一种透皮给药传递体系统及其制备方法

专利名称：一种透皮给药传递体系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及丙烯酸基粘合剂组合物及其在透皮治疗系统中的应用，并涉及含有该粘 合剂组合物的药物组合物和透皮治疗系统及其制备方法。
背景技术：
经皮给药作为现代科学高新技术最有潜能的给药系统研究已有很多年，第一个上市的 经皮给药贴剂是在1981年，随后经皮给药的应用逐步扩大，多采用透皮吸收促进剂、超声 波法、离子导入法、电穿孔法等应用技术，已有许多产品用于不同的治疗领域，如激素替 代疗法(HRT)贴剂占据了经皮给药系统市场的绝对优势。建立同时具备包容药量大、透皮 效果好、药量成份可控并缓释、透气性好、对皮肤无剌激等五大特点的理想外用药物传递 平台。
使用透皮治疗系统，例如含活性药物的压敏粘合剂系统控制活性药物释放通过皮肤的 方法，这是为人熟知的.这种透皮治疗系统主要包括聚合物基质(粘合剂)、活性药物、 促进剂及其它添加剂。通过溶解(乳化)、混合、搅拌、分散、成型等技术，制得透皮治疗 系统.将透皮治疗系统有效地粘附于皮肤上，使活性药物从系统载体中扩散出来，通过皮 肤进入受体的体循环而产生疗效。
处于透皮治疗系统中的活性药物，其透皮速率受多种因素的综合影响，比如活性
药物本身的物化性质(如分子量、分子体积、亲脂亲水性、药物的熔点等)、活性药物在 系统中的分散状态、活性药物在系统中的溶解度、从系统释放的速率、在透皮治疗系统和 皮肤中的分配特性、皮肤的生理情况、通过皮肤的渗透速率以及与皮肤内有关物质的结合 倾向等因素.对特定的活性药物来说，透皮速率主要受活性药物在系统中的分散状态，活 性药物在系统中的溶解度，活性药物在系统和皮肤间的分配系数，活性药物通过皮肤时 渗透速率的影响。
大量现有技术重视的是用单一高分子聚合物组合低分子化合物，如促渗剂或增塑剂来
促进活性药物的经皮吸收。用于说明的例子是欧州专利EP315218用含带有阳离子的丙烯 酸酯聚合物作基质，加入具有药理作用的活性物质及添加剂如表面活性剂或增塑剂，制成 药库层，然后与粘胶层复合，即制得透皮治疗系统。但这种透皮治疗系统容易出现促渗 剂、低分子增塑剂向界面迁移现象，使压敏粘合剂的粘结力、 剪切力下降，同时因促渗剂不受控的向界面迁移，也影响活性药物的透皮释放。
欧州专利EP0913445A1描述了一种用于透皮给药耐受促进剂的压敏粘合剂.通过 采用N， N取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与均聚物Tg在-9 0"(TC的丙烯酸烷基酯单体 和均聚物Tg在0-2 5 (TC的单体共聚来改善压敏粘合剂对促进剂的耐受性。在不降低压敏粘合剂力学性能的基础上提高促进剂的用量来改进活性药物的透皮速率。但这种透 皮治疗如果装载的药量超过-定量，会使系统的力学平衡受到破坏。
目前也有用两种聚合物组合的技术来改善活性药物的经皮吸收。如专利 CN1088778A中提到了 一种基于溶度参数的活性药物释放系统和改变活性药物饱和浓 度的方法.该方法中提到互溶不同溶度参数的聚合物，调整用于皮肤的透皮组合物中 活性药物的饱和浓度，来调整活性药物从组合物及通过皮肤的释放速度，同时保持可 接受的抗切变，粘着和剥离粘合性能。但这种透皮治疗系统的生产工艺较复杂，系统 中的活性药物不太稳定，容易结晶析出，从而影响活性药物的透皮释放稳定性。
用于透皮治疗系统的粘合剂主要有丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡胶基粘合剂。大量现 有技术提到了这三种粘合剂单一用于透皮治疗系统的情况.在日本活性药物协会第五次 会议(1989年9月26日-28日)上，oktini等人报告，对于含ISDN的膏药，比较丙烯 酸基、聚硅氧烷基和橡胶基粘合剂，这三种粘合剂的经皮吸收情况基本相当.在日本 已审专利公告4一74329中，指出对于含ISDN的膏药，丙烯酸基粘合剂是各种类型的压 敏粘合剂中特别优选的.
