专利名称：：稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：左西孟旦，化学名为(_)一[[4一(1,4,5,6—四氢一4一甲基一6—氧代_3—哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，结构式如下左西孟旦是由芬兰欧里恩公司研究开发的钙增敏剂类抗急性心衰药物，2000年在瑞典首次上市，后陆续在挪威、芬兰、澳大利亚、西班牙等多个欧洲国家上市，在临床上应用广泛。左西孟旦难溶于水，且易降解，Pka为6.26，在pH6和pH2的水中的溶解度分别为0.03mg/ml和0.02mg/ml。中国专利文件CN1373665(申请号00812645.3)公开了含有聚乙烯吡咯烷酮和无水乙醇的注射液，目前左西孟旦在临床上也是这种注射液，但该注射液需要低温冷藏(2—8'C)和避光保存，给贮存和运输带来了不便。中国专利文件CN1839842(申请号200610000963.7)虽然有SolutorHS15，属于聚乙二醇类增溶剂，这与上述专利无实质区别，并未解决实质性问题。因此，为了解决左西孟旦的溶解性和稳定性问题，并能将其制成便于贮存和运输的制剂，人们进行了大量的试验研究。中国专利文件CN1611219(申请号200310102271.X)、CN1611220(申请号200310102272.4)和CN1626085(申请号200310118504.5)均公开了不同辅料的左西孟旦的冻干剂型，虽然解决了运输和贮存的问题，但这三个专利文件中公开的方案均加入了聚维酮或其它表面活性剂，它们在临床上证明均具有溶血性，给患者带来治疗风险。且冻干剂型需要大型冻干设备，消耗能源较多，使制备成本提高，且生产周期长，污染机率增加。中国专利文件CN1470238(申请号03112427.5)和CN1689573(申请号200410037667.5)均公开了先通过搅拌或超声等方式制备左西孟旦包合物溶液，然后再将此溶液制备合适的制剂。这两个专利文件中公开的方案制备最终制剂的步骤增多，耗时较长。鉴于此，开发稳定的，便于贮存和运输，且制备工艺简单的左西孟旦制剂十分必要。
发明内容针对现有技术的不足，本发明提供一种稳定的左西孟旦药物组合物，包括药物有效成分和药学上可用的溶剂，有效成分为左西孟旦或其药学上可接受的盐，其特征在于，该药物组合物由药物室和溶剂室两个室组成，药物室为左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室中溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.01-0.5wt%。优选的，上述溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.1-0.3%。上述溶剂中含有药学上可接受的有机溶剂。上述溶剂中含有增溶剂。上述溶剂中还含有药学上可接受的酸。上述有机溶剂为无水乙醇，无水乙醇在溶剂中的量可为任意比例。优选的，上述增溶剂为羟丙基e环糊精。有效成分中左西孟旦与羟丙基e环糊精的重量比为l:5-250，优选重量比为1:IO—IOO，最优选重量比为l:10—30。优选的，上述药学上可接受的酸为有机酸；所述有机酸优选为柠檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。所述有机酸在溶剂中的含量为0.005—2wt%，优选0.01—lwtX。本发明所述药物组合物是适于静脉给药或口服给药的剂型。如注射剂或口服剂。本发明所述左西孟旦药物组合物的制备方法，包括药物室的制备和溶剂室的制备，步骤如下(1)药物室的制备精密称取左西孟旦或其药学上可接受的盐，按量分装入药瓶加盖胶塞，压铝盖；(2)溶剂室的制备将增溶剂按重量比例加入溶剂中溶解，或者再按重量比例加入有机酸，搅拌至溶液澄清；用常规方法将上述澄清溶液过滤除菌，按量分装至药瓶中；将药瓶加盖胶塞，压铝盖。当剂型为静脉注射剂时，关于制备方法中的特别说明如下(1)药物室的制备过程中，使用的是左西孟旦或其药学上可接受盐的无菌粉，并进行无菌操作，分装至药瓶中；(2)溶剂室的制备过程中，在澄清溶液过滤除菌后还需要进行除热原处理，再分装至药瓶中。本发明方法制备的左西孟旦药物组合物的药物室与溶剂室放在一个包装盒中。所说的药物室与溶剂室通常是医用西林瓶。药物室含量通常以左西孟旦计，每瓶的量可以为6.25一25mg，溶剂室的量可以为5—20ml。本发明的左西孟旦药物组合物如为注射剂，在临床上使用前，将一支溶剂注入一瓶左西孟旦或其药学上可接受的盐的无菌粉中，振摇溶解即可，静脉给药。静脉应用时先以1224ng/Kg的剂量1次静脉推注(在10min内推注完)，再以0.4ug/Kg/min的速度持续静脉滴注。临床最大给药量为25mg左西孟旦。如为口服制剂，将一支溶剂注入一瓶左西孟旦或其药学上可接受的盐，振摇溶解即可口服。本发明制得的左西孟旦药物组合物产品稳定性较好，有效活性成分不易降解，特别减少药品储存期降解产物，提高产品的疗效、减少毒副作用。本发明所述左西孟旦药物组合物可以在室温条件下长久放置，便于贮存。本发明所述左西孟旦药物组合物运输方便，制备工艺简单，有利于工业化生产。为进一步体现本发明所述左西孟旦药物组合物的稳定性，下面以实验列表方式对本发明的有益效果作迸一步详细介绍用本发明方法制得的左西孟旦药物组合物实施例1与CN1373665(申请号00812645.3)专利文件制得的注射液稳定性考察比较结果见表1，与输液配伍后的稳定性考察比较结果见表2。表l:本发明左西孟旦组合物实施例1与CN00812645.3专利文件注射液的稳定性考察情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明本发明左西孟旦药物组合物与对比专利处方相比，冷藏放置时，两种制剂的稳定性均较好，无明显差别；但在25'C和6(TC放置时，本发明左西孟旦药物组合物的稳定性明显优于对比处方，且60'C放置30天时有关物质仍合格，说明本发明左西孟旦药物组合物的稳定性优于对比专利。表2:本发明左西孟旦组合物实施例1与输液配伍后和CN00812645.3专利处方药物与输液配伍后稳定性考察情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明将本发明左西孟旦组合物和5%葡萄糖注射液24h配伍的稳定性与CN00812645.3专利处方相似，能够保证临床用药安全。具体实施例方式以下实施例将进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例1精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精250g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例2精密称取左西孟旦无菌粉6.25g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支6.25mg;称取羟丙基倍他环糊精150g，在搅拌下加入到2000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至2500ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支2.5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例3精密称取左西孟旦无菌粉25g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支25g;称取羟丙基倍他环糊精650g，在搅拌下加入到11000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至12000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22咖的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支12ral。