专利名称：皮肤外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改善皮肤外用制剂，特别涉及改善盐型药剂混合系统的增粘性和使用感、高温稳定性等。
背景技术：
在皮肤外用制剂的领域中，为了提高使用性和稳定性等，普遍使用增粘剂。例如羧乙烯基聚合物增粘性高，涂抹到皮肤上水嫩，易压散、不发粘，使用感好，所以广泛应用于护肤制剂的基剂增粘方面。
但是，众所周知羧乙烯基聚合物耐盐性低，盐混合量高时粘度就明显降低。这一点被认为是由于经电离而带负电的羧基之间的静电推斥力被盐阻挡而降低。
为了弥补这种因盐而造成的粘度降低，在混合高浓度的羧乙烯基聚合物时，就会发粘、发皱(高分子的渣滓)，破坏了使用感。
因此，例如，如果在想要大量混合作为盐型美白剂的抗坏血酸衍生物和烷氧基水杨酸衍生物等美白用化妆品时，设计以羧乙烯基聚合物增粘为主的制剂是困难的。
为了解决这样的问题，以往使用了多糖类增粘剂黄原胶等，但因增粘性不太高，为了获得希望的粘度而大量混合时，产生了使用时有粘滑感、发粘的问题。
这样，对于以盐型美白剂等药剂为主剂的皮肤外用制剂，在可以使用的增粘剂的种类和混合量等方面有许多限制，所以制剂的变化受到了限制。特别是2,000～10,000mPa·s的中粘度香精和粘度为10,000mPa·s或以上的高粘度凝胶制剂缺少变化。
近年来，有报告(特开2001-342125号公报)指出对于关于用琼脂和结冷胶等形成的硬而脆的凝胶进行机械粉碎得到的微凝胶，可具有作为耐盐性高的增粘剂的功能。
但是，上述技术需要用于配制微凝胶的粉碎的工序，因而有工序烦杂，成本提高的问题。而且，由于有失水(水)等稳定性方面的不足，需要和其它的增粘剂并用。
因此，在混合盐型药剂的组合物时，希望有不用这样的粉碎工序等简便的方法能够增粘，且具稳定性、使用感也好的制剂。
发明内容
本发明是以过去的技术课题为借鉴的，其目的是提供一种盐型药剂混合系统中用简便的操作就能获得足够的粘度，且有经时稳定性、使用感均优良的皮肤外用制剂。
为实现上述目的，本发明人进行了锐意研究，结果证实作为增粘剂黄原胶和愈创胶并用时，粘度和使用感有成倍地增加。而且，证实若把两者应用于特定的范围，可以明显抑制高温保存条件下粘性的降低。另外，若把角叉菜胶，特别是ι型角叉菜胶作为增粘剂使用时，在低浓度下凝胶化，而且涂抹到皮肤上时凝胶容易压散，水嫩而没有发粘和不光滑的感觉。并且还发现了其有优良的经时稳定性，使本发明臻于完成。
也就是说，本发明所涉及的皮肤外用制剂的特征是把盐型药剂和作为增粘剂的(1)黄原胶及愈创胶、或(2)角叉菜胶混合在一起。
本发明的皮肤外用制剂，当作为增粘剂混合黄原胶及愈创胶时，黄原胶和愈创胶的质量比优选90∶10～10∶90，进一步优选50∶50～20∶80。并且优选抗坏血酸系及/或烷氧基水杨酸系美白剂。
再者，本发明的皮肤外用制剂，当混合增粘剂角叉菜胶时，盐型药剂是抗坏血酸系和/或烷氧基水杨酸系美白剂，粘度优选为2,000～30,000mPa·s(30℃)。另外，角叉菜胶优选ι型的。进而，在皮肤外用制剂中，混合一种、两种或两种以上选自含1价阳离子的中性盐或碱，相对于角叉菜胶的量，中性盐或碱的量优选为其质量的0.1～10倍。再有，上述中性盐优选氯化钠及氯化钾，上述碱优选氢氧化钠及氢氧化钾。
实施发明的最佳形态盐型药剂本发明中所谓盐型药剂，是指其本身是盐型的，或者是由碱剂中和而形成盐的药剂，特别优选使用抗坏血酸系美白剂、烷氧基水杨酸系美白剂等的盐型美白剂。本发明的皮肤外用制剂中含有选自它们中的至少一种或以上。
