专利名称：来曲唑的经皮给药乳膏剂、软膏剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物来曲唑的经皮给药乳膏剂、软膏剂及其乳膏剂、软膏 剂的制备方法。
背景技术：
来曲唑，英文名称Letrozole，化学名称l-[双(4-氰基苯基)甲基]-l， 2， 4-三氮唑，分子量为285.31，熔点为182°-184°C，为人工合成的苄三唑类衍生 物。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生 长的剌激作用。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强 150 250倍，具有较高的治疗指数。目前国内外该药只有口服制剂，其不足是: 临床应用中无法避免肝脏的首过效应；与该药可能有关的不良反应发生率为 33%，以恶心、头痛、骨痛为主要表现。
发明内容
本发明的目的是提供一种来曲唑的经皮肤给药的乳膏剂、软膏剂，使主药 来曲唑经皮渗透直接进入靶组织一乳腺病变部位，避幵口服给药的肝脏首过效 应，提高靶组织内药物浓度，从而提高来曲唑的疗效及降低副作用。
本发明所提供的外用来曲唑乳膏剂、软膏剂的医疗作用与来曲唑的口服制 剂是一致的。
本发明来曲唑的乳膏剂、软膏制剂这样实现的，它由包含治疗量的来曲唑、 促进主药经皮渗透的促透剂和助溶剂与水溶性赋形剂和脂溶性赋形剂、乳化剂 组成。其中主药成份来曲唑重量百分比含量为0.01~20%。
本发明来曲唑的乳膏剂、软膏剂还包含下列重量百分比的促透剂和或助溶 剂氮酮0.1~20%，或N,N—二甲基吡咯烷酮0.1~20%，乙醇5 30%;丙二醇5 30%或异丙醇5~30%。
本发明来曲唑的乳膏剂、软膏剂还包含下列重量百分比的基质水溶性基 质20~60%和或20 50%的脂溶性基质。
本发明来曲唑的乳膏剂、软膏剂，可用的药用水溶性赋形剂如水、丙三 醇、小分子聚乙二醇、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤 维素；可用的药用脂溶性赋形剂如硬脂酸、十六醇、十八醇、羊毛脂、凡士 林、液体石蜡、蜂蜡、植物油；可用的乳化剂为司盘类、土温类、阴离子型 表面活性剂。
具体实施例方式
取主药，经微分化处理，过200目 300目筛，将主药(浓度为0.01~20%) 溶解或混悬(溶媒或助溶剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、小分子聚 乙二醇等)；取水性基质(如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲 基纤维素等)加水溶胀后，搅拌使溶解；取油性基质(如硬脂酸、十六醇、十 八醇、羊毛脂、凡士林、液体石蜡、蜂蜡、植物油等)加热熔化；加入促透剂 (如氮酮、N，N'—二甲基吡咯垸酮)和乳化剂搅拌使乳化均匀，制成乳膏剂或 软膏剂。
主药的经皮渗透率检测取外用制剂定量加入至经皮扩散检测装置(实用
新型专利ZL 96 2 28607.9)内的动物皮肤上，将该装置连接药物溶出仪的转蓝 柄杆，皮肤为新西兰家兔皮肤(经过备皮处理)，转速为每分钟100转，扩散介 质为100ml生理盐水。用HPLC法检测释放介质，12小时时累计释放量不少于 200Mg。
本发明将国内外市场上只有口服制剂的来曲唑经过体外经皮渗透试验，筛 选出具有良好非稳态/稳态分布的经皮释放曲线的处方，制备成经皮给药的乳膏
剂、软膏剂，使主药避开口服给药的肝脏首过效应直接到达靶组织(乳腺)，使
靶组织内药物浓度提高。经来曲唑乳膏剂对荷瘤(人乳腺癌MDA-MB-435细胞) 裸小鼠抑瘤作用试验证实试验组与阳性对照组(口服给药)比较，相对肿瘤 增殖率低于对照组，抑瘤率高于对照组(经统计学处理，P<0.005)。与国内外 现有的制剂相比，本发明的技术优点是所制成的外用乳膏剂、软膏剂具有降低 来曲唑副作用、提高其疗效等特点。因而，具有很好的推广和应用价值。
通过以下3个实施例对本发明加以进一步说明, 实施例1
处方
主辅料名称 来曲唑 卡波姆
土温
乙醇
丙二醇
纯化水加至
用量g/100g 0.50 0.75 3.0 1.9 20 20 100
