用于治疗皮肤病症或疾病的新型制剂和方法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗皮肤病症或疾病的组合物和方法。
【专利说明】用于治疗皮肤病症或疾病的新型制剂和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]在35U.S.C.§ 119(e)下，本申请享有2011年6月24日提交的美国临时申请号61/500,909的优先权，其在此通过引用全文并入。
【背景技术】
[0003]皮肤是动物的软外覆盖层。在哺乳动物中，皮肤是皮被系统的最大器官并由多层外胚层组织制成。因为它与环境交接，所以皮肤具有保护下层肌肉、骨骼、韧带和内部器官不受外部接触或损伤的重要作用。皮肤进一步在保护身体免受病原体和过度失水中起关键作用。皮肤的其他功能是隔热和热调节、气体吸收、感知(皮肤包含响应热和冷、触摸、压力、振动和组织损伤的神经末梢)和维生素D叶酸的合成。
[0004]皮肤可受到就起因、表现和/或治疗而言多样化的病症或疾病的影响。最常见的皮肤病症或疾病是皮炎/湿疹、银屑病和搔痒。
[0005]皮炎通常由对具体变应原的变态反应引起。术语“皮炎”通常与术语“湿疹”可交换使用，其也称为皮炎湿疹或湿疹性皮炎。皮炎包括状况诸如:接触性皮炎(由变应原或刺激性物质引起)；特应性皮炎；疱疹样皮炎(其作为腹腔疾病的结果而出现)；脂溢性皮炎；钱币状皮炎(其趋向于在中年人中更频繁地出现)；停滞性皮炎(在下肢上的炎症，其由血液和流体的积累引起并更有可能发生在具有静脉曲张的人中)；和口周皮炎(其类似于红斑痤疮并经常在20和60岁之间的女性中观察到)。
[0006]皮炎症状范围从皮疹至不平的疹(bumpy rashes)，包括大水疱。尽管每种类型的皮炎具有不同的症状，但对于它们所有的常见的表现，包括皮肤发红、肿胀、搔痒、皮肤病损和有时渗出和瘢痕形成。同样，该症状出现的皮肤区域可随每种类型的皮炎而不同。接触性皮炎的症状通常在变应原与皮肤接触的位置出现。尽管特应性皮炎的症状人与人之间不同，但最常见的症状是 干燥、搔痒、发红的皮肤。通常受影响的皮肤区域包括臂部的褶皱、膝盖背部、腕、面部和手。不太常见的可为耳后裂缝，和身体任何部分上的各种其他疹。搔痒是该状况的主要症状。
[0007]皮炎的治疗相应地根据疾病的具体起因进行。应用皮质类固醇乳膏或湿敷和避免变应原和刺激物是大多数治疗计划的一部分。对于一些类型的皮炎，非留类的药品和偶尔使用非处方抗组胺类药可帮助缓解体征和症状。
[0008]银屑病为慢性免疫介导的皮肤疾病，其当免疫系统发出加速皮肤细胞生长周期的错误信号时出现。银屑病没有传染性并通常见为出现在表皮顶部第一层上的红白色的鳞状斑(斑块)。尽管一些患者没有皮肤病学症状。斑块经常发生在肘和膝盖的皮肤上，但可影响任何区域，包括头皮、手掌和脚底以及生殖器。与湿疹相比，银屑病更有可能在关节外侧上发现。
[0009]银屑病为慢性复发状况，其严重性从较小的局部斑至完全的身体覆盖变化。指甲和脚趾甲频繁受影响(银屑病甲营养不良)并可见为孤立的症状。银屑病也可引起关节炎症，其已知为银屑病关节炎。所有患有银屑病的人中的10%到40%具有银屑病关节炎。[0010]不完全了解银屑病的起因，但相信具有遗传成分，并且局部银屑病改变可由对皮肤的损害引发。已经提示多种环境因素使银屑病恶化，包括紧张状态(stress)和全身性皮质类固醇的停药。具有可利用的治疗(诸如局部药剂、光疗和全身性药剂，诸如甲氨喋呤、环孢霉素和类视黄醇)，但是因为银屑病的慢性复发属性，该疾病治疗是有挑战性的。
[0011]搔痒是引起抓挠的欲望或反射的感觉。疼痛和搔痒的行为反应模式在本质上是不同的:疼痛产生撤回反射，而搔痒导致抓挠反射。搔痒和疼痛的无髓鞘神经纤维都起源于皮肤；然而，对于它们的信息主要在两个截然不同的系统中进行传送，两者使用相同的外围神经束和脊髓丘脑束。搔痒可由以下引发:感染和侵染，环境和变应性引发物，皮肤病症(诸如干性皮肤、银屑病、湿疹、晒斑、局部真菌感染(诸如但不限于脚癣、癣菌病和甲癣)、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹和自表皮下面的向内生毛、点状掌跖角皮病和头皮屑)、内科病症(恶性或内部癌症诸如淋巴瘤和霍奇金氏病)、黄疸病和胆汁郁积、红血球增多、甲状腺病、甲状旁腺功能亢进、尿毒症、糖尿病、缺铁性贫血、绝经或与变老相关的荷尔蒙平衡的变化)、药品(吗啡和其他阿片类、氯喹)和与妊娠相关的状况(妊娠肝内胆汁郁积、妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块(PUPPP)和妊娠类天疱疮)。
[0012]搔痒通常用非处方和处方抗搔痒药物治疗，诸如抗组胺类药(诸如苯海拉明)、皮质类固醇(诸如氢化可的松局部乳膏)、对抗刺激剂(诸如薄荷油、薄荷醇或樟脑)和克罗他米通。光疗有助于严重搔痒，特别是如果由肾衰竭引起的。
[0013]挥发性麻醉剂已经作为全身麻醉药安全使用数十年。近来，已经显示挥发性麻醉剂有助于通过给药途径——而非吸入——治疗疼痛。例如，国际申请公布号W02009/094460公开了可用于通过递送溶液或乳剂中的挥发性麻醉剂至对象减少有其需要的对象的疼痛的组合物和方法。除了产生止痛，挥发性麻醉剂影响其他感受器，并已经显示具有抗炎和肌肉放松性质。例如，国际申请公布号W02010/129686公开了可用于通过递送挥发性麻醉剂至创伤或炎症位置治疗有需要这样创伤治疗或炎症治疗的对象的炎症或创伤的组合物和方法。挥发性麻醉剂已经进一步在体内和体外炎症模型中都显示减少细胞因子产生和释放，和下调脂多糖(LPS)-诱导的促炎性细胞因子的产生。另外地，挥发性麻醉剂已经显示抑制中性白细胞功能并减少炎`症消退的时间。然而，挥发性麻醉剂至今还远未成功地用于治疗皮肤病症或疾病。
[0014]本领域需要可用于治疗皮肤病症或疾病的改进的制剂。本领域也需要用于治疗皮肤病症或疾病的改进的方法。本发明满足了这些需要。
【发明内容】
[0015]本发明包括用于治疗皮肤病症或疾病的药学可接受的组合物。该组合物包括药学可接受的赋形剂和至少一种选自以下的组分:(a)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中溶液进一步包括有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中溶液是乳剂的组分；(b)计量量的脂质体悬浮液，其包括有效治疗皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂；(C)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中溶液进一步包括有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中组合物进一步包括增溶剂；(d)计量量的微滴悬浮液，其中微滴悬浮液包括有效治疗皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂球体，其中球体由磷脂的稳定层包围；和其任意组合。
[0016]在一个实施方式中，至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚、异丙醇和其任意组合。在另一实施方式中，组合物配置用于选自局部、经皮、粘膜、直肠、阴道和其任意组合的给药途径。还在另一实施方式中，挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷、甲氧氟烷、氙和其任意混合物。还在另一实施方式中，皮肤病症或疾病选自湿疹、皮炎、银屑病、搔痒、风疹、异常性疼痛、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染、局部真菌感染、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病、头皮屑和其任意组合。
[0017]本发明也包括治疗有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法。该方法包括施用给对象药学可接受的组合物，其中组合物包括药学可接受的赋形剂和至少一种选自以下的组分:(a)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中溶液进一步包括有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中溶液是乳剂的组分；(b)计量量的脂质体悬浮液，其包括有效治疗皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂；(C)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中溶液进一步包括有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中组合物进一步包括增溶剂；(d)计量量的微滴悬浮液，其中微滴悬浮液包括有效治疗皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂球体，其中球体由磷脂的稳定层包围；和其任意组合。
[0018]在一个实施方式中，至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚、异丙醇和其任意组合。在另一实施方式中，施用通过选自局部、经皮、粘膜、直肠、阴道和其任意组合的途径进行。还在另一实施方式中，挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷、甲氧氟烷、氙和其任意混合物。还在另一实施方式中，皮肤病症或疾病选自湿疹、皮炎、银屑病、搔痒、风疹、异常性疼痛、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染、局部真菌感染、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病、头皮屑和其任意 组合。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]为了图解本发明的目的，在附图中描绘了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于图中描绘的实施方式的精确的布置和手段。
