专利名称：一种中药复方注射剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含有三七总皂苷及甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)的中药复方注射剂及其制备工艺。
它涉及一种治疗肝炎及肝纤维化的中药复方注射剂，包括注射液、大容量注射液，冻干粉针等，给药途径为静脉注射。特别是涉及一种由天然药物有效提取物配伍而成的抗肝炎及肝纤维化的复方制剂，本发明还涉及该注射剂的制备方法。
背景技术：
中国是人口大国，同时也是“肝炎大国”。据1992年全国病毒性肝炎流行病学调查，中国有6亿人曾感染过乙型肝炎病毒，大部分已经痊愈，但还有1.2亿人携带乙型肝炎病毒，丙型肝炎在一般人群中感染率为3.1％。在我国现有2000万例慢性乙型肝炎患者，其中有部分可能转化为肝硬化，甚至肝癌。卫生部公布的全国25种乙类传染病的发病和死亡报告情况中，肝炎的发病与死亡数字排在首位。由乙型及丙型肝炎病毒引起的慢性肝炎，由于目前尚缺乏有效的抗病毒药物，其治疗重点仍以减轻肝脏病变，促进肝细胞再生，恢复肝功能，预防或治疗肝纤维组织增生为主。近年来的研究已经证明，中药在治疗实验性肝损伤或肝纤维组织增生方面有较明显的防治效果，可用于临床治疗慢性肝炎及早期肝硬化。中药七甘康注射剂以三七总皂苷及甘草酸铵为模型药物，制备中药复方注射剂，利用三七总皂苷和甘草酸铵作用靶器官相同，治疗机理不同，合用后可减毒增效的原理，治疗慢性肝炎，活动性肝硬化，防治肝脏纤维化。
三七总皂苷为五加科植物三七芦头按一定的工艺提制的总皂苷。《纲目》中载三七“止血，散血，定痛”；《文山中草药》中载三七“生用止血散瘀，消肿止痛；熟用补血益气，壮阳散寒。治肝癌。”现代药理实验证明，三七总苷对四氯化碳造成的大鼠肝损伤具有防治作用，对四氯化碳损伤的大鼠离体灌流肝具有保护作用，可使肝灌流量增加，增强细胞SOD活性，减轻肝脏的病理损伤，其保肝作用机制与其改善门静脉和肝内血流量，从而改善肝内微循环有关。
甘草酸铵为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草的根及根茎的精制提取物。《药性集要》中载甘草“缓正气，和肝，止痛，生肌肉，养阴血，悸安”；《本经》中载甘草“主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌倍力，金疮肿，解毒。”由甘草精制提取的甘草酸铵有皮质激素样作用，能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中白介素-6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸显著。体外实验证实它可显著抑制成纤维细胞I、III型前胶原mRNA的表达，从而使I、III型胶原的合成减少，即抑制肝纤维化的形成。
中国专利申请号03149526公开了一种由栀子、三七组成的中药组合物；中国专利申请号03117771公开了一种由龙血竭、三七粉及微量冰片制成的复方龙血竭及其制备方法；中国专利申请号03112869公开了一种续断和三七的活性提取组合物；中国专利申请号01133333公开了一种由丹参和三七的有效部位组成的复方缓释制剂。涉及到甘草酸铵的药物专利申请有中国专利申请号03152874公开的甘草酸二铵冻干粉针及制备方法；中国专利申请号02129437公开的一种甘草酸二铵大输液制剂。以上专利的配方与使用目的与本发明均完全不同。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由天然药物制成的一种含有三七总皂苷和甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)中药复方注射剂及其制备工艺。采用三七和甘草的注射级精制提取物三七总皂苷和甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)，两者配伍制成的复方制剂治疗慢性肝炎，活动性肝炎，防治肝纤维化。并提供一种注射液、大容量注射液、冻干粉针剂的制备方法，它包括三七总皂苷、甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇等临床上可接受的pH调节剂、渗透压调节剂、冷冻干燥赋形剂及注射用水，其特征在于以上述药理成分制备成注射剂、大容量注射剂和冻干粉针剂，给药途径为静脉注射。每一制剂单位含三七总皂苷60～200mg、甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)80～200mg，以pH调节剂调节pH为6.5～8.0。
注射剂规格为5～20ml，制备方法为取处方量的三七总皂苷和甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以碱性溶液调pH值为6.5～8.0，加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，熔封于安瓿中，105℃热压灭菌即得。使用时每支用100ml 0.9％氯化钠注射液或250ml 5％葡萄糖注射液稀释。大容量注射液的制备方法为取处方量的三七总皂苷、甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)和氯化钠，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以碱性溶液调pH值为6.5～8.0，加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，热压灭菌即得。冻干粉针剂的制备方法为取处方量的三七总皂苷和甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)，以甘露醇或山梨醇、乳糖、右旋糖苷等临床上可接受的冻干粉针赋形剂为支撑材料，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以碱性溶液调pH值为6.5～8.0，加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，按冻干曲线冷冻干燥即得。
本发明的的优选组成为每制剂单位中含三七总皂苷120mg，甘草酸铵约150mg(折合甘草酸145mg)，其余为pH调节剂、渗透压调节剂、冷冻干燥赋形剂及注射用水。
