专利名称：：芳维a酸乙酯胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药品制剂生产领域。更具体地，本发明提供了一种高效生产芳维A酸乙酯胶囊的方法，包括有关的辅料和工艺优化，制成的芳维A酸乙酯胶囊，很好地保证了芳维A酸乙酯的高稳定性和高溶出度等指标。
背景技术：
：1979年7月4日，英国发布了名称为"芪衍生物(Stilbenederivatives)"的专利申请[1]。专利号为GB2010836A，申请号为No.7849418，发明人为PeterLoeliger。1980年，Lo.eliger等又发表文章[2]，改进了芳维甲酸乙酯制备工艺。1984年，Dawson提出[3]，由四氢四甲基萘与二乙基(4-乙氧羰基-苯甲基)-磷酸酯(diethyl(4-carboethoxybenzyl)phosphonate)在以四氢呋喃为溶齐U，NaH(氢化钠)为接触剂的情况下起反应，可生成芳维A酸乙酯。国内尚无芳维A酸乙酯生产工艺的资料发表。芳维A酸(retinoicacid，RA)类药物是天然或合成的具有维生素A活性的视黄醇衍生物，可用于银屑病等皮肤病的治疗。芳维A酸乙酯属于第三代维A酸(retinoicacid,RA)类药物。国内芳维A酸乙酯的研究始于1984年。由张国威教授领导的芳维A酸乙酯科研协作组对其进行了一系列药理毒理研究。由于结构的改变，芳维A酸乙酯的药理作用较第一代强8000倍，较第二代强500-1000倍。从而有望明显增强疗效、降低剂量和减轻毒副作用。芳维A酸乙酯作为维A酸类第三代药物具有维A酸类相识的药效学作用。与第一、第二代维A酸类药物相比芳维A酸乙酯具有高效低毒的优势，因此临床运用前景广阔。国内自1984年成立芳维A酸乙酯科研攻关协作组后，其临床研究也随之展开。1989年，第三军医大学新桥医院首先试用芳维A酸乙酯(医院制剂)进行银屑病的治疗。到目前为止，国内对芳维A酸乙酯的临床研究主要集中在对治疗银屑病方面。银屑病俗称牛皮癣，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，具有顽固性和复发性的特点。芳维A酸乙酯对银屑病具有良好的疗效，尤其是对脓疱型银屑病疗效显著，在其他药物无法控制脓疱型银屑病时，芳维A酸乙酯对其治疗也能取得很好的疗效。陈胜平等应用芳维A酸乙酯治疗30例脓疱型银屑病患者，不良反应轻微不影响治疗。鉴于目前的临床研究显示，芳维A酸乙酯主要运用于银屑病的治疗，并且具有很好的疗效，因此本品的临床适应症定为各型银屑病(寻常型、脓疱型、关节型、红皮病型银屑病)及掌跖脓疱病。临床前药理研究和临床研究均表明芳维甲酸乙酯口服给药对银屑病有很好的治疗作用，能显著促进银屑病症状的改善。其作用机制主要是在体内与维A酸受体(RAR)结合而发挥作用，但不与维A类X受体(RXR)结合。芳维A酸乙酯能与RARs的ci、e和Y亚型结合。有促进上皮细胞分化与生长、维持上皮组织正常角化过程、减少病变部位的炎症反应等作用。临床前药代动力学研究表明其口服生物利用度较好，进入体内后迅速转化为活性成分芳维甲酸。芳维甲酸在皮肤中有较高的分布。静脉给药后的消除半衰期为2.72h，口服给药后的达峰时间为9.75h，体内平均滞留时间为13.9h。我们选择了适合的剂型、辅料、生产工艺，通过控制关键的工艺条件，使制得的产品保持了很高的活性和稳定性。中试研究表明，产品制造工艺稳定，操作简单，周期短，成本低。适合产业化生产。
发明内容本发明的目的就是提供一种高效和/或简便的生产芳维A酸乙酯胶囊的方法。本发明的另一目的就是提供该方法涉及的芳维A酸乙酯胶囊的处方。在本发明的第一方面，提供了辅料的成份及其加入量。在本发明的第二方面，提供了芳维A酸乙酯胶囊制剂规格。在本发明的第三方面，提供了生产芳维A酸乙酯胶囊的方法，该方法包括步骤1.将芳维A酸乙酯填充于辅料中，加温至100—ll(TC，熔化成液态，混合机混匀后冷却凝固成块，；2.倒入球磨机中研磨，过筛后得到药粉；3.然后加入辅料，混合机混匀，55—7(TC烘烤，过筛；4.按主药规格用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差异检测。在本发明的一个优选例中，我们选择8种物质作为成品的辅料，从ll个不同比例的辅料配方中，选择最佳方案。因此我们将芳维A酸乙酯胶囊每1000粒的胶囊制剂处方定为芳维A酸乙酯0.03g;聚乙二醇(6000)13.2g;聚乙二醇(20000)3.3g;羧甲基纤维素钠100g;聚维酮(PVPK30)50g;微晶纤维素27.5g;滑石粉6g。在本发明的另一优选例中，通过工艺优化，获得了最佳的工艺路线将芳维A酸乙酯填充于PEG6000、PEG20000中加温至105°C，熔化成液态，混合机混匀后冷却凝固成块，倒入球磨机中研磨，60目过筛后得到药粉，然后加入CMC-Na、PVP、MCC、滑石粉作为辅料，混合机混匀，58'C烘烤，60目过筛后，抽样检测药粉中主药含量(HPLC法)。根据检测结果，按主药0.03mg/粒用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差异检测。在本发明的另一优选例中，芳维A酸乙酯胶囊，经过加速稳定性实验结果推算，在常温下避光储存，其有效期可达3年。本发明的优点在于(1)选用的辅料易得，廉价，适合产业化生产。(2)优化后的胶囊工艺稳定，操作简单，效率高，成本低，适合产业化生产。(3)由于采用胶囊工艺，通过控制关键的生产工艺条件，使稳定性可达3年。具体实施方式本发明人通过深入而广泛的研究，通过对辅料、工艺等因素的筛选和优化，生产芳维A酸乙酯胶囊，获得高的稳定性、溶出度和含量均匀芳维A酸乙酯胶囊，实现了芳维A酸乙酯胶囊规模生产，在此基础上完成了本发明。