[0020]图1图解了代表制造用于将配制的挥发性麻醉剂递送至对象的受影响区域的组合物的一般方法的流程图。
[0021]发明详述
[0022]本发明涉及出乎意料的发现，即本发明的组合物和方法可用于治疗、改善或预防皮肤病症或疾病，诸如但不限于湿疹、银屑病和搔痒。在一个实施方式中，搔痒与疼痛相关。在另一实施方式中，搔痒与疼痛不相关。
[0023]定义
[0024]如在本文中所用，以下术语中的每一个具有与它在该章节中相关的意思。
[0025]除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域技术人员理解的相同的意思。通常地，本文所用的命名和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域公知和普遍使用的那些。
[0026]本文所用的冠词“一(a和an)”指的是一个或多于一个(即指的是至少一个)的冠词的语法对象。举个例子，“元件”表示一个元件或多于一个的元件。
[0027]如在本文中所用，术语“大约”将由本领域普通技术人员理解并将在使用它的上下文中以一些程度变化。如在本文中所用的，当指的是可测量的值诸如量、时间持续和类似物时，术语“大约”表示包括自规定值±20%或±10%，更优选±5%，甚至更优选±1%，和还要更优选±0.1%的变化，因为这样的变化适于进行所公开的方法。
[0028]术语“或”，如在本文中所用，表示“和/或”，除非明确指示仅指择一或可选物是相互排他的，尽管本公开支持仅指择一和“和/或”的定义。
[0029]术语“抑制”、“减少”、“预防”、“减小”和这些术语的变化，如在本文中所用，包括任
何可测量的降低，包括完全或基本上完全抑制。
[0030]术语“有效的”，当该术语在说明书和/或权利要求中使用时，表示足以完成期望、预期的或意图的结果。
[0031]如在本文中所用，短语“萃取溶剂”指的是如此溶剂:其可与溶液中的挥发性麻醉剂相互作用以减小挥发性麻醉剂的挥发度，而不与挥发性麻醉剂发生化学反应，和/或提高挥发性麻醉剂进入感兴趣组织的渗透性，这有助于实现或提高意图的药理学结果。萃取溶剂也包括不必须萃取的化合物，包括可影响性质诸如但不限于渗透性或穿透性的媒介和功能性组分。
[0032]如在本文中所用，术语“提高的渗透性”指的是以下的增加:(a)递送至感兴趣组织的挥发性麻醉剂的量和/或(b)递送至感兴趣`组织的速度(即，快速递送)和/或(C)挥发性麻醉剂在感兴趣组织中的停留时间。停留时间增加指的是挥发性麻醉剂从感兴趣组织中消除的延迟。
[0033]如在本文中所用，词语“包括(comprising)”(和包括的任何形式，诸如“包括(comprise) ”和“包括(comprises) ”)，“具有(having)”(和具有的任何形式,诸如“具有(have) ”和“具有(has) ”)，“包含(including) ”(和包含的任何形式，诸如“包含(include) ”和“包含(includes)”)或“含有”(和含有的任何形式，诸如“含有(contains) ”和“含有(contain) ”)是包括一切的或开放式的，并且不排除额外的、未叙述的要素或方法步骤。
[0034]如在本文中所用，术语“皮肤病症或疾病”指的是与皮肤相关的状况。这些病症或疾病的例子包括但不限于湿疹、皮炎、银屑病、搔痒、风疹、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染(诸如但不限于脓疱病、滤泡炎、疖病、痈病、深脓疱、丹毒、蜂窝组织炎和坏死性筋膜炎)、局部真菌感染(诸如但不限于脚癣、脚趾真菌、体癣、股癣、面癣、手癣、足癣、任何其他形式的癣菌病和甲癣)、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病和头皮屑。搔痒可与这些皮肤病症或疾病中的一种或多种，以及异常性疼痛、恶性或内部癌症诸如淋巴瘤和霍奇金氏病、黄疸病、胆汁郁积、红血球增多、甲状腺病、甲状旁腺功能亢进、尿毒症、糖尿病、缺铁性贫血、绝经或与变老相关的荷尔蒙平衡的变化、吗啡和其他阿片类的使用、氯喹的使用、和与妊娠相关的状况(妊娠肝内胆汁郁积、妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块(PUPPP)和妊娠类天疱疮)相关。
[0035]如在本文中所用，术语“异常性疼痛”指的是由于正常不激起疼痛的刺激引起的疼痛形式。异常性疼痛最开始可为热的或机械性的，并通常在部位损坏后发生。异常性疼痛不同于痛觉过敏，一种对正常疼痛的刺激的极端反应。具有不同种类或类型的异常性疼痛:机械性异常性疼痛(也已知为触觉异常性疼痛)，其包括静态机械性异常性疼痛(ataticmechanical allodynia)(响应轻微触摸/压力的疼痛)和动态机械性异常性疼痛(响应刷(brushing)的疼痛)；和热的(热或冷的)异常性疼痛(来自受影响区域中正常温和皮肤温度的疼痛)。
[0036]术语“局部”，如在本文中所用，指的是施用本发明组合物到皮肤和下层组织，以及施用到粘膜和下层组织。
[0037]术语“治疗(treat) ”或“治疗(treatment) ”，如在本文中所用，指的是减轻(即，“减小”)和/或消除体征/症状或体征/症状的来源。举几个非限制性例子，皮肤病症或疾病可通过减轻或消除皮肤病症或疾病的体征/症状而被治疗。举个进一步的例子，皮肤病症或疾病可通过帮助(例如，加速)皮肤病症或疾病的康复过程而被治疗。
[0038]如在本文中所用，“额外的成分”包括但不限于以下中的一种或多种:赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；粒化和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；增味剂；着色剂；防腐剂；生理可降解组合物诸如明胶；水性媒介和溶剂；油性媒介和溶剂；悬浮剂；分散或润湿剂；乳化剂；润药；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学可接受的聚合或疏水材料。可包括在用于实践本发明的药学组合物中的其他“额外的成分”在本领域中已知并例如在Remington’s PharmaceuticalSciences (Genaro, Ed., Mack Publishing C0., 1985, Easton, PA)中描述，其在此通过引用并入。
[0039]说 明
[0040]本发明包括药学可接受的组合物，其包括以有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量溶解在水性溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中溶液进一步包括至少一种有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的萃取溶剂，其中溶液是乳剂的组分，其中组合物进一步包括药学可接受的赋形剂。
[0041]本发明进一步包括药学可接受的组合物，其包括计量量的挥发性麻醉剂乳剂。
[0042]本发明也包括药学可接受的组合物，其包括以有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中溶液进一步包括至少一种有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的萃取溶剂，其中组合物进一步包括增溶剂，其中组合物进一步包括药学可接受的赋形剂。
[0043]本发明进一步包括药学可接受的组合物，其包括计量量的微滴悬浮液，其中微滴悬浮液包括由磷脂的稳定层包围的挥发性麻醉剂球体，其中组合物进一步包括药学可接受的赋形剂。
[0044]本发明也包括药学可接受的组合物，其包括以有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量溶解在水性溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中溶液是乳剂的组分，其中组合物进一步包括药学可接受的赋形剂。
[0045]在一个实施方式中，至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚、异丙醇、和其混合物。优选地，至少一种萃取溶剂占溶液的大约0.1%至大约75%。
[0046]在一个实施方式中，溶液是无菌的。这可通过确保所有起始材料是无菌的并在给药前保持它们处于无菌条件下实现。这也可通过并入抗菌过滤器实现，如已经利用各种类型的输注进行的(见例如，美国专利号5，695，490)。
[0047]在一个实施方式中，组合物配置为用于通过选自局部、经皮、粘膜、直肠和阴道的途径给药。
[0048]在一个实施方式中，挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷、甲氧氟烷、氙和其混合物。在另一实施方式中，挥发性麻醉剂为异氟烷。这些试剂中的很多为外消旋混合物。在一些实施方式中，使用外消旋混合物。在其他实施方式中，仅使用试剂的d-异构体或1-异构体(例如见美国专利号5，114,715 ;5，114，714和5，283，372)。还在另一实施方式中，溶液可包括溶液中从大约1%至大约99%v/v、从大约5%至大约70%v/v、或大约50%v/v、或大约25%v/v、或大约10%v/v的挥发性麻醉剂。
