38(s，C陽ll),134.86(s,C-12),39.44"C-13)，70.22(d,C-14),37.29(s,C-15)，25.38C-16),31.78(g,C-17),21.00(《，C-18),23.35C-19),119.720，C-20),21.69，2x21.42,21.39[《，OAc(CH3)]，170.96，170.12,169.99，169.96[s，OAc(CO)]，166.10(s,C-l，)，117.37(d，C-2，),145.60(d,C-3，)，137.32(s,C陽4'),128.17(d,Ph-o-C)，128.91(d,Ph隱;陽C)，130.51(d,Ph普C).实施例5.9a-苯丙烯酰氧基-新杉素B:于5mL茄形瓶中加入30mg(0.056mmol)9a-羟基-新杉素B(其制备参照共知的方法进行)，13mg(0.1mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，34.0mg(0.21mmol)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为10.5分钟)，得至1」3211^901-苯丙烯酰氧基-新杉素B，产率86.1%。FABMS:664'H画R(CDC13，500MHz)S1.86(1H,d，J=2.2Hz,H-l)，5.34(1H，dd,J=2.2,6.6Hz,H-2),2.95(1H,d,J=6.6Hz，H-3),5.31(1H,brs,H-5)，1.83(2H，m，H-6),1.71(1H,m，H-7a)，1.55(IH，H-7b)，5.95(1H，d，J=10.3Hz，H-9)，6.16(1H,d，J=10.3Hz，H誦IO),2.87(IH，dd,J=9.3，19.0Hz,H國13p)，2.42(1H，dd，J=4.9，19.0Hz，H-13a),4.97(1H,dd，J=4.9，9.0Hz，H-14),1.59(3H，s，H-16)，1.11(3H，s,H-17)，2.14(3H，brs,H-18),1.05(3H，s，H-19)，5.31(IH，s,H-20a)，4.91(1H,s,H誦20b),2.19，2.05,2.01[3Heach,s，OAc(C關，2.28(2H,q，J=7.5Hz，H-2，)，1.11(3H,t，J=7.5Hz，H-3，)，6.42(1H,d，J=16.1Hz，H-2，，)，7.69(1H，d，J=16.1Hz,H-3"),7.53(2H，m,Ph-o-H)，7.39(3H，m，Ph少-H，Ph-附-H);13C画R(CDC13，125MHz)S58.70(d，C-l)，69.96(d，C-2)，44.01(d，C-3),141.45(s，C-4),78.57(d，C-5),28.37(t,C-6),27.42(t,C-7)，44.68(s，C-8),76.14(d，C-9)，72.32(d，C-10),134.14(s,C-ll),132.89(s，C-12)，37.23(t,C-13),70.07(d,C-14),39.07(s，C-15)，25.91(q，C-16),31.76(q,C-17),21.19(q，C-18)，17.44(q，C-19),117.14(t，C-20)，21.42,21.39,21.09[q，4xOAc(CH3)]，170.45，169.96，and169.764[s，4xOAc(CO)]，173.3(s，C-l，)，166.10(s，C陽l，，)，117.37(d,C-2，，)，145.60(d,C陽3"),137.32(s，C-4"),128.17(d,Ph-o-C),128.91(d,Ph-;-C),130.51(d，Ph-附陽C).实施例6.7(5-苯丙烯酰氧基-新杉素B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>于5mL茄形瓶中加入20mg(0.037mmol)7P-羟基-新杉素B(其制备参照共知的方法进行)，9mg(0.07mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，22.0mg(0.14mmol)肉桂酰氯和0.7mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为11.5分钟)，得到23mg7(3-苯丙烯酰氧基-新杉素B，产率93.6%。FABMS:664丽R(CDC13,500MHz)S1.90(1H，d，</=1.7Hz，H-l),5.43(1H，dd,/=2.2，6.3Hz，H-2),2.95(1H，d,/=6.1Hz,H-3)，5.39(1H,dd，J=2.4,3.7Hz，H-5),2.16(1H,m:H-6a),1.78(1H,m，H-6(5)，5.30(1H,dd，J=5.4,11.4Hz，H-7)，2.00~2.12(2H,m，H-9),5.94(1H,dd，《/=5.8，11.7Hz，H-10),2.85(1H,dd，/=9.3，19.0Hz，H-13(3)，2.44(1H,dd,/=4.9,19.0Hz，H陽13a)，4.98(1H，dd,/=4.9，9.3Hz，H-14)，1.66(3H，s,H-16),1.13(3H，s，H-17)，2.19(3H,brs,H-18),0.93(3H，s，H隱19)，5.35(1H，s，H-20a)，4.99(1H,s,H-20b),2.19,2.05，2.01[3Heach,s,OAc(CH3)]，2.28(2H，q，J=7.5Hz;H-2，)，Ul(3H,t，J=7.5Hz，H-3，)，6.42(IH，d，J=16.1Hz，H-2"),7.69(1H,d，J=16.1Hz,H-3"),7.53(2H,m，Ph-o-H),7.39(3H,m,Ph-;-H,Ph普H);13CNMR(CDC13，125MHz)S58.79(C-l)，70.