在透皮治疗系统中，常用丙烯酸基粘合剂作为基质.通过采用不同的软硬单体、官 能单体及不同单体间的配比，可以聚合得到性能不同的粘合剂，满足不同透皮 治疗系统的特殊要求.
由于可以根据实际需要来选择不同的丙烯酸单体及其比例来聚合丙烯酸基粘合 剂，因此丙烯酸基粘合剂有比较大的溶度系数范围.
丙烯酸基粘合剂由于其具有比较宽的溶度系数范围，与许多活性药物有比较好的相 容性，可以装载比较多的活性药物，但用单一的丙烯酸基粘合剂作为透皮治疗系统的 基质，常常会出现如下问题
1. 装载的药量较少，否则系统的力学平衡受到破坏。
2. 装载的药量较少，否则系统中的活性药物不稳定，容易结晶析出，从而影响活性药 物透皮释放的稳定性。
3. 容易出现促渗剂、低分子增塑剂向界面迁移现象，使粘合剂的粘结力、剪切力下 降，同时因促进剂不受控的向界面迁移，也影响活性药物的透皮释放。
4. 系统的热稳定性差.容易出现热流和冷流，使用时出现对皮肤的粘贴性差、拉丝、 边缘溢胶及难取下等现象。
因此仍需要可用于透皮治疗系统的改进的粘合剂，保证系统的力学平衡，使用时不 出现诸如对皮肤的粘贴性差、拉丝、边缘溢胶及难取下等现象。
人们一直在努力寻求改进的透皮治疗系统，能增大促进剂使用的种类和用量，同时避 免出现因促进剂向界面迁移而产生不良现象；在不损害系统力学性能的基础上，能装载较 多的活性药物；对皮肤的刺激、致敏等副作用小。更为重要的是，在保证上述优良性能的同时，系统中的活性药物仍能以需要的速率释放。

发明内容
本发明的一个目的是提供丙烯酸基粘合剂组合物。
本发明的另一个目的是提供所述丙烯酸基粘合剂组合物在透皮治疗系统中的应用。 本发明再一个目的是提供可用于透皮治疗系统的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供一种包含上述粘合剂组合物和药物组合物的透皮治疗系统。
本发明的又一个目的是提供所述透皮治疗系统的制备方法。因此，本发明涉及 丙烯酸基粘合剂组合物，其中包含至少一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、 N取 代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基) 丙烯酸酯共聚物。
本发明还涉及所述丙烯酸基粘合剂组合物在透皮治疗系统中的应用。
本发明进一步涉及可用于透皮治疗系统的药物组合物，其中含有所述丙烯酸基粘合 剂组合物和至少一种治疗有效量的活性药物，还可含有可任选的可药用促进剂 和可任选的可药用添加剂。
本发明还涉及所述透皮治疗系统的制备方法。
所述本发明丙烯酸基粘合剂组合物中的组分(A)由下列单体共聚而成
(1) 30%-80重量％、优选45X-75重量X的一种或多种均聚物Tg为-90—(TC的丙烯酸 烷基酯单体；
(2) 1%-45重量％、优选3%-30重量％的一种或多种均聚物Tg为0-25(TC的单体；
(3) 0. 1%-20重量％、优选1X-10重量X的-种或多种(甲基)丙烯酰胺或其N， N取代
单体，其中取代基团为CH2垸基，优选C卜8垸基；
(4)0. 1%-18重量％、优选0.5%—8重量％的-种或多种至少包含一个活性氢官能团的丙 烯酸类单体。
上述粘合剂组合物组分(A) (l)中的丙烯酸烷基酯单体，其烷基碳原子数不超 过16个，优选烷基上有5—12个碳原子及其异构体的丙烯酸垸基酯。此类单体的含量 优选45% 75重量％。
上述(2)中的单体优选醋酸乙烯酯；醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基 丙烯酸d…。烷基酯，优选甲基丙烯酸d-e垸基酯，特别优选甲基丙烯酸甲酯、甲 基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸正丁酯。此类单体的含量优选3% 30重量％。
上述(3)中的(甲基)丙烯酰胺或其N、 N取代单体，N、 N取代基团为H或含d-
12烷基，优选C卜s烷基；此类单体的含量优选1%-10重量％。
上述(4)中的丙烯酸单体至少包含一个活性氢官能团，此类单体的含量优选 0. 5%-8重量％ 。上述(l)中的单体主要提供共聚物的粘性，称为软单体。(2)中的单体主要提 供共聚物的内聚强度，称为硬单体。(3) (4)中的单体使共聚物产生一定程度的交联，
称为官能单体。
上述丙烯酸基粘合剂可采用溶液聚合、乳液聚合或接枝聚合的方法进行聚合。