[0049]在一个实施方式中，乳剂包括脂质。在另一实施方式中，脂质包括选自大豆油、橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油和芝麻油的试剂。乳剂可进一步包括乳化剂。
[0050]在一个实施方式中，挥发性麻醉剂以悬浮液、乳膏、糊剂、油、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂或纳米乳剂的形式存在。
[0051]在一个实施方式中，组合物进一步包括抗生素。
[0052]在一个实施方式中，溶液包括选自水和盐水溶液的至少一种组分。
[0053]在一个实施方式中，微滴直径范围为从大约200埃上至大约10，000埃。在另一实施方式中，微滴由超声处理、均化、微流化或涉及高剪切的其他过程产生，其中挥发性麻醉剂的体积与磷脂层的重量的比为至少1.0ml/g，和组合物包括至少3%w/v的挥发性麻醉剂。
[0054]本发明进一步包括治疗、改善或预防有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法，其中该方法包括施用给对象以有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中的挥发性麻醉剂，其中溶液进一步包括至少一种有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的萃取溶剂，其中溶液是乳剂的组分，其中给药途径选自局部、经皮、粘膜、直肠和阴道。
[0055]本发明也包括治疗、改善或预防有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法，其中该方法包括施用给对象的创伤挥发性麻醉剂，其以有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中溶液进一步包括至少一种有效减小挥发性麻醉剂挥发度的量的萃取溶剂，其中组合物进一步包括增溶剂，其中给药途径选自局部、经皮、粘膜、直肠和阴道。
[0056]本发明进一步包括治疗、改善或预防有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法，其中该方法包括施用给对象挥发性麻醉剂，其以有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中溶液是乳剂的组分，其中给药途径选自局部、经皮、粘膜、直肠和阴道。
[0057]本发明也包括治疗、改善或预防有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法，其中该方法包括施用给对象脂质体悬浮液，其包括有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂，其中给药途径选自局部、经皮、粘膜、直肠和阴道。
[0058]本发明进一步包括治疗、改善或预防有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法，该方法包括施用给对象微滴悬浮液，其包括有效治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的量的由磷脂的稳定层包围的挥发性麻醉剂球体，其中给药途径选自局部、经皮、粘膜、直肠和阴道。
[0059]在一个实施方式中，皮肤病症或疾病选自湿疫、皮炎、银屑病、搔痒、风疫、异常性疼痛、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染(诸如但不限于脓疱病、滤泡炎、疖病、痈病、深脓疱、丹毒、蜂窝组织炎和坏死性筋膜炎)、局部真菌感染(诸如但不限于脚癣、面癣、任何其他形式的癣菌病和甲癣)、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病和头皮屑。在另一实施方式中，搔痒可与选自以下的状况相关:湿疹、皮炎、银屑病、风疹、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染、局部真菌感染(诸如但不限于脚癣、面癣、任何其他形式的癣菌病和甲癣)、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病、头皮屑、恶性或内部癌症诸如淋巴瘤和霍奇金氏病、黄疸病、胆汁郁积、红血球增多、甲状腺病、甲状旁腺功能亢进、尿毒症、糖尿病、缺铁性贫血、绝经或与变老相关的荷尔蒙平衡的变化、吗啡和其他阿片类的使用、氯喹的使用和与妊娠相关的状况(妊娠肝内胆汁郁积、妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块(PUPPP)和妊娠类天疱疮)。
[0060]在非限制性方面中，在包括挥发性麻醉剂的本发明组合物中存在萃取溶剂可提供大量优点，包括改进物理特性、药理学性质和/或组合物使用的容易性。萃取溶剂可以以非共沸方式与挥发性麻醉剂(在非限制性例子中，异氟烷)相互作用，以有效减小挥发性麻醉剂的汽化或蒸发。该减小挥发度的作用可被称为挥发度衰减作用(VAE)。以该方法，可改进挥发性麻醉剂组合物的保质期、耐久性和/或使用的容易性。
[0061]在非限制性方面中，挥发性麻醉剂的药代动力学可通过萃取溶剂的存在而改变。例如，不希望由 任何理论限制，萃取溶剂可在某些实施方式中用作挥发性麻醉剂的贮器，以便与纯的非配制的挥发性麻醉剂的应用相比，保持挥发性麻醉剂的量和/或提高停留的持续时间。因此，萃取溶剂使将挥发性麻醉剂递送至作用的具体位置更有效。类似地，在其中挥发性麻醉剂组合物含有萃取溶剂的一个实施方式中，就速度和/或程度而言，萃取溶剂可便于挥发性麻醉剂吸收进入作用位置。另外地，萃取溶剂的存在可具有对由媒介致使的挥发度衰减效应(VAE)的附加或协同贡献。在该方面中，制剂可便于挥发性麻醉剂的保留，否则由于它的高度易挥发属性，即使在室温下，其也将倾向于从作用位置快速逸出。
[0062]在非限制性方面中，当制剂是乳剂或脂质体的组分时，乳剂或脂质体可用作挥发性麻醉剂的贮器，以更有效地保持挥发性麻醉剂在特定区域和/或帮助递送挥发性麻醉剂至作用位置(一个或多个)。还在另一非限制性方面中，挥发性麻醉剂的递送可调整为持续释放。这可消除或减少重复定量给药的需要，和/或允许实现期望的稳态药物水平。组合物中减小的挥发性麻醉剂的挥发度也可改进处理挥发性麻醉剂组合物的容易性。这可便于制造和包装本发明的组合物。这也可避免患者、保健提供者或包装工厂工人吸入挥发性麻醉剂的可能性。进一步地，由于存在萃取溶剂，溶液中挥发性麻醉剂降低的汽化也可减少在医疗装置处可能的火灾和/或暴露风险的任何潜在担忧。
[0063]在非限制性实施方式中，当局部施用至受影响的区域时，期望达到临床有效的浓度，在一些但不必是所有的情况中其在制剂中范围可为例如从大约5 μ g/mL至大约2，000, 000 μ g/mL的活性剂。在另一非限制性实施方式中，在局部给药中，期望达到临床有效的浓度，在一些但不必是所有的情况中其范围可为例如从大约2 μ L至大约50 μ L的溶液每平方厘米的应用区域。
[0064]本发明进一步包括密封的容器，其包括本发明的挥发性麻醉剂溶液。容器的内部可为无菌的。容器可为例如注射器、塑料袋、可折叠塑料袋、玻璃瓶、玻璃安瓿或塑料瓶。容器本身可为皮肤敷料或皮肤敷料的一部分。在本发明的另一方面，考虑提供很多优点的容器，诸如例如应用的容易性、单位剂量配置和优秀的容器-封闭兼容性外形(profile)。该容器可如此，以便挥发性麻醉剂溶液包含在可压碎的密封安瓿中。安瓿又封装入保护罩中，在防护罩上施加压力以压碎安瓿，其随后释放挥发性麻醉剂溶液，以便通过在保护罩中盖住安瓿的燧石型(flint-type)末端渗滤。当使用这样的包装配置时，注意在安瓿中留下尽可能小的或在理想上没有的顶部空间一该顶部空间用于在一段保质期期间挥发性麻醉剂逸出和引起溶液组合物改变。
[0065]萃取溶剂
[0066]本发明的挥发性麻醉剂组合物可含有与挥发性麻醉剂结合的溶剂，诸如萃取溶剂。短语“萃取溶剂”，如在本文中所用，指的是如此溶剂:其可与本发明组合物中的挥发性麻醉剂相互作用，以减小挥发性麻醉剂的挥发度，而不与麻醉剂发生化学反应。该短语也包括不必须萃取的化合物，包括媒介和功能性组分，其可影响性质，诸如但不限于渗透性或穿透性。
[0067]某些萃取溶剂以非共沸方式与挥发性麻醉剂相互作用。但是，术语“萃取溶剂”，如在本文中所用，可包括某些化合物或其混合物，其与挥发性麻醉剂相互作用以形成共沸或伪共沸溶液，只要降低挥发性麻醉剂自溶液的蒸气压或蒸发。也希望萃取溶剂减弱挥发性麻醉剂的挥发度，以便给定量的麻醉剂在给定温度下从给定表面逸出所需要的时间增加，与在类似情况下纯的挥发性麻醉剂的应用相比，这导致在未吸收部分完全蒸发前，挥发性麻醉剂与应用位置接触时间的明显增长。在另一实施方式中，本发明的制剂可含有萃取溶齐?，以便该萃取溶剂提高挥发性麻醉剂进入感兴趣组织的渗透性，因此促进实现或提高意图的药理学结果。举个例子但不限于，上述感兴趣组织可为直接或间接参与或相信参与意图的药理学结果的皮肤或任何其他组织。提高的渗透性，当它应用于本发明时，指的是以下的增加:(a)递送至感兴趣组织的挥发性麻醉剂的量，和/或(b)递送至感兴趣组织的速度(即，快速递送)，和/或(C)挥发性麻醉剂在感兴趣组织中的停留时间。增加停留时间指的是挥发性麻醉剂从感兴趣组织中消除的延迟。