41(C-2),40.55(C-3)，140.86(C-4),77.61(C-5)，36.87(C-6),68.92(C-7),44.37(C-8)，36.94(C-9)，69.58(C-IO)，135.76(C-ll)，134.92(C-12),39.46(C-13)，70.08(C-14),37.34(C-15)，25.37(C-16)，31.79(C-17),21.70(C-18),16.53(C-19),118.06(C-20)，21.42,21.39，21.09[q，4xOAc(C關,170.45,169.96，and169.764[s,4xOAc(CO)],173.3(s,C-l，)，166.10(s，C-l"),117.37(d,C-2")，145.60(d,C陽3")，137.32(s，C-4"),128.17(d，Ph-o隱C)，128.91(d,Ph少-C),130.51(d，Ph-w-C).实施例7.6(X-苯丙烯酰氧基-新杉素B:于5mL茄形瓶中加入20mg(0.037mmol)7P-羟基-新杉素B(其制备参照共知的方法进行)，9mg(0.07mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，22.0mg(0.14mmol)肉桂酰氯和0.7mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为11.5分钟)，得到21mg6a二苯丙烯酰氧基-新杉素B，产率85.5%。FABMS:664!HNMR(CDC13，500MHz)S1.90(1H,(!，/=2.0Hz,H-l)，5.35(1H,dd,/=2.1，6.4Hz，H-2)，2.89(1H,(!，■/=6.3Hz，H-3),5.43(1H,d，《/=3.7Hz，H-5),3.92(1H，ddd，/=4.1,5.1,11.8Hz，H-6)，1.82(1H,dd，/=12.4,12.4Hz,H-7P),1.56(1H，dd,h5.1,12.7Hz，H-7a),2.35(1H，dd，J=12.2，14.6Hz,H國9p)，1.68(1H，dd，/=5.4，14.9Hz,H國9a)，6.03(1H,dd,■/=5.6，12.2Hz,H-IO)，2.81(1H，(!(!,/=9.0,19.0,H-13(i)，2.44(1H，dd，《/=4.9，19.0Hz,H-13a)，4.99(1H，dd，/=4.9,9.3Hz，H-14)，1.65(3H,s,H-16),1.12(3H,s,H陽17)，2.11(3H,brs,H-18)，0.86(3H,s，H陽19)，5.38(1H，s,H-20a),4.94(1H，s,H-20b)，2.19，2.05,2.01[3Heach,s，OAc(CH3)]，2.28(2H，q，J=7.5Hz,H陽2'),1.11(3H，t,J=7.5Hz，H-3，)，6.42(1H,d，J=16.1Hz,H-2"),7.69(1H，d,J=16.IHz，H-3'，)，7.53(2H,m,Ph隱o-H)，7.39(3H,m,Ph少隱H，Ph-附-H);13CNMR(CDC13,125MHz)558.77(《C-l)，70.40(d，C-2),41.22(d,C國3)，140.01(s,C-4)，80.38(《C-5),69.11(《C-6)，42.24(f，C-7),37.99(s，C-8),43.53"C陽9)，69.88(c/，C隱IO)，135.38C,C-ll),134.86(s,C-12)，39.44(,,C-13)，70.22(《C-14),37.29(s，C-15),25.38(仏C-16)，31.78(《，C-17),21.00(《，C-18)，23.35(《，C-19),119.72"C-20),21.42,21.39,21.09[q,4xOAc(CH3)]，170.45，169.96，and169.764[s，4xOAc(CO)]，173.3(s，C-l，)，166.10(s，C-l")，117.37(d,C-2"),145.60(d，C-3，，)，137.32(s,C-4"),128.17(d,Ph-o-C),128.91(d，Ph少-C),130.51(d，Ph-m-C).实施例8.9a-苯丙烯酰氧基-新杉素C:于5mL茄形瓶中加入30mg(0.053mmol)9a-羟基-新杉素C(其制备参照共知的方法进行)，14mg(0.Ummol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，23.0mg(0.14mmo1)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80T条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45)itm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己垸-乙酸乙酯6:4,流速为5.0mL/分钟，保留时间为8.5分钟)，得到31mg9a陽苯丙烯酰氧基-新杉素C，产率81.1%。