专利名称：一种含赤芍提取物的中药颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及一种含赤芍提取物的中药颗粒及其制 备方法。
背景技术：
中风病是一种严重危害人体健康的常见病、多发病，其致残及病死率很高。据有关资料 报道患中风病的病人，其死亡率占该病人群体的62%以上，最高达80%，给病人和家庭造 成了痛苦，给社会造成了沉重的负担。因此，对于中风病的预防显得尤为重要。
中风先兆证是与中风病有密切联系的临床综合证。多见于中年以上人群，以反复发作的 眩晕、 一边性偏身麻木、瘫软、语涩和晕厥为主要临床表现。其中，部分患者可以发展成中 风，但大部分患者若及时调养则可以延缓或防止中风的发生。
关于中风先兆症的病机，各医家立论颇多。大致包括，阴虚阳亢、气阴两虚等，正如王 永炎指出的那样[王永炎.中风病研究进展评述[J].湖南中医药导报，1998， 4(1): 9 12]是由 脏腑气血虚损而致内生痰、火、风、瘀等实邪，病机可归纳为虚、火、瘀、痰、风，而又以 虚为本病之关键。
对于中风先兆的治疗临床主要分为，中医疗法和西医疗法。
西医疗法
目前，临床上西医主要依赖药物疗法，使用的药物主要有阿斯匹林、潘生丁、烟酸肌醇 酯、维生素类以及降压药等。由于中风先兆症病因复杂且容易反复发作，长期使用药物极易 产生肝、肾等不良反应，不利于长期治疗。
中医疗法
中医学对中风先兆症的认识源远流长，最早可以追溯到《内经》。现代临床常用的方法很
多，包括推拿、针灸和药物治疗等。石学敏等[针刺治疗中风先兆59例临床小结(天津中医学
院一附院针灸科编)]采用针灸治疗中风先兆取得了满意的效果。中医对中风先兆症的分型很
多，针对不同症型采取辩证施治的方法进行治疗，主要包括以下方面
气滞血瘀型治疗主要以益气活血，化瘀通络为主。临床使用的成方有"补阳还五汤"和"六味地黄汤"等。
肝阳上亢型治疗以平肝潜阳，化瘀通络为主。临床使用的成方有"镇肝息风汤"、"天 麻钩藤饮"等加减以滋水涵木、柔肝息风。
肾虚血瘀型治疗以补肾活血，化瘀通络为主。临床使用的成方有"补肾通络汤"等，
徐才华[桑钩温胆汤防治中风先兆症40例观察[J].实用中医药杂志，1998， 14(6): 6 7]以桑
钩温胆汤治疗肾虚血瘀型患者疗效确切。
中医疗法治疗中风先兆症有着悠久的历史，临床的方法也很多，但仍然存在以下问题， ①症型界定不清。很久以来对于中风先兆的分型，各医家存在着差别，使得对于中风先兆的 治疗不能做到准确的对症治疗，且临床上多以经验总结为主，缺少随机双盲、符合规范的大
宗病例的报道，影响了对所用处方的客观评价；②现代临床治疗中风的药物很多，但针对中 风先兆还没有疗效确切的药物；③目前，临床对中风先兆症的治疗还是以活血化瘀平肝潜阳 为主，对肝亢血瘀所引起的中风先兆还没有做到对症治疗，且尚缺乏对疾病的分期及对远期 疗效和防止复发的追踪研究，给进一步研究有效的方药带来困难。
中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状 物质，供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及其存在的缺陷1. 传统颗粒制备工艺，由于中药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、 外观不美观、口感差、易吸潮等问题。2.目前较为流行的流化床制粒技术，是将药物粉末与
各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合 均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒
大小符合要求时停止喷雾，继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的80%降低至50%以上， 制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的10g降低至3g到5g，但此工艺不能彻底解决中药 提取物的粘性问题，所用辅料不能进一步降低，单剂剂量较大，患者依从性较差；并且使用 此种方法不适合制成胶囊等固体制剂；此外采用目前常用流化床制粒技术制备的颗粒为多孔 状，不规则形；吸潮性较普通，不便保存；颗粒的比表面积较大，不适合包衣。3.也有将中 药或植物药提取物用流化床工艺制造粒径为700 1500|_im的微丸工艺的研究，但是该工艺均 是将药物制成干粉，用水或其它混合液体作为粘合剂， 一边喷入液体粘合剂一边加入药物干 粉，制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在40分钟，且生产过程较为复杂、 成本高、影响因素较多(例如当空气湿度大时不能制造)、损耗较大等缺陷。4.在制剂领域 也有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺，该工艺制得产品载体用量较大，
5载药量一般25%以下，且溶散时限在30分钟以上。5.在制剂领域，也有采用流化床底喷或侧 喷工艺，制造西药微丸或球形颗粒，多用于缓释制剂的开发，故开发的产品一般具有缓控释 特点，不具备速释特性。
中药的快速释放和快速起效，是中药现代化的一个重要方面，采用本发明制造的中药或 植物药颗粒具有快速溶散的特性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含赤芍提取物的中药颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒是通过以下技术方案实现的
由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其中中药提取物占重量百分比的40 90%，
药学上可接受的载体重量百分含量为10 60%;所述的中药提取物由下列重量配比的原料制
成丹参1~50%、川芎1 30%、赤芍1~30%、决明子1 50%、山楂1 50%和水蛭0.1 10%。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，优选通过以下技术方案实现的
由中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 %;其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料制成丹参10 35%、川芎5 20%、赤芍 5 20%、决明子15~35%、山楂10~35%和水蛭0.1~5%。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的
由中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 %;其中中药提取物由下列重量配比的原料制成丹参22%、川芎15%、赤芍15%、决明子 26% 、山楂21 %和水蛭1 % 。
本发明中所述的中药提取物，可以按照本发明提供的方法获得，也可以按照本技术领域 常规的或者常用的方法，如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法 制备而得；可以是浸膏，也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合物。