[0068]如下通过化学分类以及单独实例所述，预见多种萃取溶剂与本发明一起使用。本发明中考虑的化学分类包括脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪胺类、脂肪酸酯类、多元醇类、萜烯类、酯类、醚类、烷氧基化酰胺类、聚丙二醇醚类、聚乙二醇类、聚丙二醇类和聚丙二醇醚类。本发明中考虑的单独成分的所选实例包括聚乙二醇400、聚乙二醇300、二甘醇单乙醚、Labrasol、油酸聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglyceride) (Labrafil M1944)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(linoleoyl macrogolglyceride) (Labrafil M2125)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 2130)、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单辛酸酯(Capryol90, Capryol PGMC)、聚丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol90, Lauroglycol FCC)、聚甘油 _3_ 二油酸酯、Peceol、异硬脂酸异硬脂醇酯(isostearyl isostearate)、丙二醇二壬酸酯、聚甘油_3_ 二油酸酯、丙二醇二壬酸酯、辛基十二烷醇肉豆蘧酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、油酸乙酯、异硬脂酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯、异硬脂醇、异硬脂酸、油醇、二十碳五烯酸(eicosapenta nenoic acid)、二十二碳六烯酸、橄榄油、花生油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、欧薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、DMSO、NMP和类似物。
[0069]萃取溶剂的精确浓度可经验地确定，并可根据所用的具体挥发性麻醉剂而改变。在某些实施方式中，萃取溶剂以有效减小组合物中挥发性麻醉剂挥发度的量存在于组合物中。也应特别注意选择萃取溶剂的浓度，当施用时其产生很少的毒性或无毒性。将理解到，尽管某些萃取溶剂可显示可能用于各种分离程序(例如，萃取蒸馏)的性质，但根据本发明实施方式的萃取溶剂优选包括在包括挥发性麻醉剂的药理学混合物或溶液中，以便减小挥发性麻醉剂的挥发度，而不是“萃取”挥发性麻醉剂。
[0070]在麻醉剂组合物中包括萃取溶剂可增加容易性，利用其，可在给药前混合溶液。例如，在某些实施方式中，如果最终制剂选择为自乳化药物递送系统(SEDDS)，在给药前混合可能是期望的。在某些实施方式中，当萃取溶剂包括在挥发性麻醉剂组合物中时，不要求给药前将麻醉剂溶液超声处理。该优点可在下列实例(例如，慢性给药)中特别有用，其中超声波仪的存在可为嘈杂或令人分心的，诸如手术室，和超声波仪的噪音消除也可为例如慢性或间歇性接收挥发性麻醉剂组合物以便疼痛缓解的有意识的患者创造改进的环境。消除超声波仪或其他类似装置的需要，也可特别有助于减少与根据本发明的挥发性麻醉剂组合物的给药相关的费用。与超声波仪的存在相关的体积(bulk)的减少可有利地改进患者移动性。例如，在患者可经泵接收麻醉剂组合物重复给药，以便止痛的实例中，减少量的设备可改进移动性，因为不需要患者另外地移动超声波仪。在某些实施方式中，当萃取溶剂包括在挥发性麻醉剂组合物中时，在给药前需要将麻醉剂溶液超声处理。
[0071]萃取溶剂在本领域是已知的并通常用于萃取蒸馏，以便通过延迟(retard)主要组分的蒸气压分离具有相似沸点的化合物，由此使在这种溶剂不存在情况下根本不会发生的有效分离成为可能。例如，美国专利号5，230，778描述了通过利用萃取溶剂诸如二甲基甲酰胺的萃取蒸馏纯化异氟烷。美国专利号5，336，429描述了用于清洁电子部件和用于使包括异氟烷和低级醇或酯的金属去油的溶剂，尽管这些组合物描述为具有实际上恒定沸点的共沸混合物。相比之下，本发明提供了例如用于治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的药学制剂。
[0072]本领域已知的某些萃取溶剂`，诸如如美国专利号5，230，778中描述的丙酮，可足够有毒性，以限制它们以更高浓度包括在药学制剂中。
[0073]在某些实施方式中，萃取溶剂可作为共沸混合物与麻醉剂相互作用并减小麻醉剂的挥发度。例如，乙醇可以共沸方式与挥发性麻醉剂相互作用，如美国专利号5，230，778中描述的。
[0074]不同浓度的萃取溶剂可用于本发明。例如，包括挥发性麻醉剂的本发明的组合物可包括大约 0.1%-99%、0.1%-60%、5%-50%、10%-40%、5%-25%、10%-30%、10%-25%、25%-50%、10%-75%、25%-75%、10%_65%、25%_65%、10%-60%、25%_60%、0.1%、1%、5%、10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或其中可导出的任何范围的萃取溶剂。
[0075]在某些实施方式中，萃取溶剂为聚乙二醇400 (PEG400)或聚乙二醇300 (PEG300)。在其他实施方式中，媒介为橄榄油或花生油或液体羊毛脂或二甘醇单乙醚。
[0076]在某些实施方式中，萃取溶剂为二甘醇单乙醚。在其他实施方式中，功能性组分为油酸乙酯、异硬脂酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯、异硬脂醇、异硬脂酸或油醇。[0077]在某些实施方式中，萃取溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在其他实施方式中，可使用萃取溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基异山梨醇。在其中使用丙酮的实例中，应注意选择适当剂量，以便最小化任何可能的毒性。
[0078]其他萃取溶剂包括PEG-400、PEG-300和二甘醇单乙醚。
[0079]在不同的实施方式中，预见到可使用医学可接受的醇，诸如乙醇、丙醇或异丙醇。在这些实施方式中，所用的醇浓度在溶液中充分稀释，以便作为在神经附近注射溶液的结果，发生很少的刺激或无刺激或神经元死亡。
[0080]单一萃取溶剂或多重萃取溶剂可存在于本发明的麻醉剂组合物中。例如，在某些实施方式中，仅单一萃取溶剂(例如，DMSO、NMP或PEG400)存在于包括挥发性麻醉剂的组合物中。在其他实施方式中，两种、三种、四种或更多种萃取溶剂可存在于包括挥发性麻醉剂的组合物中。在某些实施方式中，仅单一挥发性麻醉剂(例如，异氟烷)存在于本发明的麻醉剂组合物中；在其他实施方式中，两种、三种、四种或更多种挥发性麻醉剂可存在于本发明的麻醉剂组合物中。在某些实施方式中，仅单一萃取溶剂(例如，二甘醇单乙醚)存在于本发明的麻醉剂组合物中。在其他实施方式中，两种、三种、四种或更多种萃取溶剂可存在于本发明的麻醉剂组合物中。
[0081]N-甲基吡咯烷酮:
[0082]N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为可包括在根据本发明的挥发性麻醉剂组合物中的溶剂。NMP为具有5元内酰胺结构的化合物。它为与水和包括乙酸乙酯、氯仿、苯和低级醇或酮的溶剂易混合的澄清至微黄色的液体。NMP的化学名称也称为1-甲基-2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯酮和m-吡咯。NMP属于偶极非质子溶剂类，后者还包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。由于它良好的溶解力性质，NMP已经用于溶解多种化学品，特别是在聚合物领域。它也用作织`物、树脂和镀金属塑料的表面处理的溶剂或用作脱漆剂(paintstripper)。
[0083]NMP已经用于医药产业以改进某些药学制剂中弱可溶药物的溶解度。例如，NMP已经与兽医学中的多种药物一起使用。已经授权了多个专利，要求保护通过使用NMP改进药物溶解度，以及它在用于人的局部和经皮药学产品中的适用性。
[0084]NMP的相对无毒的性质使它特别适于作为溶剂与本发明一起使用。NMP具有有利的毒性曲线图，使它成为用于多种局部、经皮和肠胃外剂型中的合适候选物。GMP等级的 NMP 在由 International Specialty Products (ISP;New Jersey, USA)销售的商标Pharmasolve N-甲基-2_吡咯烧酮下可得。
[0085]二甲基亚砜(DMSO):
[0086]在本发明某些实施方式中，二甲基亚砜(DMSO)用作溶剂。DMSO具有式(CH3)2S0。DMSO为极性非质子溶剂，其溶解极性和非极性化合物两者，并在多种有机溶剂以及水中是易混合的。
[0087]DMSO为相对无毒的化合物，这使其特别适合用作本发明中的溶剂。DMSO毒性的相对缺乏是充分证实的，并且DMSO对于医学目的的可能应用由University of OregonMedical School组的Stanley Jacob证实,其发现了 DMSO能穿过皮肤和其他膜,而不破坏它们，并能携带其他化合物进入生物系统。DMSO也已经用作冷冻保护剂和消炎剂。二甲基亚砜溶解多种有机物质，包括糖类、聚合物、肽以及很多无机盐和气体。[0088]在不同的实施方式中，预见到包括挥发性麻醉剂的组合物中较低浓度例如低至从大约0.1%至大约10%的DMSO可足以消除在给药前将组合物超声处理的需要。在包括挥发性麻醉剂的组合物中较高浓度例如从大约10%至大约75%或更高的DMSO可足以以允许增加挥发性麻醉剂递送的速度和/或程度的方式改变挥发性麻醉剂的药代动力学。
[0089]挥发性麻醉剂