在本发明丙烯酸基粘合剂组合物的组分(B)中，为含叔胺或季铵基的(甲基)丙 烯酸酯与(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其中所述含叔胺或季铵基的 (甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸二甲胺基烷基酯、(甲基)丙烯酸氧化三甲胺基烷 基酯，其中所述的垸基碳原子数在1至8个之间，优选2至4个。
在本发明的粘合剂组合物中，其中还可包含促进剂和添加剂，添加剂选自但不限于 增粘剂如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素；增塑剂如邻苯二甲酸二乙酯、油酸乙酯、 枸橼酸三乙酯；润滑剂如二甲硅油、二氧化硅、凡土林、硅酸铝钙、液体石蜡、滑 石粉。
在本发明可用于透皮治疗系统的药物组合物中，所述丙烯酸基粘合剂的含量一般为含 0. 1%_99. 9重量％优选1.0%_99.0重量％，更优选5.0%-95.0重量％，最优选10%-90 重量％。将本发明的丙烯酸基粘合剂组合物用于透皮治疗系统，能扩大促态，提高活性药 物的透皮速率，降低系统对皮肤的剌激性和致敏性，平衡系统的力学性能，保证系统的稳 定性。
在本发明中，术语"促进剂"是指可起到下列作用的物质包括但不限于，对活性药 物的透皮促渗作用，对活性药物的增溶作用，对透皮治疗系统的增塑作用，或这些作用兼 而有之。不同的透皮治疗系统可根据实际需要选择不同的促进剂种类、组合和用量，达到 促渗、增溶或增塑的目的。
本发明中所使用的"药物"，是希望包含最广的范围，即包含治疗上、预防上和/或 药理上或生理上有利的活性物质或其组合物，这些活性物质给药至活的生物体时可产生所 希望达到、且一般为有益的效用。
要注意的是，活性药物可单独使用或是以两种或多种活性药物组合的形式加以使用。
适用于本发明的典型活性药物包括，但不限于
l.心血管系统疾病治疗剂，包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔、 阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、胺碘酮、索他洛尔、雏拉帕米、吲达帕胺、比索洛尔、 阿替洛尔、噻吗洛尔、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、 氨氨地平、依那普利、贝那普利、赖诺普利、福辛普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、 哌唑嗪、特拉唑嗪、可乐定、甲基多巴、乌拉地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、米诺地尔、二氮 嗪、硝普钠、利血平和胍乙啶、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯、 硝苯地平、地尔硫罩、氢溴酸东莨菪碱；2. 麻醉药如利多卡因、丁卡因、达克罗宁、辛可卡因、布比卡因、可卡因、普鲁卡 因、氯普鲁卡因、罗吡卡因、甲哌卡因、三甲卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、苯 甲醇。
3. 催眠药与镇静药如.催眠药与镇静药，包括苯巴比要、异戊巴比妥、司可巴比妥、 地西泮、氨氮罩、硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、 替马西泮、劳拉西泮、夸西泮、溴西泮、唑吡坦、佐匹克隆、格鲁米特、甲丙氨酯、苯丙 氨酣，氯美扎酮；
4. 镇痛药，包括芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、洛芬太尼、曲马多、纳洛酮、纳曲 酮、罗通定、苯噻啶、丁丙诺啡、4-联苯乙酸；
5. 精神障碍治疗药，包括氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、可乐定、氟奋乃 静癸酸酯、硫利达嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氨普噻吨、舒必利、氨氮平、利培酮、奥氮 平、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、多塞平、马普替林、异卡波肼、氟西汀、帕罗西汀、 舍曲林、丁螺环酮、匹莫林、哌甲酯、苯丙胺；