本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的药学上可 接受的载体，例如稀释剂(填充剂)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖 醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解剂包括但不限于淀粉、羧 甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、可溶性淀粉、水溶性糊精；包合剂包括但不限于a-环糊精(a-CD)、 P-环糊精(0-CD)和N-LOK变性淀粉 等；润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯垸酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、 聚乙二醇(PEG)等上述辅料功能如稀释剂，崩解剂，润湿剂在此专利中按功能称呼，为粘度调 整剂，优选微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮 上述的药学上可接受的载体可以单独使用，也可以联合使用。本领域的普通技术人员可以理 解，未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体，如果能够实现本发明的目的， 也应该包括在本发明的保护范围。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、糊精、淀粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素 钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚 乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选为晶纤维素、微粉 硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形 为球形或者类球形，堆密度为0.6 1.3g/m，溶散时限为0.4 5分钟，药物活性成分包含在母 粒和/或壳层之中。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，其粒径为700 1500pm。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量 的2 5wt%。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒，通常的流化床制粒技术以粉 末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒，而本发明是以药学上可接受的载体制备而 成，或者由药学上可接受的载体和相应的中药提取物干粉制备而成。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法，步骤如下 (1)本发明活性成分的制备(a)取水蛭和处方量的部分川芎，粉碎、过筛、呈粉状 备用；(b)取赤芍、决明子和山楂，加水煎煮、浓縮、加入乙醇、回收乙醇、浓縮成浸膏状 备用；(c)取丹参和处方量的剩余川芎，加乙醇回流、过滤、浓縮成浸膏状备用；将上述分
别浓縮的两种浸膏混合、加热，加入上述粉碎备用的水蛭和川芎药粉混合均匀，制备成本发
明活性成分；(2) 母粒的制备i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物， 粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅 内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余 的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；
(3) 产品的制备取母粒适量，可接受的载体适量，本发明活性成分适量；将上述可接 受的载体加入上述本发明活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流 化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法，优选步骤如下
(1) 本发明活性成分的制备(a)取水蛭和处方量的部分川芎，粉碎、过筛、呈粉状 备用；(b)取赤芍、决明子和山楂，加水煎煮、浓縮、加入乙醇、回收乙醇、浓縮成浸膏状 备用；(C)取丹参和处方量的剩余川芎，加乙醇回流、过滤、浓縮成浸膏状备用；将上述分 别浓縮的两种浸膏混合、加热，加入上述粉碎备用的水蛭和川芎药粉混合均匀，制备成本发 明活性成分；
(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wtn/。作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wt。/。的本 发明活性成分，加水配制成漿料喷入，并筛出粒径为180 250pm小颗粒作为母核，再将母核 投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母 核的粒径长大，筛选出粒径为450 60(Vm的母粒备用；
(3) 产品的制备取母粒450g， 300g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为 18: 25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30混合 物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或 者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
本发明活性成分的制备过程中，所述步骤(a)中川芎的加入量为配方总量的5~15%，水 蛭、川芎的粉碎粒径为130-170u m;所述步骤(b)中煎煮次数为1 4次，加水量为药量的 6 10倍，时间为1 3小时，其水提液浓縮至相对密度为1.0-1.5，乙醇的加入量为，使其浓 度达到40~80%，回收乙醇后，浓縮浸膏至相对密度为1.0一.5;所述步骤(c)中乙醇回流提取1 4次，加醇量为药量的6 10倍，时间为1 3小时，回收乙醇后，浓縮浸膏至相对密度为 1.0 1.5。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒的物料 温度控制在37 45'C;再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理论增重 3wt。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25 180秒。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒灌装2 号胶囊，250mg/粒，制成胶囊10000粒。