[0090]通常，适于与描述的组合物和方法一起使用的卤代醚麻醉剂或挥发性麻醉剂包括以下试剂:其尽管在室温下通常为液体，但是在室温下能容易地变为气态或已经是气态，并可治疗皮肤病症或疾病，而没有明显的副作用。可期望例如选择如此挥发性麻醉剂，其最低程度的由身体代谢或以其他方式是惰性的。以该方式，可最小化肝脏和肾脏毒性。类似地，可期望挥发性麻醉剂具有短的半衰期或快速作用以促进可滴定力(titratability)(即，对象可容易调节用于他或她正经历的皮肤病症或疾病的递送量)。不产生耐受力(不像类鸦片或局部挥发性麻醉剂)或依赖性(像类鸦片)的活性剂气体也可是期望的。
[0091]可用于本发明的组合物和方法中的挥发性麻醉剂包括卤代醚化合物、异氟烷、七氟烷、氟烷、恩氟烷、地氟烷、甲氧氟烷和二乙醚。在某些实施方式中，氙也可与本发明一起使用。单一试剂或试剂的混合物可特别适于与本文描述的方法一起使用。
[0092]在不同的实施方式中，气态挥发性麻醉剂可与本发明一起使用。例如，气态挥发性麻醉剂可溶解在根据本发明的溶液中并在区域或局部程序中施用，诸如经皮、局部、粘膜、直肠、口服或阴道。重要地，气态挥发性麻醉剂不通过吸入施用。考虑不是卤代麻醉剂的气态挥发性麻醉剂，并且例子包括氙、一氧化二氮、环丙烷和醚，其所有可在不同的实施方式中以外消旋混合物形式或d-异构体或1-异构体形式使用。在不同的实施方式中，根据本发明，其他生物活性 气体(例如，一氧化一氮)可在溶液中递送至对象。
[0093]在整个单个治疗周期，多于一种的挥发性麻醉剂可一次施用，和不同的挥发性麻醉剂可多次施用。例如，两种、三种、四种或更多种挥发性麻醉剂可同时或重复施用至对象。当化合物重复施用至对象，化合物给药之间的持续时间可为大约1-60秒、1-60分钟、1-24小时、1-7天、1-6周或更多或其中可导出的任何范围。在一些实例中，可期望分阶段(stage)递送挥发性麻醉剂，这取决于它们的物理和生理性质。在某些临床方案中，较短效作用剂可期望治疗急性皮肤病症或疾病，而较长效的试剂可更适于慢性皮肤病症或疾病。
[0094]杭牛素
[0095]可用于本发明的组合物和方法中的抗生素包括已知的抗生素，以及尚待发现的那些。非限制性例子包括阿米卡星、氨基糖苷类、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、阿奇霉素、巴氨西林、杀念珠菌素、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐(Cefprozil)、头孢他定、头孢布坦、头孢唑厢、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨节、头孢菌素类、头孢吡硫、头孢霉定(Cephradine)、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、克霉唑、氯唑西林、Crysticillin (普鲁卡因青霉素G的商品名)、铜迈克星、Pentids (青霉素G钾制剂的商品名)、节星青霉素制剂、Pfizerpen、Pf izerpen-AS、威西林(Wycillin)、地美环素、双氯西林、地红霉素、多西环素、依诺沙星、红霉素、氟氯西林、氟喹诺酮、加替沙星、吉米沙星、庆大霉素、卤苯炔醚、氯碘喹啉、卡那霉素、酮内酯、左氧氟沙星、脂肽类、洛米沙星、大环内酯类、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四环素、莫西沙星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、诺氟沙星、制霉菌素、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、青霉素类、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、罗红霉素、斯巴沙星、链霉素、磺胺甲二唑、磺胺甲基异唑、磺胺异唑、磺胺类药物、泰利霉素、四环素类、替卡西林、托伯拉霉素、发癣退、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异唑、曲伐沙星和万古霉素。
[0096]ILM [0097]如将由本领域技术人员理解的，乳剂由两种或多种不易混合的液体(即，包含多相)的混合物组成，并且乳剂与溶液截然不同，溶液含有一种或基本上仅一个相。液体(分散相)之一分散在其他(连续相)中。在一种类型的乳剂中，连续液相包围水滴(例如，油包水乳剂)。在另一类型的乳剂中，油分散在连续水相内(例如，水包油乳剂)。类似地，乳化是通过其制备乳剂的过程。
[0098]在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂是乳剂的组分，诸如油包水或水包油乳剂，包括但不限于脂质乳剂，诸如大豆油乳剂。例如，包括溶解在包括萃取溶剂的溶液中的挥发性麻醉剂的挥发性麻醉剂组合物也可包括脂质乳剂或水包油乳剂。在不同的实施方式中，本发明的乳剂可包括水性溶液，所述水性溶液包括溶解在溶液中的挥发性麻醉剂，其可进一步包括萃取溶剂。例如可使用在挥发性麻醉剂组合物中包括油包水或水包油乳剂诸如例如脂质乳剂以有利地影响挥发性麻醉剂组合物的稳定性和/或改变麻醉剂的药代动力学。例如，脂质组合物、脂质乳剂、油包水乳剂和/或水包油乳剂可用于本发明的挥发性麻醉剂组合物的经皮、局部、粘膜、直肠或阴道递送。先前已经制备某些异氟烧乳剂，用于静脉内施用(da Silva Telles等,2004，Rev.Bras.AnaestesiolCampianas54 (5):2004)或硬膜外施用(Chai 等，2008，British JAnesthesialOO: 109-115; Chai等,2006, Anesthesiology 105:A743),两者都用于诱导麻醉。
[0099]在某些实施方式中，本发明的乳剂包括挥发性麻醉剂和水，和可进一步包括乳化剂。本发明的乳剂也包括但不限于纳米乳剂，其为平均液滴大小小于乳剂液滴大小的乳剂。纳米乳剂有时被称为微乳剂和亚微乳剂。通常，由于减小的平均液滴大小，纳米乳剂的物理外观是澄清的，而不是乳剂通常的牛奶样外观。本发明的乳剂也包括但不限于液晶乳剂，诸如例如美国专利申请号20070149624和20050238677、美国专利号5，183，585和国际专利申请号W005108383中公开的那些。
[0100]在某些实施方式中，本发明的乳剂可具有脂质组分。在不同的实施方式中，脂质组分的量的范围可占乳剂的v/v的从大约1%至99%，从大约5%至大约75%，从大约10%至大约60%，从大约20%至大约50%或从大约30%至大约40%。在不同的实施方式中，乳剂的脂质组分可为大豆油、长链甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、欧薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯椰子油、棕榈油和衍生物、中链(C8/C10)甘油一酯和甘油二酯、d-α-生育酚、大豆脂肪酸或其组合。在某些实施方式中，乳剂的脂质组分为大豆油。可用于本发明的挥发性麻醉剂组合物生产的商业可得的脂
质组合物包括但不限于IntraMpid?、 Liposyn?沸Nutrilipid--
[0101]在其他实施方式中，乳剂进一步包括乳化剂。乳化剂是使乳剂稳定的物质。乳化剂也可已知为利泄剂。乳化剂也可为表面活性剂。在不同的实施方式中，乳化剂可为卵磷脂、纯化的卵磷脂、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Cremophor RH60)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、Solutol HS-15、丙二醇或其组合。多种浓度的乳化剂可与本发明一起使用。例如，包括挥发性麻醉剂的本发明的组合物可包括大约 0.1%-99%、0.1%-60%、5%-50%、10%-40%、5%-25%、10%-30%、10%-25%、25%-50%、10%-75%、25%-75%、10%-65%、25%-65%、10%-60%、25%_60%、0.1%、1%、5%、10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或其中可导出的任何范围的乳化剂。
[0102]在其他实施方式中，本发明的乳剂具有全氟碳组分。在不同的实施方式中，全氟碳组分的量的范围可占乳剂的v/v的从大约0.1%至99%、从大约5%至大约75%、从大约10%至大约60%、从大约20%至大约50%或从大约30%至大约40%。在不同的实施方式中，由于它有限的毒性和清除大量气体的能力，全氟碳可提供额外的优点。在一个实施方式中，本发明的乳剂包括挥发性麻醉剂、全氟碳、水和乳化剂。全氟碳，特别是全氟-正辛烷已经在临床上通过将它滴注入眼睛代替房水用于视网膜剥离的案例中(见Chang，1992，S.1ntl.0phthalmol.Clinic32:153-163)。
[0103]脂质体和微滴
[0104]在不同的实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂可为脂质体悬浮液的组分。脂质体(例如，多层、单层和/或多泡脂质体)是微观、球形、充以流体的结构，具有包括与组成哺乳动物细胞膜的那些物理和/或化学性质相似的一层或多层磷脂和分子的壁。举个非限制性例子，脂质体可由多种天然膜组分诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成(见例如，美国专利号5，120, 561和6，007, 838，其中的每一篇在此通过引用全文并入)或由纯表面活性剂组分如DOPE (二油酰基磷脂酰基-乙醇胺)形成。可配制脂质体，以并入多种材料作为水性或脂质间隔或两者中的有效负载。通常地，亲脂活性物质溶解在双层中，两亲物质开始与磷脂膜相联合，并且亲水物质在封闭水体积的溶液中出现(Artmann等，1990, DrugRes.40(11) 12:1363-1365 ;在此通过引用全文并入)。