依据相关文献报道，并从病人依从性及制剂工艺二方面考虑，选择了胶囊为芳维A酸乙酯的成品剂型，并将成品规格定为0.03mg/粒。在处方筛选过程中，主要以外观、均匀度、内容物流动性、含量、溶出度为指标。我们选择几种物质作为成品的辅料，进行初步筛选。根据初步实验结果，从多个不同比例的辅料配方中，选择最佳方案。在制剂处方确定的基础上，对胶囊生产工艺进行优化，最终确定了生产工艺流程a.将芳维A酸乙酯填充于辅料中，加温至100—11(TC，熔化成液态，混合机混匀后冷却凝固成块，b.倒入球磨机中研磨，过筛后得到药粉，c.然后加入辅料，混合机混匀，55—70。C烘烤，过筛，d.按主药规格用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差异检测。通过以上工艺，可获得稳定的芳维A酸乙酯胶囊。初步及加速稳定性试验都表明，该胶囊剂稳定。中试研究表明，产品制造工艺稳定，操作简单，周期短，成本低，适合产业化生产。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆实验室手册(NewYork:ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1筛选最佳处方我们选择8种物质作为成品的辅料，从11个不同比例的辅料配方中，选择最佳方案。表1处方筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>t将芳维A酸乙酯与聚乙二醇制成纳米球固体分散体后，再与辅料混合制成胶囊剂**将芳维A酸乙酯用药用酒精溶解后，再用喷雾法与辅料混合制成胶囊剂通过处方比较，方案K的溶出度、水分和均匀度较好，因此将胶囊制剂的辅料定为聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、羧甲基纤维素钠、聚维酮(PVPK30)、微晶纤维素和滑石粉，进行了强光(4500士500LX)、高温(60°C)、高湿(相对湿度90%±5%)实验，结果能满足我们对样品的质量要求。因此我们将芳维A酸乙酯胶囊每1000粒的胶囊制剂处方定为芳维A酸乙酯C).03g;聚乙二醇(6000)13.2g;聚乙二醇(20000)3.3g;羧甲基纤维素钠100g;聚维酮(PVPK30)50g;微晶纤维素27.5g;滑石粉6g。实施例2生产工艺优化在处方确定的基础，对胶囊的生产过程进行了优化，通过工艺优化，获得了最佳的芳维A酸乙酯胶囊的工艺路线将芳维A酸乙酯填充于PEG6000、PEG20000中加温至105°C，熔化成液态，混合机混匀后冷却凝固成块，倒入球磨机中研磨，60目过筛后得到药粉，然后加入CMC-Na、PVP、MCC、滑石粉作为辅料，混合机混匀，58。C烘烤，60目过筛后，抽样检测药粉中主药含量(HPLC法)。根据检测结果，按主药0.03mg/粒用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差异检测。实施例3.芳维A酸乙酯胶囊稳定性实验<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>检测方法参照《中国药典》2005版二部和企业内控质量标准试验结果均符合质量标准，含量，有关物质，溶出度均无显著变化，性质比较稳定。权利要求1.芳维A酸乙酯胶囊，其特征在于，它含有芳维A酸乙酯，合适的辅料。2.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述的辅料为聚乙二醇(6000)，聚乙二醇(20000)，羧甲基纤维素钠，聚维酮(PVPK30)，微晶纤维素，滑石粉。3.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述的辅料为聚乙二醇(6000)13.2§;聚乙二醇(2000C))3.3g;羧甲基纤维素钠100g;聚维酮(PVPK30)50g;微晶纤维素27.5g;滑石粉6g。4.一种芳维A酸乙酯胶囊的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤a.将芳维A酸乙酯填充于辅料中，加温至100—11(TC，熔化成液态，混合机混匀后冷却凝固成块；b.倒入球磨机中研磨，过筛后得到药粉；c.然后加入辅料，混合机混匀，55—70。C烘烤，过筛；d.按主药规格用胶囊填充机进行分装，分装途中，用称量法进行装量差异检测。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a所述的辅料是羧甲基纤维素钠，聚维酮(PVPK30)，微晶纤维素，滑石粉。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤c所述的辅料是羧甲基纤维素钠100g;聚维酮(PVPK30)50g;微晶纤维素27.5g;滑石粉6g。全文摘要本发明提供了一种生产芳维A酸乙酯胶囊的方法。通过对芳维A酸乙酯进行了大量的辅料、工艺的摸索和研究后，得到了一套芳维A酸乙酯胶囊的生产方法。用本法，可得到高稳定性、高溶出度的芳维A酸乙酯胶囊，并能满足临床需要。本发明高效、简便、低成本，适用于产业化生产。文档编号A61K31/216GK101134028SQ20071014866公开日2008年3月5日申请日期2007年8月31日优先权日2006年8月31日发明者军任,瑶张,汤志清,骏蔡,郭学彦,黄阳滨申请人:上海新生源医药研究有限公司;上海新生源生物医药有限公司