专利名称：一种替尼泊苷注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种静脉注射用替尼泊苷注射剂及其制 备方法。
背景技术：
替尼泊苷(Teniposide， Vumon，VM-26)别名替尼泊甙，减|，维埃坶26， 足叶毒硫花亚甲基葡萄糖苷，邦莱，鬼臼噻吩甙，鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷。替 尼泊苷，是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱，能抑制真核细胞蛋白质 的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能。替尼泊苷属于周期特异性细 胞毒药物，作用于细胞周期S2后期和G2期，通过阻止细胞的有丝分裂而起作用。 它也可引起DNA键的单股性和双股性断裂，其作用机理可能是抑制II型拓扑异构 酶所致。由于替尼泊苷具有较广谱的抗肿瘤活性，临床上主要用于治疗恶性淋巴 瘤、霍奇金氏病、急性淋巴细胞性白血病、胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞 瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。更因其中性亲脂特性，能通过 血脑屏障，目前己成为临床治疗脑瘤的首选化疗药物之一。
替尼泊苷几乎不溶于水，必须溶于有机溶剂使用。目前临床使用替尼泊苷注 射剂组成为每支安瓿(5ml)含替尼泊苷50mg，苯甲醇150mg， N，N-二甲基乙酰 胺300mg，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 2. 5g，乙醇2. lml。临床单独使用 时剂量按体表面积50-100mg/ri^给药，用5%葡萄糖或生理盐水稀释后静脉滴注。
上述制剂存在的主要问题是组分中含有大量的Cremophor EL而可能引起严 重过敏反应，为此，医生必须了解病人的过敏史，在使用过程中，医护人员需密 切观察病人的情况，必要时使用抗组胺药物以减轻Cremophor EL的过敏反应。为了减少使用或取代CremophorEL，国内外学者作了大量的研究，其中研究 较多的是替尼泊苷的静脉注射乳剂(或浓縮乳)和脂质体制剂。但这两种制剂均 为热力学不稳定体系，存在凝聚、分层、药物渗漏、粒径变大等问题，有些制剂 中仍然含有CremophorEL，且这两种制剂生产工艺复杂，载药量低。因此，目前 还没有稳定、安全、用药顺应性强、生产工艺简单的新制剂能取代上述目前临床 上使用的含有Cremophor EL的替尼泊苷注射剂。
发明内容
本发明提供一种安全性好，不含Crem叩hor EL且制备方法简单的替尼泊苷 静脉注射剂。
本发明替尼泊苷注射剂的组分和配比如下
组分 含量％ (g/ml)
替尼泊苷0.01—3
吐温801一85
磷脂0.1_25
稳定剂0 — 5
pH调节剂调节pH至4. 0 8. 0
注射用溶剂余量
其中，磷脂选自注射用大豆磷脂或蛋黄磷脂；稳定剂选自胆固醇、胆酸、胆 酸钠、波洛沙姆188 (F68)、甘油单油酸酯，可同时选用其中的一种或几种；pH 调节剂选自富马酸、柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化 钠，可同时选用其中的一种或几种；注射用溶剂选自无水乙醇、苯甲醇、N，N-二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，可同时选用其中的一种或几种。 本发明替尼泊苷注射剂组分的优选配比如下:
组分 含量％ (g/ml)
替尼泊苷0.5 — 1.5
吐温8010 — 70
磷脂1一15
稳定剂0—5
pH调节剂调节pH至4. 0 8. 0
注射用溶剂余量
本发明替尼泊苷注射剂的制备方法如下:
按配比将药物用适量的注射用溶剂在室温或40—90'C搅拌或超声使溶解作 为溶液l;另将吐温80、磷脂、稳定剂加入适量注射用溶剂中，在室温或40 — 90。C搅拌或超声使溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加注射用溶剂 至全量后，调节pH至4.0—8.0，按常规用活性碳脱色及去热原，优选为用O.Ol %—5% (g/ml)的针用活性炭在25 — 8(TC的加热温度下吸附15 — 120分钟，然 后按常规过滤、分装、消毒、包装，即为本发明替尼泊苷注射剂。
制备方法中所说的过滤，其方法包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂熔漏斗、 板框压滤器等过滤。
制备方法中所说的消毒，是指包括但不局限于流通蒸汽、高压蒸汽或过微孔 滤膜等方法消毒，流通蒸汽和高压蒸汽灭菌温度100—12rC，时间20 — 60分钟。