抗坏血酸系美白剂可以举出抗坏血酸及其衍生物构成的抗坏血酸系化合物。作为具体例子，抗坏血酸可举出L-抗坏血酸。作为抗坏血酸衍生物可举出，如L-抗坏血酸单磷酸酯、L-抗坏血酸-2-硫酸酯、d1-α-生育酚、2-L-抗坏血酸磷酸二酯等抗坏血酸无机酸酯类；L-抗坏血酸单硬脂酸酯、L-抗坏血酸单棕榈酸酯、L-抗坏血酸单油酸酯等抗坏血酸单烷基酯类；L-抗坏血酸二硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯、L-抗坏血酸二油酸酯等抗坏血酸二酯类；L-抗坏血酸三硬脂酸酯、L-抗坏血酸三棕榈酸酯、L-抗坏血酸三油酸酯等抗坏血酸三酯类；2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-抗坏血酸(抗坏血酸-2-糖苷)等抗坏血酸糖苷；2-O-乙基抗坏血酸等乙基维生素C等，其中，作为优选的可以举出抗坏血酸、抗坏血酸无机酸酯类、抗坏血酸糖苷等水溶性物质，特别优选的可以举出抗坏血酸-2-糖苷。另外，作为这些抗坏血酸及抗坏血酸衍生物的盐，可以举出碱金属盐(Na盐、K盐等)、碱土类金属盐(Ca盐、Mg盐等)、铵盐、烷醇胺盐、氨基酸盐等。但在本发明中优选碱金属盐。
另外，作为烷氧基水杨酸系美白剂的优选例，可以举出如特开平6-40886号所记载的下面通式(I)所示的 (式中R为烷氧基。)R优选碳数为1～4的烷氧基。作为具体例子，可举出3-甲氧基水杨酸、3-乙氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、4-乙氧基水杨酸、4-丙氧基水杨酸、4-异丙氧基水杨酸、4-丁氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-乙氧基水杨酸、5-丙氧基水杨酸或它们的盐。盐可以举出碱金属盐(Na盐、K盐等)、碱土类金属盐(Ca盐、Mg盐等)、铵盐、烷醇胺盐、氨基酸盐等，但本发明中优选的是碱金属盐。
在本明中，盐型药剂混合量，如果是在通常化妆品和医药品混合的范围，则没有特别的限制，通常在皮肤外用制剂中为0.01～10质量％。在本发明中，如盐型美白剂可以是1质量％或以上，进而还可以是2质量％或以上的高混合量。
本发明的皮肤外用制剂中，上述盐型药剂可以在成为盐的形式后混合，也可以用碱剂在组合物中中和。用于中和这样的盐型药剂的碱剂，若是可以形成盐的，没有特别的限制。可以举出，例如氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物；单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等烷醇胺；柠檬酸钠、苹果酸钾、乳酸钠等有机酸盐、赖氨酸等氨基酸等。其中，优选的是氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
增粘剂(1)黄原胶及愈创胶利用本发明，在混合了盐型药剂的皮肤外用药中，通过并用黄原胶和愈创胶，可以获得增粘性、使用感成倍地提高，而且高温稳定性优良的制剂。
关于本发明中用的黄原胶和愈创胶，若是在化妆品和医药品领域中通常使用的，则没有特别的限制。
通过并用黄原胶和愈创胶，获得比分别单独使用时更高的粘度，而且涂抹在皮肤上时，使用感也有所提高。也没有象羧基乙烯聚合物那样因盐型药剂而使粘度明显降低。
为了得到这样的效果，黄原胶和愈创胶的比率，优选90∶10～10∶90，更优选20∶80～80∶20。黄原胶或愈创胶的任何一方过剩时，就不能充分获得增粘性和使用感的协同效果。另外，当在黄原胶和愈创胶的比率为50∶50～20∶80，特别是45∶55～30∶70的范围使用时，可以成为高温稳定性非常好的制剂。黄原胶和愈创胶的混合量可以根据要达到的粘度等适当决定，但作为黄原胶和愈创胶的合计量，通常在皮肤外用制剂中为0.1～3质量％，优选0.2～2质量％的。
虽然这种协同效果的机制还不清楚，但认为是由于各种增粘剂在溶剂中相互作用，成为某种复合构造，而使增粘性和使用感提高的。
黄原胶和愈创胶在酸性～碱性广范围的pH领域中是稳定的，可以参照使用的最佳pH进行制剂的设计。因为，例如在pH为5或以下的强酸性领域中稳定的药剂当中，可适用于皮肤外用制剂的增粘剂中耐酸性强的少，所以难于对其进行制剂。黄原胶和愈创胶耐酸性强，在这些低pH领域中，也可适用于稳定的药剂混合的皮肤外用制剂。