6. 呼吸系统疾病治疗药物，包括镇咳药可待因、右美沙芬、喷托维林、苯丙哌林、 那可丁.平喘药如氨荼碱、茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、麻黄碱、异丙肾上腺素、沙丁胺 醇、氯丙那林、克仑特罗、妥洛特罗、特布他林、丙卡特罗、二氧丙嗪、色甘酸钠、酮替 芬；
7. 利尿药，如苄氟噻嗪、氯噻酮、氢氨噻嗪、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、螺内 酯、阿米洛利；
8. 抗组胺药，包括异丙嗪、富马酸氨马斯汀、马来酸氨苯那敏、美克洛嗪、苯海拉 明、左卡巴斯汀、茶苯海明、阿扎他定、赛庚啶、西替利嗪、阿司咪唑、氯环利嗪、特非 那定、酒石酸苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定、富马酸酮替芬、曲尼司特、去氯羟嗪、阿伐 斯汀；
9. 雄激素，包括甲睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、十-酸睾酮；
10. 雌激素，包括雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、 己烯雌酚、普瑞马林、替勃龙和氯烯雌醚；
11. 孕激素，包括孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮、左炔塔孕酮、醋酸甲地
孕酮；
12. 皮肤疾病治疗药物，包括丁酸氢化可的松、醋酸氟氢可的松、曲安奈德、醋酸氟 轻松、丙酸氨倍他索、糠酸莫米松、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、环吡 酮胺、特比萘芬、萘替芬、尿囊素、尿素、克罗米通、伐昔洛韦、喜树碱；
本发明的药物组合物中，其中含O. 1%—99. 9重量％优选1.0%-99.0重量％，更优 选5.0%-95.0重量％，最优选10%-90重量％的所述粘合剂组合物；0.01%-60重量％，优选0.05%—45重量％，更优选O. 1% 30重量％的所述活性药物；0%-50重量％，优选O. 2 % 40重量％，更优选O. 5% 20重量％的所述可药用促进剂；0% 20重量％，优选O. 1 % 1 0重量％的所述可药用添加剂。
本发明的药物组合物用于透皮治疗系统.在本发明的透皮治疗系统中，活性药物可以 不同的形式存在，这主要取决于哪种形式可以得到最佳的透皮性能。因此，对活性药物而 言，可以是其酸、碱基的形式，也可以是盐的形式，或者为任何药理上可接受的衍生物形 式，或分子复合物形式。
本发明药物组合物中还可以进一步加入各种药用添加剂选自但不限于抗氧化剂如亚 硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、酒石酸、依地酸二钠；遮光剂如钛白粉、碳黑；矫味剂与矫 臭剂如薄荷油、环糊精、玫瑰油；着色剂如枸橼黄、氧化铁黑、百草霜；稀释剂如微晶纤 维素、氢氧化铝、交联聚雏酮；防腐剂如氧化锌、异丙醇、麝香草酚以及其它公知的用于 透皮治疗系统的添加剂。
本发明的透皮治疗系统结构方面，丙烯酸基粘合剂组合物可以作为透皮治疗系统的粘 胶层部分，它可以含活性药物或不含活性药物，可以与其它任何形式的药物储库层组合使 用.丙烯酸基粘合剂组合物也可以作为透皮治疗系统的药物组合物部分，它可以有压敏粘 合性，也可以不具有压敏粘合性。药物储库层可以是单层，也可以是多层复合的形式。
背衬材料在现有技术中是已知的，可以包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚苯 乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、金属箔、无纺纤维、布、上述物质组成的复合薄层以及 商业上可得到的薄层。
保护层在现有技术中也是已知的， 一般可根据膜材和压敏粘合剂的类型选择聚乙烯、 聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等分子量适中，不舍极性基团的聚合物膜材，也可使用表面 经石蜡和甲基硅油处理过的光滑纸类。
本发明的透皮治疗系统可根据需要制成各种形状和尺寸。
本发明透皮治疗系统的形式通常为贴剂形式。