根据2005年版《中国药典》中剂型的设置，并为了区分与微丸、微囊等技术的不同，结 合本技术制备产品的特性，将上述颗粒定名为球化颗粒。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，其外还可以有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的 2-5%。球化颗粒包衣时，包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低(普通颗粒包衣， 包衣剂用量为20-30%，球化颗粒包衣剂用量则可以降低到2-5%。根据需要，包衣可以是普 通的薄膜包衣，也可以是肠溶性薄膜包衣、缓控释包衣等，包衣剂可以是任何本领域常用的 或者常规包衣剂，根据不同的需要选择，包衣过程可以按照本领域常规的方法进行。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，除了可以作为普通的颗粒剂直接使用，还可以作为中 间体，制备成胶囊剂等剂型，作为配方颗粒使用等，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释 药制剂等。
本发明含赤芍提取物的中药颗粒，优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。 本发明的球化颗粒具有以下优点
1. 辅料的用量少，因此导致单剂量小，患者一般每次服用量为0.1 4g即可，可减少患者 对大剂量服药所产生的恐惧。
2. 外观好，本发明颗粒呈球形或类球形、表面光滑圆整，适宜产品外形质量的控制。
3. 物理特性良好，在球形颗粒制备过程中，颗粒流动性好，致使颗粒粒度分布规整、质 地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6 1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01 0.03m"g)。
4. 溶散时限短，采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短， 一般为0.4 5分钟。
5. 粒度试验按照2000版药典规定，取单剂量分装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量分装颗 粒剂l包(瓶)，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3
9分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0%。本发明颗粒不能通 过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定，其数值不超过5.5%。
6.溶化性试验按照2000版药典规定，取本发明药物颗粒剂供试品10g，加热水20倍， 搅拌5分钟，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。
上述特点能够提高了患者的依从行，并使包衣技术的应用成为可能，从而解决了中药的 吸潮(临界吸湿度由普通颗粒的60%提升至85%)、稳定等问题；另外，本发明的球化颗粒 除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此 外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本 发明没有限制。
实施例l
本发明活性成分的制备-
取丹参20. 49g、川芎6. 83g、赤芍6. 83g、决明子12. 29g、山楂13. 66g和水蛭8. 20g; 将上述水蛭和0.68g川芎粉碎呈粉状，其粒径为130nm;取赤芍、决明子、山楂加水煎 煮2次第一次为8倍量的水，时间2小时，第二次为6倍量的水，时间l小时；合并煎液、
浓縮、加入乙醇使其沉淀、回收乙醇浓縮至相对密度为1.10的浸膏，备用；再取丹参和余下
的6.15g川芎、，用乙醇回流2次，第一次为7倍量的乙醇，时间2小时，第二次为6倍量的 乙醇，时间1.5小时；过滤，回收乙醇，使其相对密度为1.10的浸膏，备用；再将其上述两 次分别浓縮的浸膏混合，加入经粉碎的水蛭和川芎药粉，混合均匀，制备成本发明活性成分。
母粒的制备取糊精和淀粉的重量比为1: l混合物过200目筛，其中65%作为底料投入 流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15%)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为 180-250u)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35%的 糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在必0y-600u的母粒备用。
产品的制备取母粒50g，微晶纤维素(200目)5g，聚乙二醇6000 (加热熔融)^g，本
发明活性成分32g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固含量
为30%粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料0PAGL0S2用水配成7.5。/。的包 衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。
实施例2
本发明活性成分的制备取丹参23.9g、川芎6.07g、赤芍3.41g、决明子34.15g、山楂 0.68g和水蛭0.09g。
将上述水蛭和0.3g川芎粉碎呈粉状，其粒径为140um;取赤芍、决明子、山楂加水煎 煮2次第一次为6倍量的水，时间1小时，第二次为9倍量的水，时间2小时；合并煎液、 浓縮、加入乙醇使其沉淀、回收乙醇浓縮至相对密度为1.20的浸膏，备用；再取丹参和余下 5.77g的川芎、，用乙醇回流2次，第一次为8倍量的乙醇，时间2小时，第二次为6倍量的 乙醇，时间1.5小时；过滤，回收乙醇，使其相对密度为1.20的浸膏，备用；再将其上述两 次分别浓縮的浸膏混合，加入经粉碎的水蛭和川芎药粉；混合均匀，制备成本发明活性成分。
母粒的制备取微粉硅胶和壳聚糖重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为120-180u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200w-30()y的母 粒备用。
产品的制备取母粒30g，微晶纤维素(200目)25g，微粉硅胶6g，本发明活性成分20g; 将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用； 将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒， 再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包 衣，制成球形颗粒。颗粒的堆密度0.93g/ml，将得到的球形颗粒灌装OO号胶囊。
实施例3
本发明活性成分的制备取丹参15g、川芎10g、赤芍10g、决明子18g、山楂15g和水 蛭O. 3g。
将上述水蛭和0.70g川芎粉碎呈粉状，其粒径为150wm;取赤芍、决明子、山楂加水煎煮 3次第一次为10倍量的水，时间2小时，第二.三次各为9倍量的水，时间各为l小时；合并煎 液、浓縮、加入乙醇使其沉淀、回收乙醇浓縮至相对密度为1.30的浸膏，备用；再取丹参和 余下的9.3g川芎、，用乙醇回流3次，第一次为8倍量的乙醇，时间2小时，第二。三次为各6倍 量的乙醇，时间各为1.5小时；过滤，回收乙醇，使其相对密度为1.30的浸膏，备用；再将其 上述两次分别浓縮的浸膏混合，加入经粉碎的水蛭和川芎药粉，混合均匀，制备成本发明活性成分。