[0105]月旨质体用作药物`载体或用于局部使用(Gehring等,1990,DrugRes.40 (II) 12:1368-1371 ；在此通过引用全文并入)。脂质体已经用作亲脂性药物如叠氮胸苷(AZT)的抗肿瘤和抗病毒衍生物的载体(Kamps 等，1996, Biochim.Biophys.Acta.1278:183-190)。膜岛素也已经被经脂质体递送(Muramatsu 等，1999, Drug Dev.1nd.Pharm.25:1099-1105)。对于作为药物载体的医学用途，也可注入脂质体，并且当它们用脂质改性时，它们的表面变得更亲水并且因此可增加它们的持续能力。聚乙二醇-改性的脂质体已经用作亲水(水溶性的)抗癌药物如阿霉素的载体。米托蒽醌的脂质体衍生物等在治疗影响免疫系统的吞噬细胞的疾病方面是特别有效的，因为它们趋向于在吞噬细胞中积累，吞噬细胞识别它们为外来侵入物(Rentsch等，1997，Br.J.Cancer75:986-992)。脂质体也已经用于携带正常基因进入细胞以治疗由缺陷基因引起的疾病(Guo等，2000，Biosc1.R印.20:419-432)。由于可变的组成，月旨质体的多能性使脂质体能够用于递送疫苗、蛋白质、核苷酸、质粒、药物、美容品或本发明的挥发性麻醉剂至身体。
[0106]根据本文提出的方法和【具体实施方式】，本发明的脂质体组合物可包括任何范围的脂质体和挥发性麻醉剂组分。举个非限制性例子，本发明组合物的脂质体组分可包括从0.1%至99.9%的脂质体组分，或更优选地，从0.1%-50%的脂质体组分，和甚至更优选地，从0.1%_30%脂质体组分。在不同的实施方式中，本发明的脂质体包括胆固醇、硬脂酰胺、磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰基乙醇胺或其组合。
[0107]在不同的实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂也可为微滴组分。本发明的微滴由有机液相药物的球体组成，所述球体的直径范围为从大约200埃至大约10，000埃，其由合适的单层脂质覆盖。优选的脂质为磷脂，其为生物膜的天然成分并且因此为生物相容的。可用于制备微滴的化合物包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油和磷脂酰甘油。
[0108]微滴可由超声处理制备，包括探头型(probe)或浴式(bath)超声处理、均化、微流化或通过高强度机械搅动。制备本发明微滴的优选方法是由利用探头型超声波仪的超声处理。可选地，微滴可在浴式超声波仪中制备。对于小规模的制剂，1.0cm直径试管使用试管夹具在充有水的浴式超声波仪中悬浮。微滴的组分首先通过振荡、旋涡混合、Polytixm或其他方法粗略混合。悬浮液随后引入浴式超声波仪并超声处理1-2小时。如果待进行大规模制备，可能省略试管并将微滴组分直接引入浴式超声波仪。微滴也可由高强度机械搅动产生。有用的方法包括韦林搅切器(Waring blender)、Polytron和高频振荡器诸如商业油漆振荡器。可用于微滴制备的其他材料和方法是本领域已知的，并在美国专利号4，622，219、
4,725, 442 和 5，091，188、Haynes 等(1989, J.Contr.Rel.9:1-12)和 Haynes 等(1985.Anesthesiology63:490-499)中进行描述，所有文献的参考在此全文并入。
[0109]定暈给药
[0110]待施用的挥发性麻醉剂的量取决于期望的具体指示。例如，剂量将取决于意欲治疗的皮肤病症或疾病的类型。例如与急性皮肤病症或疾病相反，如果挥发性麻醉剂的递送意欲减少慢性皮肤病症或疾病，则剂量可不同。对象的身体特性也可在确定适当的剂量时是重要的。特性诸如重量、年龄等可为重要因素。例如，挥发性麻醉剂可随年龄增加效力，如已经在挥发性麻醉剂异氟烷的例子中论证的。
[0111]挥发性麻醉剂的温度也可考虑为选择适当剂量的因素，因为很多挥发性麻醉剂的溶解度可受挥发性麻醉剂和/或溶液的温`度影响。例如，增加温度可增加溶解度，并因此增加挥发性麻醉剂组合物的效力；该性质已经利用某些挥发性麻醉剂论证。具体剂量也可取决于所选的定量给药方案。例如，挥发性麻醉剂组合物可连续或周期性地递送。相反地，挥发性麻醉剂组合物可作为一次事件的单次给药进行施用。
[0112]挥发性麻醉剂(例如，卤代挥发性麻醉剂化合物)可以以导致在作用靶位置大约250至大约50，000纳克/cm2范围中的浓度的量应用，这取决于所选的挥发性麻醉剂和期望的效果。在某些实施方式中，可施用卤代挥发性麻醉剂或挥发性麻醉剂以达到作用靶位置大约5至大约5，000，000纳克/cm2的浓度。尽管剂量范围将根据所选化合物和患者变化性而改变，但以下通常是真实的:诸如从作用靶位置大约0.01至大约10，000纳克/cm2的较低剂量更适于治疗、改善或预防中度皮肤病症或疾病，而诸如从作用靶位置大约10，000纳克/cm2至作用靶位置大约500，000纳克/cm2或更多的较高剂量适于治疗严重的皮肤病症或疾病。当然，该剂量可一次(例如，对于较小的单一出现的皮肤病症或疾病)、重复(例如，对于中度或慢性皮肤病症或疾病)或连续(例如，对于严重的皮肤病症或疾病)给予。也可使用这些定量给药方案的结合。例如，遭受严重皮肤病症或疾病的对象可需要连续定量给药，伴随周期性的附加定量给药。
[0113]在挥发性麻醉剂(例如，挥发性麻醉剂、异氟烷等)混合在溶液诸如水、盐水或人造CSF溶液中的实施方式中，挥发性麻醉剂的浓度可改变。例如，溶液可含有从大约I至大约99%、从大约10至大约75%、从大约10至大约50%、从大约20至大约50%、从30至大约50%、从大约I至大约45%、从大约I至大约40%、从大约I至大约35%、从大约I至大约30%、从大约I至大约25%、从大约I至大约20%、从大约I至大约15%、从大约I至大约10%、从大约I至大约5%、从大约0.5至大约5%、从大约0.1至大约5%、从大约0.1至大约2.5%、从大约0.5至大约2.5%或其中可导出的任何范围的v/v比的挥发性麻醉剂。在这些实施方式中，挥发性麻醉剂可为挥发性麻醉剂，例如，异氟烷，和溶液可为水、盐水溶液、人造脑脊液(ACSF)或其他流体。
[0114]可调节本发明的组合物递送的定量给药和方式，例如，通过改变给药的量、浓度、给药频率和给药时机，治疗、改善或预防皮肤病症或疾病。
[0115]挥发性麻醉剂溶液也可含有一种或多种添加剂，诸如表面活性剂、PVP、聚合物、抗菌剂、防腐剂等。在某些实施方式中，本发明的挥发性麻醉剂组合物可包括大约:0.1-90%的挥发性麻醉剂诸如异氟烷、甲氧氟烷或七氟烷，0.1-99%的萃取溶剂诸如NMP或DMS0，
0.1-99%盐水，和0-50%其他添加剂(一种或多种)(例如，甘油、表面活性剂、PVP等)。在一些实施方式中，可期望产生浓缩的制剂，其在给药前可进行最终稀释。
[0116]在不同的实施方式中，可使用大约10%挥发性麻醉剂诸如异氟烷的溶液；该溶液可作为一次、连续和/或重复施用，以治疗、改善或预防皮肤病症或疾病。用于治疗皮肤病症或疾病的本发明组合物和方法的进一步方面为挥发性麻醉剂的止痛活性。因此，挥发性麻醉剂的10%v/v溶液可用于治疗、改善或预防皮肤病症或疾病。在不同的实施方式中，如果必要，可使用更高浓度和/或更长持续时间的挥发性麻醉剂。
[0117]活性剂递送的方法
[0118]本发明的挥发 性麻醉剂可局部递送。在一些实施方式中，可用于局部递送的挥发性麻醉剂的具体浓度包括作用靶位置大约100至大约500，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约250，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约100，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约50，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约25，000纳克/cm2或作用靶位置大约100至大约10，000纳克/cm2。所用挥发性麻醉剂的具体浓度可根据期望的效果而改变，和在不同的实施方式中，用滴定法测量挥发性麻醉剂组合物的效果:因此组织中所用或所达到的挥发性麻醉剂浓度可根据具体期望的结果和/或患者的具体特性诸如对挥发性麻醉剂的敏感度而改变。
[0119]在一些实施方式中，可用于治疗、改善或预防皮肤病症或疾病的挥发性麻醉剂的具体浓度包括作用靶位置大约100至大约500，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约250，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约100，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约50，000纳克/cm2，作用靶位置大约100至大约25，000纳克/cm2或作用靶位置大约100至大约10,000纳克/cm2。
[0120]本发明的药学组合物可利用涂药器的帮助分配至治疗中的对象。待使用的涂药器可取决于治疗的具体医学状况、药学组合物的量和物理状态以及本领域技术人员的选择。[0121 ] 本发明的药学组合物可与指导材料一起提供给对象或负责分配组合物至对象的医学专业人员。指导材料包括出版物、录制品、图表或任何其他表达介质，其可用于传达用于试剂盒中本发明实践的组合物和/或化合物的有用性。试剂盒的指导材料可例如附加至含有用于本发明实践的化合物和/或组合物的容器或与含有化合物和/或组合物的容器一起运输。可选地，指导材料可与容器分开运输，目的是使接受者协同使用指导材料和化合物。指导材料的递送可例如通过传达试剂盒有用性的出版物或其他表达介质的物理递送，或可可选地通过电子传输实现，例如借助计算机，诸如通过电子邮件或从网站下载。