FABMS:706!HNMR(CDC13，500MHz)S1.86(1H，d，J=2.2Hz,H-l)，5.34(IH，dd,J=2.2，6.6Hz，H-2),2.95(1H,d,J=6.6Hz，H-3)，5.31(IH，brs，H-5)，1.83(2H，m，H-6)，1.71(1H,m,H-7a),1.55(IH，H-7b),5.95(1H，d,J=10.3Hz,H-9)，6.16(1H,d,J=10.3Hz:H-IO)，2.87(IH，dd，J=9.3,19.0Hz,H-13p)，2.42(1H,dd,J=4.9,19.0Hz,H-13a),4.97(IH，dd,J=4.9，9.0Hz,H-14),1.59(3H，s,H-16)，1.11(3H，s,H-17),2.14(3H，brs,H-18)，1.05(3H，s，H-19),5.31(1H,s,H-20a),4.91(1H,s,H-20b)，2.18，2.05,2.01[3Heach,s,OAc(C關,2.34(IH，m，H-2，)，0.85(2H，t，/=7.2Hz,H-3，),1.11(3H,d,7=7.2Hz，H-4，)，1.46(3H，m,H-5，)，6.42(1H,d，/=16.1Hz,H-2"),7.69(1H,d，7=16.1Hz,H-3"),7.53(2H，m，Ph-o-H),7.39(3H，m,Ph-p-H,Ph陽m陽H);13CNMR(CDC13，125MHz)S58.70(d，C-l)，69.96(d,C-2)，44.01(d,C-3)，141.45(s,C-4),78.57(d，C陽5)，28.37(t，C-6),27.42(t,C-7)，44.68(s,C-8),76.14(d,C-9)，72.32(d,C-IO)，134.14(s，C陽ll),132.89(s,C-12)，37.23(t，C-13)，70.07(d,C-14),39.07(s，C-15)，25.91(q，C-16),31.76(q，C-17)，21.19(q,C-18),17.44(q,C-19),117.14(t，C-20)，21.35,21.35，20.92[q，3xOAc(CH3)]，170.45，169.96,and169.764[s,4xOAc(CO)]，175.6(s，C-l，)，41.0(d，C-2，)，11.5(t,C-3,),13.9(q，C-4，)，26.7(q,C-5，)，166.10(s,C-l")，117.37(d，C-2，，)，145.60(d，C-3"),137.32(s，C陽4")，128.17(d，Ph-o-C),128.91(d,Ph-;隱C)，130.51(d,Ph-附陽C).实施例9.7(3-苯丙烯酰氧基-新杉素C:0于5mL茄形瓶中加入20mg(0.035mmol)7P-羟基-新杉素C(其制备参照共知的方法进行)，9mg(0.8mmo1)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，14.0mg(0.9mmo1)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80QC条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加10mL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为8.9分钟)，得到24mg7(3-苯丙烯酰氧基-新杉素C，产率95.5%。FABMS:706NMR(CDC13，500MHz)S1.88(1H，d,J=2.0Hz，H誦l),5.43(1H,dd,J=2.2,6.6Hz，H-2)，2.96(1H,d，J=6.6Hz,H-3)，5.39(1H，dd，J=2.7，3.6Hz,H-5),2.16(1H，m,H-6a),1.78(1H,m，H國6b)，5.30(1H，dd,J=5.1，11.5Hz，H-7)，2.12(1H,m,H-9a)，2.04(1H,m，H-9b),5.94(1H，dd，J=5.6，11.7Hz，H誦IO),2.89(1H,dd,J=9.3，19.0Hz，H-13p),2.39(1H,dd，J=4.9，19.0Hz,H-13a),4.97(1H，dd,J=4.9,9.0Hz，H-14),1.67(3H，s，H-16)，1.13(3H，s，H-17),2.17(3H,brs,H-18)，0.93(3H，s,H-19),5.34(1H，s,H-20a)，4.95(1H,s，H-20b),2.23，2.04，1.98[3Heach，s，OAc(CH3)]，2.33(1H，ddq，J=6.8,6.8，6.8Hz，H-2')，1.64(1H,ddq，J=6.8，6.8，7.6Hz,H國3，a),1.46(1H，ddq，J=6.8,6.8，7.6Hz,h-3，b),0.88(3H,t,J=7.6Hz,H國4，)，1.12(3H,d，</=6.8Hz，H-5，)，1.46(3H，m，H-5，)，6.42(1H,d,>/=16.1Hz，H-2"),7.69(1H,d,/=16.1Hz,H-3")，7.53(2H,m,Ph-o-H),7.39(3H,m，Ph少-H，Ph-附-H);13CNMR(CDC13，125MHz)S59.2^(d,C-l)，69.90(d,C-2),40.91(d,C-3)，140.51(s,C-4),76.80(d,C-5)，34.12(t，C-6),70.75(d，C-7)，43.31(s，C-8)，37.48(t，C-9)，69.81(d，C-IO)，135.30(s，C-ll),135.04(s，C-12),39.60(t，C-13),69.98(d,C-14),37.26(s,C-15)，25.49(q，C-16),31.46(q，C-17)，21.13(q，C-18),18.02(q，C-19)，118.02(t,C-20),21.77，21.36，21.32[q,3xOAc(C關,16987,169.72，and169.62[s，3xOAc(CO)],175.64(s，C-l，),41.06(d，C-2，)，26.75(t,C-3，)，11.60(q，C-4，)，26.75(q,C-5，)，166.10(s,C-l"),117.37(d,C國2")，145.60(d,C-3"),137.32(s，C-4")，128.17(d，Ph-o-C)，128.91(d，Ph卞-C):130.51(d，Ph-附-C).实施例10.6a-苯丙烯酰氧基-新杉素C:于5mL茄形瓶中加入10mg(0.018mmol)6a-羟基-新杉素C(其制备参照共知的方法进行)，5mg(0.4mmo1)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，8mg(0.4mmo1)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为9.5分钟)，得到11mg6a-苯丙烯酰氧基-新杉素C，产率86.6%。