母粒的制备取糊精和淀粉重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料投入流 化床侧喷锅内，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15%)加水配制成浆料喷入，并筛
出小颗粒(粒径为180 250u )作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉 枪内将余下的35%的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300P 400 U的母粒备用。
产品的制备取母粒45g，微晶纤维素(200目)5g，聚乙二醇6000 (加热熔融)Hg， 本发明活性成分30g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固 含量为30%粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全 部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配 成7.5%的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，堆密度为 0.76g/ml;将得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装0.125g。
实施例4
取按照实施例l方法获得的本发明活性成分适量；
母粒的制备取糊精和微晶纤维素重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVPK30加水配制成粘和剂(5%)作为浆料喷入，并筛出粒径为 180 250u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的 35%的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300w 400u的母 粒备用。
产品的制备取母粒1000g，加入发明活性成分750g， 5%的聚微酮溶液，加水搅拌混合 成固含量为30%的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同 时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的 包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。
实施例5
取按照实施例2方法获得的本发明活性成分适量；
母粒的制备取糊精和微晶纤维素重量比为2: 1的混合物过100目筛，其中75%作为底 料投入流化床侧喷锅内，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出 粒径为100-200P小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将 余下的35%的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200"-300li的母粒备用。
产品的制备取母粒800g,微晶纤维素190g，微粉硅胶35g，发明活性成分450g;将微 晶纤维素和微粉硅胶加入发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒 投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例6
取按照实施例3方法获得的本发明活性成分适量；
母粒的制备取微粉硅胶和滑石粉重量比为l: l的混合物过200目筛，其中50%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为桨料喷入，并筛出粒 径为120480u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200u-300u的母 粒备用。
产品的制备取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，发明活性成分 300g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备 用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形 颗粒。
实施例7
取按照实施例1方法获得的本发明活性成分适量；
母粒的制备取聚乙二醇和壳聚糖重量比为1: l的混合物过200目筛，其中65%作为底 料投入流化床侧喷锅内，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出 粒径为120-180 P小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将 余下的35%的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200300 P的母粒备用。
产品的制备取母粒700g，微晶纤维素(200目)300g，微粉硅胶20g，发明活性成分A30g; 将微晶纤维素和微粉硅胶加入发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将 母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例8:
1、 取按照实施例3方法获得的本发明活性成分适量；
2、 母粒的制备取糊精和淀粉(h 1)混合物过200目筛，其中65wt。/。投入流化床侧喷 锅内，另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%， g/ml)作为桨料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述淀粉浆，同时从撒粉枪内将剩余的35% 的糊精和淀粉(1:1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450 60(Him 的母粒备用。
3、 粘性调整剂的选择
a. 取上述发明活性成分，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀释至粘性为6.0 9.8Mpa.S的稀释液。
b. 取滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的膜， 粘性较小，易以粉状刮下，起粉严重。
c. 根据b中瘢痕的粘性小、成膜性差、强度小、易起粉等特点，选择粘性调整剂，实验 表明可以选择HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作为粘性调整剂，也可以选择聚乙二 醇6000为粘性调整剂。
d. 选择与发明活性成分重量比为7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物为粘性调整 剂，或者选择与发明活性成分重量比为18: 25的聚乙二醇6000为粘性调整剂，把物 料粘性由9.0MPa'S升高至16MPa-S。
4、 本发明球形颗粒的制备
a. 取母粒450g，与发明活性成分重量比为18: 25的聚乙二醇6000，或者与发明活性成 分重量比为7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，340g的发明活性成分；