[0122]考虑的给药至受影响区域的其他途径包括:经皮、粘膜、直肠和阴道或局部(例如，在载体媒介中，局部控释贴剂，在创伤敷料中、水胶体、泡沫或水凝胶、乳膏、凝胶、洗剂、软膏、液晶乳剂(LCE)和/或微乳剂)。可使用适当的生物载体或药学可接受的赋形剂。在不同的实施方式中，施用的化合物可为外消旋的、同分异构纯化的或同分异构纯的。
[0123]经粘膜给药
[0124]经粘膜给药利用适于应用于粘膜组织的任何类型的制剂或剂量单位进行。例如，所选的活性剂可以以粘合片剂或贴剂施用至颊粘膜，通过在舌下放置固体剂型舌下施用，通过在舌上放置固体剂型向舌施用，作为滴剂或鼻喷剂、非气溶胶液体制剂或干燥粉末经鼻施用，放置在直肠内或直肠附近(“经直肠”制剂)或作为栓剂、软膏或类似物施用至尿道。
[0125]经直肠给药
[0126]经直肠剂型可包括直肠栓剂、乳膏、软膏和液体制剂(灌肠剂)。用于经直肠递送的栓剂、乳膏、软膏或液体制剂包括治疗有效量的所选活性剂和适于经直肠药物施用的一种或多种常规无毒载体。本发明的经直肠剂型可利用常规方法制造。经直肠剂量单位可制成快速或在数小时的期间内崩解。完全崩解的时间段可在从大约10分钟至大约6小时的范围内，例如，小于大约3小时。
[0127]阴道或阴道周围给药
[0128]阴道或阴道周围剂型可包括阴道塞药、乳膏、软膏、液体制剂、阴道栓剂、棉塞、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂。用于阴道或阴道周围递送的塞药、乳膏、软膏、液体制剂、阴道栓剂、棉塞、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂包括适于阴道或阴道周围药物施用的治疗有效量的所选活性剂和一种或多种常见的无毒载体。本发明的阴道或阴道周围形式可利用如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy (同上)中公布的传统方法制造(也参见在美国专利号 6，515，198 ;6，500，822 ;6，417，186 ;6，416，779 ;6，376，500 ;6，355，641 ;6，258，819 ；6，172，062 ;和6，086，909中修改的药物制剂)。阴道或阴道周围剂量单位可制成快速或在数小时的期间内崩解。完全崩解的时间段可在从大约10分钟至大约6小时的范围内，例如，小于大约3小时。
[0129]局部制剂
[0130]局部制剂可以为适于应用于身体表面的任何形式，并可包括例如软膏、乳膏、凝胶、洗剂、溶液、糊剂或类似物，和/或可制备以便含有脂质体、微胶粒和/或微球。在某些实施方式中，本文的局部制剂为软膏、乳膏和凝胶。
[0131]经皮给药
[0132]对本领域技术人员已知的经皮化合物给药包括通过化合物的经皮通道递送药学化合物进入患者的体循环。局部给药也可包括经皮给药的应用，诸如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。其他组分也可并入透皮贴剂。例如，组合物和/或透皮贴剂可利用一种或多种防腐剂或抑菌剂配制，其包括但不限于羟苯甲酯、羟苯丙酯、氯甲酚、苯扎氯胺和类似物。用于化合物和组合物的局部给药的剂型可包括乳膏、喷剂、洗剂、凝胶、软膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂和类似物。在这样的剂型中，本发明的组合物可与例如作为防腐剂的苯甲醇1%或2%(wt/wt)、乳化蜡、丙三醇、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯化的水和山梨糖醇溶液混合，以形成白色、光滑、均质、不澄清的乳膏或洗剂。另外，组合物可含有聚乙二醇400。它们可与例如作为防腐剂的苯甲醇2%(wt/wt)、白矿脂、乳化蜡和tenox II ( 丁羟基茴香醚、没食子酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)混合形成软膏。绷带材料的编织垫或卷，例如纱布，可用溶液中的组合物浸溃，洗剂、乳膏、软膏或其他这样的形式也可用于局部应用。组合物也可利用经皮系统局部应用，用组合物浸溃诸如基于丙烯酸的聚合物粘合剂和树脂质交联试剂之一，并层压至不可渗透的背衬。
[0133]合适的皮肤接触粘合剂材料的例子包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸脂、聚氨酯和类似物。可选地，含药物的贮器和皮肤接触粘合剂是分离和不同的层，粘合剂在贮器下层，在该情况中，所述贮器可为上述聚合基体或为液体或水凝胶贮器或采取一些其他形式。
[0134]另外的给药形式
[0135]本发明的另外的剂型包括在美国专利号6，340，475 ;6，488，962 ;6，451，808 ；5，972，389 ；5, 582,837 ;和5，007，790中描述的剂型。本发明的另外的剂型也包括在美国专利申请号 20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688 和20020051820中描述的剂型。本发明的另外的剂型也包括在PCT申请号W003/35041、TO03/35040、TO03/35029、TO03/35177、TO03/35039、TO02/96404、TO02/32416、TO01/97783、W001/56544、W001/322 17、W098/55107、W098/11879、W097/47285、W093/18755、和W090/11757中描述的剂型。
[0136]臟
[0137]在已经选择卤代醚挥发性麻醉剂后，可将其溶解在溶液中。溶液可为水基的溶液，诸如水、盐水或类似物。在一些变化中，其他流体和溶液可为适当的。
[0138]多种盐水制剂是本领域已知的和可与本发明一起使用的。例如，盐水可为乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)、Tris-缓冲盐水(TBS)、Hank平衡盐溶液(HBSS)或标准柠檬酸盐水(SSC)。
[0139]在某些实施方式中，本发明的盐水溶液为“生理盐水”(即，大约0.9%w/v的NaCl溶液)。与血液相比，生理盐水具有略微高程度的重量克分子渗透压浓度；然而，在不同的实施方式中，盐水在对象诸如人患者体内可为等渗的。在某些实施方式中，“半生理盐水”(即，大约0.45%NaCl)或“四分之一生理盐水”(即，大约0.22%NaCl)可与本发明一起使用。任选地，大约5%右旋糖或大约4.5g/dL的葡萄糖可包括在盐水中。在不同的实施方式中，一种或多种盐、缓冲液、氨基酸和/或抗菌剂可包括在盐水中。
[0140]在不同的实施方式中，防腐剂或稳定剂可包括在组合物或溶液中。例如，可通过防腐剂诸如多种抗菌剂和抗真菌剂产生预防微生物的作用，其包括但不限于对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、EDTA、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、硫柳汞或其组合。可包括的适于使用的试剂包括无菌水性溶液或分散液和用于无菌溶液或分散液临时制备的无菌粉末(美国专利号5，466，468，特别在此通过引用全文并入)。在所有情况中，组合物优选是无菌的并且必须为流体以便于容易注射性。优选地，溶液在制造和储存的条件下是稳定的，并且必须保持抵抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。可包括的稳定剂的例子包括缓冲剂，氨基酸诸如甘氨酸和赖氨酸，糖类诸如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露醇和类似物。可根据期望的给药途径选择适当的稳定剂或防腐剂。可使用颗粒过滤器或微生物过滤器，并且根据期望的给药途径可以是必须的。
[0141]溶液中化合物的重量范围可变化。例如,在不同的实施方式中，组合物可包括大约l-5wt%的挥发性麻醉剂、大约l_5wt%的防腐剂/稳定剂、大约l_5wt%的NaCl和大约85%-97%的水。挥发性麻醉剂与水的比率可根据需要改变，以实现期望的皮肤病症或疾病的治疗。
[0142]溶液和/或组合物也可在给药前灭菌。灭菌方法是在本领域公知的并包括加热、沸腾、增压、过滤、暴露于消毒化学品(例如，氯化，随后脱氯或从溶液去除氯)、通气、高压灭菌等。
[0143]活性剂气体可以以很多方式配制成溶液。例如，它可例如利用蒸发器通过溶液中起泡，或它可通过搅动或通过超声处理增溶。在某些实施方式中，挥发性麻醉剂诸如卤代醚或挥发性麻醉剂可以以液体形式测量并直接混合入溶液。当然，也可使用将挥发性麻醉剂溶解入溶液的其他合适的方法。在卤代醚挥发性麻醉剂已被增溶后，它可施用至有需要治疗皮肤状况或疾病的对象。在某些实施方式中，挥发性麻醉剂在封闭的真空容器中与溶液混合，和组合的溶液随后机械搅动3-5分钟并保持在热-中性超声波仪中直到使用。
[0144]在某些实施方式中，本发明的溶液可为乳剂的组分，诸如油包水或水包油乳剂，包括脂质乳剂，诸如大豆油乳剂。先前已经制备了某些异氟烷乳剂，用于静脉内施用(daSilva Telles 等，2004，Rev.Bras.Anaestesiol Campianas54 (5):2004)或硬膜外施用(Chai 等，2008，British J AnesthesialOO:109-115)。