FABMS:706NMR(CDC13，500MHz)S1.91(1H，d，J=2.0Hz,H-l)，5.39(1H，dd，J=2.2，6.4Hz，H-2)，2.99(1H，d,J=6.4Hz，H-3)，5.68(1H,d,J=3.7Hz,H-5),5.09(1H,ddd，J=3.7,5.4，9.3Hz，H-6),2.06(1H，m,H-7a)，1.65(1H,m,H-7b)，2.41(1H,dd，J=12.0,14.9Hz,H-9p)，1.71(1H，dd,J=5.5，14.9Hz，H-9a),6.07(1H,dd，J=5.6,11.7Hz,H-10),2.88(1H，dd,J=9.3，19.0Hz，H-13(3),2.41(1H,dd，J=4.9，19.0Hz,H陽13a),4.99(1H，dd，J=4.9，9.0Hz,H-14),1.68(3H，s，H-16)，1.14(3H，s，H-17)，2.17(3H，brs，H-18)，0.96(3H，s,H-19),5.47(1H，s,H-20a),4.99(1H,s，H-20b)，2.24，2.07,2.03[3Heach,s，OAc(CH3)]，2.33(1H,ddq,J=7.0,6.8，7.1Hz，H-2，)，1.63(1H,ddq,J=7.0，6.8，7.3Hz,H-3，a),1.46(1H,ddq，J=7.0，6.8,7.3Hz,H-3，b),0.89(3H,t,J=7.3Hz，H-4，)，1.12(3H,d，^7.1Hz,H-5，)，6.42(1H，d，^16.1Hz，H-2，，)，7.69(1H,d,^16.1Hz，H陽3")，7.53(2H，m，Ph-o隱H)，7.39(3H,m，Ph-p-H,Ph-附-H);13CNMR(CDC13,125MHz)559.07(d，C-l),70.19(d，C-2),41.35(d，C-3)，139.49(s,C-4),78.84(d,C-5)，70.13(d，C陽6)，39.08(t,C-7)，38.18(s,C國8)，43.49(t，C-9),69.82(d，C-IO)，135.37(s，C-ll),135.10(s，C-12),39.68(t,C-13)，69.97(d，C-14)，37.27(s,C-15),O25.37(q,C-16),31.71(q，C-17)，21.03(q,C-18),23.30(q,C-19)，120.31(t，C-20),21.70,21.41,21.33[q，3xOAc(CH3)]，170.17,169.87,169.35，[s，3xOAc(CO)〗，175.67(s，C隱r)，41.07(d,C-2，),26,75(t，C-3，)，11.61(q,C-4，)，16.59(q,C-5，)，166.10(s,C-l，，)，117.37(d，C陽2")，145.60(d，C隱3")，13732(s，C-4"),128.17(d,Ph-o陽C)，128.91(d,Ph-p-C)，130.51(d，Ph-w-C).实施例11.9a-苯丙烯酰氧基-新杉素D:于5mL茄形瓶中加入30mg(0.052mmol)9oc-羟基-新杉素D(其制备参照共知的方法进行)，14mg(0.11mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，23.0mg(0.14mmol)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为15.5分钟)，得至'Jl8mg9a陽苯丙烯酰氧基-新杉素D，产率47.9%。FABMS:722&NMR(CDC13，500MHz)S1.99(1H，d，J=2.0Hz，H-l)，5.48(1H，dd，J=2.2，6.6Hz,H國2),3.02(1H,d,J=6.6Hz，H-3)，5.34(1H,brs,H-5)，1.82(2H,m，H-6),1.65(1H,m,H-7a)，1.52(1H，H-7b),5.95(1H,d,J=10.3Hz，H-9),6.16(1H,d，J=10.3Hz,H-10),2.91(1H,dd，J=9.3,19.0Hz，H-13p),2.42(1H,dd，J=4.9，19.0Hz,H-13a),5.03(1H,dd，J=4.9，9.0Hz,H-14),1.78(3H，s，H陽16)，1.15(3H，s，H-17),2.19(3H,brs，H-18)，0.91(3H，s，H-19),5.36(1H，s，H-20a)，4.87(1H，s，H陽20b)，2.22，2.04，1.94[3Heach,s，OAc(C關,2.40(1H，dq，J=6.8,7.0Hz，H-2，)，3.87(dq,J=6.6，6.8Hz,H-3，)，1.21(3H，d,J=6.3Hz,H-4，)，1.16(3H，d,/=7.3Hz，H-5，)，6.43(1H,d,>/=16.1Hz，H-2")，7.70(1H，d，《/=16.1Hz,H-3")，7.54(2H,m,Ph-o-H)，7.40(3H,m，Ph少-H,Ph普H);13CNMR(CDC13,125MHz)S58.71(d，C-l)，69.55(d，C-2)，44.26(d，C-3),141.39(s，C-4)，78.36(d，C隱5)，28.41(t，C-6),25.80(t，C-7)，44.61(s，C-8)，77.00(d，C國9)，72.30(d，C陽IO)，134.14(s,C墨ll)，132.97(s,C-12)，39.54(t，C陽13),70.47(d，C-14),37.07(s，C-15),26.75(q，C-16),31.59(q,C-17),20.91(q，C-18)，21.94(q,C-19)，117.36(t，C-20)，21.36,21.10,21.10[q，3xOAc(CH3)]，170.25，169.76，169.50[s,3xOAc(CO)],173.00(s，C誦l，)，47.00(d，C-2,)，69.89(d，C陽3，)，17.36(q，C陽4,),14.04(q,C-5,),166.12(s，C-l")，118.13(d,C墨2")，145.10(d，C-3"),137.00(s,C-4"),128.19(d,Ph-o-C),128.92(d,Ph-;-C)，130.54(d，Ph陽w-C).