b. 用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为5wt。/。的溶液，加入发明活性成分 内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；
c. 将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒，物料温度控制在37 45X:，再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理论增重3wty。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为 0.76g/ml，溶散时限为30秒。
将步骤c中得到的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。 实施例9
1、 取按照实施例2方法获得的本发明活性成分适量；
2、 母粒的制备取木糖醇和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物过200目筛，其中60wt。/。投入 流化床侧喷锅内，另取10wt。/。木糖醇和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物和发明活性成分(折合 干重后，占母粒重量的15wt。/。)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250nm) 作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt。/。的木糖醇和羧甲基淀粉钠(1:1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为280 450^m 的母粒备用。
3、产品的制备取母粒450g， 440g的发明活性成分，与发明活性成分重量比为18: 25 的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt。/。的溶液， 加入发明活性成分内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将 母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗 粒。
实施例IO
1、 取按照实施例l方法获得的本发明活性成分适量；
2、 母粒的制备取乳糖和羟丙基淀粉(1: 1)混合物过200目筛，其中60wt。/。投入流化 床侧喷锅内，另取10wtn/。乳糖和羟丙基淀粉(1:1)混合物和发明活性成分(折合干重后， 占母粒重量的15wt。/。)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为母核， 再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wtn/。的乳糖和羟丙基淀粉
(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为180 250pm的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒850g， 500g的发明活性成分，与发明活性成分重量比为7: 25 的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘 性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入发明活性成分内，混 合后，加60。/。(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例ll
1、 取按照实施例3方法获得的本发明活性成分适量；
2、 母粒的制备取糊精和甘露醇(3: 1)混合物过200目筛，其中64wt。/。投入流化床侧 喷锅内，另取16wty。糊精和甘露醇混合物和发明活性成分(折合千重后，占母粒重量的10wt。/。) 加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250nm)作为母核，再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入'使母 核的粒径长大，筛选出粒径为450 600pm的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒500g， 500g的发明活性成分，与发明活性成分重量比为7: 25 的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘 性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入发明活性成分内，混
15合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例12
、取按照实施例2方法获得的本发明活性成分适量；
2、 母粒的制备取糊精和甘露醇(2: 1)混合物过200目筛，其中65wt。/。投入流化床侧 喷锅内，另取25wty。糊精和甘露醇混合物和发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的10wt。/。) 加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 25(Him)作为母核，再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的10wty。的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入，使母 核的粒径长大，筛选出粒径为450 600pm的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒450g， 800g的发明活性成分，与发明活性成分重量比为18: 25 的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt。/。的溶液， 加入发明活性成分内，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%,作为浆料；将 母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗 粒。
实施例13
(1) 取按照实施例l方法获得的本发明活性成分适量；
(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wt。/。作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wty。的发 明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180 25(Him小颗粒作为母核，再将母核投 入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核 的粒径长大，筛选出粒径为450 60(Him的母粒备用；