作为增粘剂，用黄原胶和愈创胶混合的本发明的皮肤外用制剂的制造方法，没有特别的限制，但优选利用包含以下工序的方法进行制造。
(A)把黄原胶和愈创胶添加在含水的水性溶液中，在70～80℃条件下，使其溶解，得到增粘剂水溶液。
(B)在(A)的增粘剂水溶液中，优选在50～60℃的温度条件下，添加盐型药剂及根据需要添加碱剂及其它的成分，并搅拌混合。因为若温度过低，凝胶化的速度就快，这样要使药剂溶解均匀就需要时间。另外，若温度过高，就会导致盐型药剂等的热分解。
(C)把(B)的混合液放冷，或者搅拌冷却。
只要没有特别的问题，其它的成分也可以添加于(A)水溶液中。
(2)角叉菜胶利用本发明，在盐型美白剂等的盐型药剂为主剂的皮肤外用制剂中，由于把角叉菜胶，特别是ι型角叉菜胶作为增粘剂使用，在2000～30000mPa·s/30℃的中～高粘度条件下，涂抹到皮肤上时，能够均匀涂抹开，使用起来水嫩嫩的柔柔滑滑的，不发粘，而且没有失水和粘度降低这种稳定性的问题，可以作为皮肤外用制剂。
把角叉菜胶作为增粘剂使用时，从角叉菜胶的稳定性考虑，皮肤外用制剂的pH优选5～8，特别优选6～7.5。在该pH范围，从对皮肤的适宜性和盐型美白剂的稳定性方面考虑也是优选的。因为碱剂的过剩混合会增大pH值，所以要注意不要超过这个pH范围。
角叉菜胶是在红藻类中含有很多的多糖类，是在半乳聚糖中具有硫酸基的一种。角叉菜胶因其原料、提取方法的不同，硫酸基的含量也不同，分为ι型、κ型、λ型，其增粘性和形成的凝胶的性状因类型而异。
作为本发明中采用的角叉菜胶，特别优选ι型，作为市场销售的角叉菜胶，优选水凝胶I-2(新田明胶公司制)、ソアギ-ナMV-201(MRC多糖公司制)、角叉藻胶CSI-1(三荣源F·F·I公司制)等。
ι型角叉菜胶形成的凝胶比较柔软，不用粉碎也可以使用。而且凝胶的透明度高，在保存中几乎不会失去水分。相反，因为κ型角叉菜胶，凝胶化能力非常强，凝胶很硬，使用时，很难在皮肤上涂抹均匀，结冷胶和琼脂同样需要粉碎后使用。另外，在透明度和稳定性(失水)方面也比ι型差。λ型角叉菜胶凝胶化能力非常弱，作为本发明的增粘剂，不能充分发挥其能力。
但是，在本发明中，ι型角叉菜胶作为增粘剂主剂使用，在不影响本发明的效果的范围内，也可以少量并用κ型、λ型。
ι型角叉菜胶的混合量，可根据希望达到的粘度适当决定，但在本发明中，在外用剂中优选0.1～3质量％，更优选0.5～2质量％。若是混合量过少，就不能充分发挥增粘效果，若是过多则凝胶变硬，涂抹时，凝胶不容易压碎，延展性差。
以混合角叉菜胶为增粘剂的本发明的皮肤外用制剂的制造方法，没有特别的限定，优选利用包含以下工序的方法进行制造。
(A)把角叉菜胶添加到含水的水性溶液中，使其在70～80℃的条件下溶解，得到角叉菜胶水溶液。
(B)优选在50～60℃的条件下，把盐型药剂及根据需要把碱剂及其它成分添加到(A)的角叉菜胶水溶液中，并进行搅拌混合。因为温度过时低凝胶化速度就快，所以使药剂均匀溶解就需要时间。另外，温度过高时则有可能导致盐型药剂等的热分解。
(C)把(B)的混合液放冷，或者搅拌冷却。
这样配制的角叉菜胶是微微颤动，比较有弹力的凝胶，屈服值高，不容易流动。但当占有率(share)比屈服值大时，就明显变形。因此，涂抹到皮肤上时，凝胶压碎成水灵灵的，延展性非常好。另外，没有粘液、不发粘。而且，即使在抗坏血酸系/烷氧基水杨酸系盐型美白剂那样的盐型药剂混合系统中，也不会引起象羧乙烯基聚合物那样的粘度降低，少量就可以获得高粘度。并且获得的凝胶透明度高，在凝胶状制剂中，观赏价值非常高。
在本发明的皮肤外用制剂中，把角叉菜胶(特别是ι型)作为增粘剂混合时，从利于涂抹和稳定性考虑，皮肤外用制剂的粘度，优选2,000～30,000mPa·s/30℃。
在上述必要成分的基础上，再混合水溶性盐类的时候，还可以使粘度再提高。