实施例12.7p-苯丙烯酰氧基-新杉素D:于5mL茄形瓶中加入30mg(0.052mmol)7(3-羟基-新杉素D(其制备参照共知的方法进行)，14mg(0.11mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，23.0mg(0.14mmo1)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己烷-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为16.8分钟)，得到2111^7(3-苯丙烯酰氧基-新杉素D，产率55.9%。FABMS:722&NMR(CDC13,500MHz)51.91(1H，d，J=2.0Hz，H-l),5.44(1H，dd,J=2.2,6.6Hz,H國2)，2.95(1H,d，J=6.6Hz,H-3)，5.39(1H，dd，J=2.7,3.6Hz,H-5)，2.16(1H，m，H-6a)，1.77(1H,m，H-6b),5.30(1H，dd,J=5.4,11.7Hz，H-7),2.03~2.13(2H,m,H-9),5.94(1H,dd，J=5.6，11.7Hz，H-10),2.88(1H，dd，J=9.3,19.0Hz,H-13p),2.39(1H,dd，J=4.9，19.0Hz,H陽13a),5.02(1H，dd，J=4.9,9.0Hz,H-14),1.67(3H,s,H-16)，1.14(3H,s，H-17),2.19(3H,brs,H-18)，0.93(3H，s，H-19),5.36(1H，s，H-20a),4.96(IH，s，H-20b),2.23，2.05,1.98[3Heach,s,OAc(C關,2.40(1H，dq，J=6.2，7.2Hz,H-2，)，3.87(dq,J-6.3,6.6Hz,H陽3')，1.21(3H,d，J=6.3Hz,H-4，)，1.16(3H,d,/=7.2Hz,H-5，)，6.44(1H，d，《/=16.1Hz，H-2"),7.69(1H,d，M6.1Hz,H-3")，7.54(2H，m,Ph-o-H),7.39(3H，m，Ph少-H,Ph-w-H);"CNMR(CDC13,125MHz)S59.09(d,C陽l)，69.73(d,C隱2)，40.91(d,C-3)，140.47(s,C-4)，76.87(d，C-5)，34.11(t,C-6),70.72(d,C-7),43.34(s,C隱8),37.42(t，C-9),69.86(d，C-10),135.40(s，C-ll)，134.85(s，C-12),39.45(t,C-13)，70.60(d，C-14),37.27(s,C-15)，25.47(q,C-16),31.46(q，C-17),21.13(q,C-18)，18.02(q,C-19),118.44(t，C-20)，21,77,21.40,21.32[q,3xOAc(CH3)]，169.86，169.72，and169.62[s，3xOAc(CO)]，174.81(s，C-l,)，46.98(d，C-2'),69.49(d,C-3,)，20.85(q,C-4，)，14.03(q,C-5')，165.98(s,C-l，，)，117.75(d,C-2"),145.21(d:C國3"),134.33(s,C-4")，128.19(d，Ph-o-C)，128.84(d，Ph-p-C),130.35(d，Ph-zn-C).实施例13.6cc-苯丙烯酰氧基-新杉素D:于5mL茄形瓶中加入10mg(0.017mmol)6a-羟基-新杉素D(其制备参照共知的方法进行)，8mg(0.06mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)，11.0mg(0.07mmol)肉桂酰氯和1.0mL无水吡啶。反应混合物于80°C条件下搅拌12小时后停止加热，冷却后加lOmL饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，依次用lmol/L盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸去溶剂。残留物用0.45pm滤膜过滤后进行高效液相色谱分离制备(洗脱剂正己垸-乙酸乙酯6:4，流速为5.0mL/分钟，保留时间为18.5分钟)，得到6mg6a-苯丙烯酰氧基-新杉素D，产率48.9%。