G)产品的制备取母粒450g， 300g的发明活性成分，与发明活性成分重量比为18: 25的 聚乙二醇6000，或者与发明活性成分重量比为7:25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2:5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30 混合物中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入发明活性成分内，混合后，加60M(ml/ml) 乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入, 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
权利要求
1. 一种含赤芍提取物的中药颗粒，由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其特征在于中药提取物占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料制成丹参1～50％、川芎1～30％、赤芍1～30％、决明子1～50％、山楂1～50％和水蛭0.1～10％。
2. 如权利要求1所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于中药提取物的重量百分含量为70 80%,药学上可接受的载体重量百分含量为20 30%;其中所述的中药提取物由下列重量配 比的原料制成丹参10 35%、川芎5~20%、赤芍5~20%、决明子15 35%、山楂10~35%和 水蛭0.1 5%。
3. 如权利要求2所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于中药提取物的重量百分含量为70 80%,药学上可接受的载体重量百分含量为20 30%;其中中药提取物由下列重量配比的原 料制成丹参22%、川芎15%、赤芍15%、决明子26%、山楂21%和水蛭1%。
4. 如权利要求1所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体包括 蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶 性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、 羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
5. 如权利要求4所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体优选 为微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉，壳聚糖，滑石粉，聚微酮。
6. 如权利要求1所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于所述的颗粒剂包括母粒和位于母 粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6 1.3g/m，溶散时限为0.4 5分钟，药 物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
7. 如权利要求1所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于其粒径为"/00 1500pm。
8. 如权利要求1所述含赤芍提取物的中药颗粒，其特征在于所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂 的重量占颗粒总重量的2 5wt%。
9. 权利要求1 7任一项所述含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下(1)本发明活性成分的制备(a)取水蛭和处方量的部分川芎，粉碎、过筛、呈粉状备用；(b)取赤芍、决明子和山楂，加水煎煮、浓縮、'加入乙醇、回收乙醇、浓縮成浸膏状备用；(C)取丹参和处方量的剩余川芎，加乙醇回流、过滤、浓缩成浸膏状备用；将上述分 别浓縮的两种浸膏混合、加热，加入上述粉碎备用的水蛭和川芎药粉混合均匀，制备成本发 明活性成分；(2) 母粒的制备i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物， 粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅 内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余 的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；(3) 产品的制备取母粒适量，可接受的载体适量，本发明活性成分适量；将上述可接 受的载体加入上述本发明活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流 化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
10、如权利要求9所述所述含赤芍提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下(1) 本发明活性成分的制备(a)取水蛭和处方量的部分川芎，粉碎、过筛、呈粉状 备用；(b)取赤芍、决明子和山楂，加水煎煮、浓縮、加入乙醇、回收乙醇、浓縮成浸膏状 备用；(c)取丹参和处方量的剩余川芎，加乙醇回流、过滤、浓縮成浸膏状备用；将上述分 别浓縮的两种浸膏混合、加热，加入上述粉碎备用的水蛭和川芎药粉混合均匀，制备成本发 明活性成分；(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wtM作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wty。的本 发明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180 25(^m小颗粒作为母核，再将母核 投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母 核的粒径长大，筛选出粒径为450 600pm的母粒备用；(3) 产品的制备取母粒450g， 300g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为 18: 25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30混合 物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或 者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60Q/。(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
全文摘要
本发明提供了一种含赤芍提取物的中药颗粒制剂及其制备方法。本发明由中药提取物和药学上可接受的载体制成中药球化颗粒，所述的中药球化颗粒外形为球形或者类球形，密度为0.6～1.3g/ml。本发明的球化颗粒单剂量小，服用方便，可以作为胶囊剂的中间产品、也可以用于中药缓控释制剂的开发。
文档编号A61K47/34GK101439099SQ20071015032
公开日2009年5月27日 申请日期2007年11月22日 优先权日2007年11月22日
发明者李永强, 郑永锋 申请人:天津天士力制药股份有限公司