这样的盐可举出，有机酸盐、氨基酸盐、无机酸盐。有机酸盐以柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸等的碱金属盐、铵盐、烷醇胺盐等为例。氨基酸盐以乙氨酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐酸盐、金属盐、铵盐、烷醇胺盐等为例。无机盐可以举出，钠、钾、钙、镁等金属的碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸、硫酸、亚硫酸、卤化物、氢氧化物。其中，在本发明中，优选含1价阳离子的中性盐或碱，特别优选氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、氢氧化钾。而在考虑对pH值的影响等情况下，特别优选氯化钠和氯化钾等中性盐。
这样的中性盐和碱的添加量，在外用剂中，优选0.1～2质量％，更优选0.5～1.5质量％，相对于角叉菜胶的质量，优选0.1～10倍，更优选0.2～2倍。添加量过少时，不能充分发挥其效果，另一方面，即使过剩混合，也不能获得相应的提高增粘性的效果。
在本发明的皮肤外用制剂中，上述(1)和(2)的任意一种情况下，都是在无损于本发明的效果的范围内，可以适当混合通常能够在皮肤外用制剂中混合的成分。例如可以油分、表面活性剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂、粉体、色素、香料、pH调节剂、螯合剂、其它的药效成分等为例。
本发明的皮肤外用制剂的剂型，没有特别限制，可以是可溶系、乳化系、分散系等各种各样的剂型。具体的制剂，除了水性凝胶以外，可以举出O/W乳化凝胶、O/W乳液、O/W乳油(cream)等。
下面，列举具体例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些。混合量，只要没有特别指定，就是质量％。
(1)黄原胶/愈创胶/盐型药剂混合系试验例1-1 增粘性方面的复合效果首先，本发明者等就并用多糖类增粘剂的情况下的相互作用进行了调查。试料的组成、制法如下(组成)增粘剂水溶液(1)增粘剂0.5(2)二丙二醇 5(3)对羟基苯甲酸甲酯 0.15(4)离子交换水残余盐型药剂等水溶液
(5)抗坏血酸-2-糖苷(AA-2G) 2.0(6)柠檬酸钠 0.01(7)柠檬酸 0.09(8)KOH 0.38(9)离子交换水 适量(制法)不混合盐型药剂的情况下把溶解在(2)中的(3)加进(4)中，混合后，在70℃的条件下，再添加(1)，充分混合后，放冷。
混合盐型药剂的情况下把溶解在(2)中的(3)加进(4)中，混合后，在70℃的条件下，再添加(1)，充分混合。把获得的增粘剂水溶液放冷至50℃，把在(9)中溶解的(5)～(8)混合在这里面之后，放冷。
就各个试料，按下面的方法进行了试验。
(粘度)用芝浦系统公司制的旋转粘度计，测定旋转翼的旋转数为10rpm时，旋转翼旋转1分钟后的粘度(mPa·s/30℃)。
(pH)用HORIBA公司制的pH计及电极，测定25±2℃的pH。
(使用感)由10名参与者根据实际使用试验，对试料涂于皮肤时的粘液、光滑程度、粘性进行评价。
○有5人以上回答不粘滑(ぬめらない)、柔滑(なめらか)、不发粘(ベたつかない)△有3-4人回答不粘滑、柔滑、不发粘×有2人以下回答不粘滑、柔滑、不发粘表1-1试料增粘剂1-11-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7λ角叉菜胶0.5 0.25刺槐豆胶 0.5 0.250.25黄原胶0.5 0.25 0.25愈创胶0.5 0.25粘度[没有混合盐型药 160 320 200080 130 180004600剂][混合盐型药剂]80 270 280060 190 2500 3200从表1-1得知，在λ角叉菜胶/刺槐豆胶并用的系统中，全都粘度低，无论是否混合盐型药剂，都没有获得比单独的λ角叉菜胶和单独的刺槐豆胶的情况下都高的粘度。