本发明的透皮治疗系统可采用本领域已知的技术制备.例如，通过将至少一种组分(A) 含(甲基)丙烯酰胺或其N、 N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物与至少一种组分(B)含叔胺 或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和合适溶剂混合(这里的混合指系统中的不同聚合物之 间没有化学反应。当然，这里的混合也包括选择合适的组分(A)和组分(B)、 A和B之间的比 例以及合适的溶剂以得到想要的结果)，然后根据实际需要选择合适的促进剂和添加剂， 将系统中的各主体成份如聚合物、活性药物、促进剂及添加剂混合均匀.在制备本发明的 透皮治疗系统时，可采用易挥发的溶剂(这里所提到的溶剂也包括混合溶剂)，然后用公知 的技术进行涂布，再蒸发除去溶剂，最后根据系统具体的结构，将各层复合形成最终的透 皮治疗系统。合适的挥发性溶剂包括但不限于醇类，如乙醇、异丙醇等，芳香烃类溶剂如甲苯、二 甲苯等，脂肪族烃类如环已烷、已垸、庚烷等，酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等，酮类如 丁酮、丙酮等。或者上述溶剂的混合物。
本发明透皮治疗系统的制备方法，包括但不限于下列步骤
(1) 将适量组分(A)、组分(B)和溶剂充分混合均匀制成聚合物胶液，
(2) 将可任选的的促进剂(D)和药用添加剂(E)加到聚合物胶液中，搅拌直至充分 混合均匀，
(3) 将活性药物(c)加到所得聚合物胶液中，搅拌直至充分混合均匀，其中任选通 过加入不同量的活性药物(c)形成具有不同药物浓度的胶液，
(4) 将所得混合胶液以适宜的厚度，涂布到背衬支持层或保护层上，
(5) 在合适的温度下将涂层干燥，驱除挥发性的溶剂，
(6) 将各层复合制得复合产物，
(7) 将所述复合产物模切成合适的形状和尺寸，装入包装袋中。 上述步骤的顺序、各组分的用量、搅拌或混合的时问都是可以改变的，这取决于配方
中所使用的聚合物性质、活性药物、促进剂和其它添加剂，可以根据需要用现有技术调整 这些因素，从而得到所期望的产品。
本发明的改进的透皮治疗系统，能增火促进剂使用的种类和用量，同时避免出现因促 进剂向界面迁移而产生不良现象；在不损害系统力学性能的基础上，能装载较多的活性药 物；对皮肤的刺激、致敏等副作用小。更为重要的是，在保证上述优良性能的同时，系统 中的活性药物仍能以需要的速率释放。
下面通过实施例对本发明进行举例说明，但必须指出的是，这些实施例对本发明范围 并不构成任何限制。
实施例l、基质制备工艺流程
将附着有回流冷凝管、搅拌装置、液体滴定口以及内部温度计的2L可分离型玻璃聚合 容器作为聚合容器使用。在容器中作为单量体加入丙烯酸辛酯和丙烯酸，以醋酸乙酯为溶 剂，边搅拌边通入氮气，以置换容器内的氧气，并在搅拌和通入氮气的同时逐步升温。当 温度达到70'C后，每隔一段时间加入一定浓度的聚合引发剂AIBN (偶氮二异丁腈)的醋酸 乙酯溶液，在12小时后停止聚合反应，待冷却后，添加醋酸乙酯使粘着剂的固体成分，即 得本品。
实施例2、联苯乙酸贴片的制备
称取联苯乙酸20. Og、薄荷脑6. 75g、丙烯酸辛酯共聚物931. 5g、肉豆蔻酸异丙酯532. 5g 分置玻璃容器中，加入总体积的0.5倍量的醋酸已酯稀释，密闭，振动混匀。将混合物在 防粘纸上铺成膜，使其干燥后成为100wm的厚度。将铺成的膜于6(TC干燥5分钟后，于80'C继续干燥10分钟。待有机溶剂完全挥散后，在粘合剂层上面盖上弹性布加压而得到联苯 乙酸贴剂。将联苯乙酸贴剂裁断成10X14cm的大小而得到贴片，包装，即得。 实施例3、粘着力试验
适当的粘着力是指贴片能够粘贴在皮肤上，使用后剥去贴片的时候不会因为很强的粘 合力而发生疼痛，也不会发生一部分粘合剂遗留在皮肤上而引起污染。试验中我们采用联 苯乙酸的水凝胶贴片作为对照，虽然水凝胶贴片在国外市场有售，但其不足之处是制备工 艺复杂，而且在使用过程中因水分蒸发而引起粘着力下降，尤其在冬季使用时有冰冷感等 缺点。通过试验我们认为以丙烯酸辛酯共聚物为粘合剂的联苯乙酸贴片更具有适当的粘着 力。结果如下
丙烯酸酯胶和水凝胶贴片粘着力的比较
联苯乙酸贴片剥离粘着力平均值
(N/2.5cm宽)
丙烯酸酯胶贴片NO.12 34 5
1. 41.2 1.01.2 1.0 1.2
水凝胶贴片 NO,.12 34 5
0. 20.2 0.30. 2 0. 2 0. 权利要求
1.丙烯酸基粘合剂组合物，其中包含至少一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