本发明替尼泊苷注射剂为无色或类淡黄色透明液体，载药量为0.1-30mg/ml。 使用时可直接溶于5%、 10%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液后静脉滴注。由于本发明替尼泊苷注射剂不含Cremophor EL，动物实验表明无过敏性， 因而安全性好，临床给药前可以无需脱敏与严格监护，提高病人用药的顺应性， 同时可减轻医护人员的工作负担，且具有良好的稳定性和水溶性，可直接溶于5 %、 10%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液成注射液后静脉滴注，使用方便。本发明提 供的替尼泊苷注射剂及其制备方法，也同时克服了以往其他剂型如乳剂和脂质体 在稳定性、包封率、载药量、工业化生产可行性等方面所存在的一系列问题。
具体实施例方式
实施例l制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷l克，加苯甲醇3毫升、N，N二甲基乙酰胺6毫升，6(TC下搅拌 溶解作为溶液l;取无水乙醇15毫升，加吐温-80 45克、注射用大豆磷脂15 克、胆固醇1克，60'C下搅拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加 无水乙醇至100毫升，用富马酸调节pH至5.0，然后加0.3克的针用活性炭， 在3(TC下吸附30分钟，用0. 45 u m的微孔滤膜过滤后再用0. 22 u m的微孔滤膜 过滤除菌，分装即可。 实施例2制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0. 1克，加苯甲醇1毫升、无水乙醇5毫升，4(TC下搅拌溶解 作为溶液l;取无水乙醇35毫升、甘油10毫升、聚乙二醇200 15毫升混合均 匀，加吐温-80 3克、注射用大豆磷脂25克、甘油单油酸酯0.5克，40'C下搅 拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用醋 酸调节pH至4.0，然后加0.05克的针用活性炭，在6(TC下吸附100分钟，用砂 滤棒过滤，分装，高压蒸汽105°。灭菌45分钟即可。 实施例3制备替尼泊苷注射剂取替尼泊苷0.01克，加丙二醇5毫升，按常规超声溶解作为溶液1;取丙 二醇70毫升、聚乙二醇300 IO毫升混合均匀，加吐温-80 l克、注射用蛋黄 磷脂O. l克、波洛沙姆188 (F68) 5克，按常规超声溶解作为溶液2;将溶液1 与溶液2混合均匀，加丙二醇至100毫升，用柠檬酸与氢氧化钠调节pH至6.5， 然后加入O.Ol克的针用活性炭，在8CTC下吸附25分钟，用垂熔漏斗过滤，分 装，高压蒸汽12rC灭菌20分钟即可。 实施例4制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷3克，加N，N-二甲基乙酰胺5毫升、无水乙醇2毫升90。C下搅 拌溶解作为溶液l;取聚乙二醇200 3毫升，加吐温-80 85克、注射用大豆磷 脂2克，90。C下搅拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙 醇至100毫升，用碳酸氢钠调节pH至8.0，然后加入5克的针用活性炭，在25 'C下吸附120分钟，用板框压滤器过滤，分装，高压蒸汽12rC灭菌30分钟即 可。
实施例5制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1. 5克，加苯甲醇3毫升、无水乙醇3毫升，80'C下搅拌溶解 作为溶液1;取无水乙醇3毫升、聚乙二醇400 3毫升混合均匀，加吐温-80 70 克、注射用蛋黄磷脂15克，8(TC下搅拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混 合均匀，加无水乙醇至100毫升，用氢氧化钠调节pH至7. 0,然后加入2克的 针用活性炭，在6(TC下吸附80分钟，用0. 45u ra的微孔滤膜过滤后再用0. 22 um的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。 实施例6制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0. 5克，加无水乙醇15毫升、聚乙二醇600 5毫升，5(TC下