在黄原胶/刺槐豆胶并用的系统中，没有混合盐型药剂的情况下，比各个增粘剂单独的情况下粘度显著增高，但混合了盐型药剂的情况下的粘度，比单独的刺槐豆胶的情况下低，对盐型药剂的粘度影响极其显著。
相反，在黄原胶/愈创胶并用的系统中，不论是否混合了盐型药剂，都比各个增粘剂单独的情况下粘度高，对因盐型药剂的混合引起的粘度变化影响不太大。
因此，改变了表1-1的黄原胶/愈创胶并用系统的混合比，进行了研究。结果如表1-2所示。
表1-2试料增粘剂 1-3 1-81-9 1-101-7 1-111-121-131-4黄原胶 0.5 0.45 0.4 0.3 0.250.2 0.1 0.050愈创胶 0 0.05 0.1 0.2 0.250.3 0.4 0.450.5粘度[不混合盐型药剂] 20002000 29004000460059005800240080[混合盐型药剂] 28003200 36004300320023002100200060
从表1-2得知，并用黄原胶和愈创胶，为了使增粘性成倍提高，黄原胶和愈创胶的质量比，优选90∶10～10∶90，更优选80∶20～20∶80。
试验例1-2 稳定性就试验例1-1中使用的黄原胶/剌槐豆胶/盐型药剂混合系统和黄原胶/愈创胶/盐型药剂混合系统的试料，对分别在0℃、室温、50℃保存1个月后的粘度进行了比较。
表1-3试料增粘剂 1-141-6 1-9 1-101-7 1-111-12刺槐豆胶0.3 0.25黄原胶 0.2 0.250.4 0.3 0.250.2 0.1愈创胶 0.1 0.2 0.250.3 0.4粘度刚制造后23002500360043003200230021000℃ 2000250036004300320023002100室温200024003600430032002400210050℃(凝聚) (凝聚) 23002800240023001600如表1-3所示的那样，在黄原胶/刺槐豆胶并用的系统中，在50℃保存的条件下，产生了凝聚块。
相反，在黄原胶/愈创胶并用的系统中，在任何混合比的情况下都不大受保存温度的影响，没有发现象在黄原胶/刺槐豆胶并用的系统中那样的凝聚块。而且，黄原胶∶愈创胶在50∶50～20∶80，进而在45∶55～30∶70的范围时，粘度的高温稳定性特别高。
试验例1-3使用感再就试验例1-2的黄原胶/愈创胶/盐型药剂混合系统的试料，进行使用感的调查。
表1-4
从表1-4中可以理解，通过并用黄原胶和愈创胶，比分别单独使用的情况下柔滑感增强，制剂的粘滑感降低。为了达到这样的效果，黄原胶和愈创胶的质量比，优选90∶10～10∶90，更优选80∶20～20∶80。
混合例1-1 O/W香精(1)离子交换水 残余(2)甘油 2(3)二丙二醇 5(4)黄原胶 0.2(5)愈创胶 0.3(6)异硬脂酸 0.3(7)硬脂酸 0.2(8)二十二烷酸 0.3(9)自乳化型单硬脂酸甘油酯 1.1(10)单硬脂酸POE甘油酯 0.75(11)α烯烃低聚物 2(12)三2-乙基己酸甘油酯3.5(13)甲基聚硅氧烷(KF-96A、信越化学工业(株))2(14)三十碳烷 1(15)二十二烷醇0.5(16)BHT 0.1
(17)抗坏血酸-2-糖苷 2(18)柠檬酸 0.01(19)柠檬酸钠0.09(20)羟基苯甲酸酯0.3(21)依地酸3钠 0.1(22甲基牛磺酸钠(AA-2G中和用)2.05(制法)混合(1)～(5)的成分，配制水相部分。再把(6)～(15)的成分在80～90℃条件下加热溶解，配制油相部分。把两部分在70℃条件下混合后，添加(17)～(22)的药剂、(16)的稳定剂等部分，经乳化机处理后，将它冷却至30℃。
混合例1-1的O/W香精，粘度为6,930mPa·s/30℃，具有良好的使用感、稳定性。