2. 根据权利要求1的粘合剂组合物，其中所述组分(A)由下列单体共聚而成(1) 30%-80重量％、优选45%-75重量^的一种或多种均聚物Tg为-90—0'C的丙烯酸 烷基酯单体；(2) 1%-45重量％、优选3%-30重量％的一种或多种均聚物Tg为0-250'C的单体；(3) 0. 1%-20重量％、优选1%-10重量％的-种或多种(甲基)丙烯酰胺或其N， N取代单体，其中取代基团为C,i垸基，优选C,-s烷基；(4) 0. 1%-18重量％、优选0. 5%—8重量％的-种或多种至少包含一个活性氢官能团的 丙烯酸类单体。
3. 根据权利要求2的粘合剂组合物，其中所述组分(A)中，所述丙烯酸垸基 酯单体(l)中的烷基是直链或支链含碳原子数不超过16个、优选5-12个的垸基。
4. 根据权利要求2或3的粘合剂组合物，其中所述组分(A)中，所述均聚物 Tg为0-2 5 0'C的单体(2)选自醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基丙烯酸d一w 烷基酯，优选甲基丙烯酸C卜6垸基酯，特别优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 酯和甲基丙烯酸正丁酯。
5. 根据权利要求2-4之任一项的粘合剂组合物，其中所述组分(B)为含叔胺或季 铵基的(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其中 所述含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸二甲胺基垸基酯、(甲 基)丙烯酸氧化三甲胺基烷基酯，其中所述的烷基碳原子数在1至8个之间， 优选2至4个。
6. 根据权利要求l一5之任一项的粘合剂组合物，其中组分(A)与组分(B) 的重量比为98:2 —2:98，优选95:5 — 5:95，更优选85: 15-15:85。
7. 透皮治疗系统用药物组合物，其中含有权利要求1一6之任-项的粘合剂 组合物，至少一种治疗有效量的活性药物(C)、可任选的可药用促进剂(D)和可任 选的可药用添加剂(E)
8. 根据权利要求7的药物组合物，其中含0. 1%—99. 9重量％优选1.0%-99.0 重量％,更优选5.0%-95.0重量％，最优选10%-90重量％的所述粘合剂组合物；0.01% -60重量％,优选0. 05%—45重量％，更优选0. 1% 30重量％的所述活性药物；0% -50重量％，优选0. 2% 40重量％，更优选O. 5% 20重量％的所述可药用促进剂；0 % 20重量％，优选O. 1% 1 0重量％的所述可药用添加剂。
9. 根据权利要求7-8之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自心血管系统疾病治疗药物、麻醉药、催眠药与镇静药、镇痛药、精神障碍治疗药 物、解热镇痛药及抗痛风药、呼吸系统疾病治疗药物、利尿药、抗组胺药、肾上 腺皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素、皮肤疾病治疗药物.
10.权利要求7 —9之任一项的透皮治疗系统的制备方法，包括下列步骤(1) 将适量组分(A)、组分(B)和溶剂充分混合均匀制成聚合物胶液，(2) 将可任选的的促进剂(D)和药用添加剂(E)加到聚合物胶液中，搅拌直 至充分混合均匀，(3) 将活性药物(c)加到所得聚合物胶液中，搅拌直至充分混合均匀，其 中任选通过加入不同量的活性药物(C)形成具有不同药物浓度的胶液，(4) 将所得混合胶液以适宜的厚度，涂布到背衬支持层或保护层上，(5) 在合适的温度下将涂层干燥，驱除挥发性的溶剂，(6) 将各层复合制得复合产物，(7) 将所述复合产物模切成合适的形状和尺寸，装入包装袋中。
全文摘要
本发明涉及丙烯酸基粘合剂组合物及其在透皮治疗系统中的应用，并涉及含有该粘合剂组合物的药物组合物和透皮治疗系统及其制备方法。丙烯酸基粘合剂组合物，其中包含至少一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。具备包容药量大、透皮效果好、药量成份可控并缓释、透气性好、对皮肤无刺激等五大特点的理想外用药物传递平台。
文档编号A61K9/70GK101314052SQ20071010602
公开日2008年12月3日 申请日期2007年5月29日 优先权日2007年5月29日
发明者张军兵, 辉 徐, 武惠斌 申请人:北京羚锐伟业科技有限公司