8搅拌溶解作为溶液l;取无水乙醇40毫升，加吐温-80 20克、注射用蛋黄磷脂 1克，50。C下搅拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至 100毫升，用苹果酸调节pH至5.0，然后加入0.8克的针用活性炭，在4(TC的 温度下吸附40分钟，用砂滤棒过滤，分装，流通蒸汽10(TC灭菌60分钟即可。 实施例7制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷1.2克，加N,N-二甲基乙酰胺8毫升，6(TC下搅拌溶解作为溶 液l;取无水乙醇5毫升、丙二醇5毫升混合均匀，加吐温-80 60克、注射用 大豆磷脂15克、波洛沙姆188 (F68) 2克，6CTC下搅拌溶解作为溶液2;将溶 液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用盐酸调节pH至5.0，然后 加入0.4克的针用活性炭，在40。C下吸附30分钟，用0.45"m的微孔滤膜过滤 后再用0.22um的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。 实施例8制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷0.8克，加无水乙醇20毫升，55。C下搅拌溶解作为溶液1;取 无水乙醇20毫升，加吐温-80 45克、注射用大豆磷脂12克，55'C下搅拌溶 解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100毫升，用氢氧化 钠调节pH至8，然后加入0. 2克的针用活性炭，在5(TC下吸附25分钟，用0. 45 P m的微孔滤膜过滤后再用0. 22 u m的微孔滤膜过滤除菌，分装即可。 实施例9制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷l克，加苯甲醇3毫升、N，N-二甲基乙酰胺6毫升，7(TC下搅 拌溶解作为溶液1;取无水乙醇10毫升，加吐温-80 50克、注射用大豆磷脂 25克，7(TC下搅拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇 至100毫升，用碳酸氢钠调节pH至7.2，然后加入0.3克的针用活性炭，在30°。下吸附40分钟，用0. 45 p m的微孔滤膜过滤后再用0. 22 p m的微孔滤膜过滤
除菌，分装即可。
实施例IO制备替尼泊苷注射剂
取替尼泊苷l克，加N，N-二甲基乙酰胺5毫升，7(TC下搅拌溶解作为溶液 1;取无水乙醇15毫升，加吐温-80 55克、注射用蛋黄磷脂15克、胆固醇0.5 克，7(TC下搅拌溶解作为溶液2;将溶液1与溶液2混合均匀，加无水乙醇至100 毫升，用盐酸和氢氧化钠调节pH至7.0，然后加入0.3克的针用活性炭，在35 "C下吸附30分钟，用0. 45 u m的微孔滤膜过滤后再用0. 22 p m的微孔滤膜过滤 除菌，分装即可。
权利要求
1. 一种替尼泊苷注射剂，其特征在于组分和配比如下组分 含量％(g/ml)替尼泊苷 0.01—3吐温801—85磷脂 0.1—25稳定剂0—5pH调节剂 调节pH至4.0～8.0注射用溶剂余量其中，磷脂选自注射用大豆磷脂或蛋黄磷脂；稳定剂选自胆固醇、胆酸、胆酸钠、波洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯，可同时选用其中的一种或几种；pH调节剂选自富马酸、柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，可同时选用其中的一种或几种；注射用溶剂选自无水乙醇、苯甲醇、N，N-二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，可同时选用其中的一种或几种。
2.按权利要求l所述的替尼泊苷注射剂，其特征在于组分的配比 如下组分 含量％ (g/ml)替尼泊苷 0.5 — 1.5吐温80 10—70 磷脂 1_15稳定剂 0—5pH调节剂 调节pH至4. 0 8. 0注射用溶剂 余量。
3. 权利要求1或2所述替尼泊苷注射剂的制备方法，其特征在于 步骤如下按配比将药物用适量的注射用溶剂在室温或40—9(TC搅拌 或超声使溶解作为溶液l;另取吐温80、磷脂、稳定剂加入适量注射 用溶剂中，在室温或40—90'C搅拌或超声使溶解作为溶液2;将溶液l 与溶液2混合均匀，加注射用溶剂至全量后，调节pH至4.0—8.0，活 性碳脱色、去热原，最后按常规过滤、分装、消毒、包装即可。
4. 按权利要求3所述的替尼泊苷注射剂的制备方法，其特征在于 所说的活性碳脱色、去热原是指加入0.01°/。一5% (g/ml)的针用活性 炭，在25 — 8(TC下吸附15 — 120分钟。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是替尼泊苷静脉注射用的一种新的注射剂及其制备方法。本发明注射剂组分为替尼泊苷、吐温80、磷脂、稳定剂和注射用溶剂。由于不含Cremophor EL，因此与目前临床用制剂相比，本发明替尼泊苷注射剂不仅副作用小、稳定性好，提高了病人用药的顺应性，而且制备方法简单易行，适合大量制备和工业化生产。
文档编号A61K47/34GK101439043SQ20071019895
公开日2009年5月27日 申请日期2007年12月4日 优先权日2007年11月20日
发明者吴忠斌, 靖 孙, 悦 张, 扬 张, 莹 李, 杨秋霞, 莉 邓, 丹 郭, 陈建明, 高保安 申请人:中国人民解放军第二军医大学