FABMS:722&NMR(CDC13,500MHz)S1.91(1H，d，J=2.0Hz,H-l),5.39(1H，dd,J=2.2，6.4Hz，H-2),2.99(1H,d,J=6.4Hz，H-3)，5.68(1H,d,J=3.7Hz,H隱5)，5.09(1H,ddd，J=3.7，5.4,9.3Hz，H-6)，2.06(IH，m，H陽7a)，1.65(1H，m,H-7b),2.41(1H，dd，J=12.0,14.9Hz,H-9(3),1.71(1H，dd，J=5.5，14.9Hz，H-9a),6.07(1H，dd，J=5.6，11.7Hz，H-IO)，2.88(1H，dd，J=9.3，19.0Hz,H-13(3)，2.41(1H,dd，J=4.9,19.0Hz,H-13oc),4.99(1H，dd，J=4.9，9.0Hz，H-14)，1.68(3H，s,H-16)，1.14(3H，s,H-17)，2.17(3H，brs,H-18),0.96(3H，s，H-19),5.47(1H，s，H-20a),4.99(1H,s，H-20b)，2.24,2.07,2.03[3Heach,s,OAc(C關，2.40(1H，dq，J=6.2，7.2Hz，H-2，)，3.87(dq，J-6.3,6.6Hz,H-3，)，1.21(3H，d,J=6.3Hz,H-4，)，U6(3H,d，>/=7.2Hz，H-5，)，6.44(1H，d，>/=16.1Hz，H-2")，7.69(1H，d,J46.1Hz，H-3"),7.54(2H,m,Ph-o-H)，7.39(3H,m,Ph少-H，Ph-m-H);13C丽R(CDC13,125MHz)S59.07(d，C-l)，70.19(d,C-2),41.35(d，C-3),139.49(s,C-4),78.84(d,C-5),70.13(d,C隱6)，39.08(t,C隱7)，38.18(s,C-8),43.49(t,C-9)，69.82(d,C-IO)，135.37(s,C墨ll)，135.10(s,C-12),39.68(t，C-13)，69.97(d，C-14)，37.27(s，C隱15)，25.37(q,C-16)，31.71(q,C-17)，21.03(q，C-18),23.30(q，C-19),120.31(t，C-20)，21.70，21.41，21.33[q，3xOAc(CH3)]，170.17,169.87，169.35:[s，3xOAc(CO)],174.81(s,C-l，)，46.98(d，C國2'),69.49(d，C隱3')，20.85(q,C陽4'),14.03(q，C-5')，165.98(s，C-l，，)，117.75(d，C-2")，145.21(d,C隱3")，134.33(s,C-4")，128.19(d,Ph-o陽C)，128.84(d，Ph-p-C)，130.35(d,Ph-m-C).药理实验为了进一步理解本发明，下面的药理实验仅仅用来进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。实验例1.新杉素衍生物对耐药细胞株耐抗肿瘤药物的体外逆转活性及细胞毒性评价实验材料和方法1)、耐药癌细胞株A549/taxo1，肺腺癌A549紫杉醇耐药细胞株，中国医学科学院药物研究所药理室建立；HCT-8人结肠癌内在性多药耐药细胞株，中国医学科学院药物研究所药理室保存；KB/V,人口腔上皮癌长春新碱耐药细胞株，中国医学科学院药物研究所药理室建立。2)、细胞培养实验所用细胞于含5。/。C02的37。C培养箱内培养传代，用含10%胎牛血清及100U/ml青霉素、100ng/ml链霉素的RMPI1640或DMEM培养液培养；用0.25%Trypsin-EDTA消化传代，每周传代两次。3)、细胞生长曲线绘制取对数生长期细胞按1"04个细胞/孔接种于96孔培养板中，每组平行3孔，置于含5%0)2的37°(:培养箱内培养，于第1、2、3、4、5、6天各取出3孔细胞，消化并用台盼蓝染色后光镜下计数活细胞数。4)、肿瘤克隆原细胞聚落形成能力的测定取对数生长期细胞，稀释至终浓度为50个细胞/ml单个分散的细胞悬液，按每孔2ml细胞悬液接种于96孔板，每组平行3孑L,置于含5%C02的37°C培养箱内培养10天后，弃去培养基PBS(磷酸缓冲液)洗两遍，Giemsa(Giemsa粉0.5克，甘油22ml，甲醇33ml，用时以1:9与pH6.81-7.38Sorensen缓冲液混合)染色，计数每孔含50个细胞以上的克隆原细胞聚落。计算聚落形成数。5)、MTT法测定肿瘤细胞存活率取对数生长期的A549/taxo1(肺腺癌A549紫杉醇耐药细胞株，中国医学科学院药物研究所药理室建立)、HCT-8(人结肠癌内在性多药耐药细胞株)、KB/V(人口腔上皮癌长春新碱耐药细胞株，中国医学科学院药物研究所药理室建立)的各耐药细胞用胰酶消化后配置成lx104细胞/毫升的细胞悬液，按每孔1000个细胞(100微升)接种于96孔板内，置37。C，50Q/。CO2温箱内培养24小时后加不同浓度的抗肿瘤药、逆转剂以及对照溶剂，受试药设5-7个剂量组，每组至少设3个平行孔，于37。C继续培养3天后，弃培养上清，每孔加用无血清培养基新鲜配制的0.5mg/mlMTT100微升，继续培养4小时，弃培养上清，每孔加150微升DMSO溶解MTT甲簪颗粒，用微型振荡器振荡均匀，MK3型酶标仪上在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC5o。以10pmol/L维拉帕米(verapamil)作为阳性对照。另外，如上所述方法，采用A549、KB敏感肿瘤细胞株，单独使用本发明逆转剂进行抗肿瘤(细胞毒)试验。抑制率=(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值x100。/()逆转倍数=单用抗肿瘤药物时ICso值/合用逆转剂时ICso值具体结果见表l-l、1-2、1-3、1-4、1-5:表1-1:新杉素衍生物对耐药细胞株A549/taxo1耐紫杉醇的逆转作用化合物A549/taxo1(紫杉醇IC5q，nmol/L)实施例1、2化合物30.4±1实施例3化合物32.0±9实施例4化合物28.0±6实施例5化合物25.0±1实施例6化合物29.0±8实施例7化合物116±18实施例8化合物30.0±5实施例9化合物135±41实施例10化合物25.0±8实施例ll化合物74±12实施例12化合物294±98实施例13化合物22±5对照阳性药维拉帕米(verapamil)24.0紫杉醇(Taxol，单独用药)194.5注紫杉醇所用浓度为10-9，10-8,10-7，10-6M;样品所用浓度为5pg/ml表1-2:新杉素衍生物联合紫杉醇对HCT8的多药耐药逆转作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