本发明的优点是研究中的模型药物三七总皂苷和甘草酸铵为中药三七和甘草的精制提取物，符合注射级标准。三七总皂苷作为治疗冠心病、心绞痛、中风偏瘫、脑路瘀阻、心脉瘀阻、胸痹心痛、脑血管病后遗症等疾病的一线药物，在临床上已使用多年，目前有注射液、粉针剂、片剂、胶囊剂等剂型上市，其疗效确切，安全可靠。近年来的研究证明三七总皂苷作为活血化瘀类中药，可改善肝内微循环，增加肝灌流量，使肝内胶原纤维的降解加强，抑制肝内胶原的合成。对四氯化碳造成的肝损伤具有防治作用，对四氯化碳损伤的大鼠离体灌流肝具有保护作用，减轻肝脏的病理损伤，并可促进已形成的胶原纤维降解和肝纤维的重吸收。甘草酸铵盐具有抗炎、抗过敏、保护四氯化碳及缺血再灌注所致的肝细胞损害作用，能增加单核细胞、NK细胞活性，诱导γ-干扰素的产生及抗病毒作用。甘草酸铵进入体内后，水解变为甘草次酸和二分子的葡萄糖酸，大部分与血浆蛋白结合，可迅速地分布至肝脏，只有很少量较缓慢地分布至其它各脏器组织。动物实验证实，甘草酸铵有抗肝纤维化，抑制纤维再生作用。作用机制可能与抑制星状细胞激活，减轻肝细胞变形坏死，抑制炎症反应，调节免疫等因素有关。
本发明利用三七总皂苷和甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)作用靶器官相同，但治疗机理不同，合用后可阻断肝纤维化产生的不同环节，治疗慢性肝炎、活动性肝硬化、防治肝纤维化，达到减毒增效的效果。并通过药理学实验筛选出两药的优化配伍剂量，经药效学实验证明，两药合用对小鼠CCl4急性肝损伤、大鼠CCl4慢性肝损伤及预防大鼠CCl4慢性肝损伤均有显著效果。
具体实施例方式实施例1(注射液)取120g三七总皂苷和150g甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)，加适量注射用水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以5％Na2CO3溶液调pH值为6.5～8.0，加0.1％活性炭加热煮沸15分钟用以脱色除热原，待稍冷后过滤，注射用水加至全量5000ml，微孔滤膜过滤，熔封于5ml安瓿中，105℃热压灭菌即得。
实施例2(大容量注射液)取12g三七总皂苷、15g甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)和65g氯化钠，加适量注射用水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以5％Na2CO3溶液调pH值为6.5～8.O，加0.1％活性炭加热煮沸15分钟用以脱色除热原，待稍冷后过滤，注射用水加至全量10000ml，微孔滤膜过滤，分装于100ml输液瓶中，105℃热压灭菌即得。
实施例3(冻干粉针)取120g三七总皂苷、150g甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)和1 80g甘露醇，加适量注射用水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以5％Na2CO3溶液调pH值为6.5～8.0，加0.1％活性炭加热煮沸15分钟用以脱色除热原，待稍冷后过滤，注射用水加至全量2500ml，微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，每瓶装量为2.5ml。冻干条件预冻温度-50℃，预冻时间3小时；升华温度-25℃，升华时间10小时；第一次干燥温度20℃，干燥时间4小时；第二次干燥温度40℃，干燥时间6～8小时，即得。
权利要求
1.一种中药复方注射剂，其特征在于它包括三七总皂苷、甘草酸铵、氯化钠、葡萄糖、甘露醇等临床上可接受的pH调节剂、渗透压调节剂、冷冻干燥赋形剂及注射用水，以上述药理成分别制备成注射剂、大容量注射剂和冻干粉针剂，给药途径为静脉注射。
2.根据权利要求1所述的一种中药复方注射剂，其特征在于每制剂单位含有三七总皂苷60～200mg、甘草酸铵80～200mg，以pH调节剂调节pH为6.5～8.0。
3.根据权利要求1所述的一种中药复方注射剂，其特征在于所述的大容量注射剂中每制剂单位含有三七总皂苷60～200mg、甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)80～200mg，以pH调节剂调节pH为6.5～8.0，用氯化钠做等渗调节剂。
4.根据权利要求1所述的一种中药复方注射剂，其特征在于所述的冻干粉针剂每制剂单位含有三七总皂苷60～200mg、甘草酸铵80～200mg，以pH调节剂调节pH为6.5～8.0，用甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖苷等做赋形剂。
5.一种如权利要求1所述的中药复方注射剂的制备工艺，其特征在于取处方量的三七总皂苷和甘草酸铵，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以碱性溶液调pH值为6.5～8.0，加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，熔封于安瓿中，105℃热压灭菌即得。
6.一种如权利要求1所述的中药复方大容量注射剂的制备工艺，其特征在于取处方量的三七总皂苷、甘草酸铵和氯化钠，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以碱性溶液调pH值为6.5～8.0，加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，热压灭菌即得。
7.一种如权利要求1所述的中药复方冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于取处方量的三七总皂苷和甘草酸铵，以甘露醇或山梨醇、乳糖等临床上可接受的冻干粉针赋形剂为支撑材料，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，以碱性溶液调pH值为6.5～8.0，加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，按冻干曲线冷冻干燥即得。
全文摘要
本发明是一种中药复方注射剂及其制备工艺，它包括三七总皂苷、甘草酸铵(单铵盐或二铵盐)、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐等临床上可接受的pH调节剂、渗透压调节剂、冷冻干燥赋形剂及注射用水。以上述药理成分制备成注射剂、大容量注射剂和冻干粉针剂。每一制剂单位含三七总皂苷60～200mg、甘草酸铵80～200mg。取处方量的三七总皂苷和甘草酸铵，加适量水搅拌并于水浴60℃加热使之溶解，调pH值为6.5～8.0,加活性炭脱色除热原，滤过，注射用水加至全量后，微孔滤膜过滤，熔封于安瓿中,105℃热压灭菌即得。本发明可用于治疗慢性肝炎、活动性肝硬化、防治肝纤维化。
文档编号A61P1/16GK1634424SQ20041008755
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月15日 优先权日2004年11月15日
发明者唐星, 王蕾, 张倩 申请人:沈阳药科大学