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例4精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精100g、柠檬酸10g,在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例5精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精1000g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05^活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例6精密称取左西孟旦无菌粉6.25g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支6.25mg;称取羟丙基倍他环糊精200g，在搅拌下加入到2000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至2500ml;加入0.05^活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支2.5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例7精密称取左西孟旦无菌粉25g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支25mg;称取羟丙基倍他环糊精500g，在搅拌下加入到9000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至10000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支10ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例8精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精2500g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述原粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例9精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精3125g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05M活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例10精密称取左西孟旦原粉25g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支25mg;称取羟丙基倍他环糊精2500g，在搅拌下加入到9000ml50%乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至10000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.45ura的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支10ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例11精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精3500g、柠檬酸10g，在搅拌下加入到4500ml蒸馏水中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.45um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例12精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精2000g、柠檬酸10g，在搅拌下加入到4500ml25%乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.45um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例13精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精500g，在搅拌下加入到4500ml75%乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。实施例14精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg;称取羟丙基倍他环糊精250g，在搅拌下加入到4500tnl丙二醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05X活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。权利要求1、一种稳定的左西孟旦药物组合物，包括药物有效成分和药学上可用的溶剂，其特征在于，该药物组合物由药物室和溶剂室两个室组成，药物室为有效成分左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室中溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.01-0.5wt％。2、根据权利要求1所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.1-0.3%。3、根据权利要求l所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述溶剂中含有药学上可接受的有机溶剂。4、根据权利要求1或2或3所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述溶剂中含有增溶剂。5、根据权利要求4所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述溶剂中还含有药学上可接受的酸。6、根据权利要求3所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇。7、根据权利要求4所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述增溶剂为羟丙基e环糊精。8、根据权利要求7所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，有效成分中左西孟旦与羟丙基e环糊精的重量比为1:5-250，优选重量比为1:IO—IOO，最优选重量比为1:10_30。9、根据权利要求5所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的酸为有机酸；所述有机酸优选为柠檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。10、根据权利要求9所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述有机酸在溶剂中的含量为0.005_2wt%，优选O.01—lwt%。11、根据权利要求1所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是适于静脉给药或口服给药的剂型。12、权利要求110任一种所述左西孟旦药物组合物的制备方法，包括药物室的制备和溶剂室的制备，步骤如下(1)药物室的制备精密称取左西孟旦或其药学上可接受的盐，按量分装入药瓶加盖胶塞，压铝盖；(2)溶剂室的制备将增溶剂按重量比例加入溶剂中溶解，或者再按重量比例加入有机酸，搅拌至溶液澄清；用常规方法将上述澄清溶液过滤除菌，按量分装至药瓶中；将药瓶加盖胶塞，压铝盖。全文摘要本发明涉及一种稳定的左西孟旦药物组合物，该组合物由两室组成，药物室为左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室装有药学上可用的溶剂。其中溶剂可包含药学上可接受的有机溶剂且含有增溶剂，亦可加入药学上可接受的酸。该组合物可用于静脉注射，亦可口服。本发明还涉及该组合物的制备方法。文档编号A61P9/04GK101411708SQ20071011390公开日2009年4月22日申请日期2007年10月17日优先权日2007年10月17日发明者张明会,杨清敏,王晶翼,娥赵申请人:齐鲁制药有限公司