>注紫杉醇所用浓度为10-9，10-8，1(T7,10-6M;IC50pM表1-3:新杉素衍生物联合VCR对KB,KBV的多药耐药逆转作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>注长春新碱所用浓度为10-1()，10-9,10-8,10-7，10-6，10-5mOl/L表1-4:新杉素衍生物联合紫杉醇对对A549，A549/Taxo1的逆转作用:<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>注紫杉醇所用浓度为10—9，l(r8，l(T7，10-6M表1-5:新杉素衍生物对细胞系的毒性作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>注紫杉醇所用浓度为10-9，10-8，10-7,10-6M表1-1结果显示，实施例1-13化合物中除实施例12化合物以外联合紫杉醇对耐药细胞株A549/taxol耐紫杉醇均具有一定的逆转作用，表1-2结果显示，实施例1及9化合物联合紫杉醇对HCT8的多药耐药具有逆转作用，表1-3联合长春新碱对KB，KBV的多药耐药具有逆转作用，表1-4结果进一步表明实施例1化合物在所列浓度下联合紫杉醇对耐药细胞株A549/taxd耐紫杉醇均具有逆转作用，其中在浓度为5MM、7.5pM、10nM及20pM时比阳性对照药维拉帕米(10jliM)的逆转活性强。表l-5所示结果表明实施例1化合物对敏感肿瘤细胞株及一些多药耐药细胞株没有显示出细胞毒活性，初步说明实施例1化合物是低毒的，是较为理想的肿瘤多药耐药逆转剂，即逆转活性强、低毒。实验例2.新杉素衍生物对耐紫杉醇的人肺腺癌A549/T裸鼠异体移植性肿瘤的耐药逆转作用1、受试药物名称实施例l化合物,紫杉醇(Taxol)，均为白色粉末配制方法Taxol采用协和药厂提供的注射用溶剂配成所需浓度，实施例1化合物以0.5WCMC配成所需浓度的混悬液。2、实验动物动物来源中国医学科学院实验动物研究所动物繁育场种属BALB/c(nu/nu)裸小鼠合格证号京动许017号体重20—23g性别早各组动物数每组6只饲养环境SPF级。3、实验步骤动物经l周适应后，右腋背部皮下接种人肺腺癌A549/T细胞，待肿瘤生长至100—300咖3后，将动物随机分组(dO)。给药剂量Taxol为10mg/kg，腹腔注射给药。实施例1化合物为100rag/kg和200mg/kg，，口服给药。给药时间，单用Taxol为d0-dl'd3-d6，d21-22,d26-28,d42-43，d45-48，每天1次，共17次;14为d0-dl，d3-d6,d21,d22,d26-d28，d30-d31，d44-d45天，每天1次，共15次；36为d0,dl,d3,d5,d7,d21-d22,d27，d30，d45,d47天，每天1次，共11次，与实施例l化合物合用的Taxol，剂量与单用相同，但给药次数与实施例l化合物相同。每周测2次瘤体积，称鼠重，记录数据。待肿瘤长至d56天，处死裸鼠，测量瘤体积，并剥瘤称瘤重和体重，肿瘤体积(V)计算公式为V=l/2XaXb2其中a、b分别表示长、宽。4、结果Taxol(10mg/kg)单药应用未能显示明显地抑制耐Taxol的人非小细胞肺癌A549/T裸鼠异体移植瘤的生长作用；单用实施例1化合物(200mg/kg)和36(200mg/kg)对耐Taxo1的人肺腺癌A549/T的生长亦均未显示抑制作用。但当实>501.45X10.>502.76X10'>500.81X10>500.98X10施例1化合物(200mg/kg)与Taxol同时应用时，可部分地逆转Taxol的耐药，即恢复Taxol对人非小细胞肺癌A549/T裸鼠异体移植瘤的生长抑制作用。表1-6:口服给药(p.o)实施例1化合物对人肺腺癌A549/Taxo1裸鼠异体移植瘤的耐药逆转作用___组别剂量(mg/kg)动物数TVx±SDRTVx士SDT/C(%)d0dnd0dnControl65163±331270±9207.79±3.21Taxol10X1764158±671234±8447.81±3.32-实施例1化合物200X1566134±371235±7029.22±4.40-实施例1化合物100+TX1564121±351323±84410.93±5.40-十Taxol实施例1化合物200+TX1564138±18814±2635.89±2.3075.61+Tsxold0:分笼给药时间；dn:第1次给药后56天。表1-7.紫杉烷类化合物实施例1化合物对人肺腺癌A549/Taxo1裸鼠异体移植瘤瘤重和动物体重的影响组别剂量动物体重(g)瘤重(mg/kg)Xd开始体重结束体重(g)T/C(%)对照组22.83±0.7525.40±2.191.22土0.28Tajcol10mg/kgX1721.00±3.1623.75±3.770.93±0.1376.00实施例1化合物200X1521.17±3.0625.83±2.640.95±0.4377.87实施例1化合物+Taxol100+T/X1521.17±2.2327.25±3.200.77±0.2663.11实施例1化合物+Taxol200+T/X1522.33±2.0724.25±0.950.53±0.1643.44表1-6及1-7结果显示，单用Taxol、实施例1化合物对耐Taxol的人非小细胞肺癌A549/T裸鼠异体移植性肿瘤的生长均没有明显的抑制作用。实施例l化合物(200mg/kg)与Taxol同时应用，可部分地逆转Taxol的耐药，即恢复Taxol对人非小细胞肺癌A549/T裸鼠异体移植瘤的生长抑制作用。