混合例1-2 O/W乳液离子交换水残余甘油 2二丙二醇 5黄原胶0.12愈创胶0.18异硬脂酸POE甘油酯 0.45单硬脂酸甘油酯0.7自乳化型硬脂酸丙二醇酯0.4硬脂醇0.5二十二烷醇0.7甲基聚硅氧烷(KF-96A、信越化学工业(株))0.6加水棕榈硬化油12-乙基己酸十六烷酯1.2α烯烃低聚物 1.2抗坏血酸-2-糖苷 2氢氧化钠(AA-2G中和用) 0.385柠檬酸0.01柠檬酸钠 0.09
依地酸3钠0.1BHT 0.1对苯0.3香料 0.05(制法)以混合例1-1为基准，混合水性成分，配制水相部分。再把油性成分在80～90℃条件下加热溶解，配制油相部分。把两部分在70℃条件下混合后，添加药剂、稳定剂等部分，用乳化机处理后，将它冷却至30℃。
混合例1-2的O/W乳液，粘度为2,580mPa·s/30℃，具有良好的使用感、稳定性。
混合例1-3 O/W乳液离子交换水残余甘油 2二丙二醇 5黄原胶0.12愈创胶0.18异硬脂酸POE甘油酯 0.44单硬脂酸甘油酯0.72自乳化型硬脂酸丙二醇酯0.4硬脂醇0.5二十二烷醇0.7甲基聚硅氧烷(KF-96A、信越化学工业(株))0.6加水棕榈硬化油12-乙基己酸十六烷酯1.2白芒花籽油1.0α烯烃低聚物 1.0维生素A乙酸盐150万单位0.24-甲氧基水杨酸钾 33-O-乙基抗坏血酸 1柠檬酸0.12柠檬酸钠 0.08
依地酸3钠0.1BHT 0.1对苯0.3香料 0.05(制法)以混合例1-1为基准，混合水性成分，配制水相部分。再把油性成分在80～90℃条件下加热溶解，配制油相部分。把两部分在70℃条件下混合后，添加药剂、稳定剂等部分，用乳化机处理后，将它冷却至30℃。
混合例1-3的O/W乳液，粘度为2,250mPa·s/30℃，具有良好的使用感、稳定性。
(2)角叉菜胶/盐型药剂混合系统试验例2-1 增粘剂的种类用下面表2-1的组成配制凝胶。另外，不混合抗坏血酸-2-糖苷(AA-2G)、KOH及缓冲剂的也同样进行配制，进行粘度测定。再就pH、透明度、失水、使用感，进行调查。试验方法如下。
(粘度)用芝浦系统公司制的旋转粘度计，测定旋转翼转数为10rpm，旋转1分钟后的粘度(mPa·s/30℃)。
(pH)用HORIBA公司制的pH计及电极，测定25℃±2℃的pH。
(透明性)把配制的试样填充到透明的玻璃容器中，用目视判定。
○透明度高。
△略有混浊的半透明状态。
×混浊的半透明状态。
(失水)在-20℃～0℃的较低温的恒温槽内放置1个月，观察其后恢复到室温时的状态。
(使用感)根据10名参与者的实际使用试验，进行把化妆品涂于皮肤时的延展、粘滑等的评价。
○回答延展性好、不粘滑的人数是5名以上△回答延展性好、不粘滑的人数是3～4名×回答延展性好、不粘滑的人数是2名以下表2-1试料成分 2-12-2 2-32-42-5增粘剂水溶液(1)ι角叉菜胶*1 1(2)结冷胶1(3)琼脂 1(4)黄原胶 1(5)羧基乙烯聚合物0.5(6)离子交换水 残余 残余 残余 残余 残余盐型药剂等(7)AA-2G 2 2 2 2 2(8)柠檬酸钠 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01(9)柠檬酸 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09(10)KOH 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39合计 100100100100100粘度[(7)～(10)混合] 14300 7100 22000 10700 2500[(7)～(10)不混合] 30040023000 7500 68000透明性○ △ × × ○延展性○ × × ○ -粘滑性无 无 无 有 -稳定性(失水) ○ × × ○ -*1水凝胶I-2(新田明胶)(配制方法)试料2-1～2-4把增粘剂和离子交换水混合，在80℃条件下加热溶解，获得增粘剂水溶液。冷却至50℃后，把(7)～(10)添加到这里面，溶解，放冷。