将0.75g卡波姆用10°/。的NaOH溶液调节至PH为6.5 7.5，搅拌使溶胀均匀； 将过200目筛的来曲唑原料药0.50g加入20g乙醇及20g丙二醇，搅拌使溶解， 将该主药溶液与卡波姆溶液混合均匀，加入3.0g氮酮、1.9g土温80，并加纯化 水至总量为100g，研磨至乳化均匀，成0.5%来曲唑乳膏剂。 将上述所得乳膏进行体外经皮释放检测，结果如下
释放介质 时间 累计释放量Pg
10mlNS lhr. 15.1
2hr. 45.3
4hr. 101.2
6hr. 196.6
9hr. 306.0
12hr. 454.2
实施例2
处方 主辅料名称 用量g/100g
来曲唑 1.0
卡波姆 0.75
氮酮 3.0
土温 1.9
乙醇 20
丙二醇 20
纯化水加至 100
将0.75g卡波姆用10%的NaOH溶液调节至PH为6.5~7.5，搅拌使溶胀均 匀；将过200目筛的来曲唑原料药l.Og加入20g乙醇及20g丙二醇，搅拌使混 悬均匀，将该主药混悬液与卡波姆溶液混合均匀，加入3.0g氮酮、1.9g土温80， 并加纯化水至总量为100g，研磨至乳化均匀，成1.0%来曲唑乳膏剂。
将上述所得乳膏进行体外经皮释放检测，结果如下-
释放介质 时间 累计释放量Pg10mlNS lhr. 80.6
2hr. 162.6
4hr. 236,3
6hr. 352.1
9hr. 406.0
12hr. 488.5
实施例3
处方 主辅料名称 用量g/100g
来曲唑 1.0
乙醇 20
丙二醇 20
水 20
氮酮 3.0
十二烷基硫酸钠 0.8
十八醇 12
羊毛脂 23.2
取过200目筛的来曲唑原料药l.Og加入20 g乙醇、20 g丙二醇及20 g纯化 水，搅拌使混悬均匀，成水相；取羊毛脂23.2g、十八醇12g，加热使熔化，加 入氮酮3.0g，搅拌使混溶，并降温至65。C，成油相；将水相加入十二垸基硫酸 钠0.8g，搅拌使溶解并热至65。C时在搅拌下加入油相，继续搅拌至乳化均匀， 温度降至室温，成1%水包油型软膏剂。 将上述所得软膏进行体外经皮释放检测，结果如下:
释放介质 时间 累计释放量
10mlNS lhr. 22,4
2hr. 57.8
4hr. 134.8
6hr. 237.1
9hr. 326.4
12hr. 404.权利要求
1、一种来曲唑的乳膏剂、软膏剂，其特征在于它由包含治疗量的来曲唑、促进主药经皮渗透的促透剂和助溶剂与水溶性赋形剂和脂溶性赋形剂、乳化剂组成。
2、 根据权利要求1所述的来曲唑的乳膏剂、软膏剂，其特征在于它由下列 重量百分比的原料药组成来曲唑0.01~20%。
3、 根据权利要求1所述的来曲唑的乳膏剂、软膏剂，其特征在于它由下列 重量百分比的促透剂和或助溶剂制成氮酮0.1 20%，或N，N—二甲基吡咯烷酮 0.1~20%，乙醇5~30°/。；丙二醇和或异丙醇5 30%;水性基质20~60%，和或脂 溶性基质性基质20 50%。
4、 根据权利要求l所述的来曲唑的乳膏剂、软膏剂，其特征在于可用的药 用水溶性赋形剂如水、丙三醇、小分子聚乙二醇、卡波姆、羟丙基甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素；可用的药用脂溶性赋形剂如硬脂酸、十 六醇、十八醇、羊毛脂、凡士林、液体石蜡、蜂蜡、植物油。可用的乳化剂如:司盘类、土温类及阴离子型乳化剂。
全文摘要
来曲唑经皮给药的乳膏剂、软膏剂及其乳膏剂、软膏剂的制备方法，它涉及一种透皮给药乳膏剂、软膏剂及其乳膏剂、软膏剂的制备方法。本发明解决了现有来曲唑口服制剂不能避免肝脏首过效应、不良反应较多等问题。其特征在于它由下列百分比的原料及促透剂组成来曲唑0.01～20％，促透剂0.1～20％。本发明的方法是将只有口服制剂的来曲唑经过体外经皮渗透试验筛选出具有良好非稳态/稳态分布的经皮释放曲线的处方，制备成经皮给药的乳膏剂、软膏剂，使主药避开口服给药的肝脏首过效应直接到达乳腺靶组织，使靶组织内药物浓度提高。与国内外现有的制剂相比，本发明的技术优点是所制成的外用制剂能降低来曲唑副作用和提高其疗效。因而，具有很好的推广和应用价值。
文档编号A61K31/4196GK101172107SQ20071011395
公开日2008年5月7日 申请日期2007年10月24日 优先权日2007年10月24日
发明者于胜海, 刘拥军, 刘爱芹, 霞 卢, 玲 周, 齐瑗晶 申请人:山东省医学科学院药物研究所