权利要求1、一种如通式(I)化合物其中，R1为氢，R2选自氢；卤素；羟基；硝基；氨基；杂环基C1-8烷基酰氧基；芳香基C1-8烷基酰氧基，包括苯基C1-8烷基酰氧基，在苯基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在C1-8烷基上可以有1-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧O＝、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上；或R1R2为＝O；R3的定义和R2相同，R4为氢，或R3R4为＝O；R5的定义和R2相同，R6的定义和R2相同，或R5R6为＝O；R7的定义和R2相同，R8的定义和R2相同，R7R8为＝O但是不包括2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ia)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ri为氢；R2如权利要求l所定义，RlR2为0;R7如权利要求l所定义，R8如权利要求l所定义，R7R8为=0但是不包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ib)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R3为氢；R4如权利要求l所定义，R!R2为0;R7如权利要求l所定义，Rs如权利要求l所定义，R7Rg为K);但是不包括4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ic)所示的化合物AcORs如权利要求l所定义，R6如权利要求l所定义，R7如权利要求l所定义，Rs如权利要求l所定义，R7Rs为=0但是不包括AcO5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Id)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R7自氢；杂环基CL8烷基酰基；芳香基CL8烷基酰基，包括苯基d.8烷基酰基，在苯基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是叠氮基，甲氧基或卤素，在Cw垸基上可以有l-2个相同或不同的取代基，取代基可以是氧0=、羟基、甲氧基或卤素，条件是取代基不在同一位置上，Rs如上所定义和R7相同。但是不包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ie)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R7如权利要求5所定义，R9如权利要求5所定义但是不包括7、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物选自:9Ot-苯丙烯酰氧基-新杉素A:7(3-苯丙烯酰氧基-新杉素A:6P-苯丙烯酰氧基-新杉素A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>9a-苯丙烯酰氧基-新杉素B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>7P-苯丙烯酰氧基-新杉素B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>9a-苯丙烯酰氧基-新杉素C:7p-苯丙烯酰氧基-新杉素C:06a-苯丙烯酰氧基-新杉素C:9cc-苯丙烯酰氧基-新杉素D:7(3-苯丙烯酰氧基-新杉素D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>6a-苯丙烯酰氧基-新杉素D:8、制备如权利要求1-7的任一所述的化合物，其特征在于以新杉素A为底物，采用微生物或植物培养细胞对其进行生物转化，得到C-6、C-7或C-9位羟基化(或2个位置上同时羟基化)的化合物，在有机溶剂中与相应的羧酸或酰卤缩合反应，制备相应的化合物。9、根据权利要求8的制备方法，其特征在于采用的植物细胞为银杏(G/"A:gO6//otoL.)培养细胞，微生物为兰色犁头霉(^^/力acoenz/ea)、雅致小克银汉霉(Cwww."g/2A7we〃ae/egam0、短束U小克银汉霉(Cwww'"g/za/we〃aWaA^/eawa)、朿U孢小克银汉霉(Cw朋z'"g/a附e〃fl！ec/z/ra/oto)。10、一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的如权利要求l-6所述的任一化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。11、根据如权利要求1-7的任一所述的化合物在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用。12、根据如权利ll的应用，其特征在于所述化合物与抗肿瘤药物联用。13、根据权利要求12的应用，其特征在于所述的抗肿瘤药物包括为p-gp(p-糖蛋白)底物的抗肿瘤药物。14、根据权利要求13的应用，其特征在于所述的p-gp底物的抗肿瘤药物包括蒽环类、长春碱类、紫杉烷类，以及米托蒽醌、放线菌素D、丝裂霉素C。15、根据权利要求11的应用，其特征在于所述的肿瘤包括具有p-gp糖蛋白过度表达的内在多药耐药性以及获得性多药耐药性实体肿瘤和血液系统肿瘤。全文摘要本发明公开了新的通式(I)所述的紫杉烷类衍生物及其制备方法，以及含有该化合物的药物组合物与作为肿瘤多药耐药逆转剂的新用途，特别是与抗肿瘤药物合用治疗发生多药耐药的肿瘤，提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性的新用途。文档编号A61P35/00GK101306996SQ20071009935公开日2008年11月19日申请日期2007年5月17日优先权日2007年5月17日发明者尹大力,戴均贵,曲润江,李洪燕,陈晓光申请人:中国医学科学院药物研究所