试料2-5
把增粘剂和离子交换水混合，把(7)～(9)添加到这里面，溶解后再添加混合(10)。
从表2-1得知，在羧基乙烯聚合物(试料2-5)中，抗坏血酸盐的混合系统中，和不混合的情形比较，粘度明显下降。
其它的增粘剂，在抗坏血酸盐的混合系统中，虽然凝胶化了，但因为结冷胶和琼脂(试料2-2～2-3)中，凝胶没有流动性所以硬，如果不把凝胶粉碎，涂抹时，就很难均匀地延展开。另外，这些增粘剂，长期保存后有时产生失水。黄原胶(试料2-4)中，凝胶的透明度低，且有发粘的感觉和拉丝现象。
相反，使用ι型角叉菜胶的情况下(试料2-1)，获得了高粘度的透明凝胶，涂抹时，延展性好，使用感不粘滑、水嫩。也没有发现长期保存后失水的现象。
试验例2-2 角叉菜胶的种类在试料1中，改变角叉菜胶的种类，进行同样的配制。结果如表2-2所示。
表2-2试料角叉菜胶2-1 2-6 2-7ι角叉菜胶*11κ角叉菜胶*21λ角叉菜胶*3 1凝胶性状软 硬液状有弹力的凝胶脆的凝胶 没有凝胶化增粘剂*4○ ○×透明性 ○ △○延展性 ○ ×○粘性○ ○×稳定性(失水)○ ×○*1水凝胶I-2(新田明胶公司制)*2角叉藻胶CSK-1(三荣源公司制)*3ソアギナLX22(MRC多糖公司制)*4○表示有增粘性，×表示没有增粘性。
如表2所示的那样，κ角叉菜胶，凝胶硬，使用时需要粉碎。凝胶的透明性和稳定性也都比ι型低。λ型角叉菜胶，在混合抗坏血酸盐的系统中没有凝胶化。
因此，在本发明中，优选使用ι型角叉菜胶。
试验2-3 盐的添加就在试料2-1中，作为盐，进一步添加了NaCl、CaCl2，对该系统进行粘度的调查。由于NaCl和CaCl而增加的量，用减少离子交换水进行调整。结果如表2-3所示。
表2-3试料阳离子 2-1 2-8 2-9 2-10 2-112-12NaCl - 0.5 11.5 - -CaCl2- --- 0.5 1粘度 14300 180002000020000 20000 1000象在表2-3中看到的那样，在ι型角叉菜胶+AA-2G混合系统中，通过添加NaCl，可以提高粘度。而且获得的凝胶使用感良好，稳定性也好。还可以用NaOH和KOH等碱性剂代替NaCl得到同样的效果。
另一方面，用CaCl2取代NaCl的情况下，虽然可以增高粘度，但混合量过多，则粘度明显降低，其混合量范围非常狭窄。使用性差。
这种增粘性的提高，被认为是盐中所含有的阳离子的影响。
因此，最好在本发明中进一步混合含1价阳离子的中性盐、碱，其混合量，相对于角叉菜胶的质量，优选0.1～10倍，更优选0.2～2倍。
混合例2-1 凝胶(1)ι型角叉菜胶 1(2)离子交换水至100(3)甘油 2(4)二丙二醇 5(5)PEG1000 1(6)NaCl 1(7)柠檬酸0.01(8)柠檬酸钠 0.09(9)EDTA-3Na·2H2O 0.1
(10)抗坏血酸2-糖苷 2(11)KOH0.385(12)对羟基苯甲酸甲酯 0.15(13)乙醇 5(14)POE-POP癸基十四烷基醚 0.2(制法)混合(1)～(9)的成分，加热到80℃，配制水相部分。然后在水相部分中添加(10)、(11)的药剂及碱。再把它冷却至40℃，再添加混合有(12)～(14)的乙醇部分。
混合例2-1的凝胶是透明的，粘度为23300mPa·s/30℃。涂于皮肤上时，水嫩，容易延展，保存稳定性也好。
混合例2-2 凝胶(1)离子交换水 至100(2)ι型角叉菜胶 1(3)甘油 2(4)二丙二醇 5(5)PEG10001(6)NaCl 1(7)柠檬酸 0.01(8)柠檬酸钠 0.09(9)EDTA-3Na·2H2O0.1(10)4-甲氧基水杨酸钾 3(11)乙醇 5(12)对羟基苯甲酸甲酯 0.15(13)POE-POP癸基十四烷基醚 0.2(制法)以混合例2-1为基准进行调整。
混合例2-2的凝胶是透明的，粘度为11800mPa·s/30℃。涂于皮肤上时，水嫩，容易延展，保存稳定性也好。
混合例2-3 香精(1)离子交换水 至100(2)ι型角叉菜胶 0.5
(3)甘油 2(4)二丙二醇 5(5)PEG1000 1(6)NaCl 1(7)EDTA-3Na·2H2O 0.1(8)柠檬酸 0.01(9)柠檬酸钠 0.09(10)抗坏血酸2-糖苷 2(11)KOH 0.385(12)乙醇5(13)对羟基苯甲酸甲酯0.15(14)POE-POP癸基十四烷基醚 0.2(制法)以混合例2-1为基准进行调整。
混合例2-3的香精是透明的，粘度为5700mPa·s/30℃。涂于皮肤上时，水嫩，容易延展，保存稳定性也好。
混合例2-4 乳液(1)离子交换水 至100(2)ι型角叉菜胶 1(3)甘油 2(4)KCl 0.375(5)柠檬酸 0.01(6)柠檬酸钠 0.09(7)HEDTA-3Na0.02(8)抗坏血酸2-糖苷 2(9)KOH 0.385(10)二吗啉代哒嗪酮(ジモルホリノピリダジノン)0.05(11)苯氧乙醇0.15(12)乙醇5(13)二丙二醇5(14)POE(60)硬化蓖麻籽油 0.35(15)二异硬脂酸聚甘油酯 0.2
(16)三2-乙基己酸甘油酯 0.7(17)香料 适量(制法)混合(1)～(7)的水溶性成分，加热到80℃，配制水相部分。然后在70℃的条件下添加(8)～(9)的药剂、碱。再把它冷却至40℃，再添加在70℃的条件下混合有(10)～(17)的乳化部分。
混合例2-4的乳液粘度为14600mPa·s/30℃。涂于皮肤上时，水嫩，容易延展，保存稳定性也好。
权利要求
1.一种皮肤外用制剂，其特征在于将盐型药剂与作为增粘剂的(1)黄原胶及愈创胶、或(2)角叉菜胶相混合。
2.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其中，混合了作为增粘剂的黄原胶及愈创胶。
3.根据权利要求2所述的皮肤外用制剂，其中，黄原胶及愈创胶的质量比为90∶10～10∶90。
4.根据权利要求2所述的皮肤外用制剂，其中，黄原胶及愈创胶的质量比为50∶50～20∶80。
5.根据权利要求2所述的皮肤外用制剂，其中，盐型药剂是抗坏血酸系和/或烷氧基水杨酸系美白剂。
6.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其中，盐型药剂是抗坏血酸系和/或烷氧基水杨酸系美白剂，混合了角叉菜胶作为增粘剂，粘度为2,000～30,000mPa·s(30℃)。
7.根据权利要求6所述的皮肤外用制剂，其中，角叉菜胶是ι型的。
8.根据权利要求6或7所述的皮肤外用制剂，其中，组合物中，进一步混合了选自含1价阳离子的中性盐或碱中的一种、两种或两种以上，相对于角叉菜胶的量，中性盐或碱的量为其质量的0.1～10倍。
9.根据权利要求8所述的皮肤外用制剂，其中，上述中性盐是氯化钠及氯化钾，上述碱是氢氧化钠及氢氧化钾。
全文摘要
本发明的皮肤外用制剂的特征在于将盐型药剂与作为增粘剂的(1)黄原胶及愈创胶，或(2)角叉菜胶相混合。作为增粘剂，并用黄原胶和愈创胶时，可以获得增粘性、使用感成倍提高，并且高温稳定性优良的制剂。黄原胶和愈创胶的质量比优选90∶10～10∶90，进一步优选50∶50～20∶80。角叉菜胶，尤其ι型角叉菜胶作为增粘剂使用时，为2,000～30,000mPa·s/30℃的中～高粘度，涂抹到皮肤上时，能延展均匀，使用感也水嫩、光滑、不发粘，而且可以获得没有失水和粘度降低这种稳定性问题的皮肤外用制剂。盐型药剂，可以举出抗坏血酸系和/或烷氧基水杨酸系美白剂。
文档编号A61K47/36GK1636600SQ20041008693
公开日2005年7月13日 申请日期2004年10月20日 优先权日2003年10月20日
发明者佐仓彻, 中村忠司 申请人:株式会社资生堂