[0145]本发明的药学组合物包括溶解或分散在药学可接受的载体中的有效量的一种或多种挥发性麻醉剂或生物活性气体或另外的试剂。短语“药学或药理学上可接受的”指的是当施用给动物诸如如果适当例如人时不产`生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。根据本公开，含有溶液中的至少一种挥发性麻醉剂或生物活性气体或另外的活性成分的药学组合物的制备是本领域技术人员已知的，如由“Remington:The Science和Practiceof Pharmacy, ” 20th Edition (2000)示例的,其在此通过引用全文并入。此外，对于动物(例如，人)给药，将理解到，制剂应满足无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准，如由FDA Office of Biological Standards 要求的。
[0146]在不同的实施方式中，本发明的组合物进一步包括环糊精。环糊精为由连接形成一系列低聚糖环的葡萄糖单元组成的一般分类的分子(见Challa等，2005，AAPSPharmSciTech6:E329-E357)。实际上，环糊精糖基转移酶(CGTase)对淀粉的酶消化产生由环结构中6、7和8个脱水葡萄糖单元组成的环糊精(分别为α -、β -和Y -环糊精)的混合物。商业上，环糊精也由淀粉产生，但使用不同的、更特异性的酶。环糊精已经用于制剂中，以便于递送西沙比利、氯霉素、地塞米松、右美沙芬、苯海拉明、氢化可的松、伊曲康唑和硝化甘油(Welliver 和 McDonough, 2007，Sci World J, 7:364-371)。在不同的实施方式中，本发明的环糊精为羟丙基-环糊精、磺丁基醚-环糊精、α -糊精或其组合。在某些实施方式中，环糊精可用作增溶剂。[0147]在各种其他实施方式中，本发明的组合物可包括从血浆纯化的人血清白蛋白或重组人血清白蛋白。在某些实施方式中，人血清白蛋白可用作增溶剂。在其他实施方式中，本发明的组合物可包括丙二醇。在其他实施方式中，本发明的组合物可包括全氟溴辛烷。在其他实施方式中，本发明的组合物可包括全氟碳。在某些实施方式中，全氟碳可用作增溶剂。
[0148]在不同的实施方式中，防腐剂或稳定剂可包括在组合物或溶液中。例如，通过防腐剂诸如多种抗菌剂和抗真菌剂产生预防微生物的作用，其包括但不限于对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、EDTA、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、硫柳汞或其组合。可包括的适于使用的试剂包括无菌水性溶液或分散液和用于无菌溶液或分散液临时制备的无菌粉末(美国专利号5，466，468，特别在此通过引用全文并入)。在所有情况中，组合物优选是无菌的并必须为流体以便于容易注射性。优选地，溶液在制造和储存的条件下是稳定的，并且必须保持抵抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。可包括的稳定剂的例子包括缓冲剂，氨基酸诸如甘氨酸和赖氨酸，糖类诸如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露醇等。可根据期望的给药途径选择适当的稳定剂或防腐剂。可使用颗粒过滤器或微生物过滤器，并且根据期望的给药途径可以是必须的。
[0149]药学组合物和疗法
[0150]治疗方法中本发明的组合物的给药可利用本领域已知的方法，以多种不同方式实现。这样的方法包括但不限于局部施用溶液、悬浮液、乳膏、糊剂、油、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂和纳米乳剂。
[0151]本发明的治疗和预防性方法因此包括本发明药学组合物的用途。本文描述的药学组合物的制剂可通过在药理学领域中已知的或以后开发的任何方法制备。通常，这样的制备方法包括使活性 成分与载体或一种或多种其他辅助成分关联的步骤，并且因此，如果必要或期望，将产品成形为或包装成期望的单一剂量或多剂量单位。例如，单位剂量容器可如此，以便挥发性麻醉剂溶液包含在可压碎的密封安瓿中，所述安瓿又封装入保护罩中，在防护罩上施加压力以压碎安瓿，其随后释放挥发性麻醉剂溶液，以便通过在保护罩中盖住安瓿的燧石型(flint-type)末端渗滤。当使用这样的包装配置时，注意在安瓿中留下尽可能小的或在理想上没有的顶部空间一该顶部空间用于在一段保质期期间挥发性麻醉剂逸出和引起溶液组合物改变。
[0152]尽管本文提供的药学组合物的说明主要涉及适于伦理给药至人的药学组合物，但本领域技术人员理解这样的组合物通常适于给药至所有种类的动物，包括哺乳动物。改变适于给药至人的药学组合物以便使组合物适于给药至多种动物是充分理解的，并且普通动物药理学家可通过如果有的话仅普通的实验设计和实施这样的改变。考虑的本发明的药学组合物给药的对象包括但不限于人和其他灵长类，哺乳动物，其包括商业上相关的哺乳动物，诸如非人灵长类、牛、猪、马、羊、猫和狗。
[0153]可以以适于眼、阴道、局部、鼻内、颊或其他给药途径的制剂制备、包装或销售可用于本发明方法的药学组合物。
[0154]本发明的药学组合物可以以散装、作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量制备、包装或销售。单位剂量为离散量的包括预定量活性成分的药学组合物。活性成分的量通常等于将施用给对象的活性成分的剂量或这样的剂量的合适分数，诸如例如，这样剂量的二分之一或三分之一。
[0155]本发明药学组合物中活性成分、药学可接受的载体和任何另外的成分的相对量将取决于所治疗对象的特性、大小和状况，并进一步取决于组合物待施用的途径而改变。举个例子，组合物可包括0.1%和100%(w/w)之间的活性成分。
[0156]除了活性成分，本发明的药学组合物可进一步包括一种或多种另外的药学活性剂。这种另外的药学活性剂的一个非限制性例子为抗菌剂，诸如抗生素。
[0157]本发明的药学组合物的缓释或持续释放制剂可利用常规技术制备。
[0158]适于局部给药的药学组合物的制剂包括与药学可接受的载体诸如无菌水或无菌等渗盐水结合的活性成分。制剂可以以单位剂型诸如可压碎或其他方式的安瓿或以含有防腐剂的多剂量容器制备、包装或销售。用于局部给药的制剂包括但不限于悬浮液、溶液、油性或水性媒介中的乳剂，溶液、悬浮液、乳膏、糊剂、油、洗剂、凝胶、泡沫、水凝胶、软膏、脂质体、乳剂、液晶乳剂、纳米乳剂、可植入的持续释放或生物可降解的制剂。这样的制剂可进一步包括一种或多种另外的成分，其包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。
[0159]药学组合物可以以无菌水性或油性悬浮液或溶液的方式制备、包装或销售。该悬浮液或溶液可根据已知技术配制，并且除了活性成分之外，还可包括本文描述的另外的成分诸如分散剂、润湿剂或悬浮剂。这样的无菌制剂可利用无毒的可接受的稀释剂或溶剂，例如诸如水或1，3-丁二醇制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗的氯化钠溶液和固定油诸如合成的甘油一酯或甘油二酯。有用的其他制剂包括在脂质体制剂中包括活性成分的或 作为生物可降解聚合物系统的组分的那些。用于持续释放或植入的组合物可包括药学可接受的聚合或疏水材料诸如乳剂、离子交换树脂、略溶聚合物或略溶盐。
[0160]在一些实施方式中，本发明的药学组合物可包含在可压碎的安瓿中，而不考虑对患者的递送途径。
[0161]遍及本公开，本发明的多个方面可以以范围格式提供。应理解到范围格式中的描述仅为了方便和简洁，并不应被解释为对本发明的范围的硬性限制。因此，范围的描述应考虑为具有具体公开的所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，范围的描述诸如从I至6应考虑具有具体公开的子范围诸如从I至3、从I至4、从I至5、从2至4、从2至
6、从3至6等，以及该范围内的单个和部分数字，例如，1、2、3、4、5、5.5和6。不管范围的宽度如何，应用这一点。
[0162]预期本说明书中讨论的任何实施方式可关于本发明的任何方法或组合物实施，并且反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。
[0163]本领域技术人员仅仅利用常规实验将意识到或能够确定本文描述的具体程序、实施方式、权利要求和实施例的很多等同物。这样的等同物考虑在本发明的范围内并由所附权利要求包括。例如，使用本领域意识到的可选方案和仅仅利用常规实验，应理解反应条件的更改，包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验反应物诸如溶剂、催化剂、压力、大气条件例如氮气氛和还原/氧化试剂，在本申请的范围内。
[0164]应理解本文无论在哪提供值和范围，由这些值和范围包括的所有值和范围意图包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限，也由本申请考虑。[0165]以下实施例进一步阐述了本发明的方面。然而，它们决不限制如本文提出的本发明的教导或公开。
[0166]实验性实施例
[0167]本发明现在参考以下实施例进行描述。提供这些实施例仅为了说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，而是包括由于本文提供的教导而明显的所有变形。
[0168]实施例1:
_9] 异氟烷溶解在盐.水中的制备
[0170]利用以下方法(也被称为“起泡”方法)，将异氟烷溶解于盐水中。利用500ml改良的Erlenmeyer烧瓶(2个入口和I个导管进入液相)创建模拟汽化装置。该烧瓶部分填充有0.9%生理盐水和将塞住瓶塞的玻璃移液管插入液相底部用于注射异氟烷。第二出口移液管允许气体从封闭容器中排出。氧中2%异氟烷溶液以2L/min通过移液管注入，在大约10分钟的起泡后使0.9%盐水溶液饱和。
[0171]实施例2:
[0172]溶解在人造脑脊液中的异氟院
[0173]通过以下方法制备在ACSF中溶解的异氟烷。将异氟烷在封闭的真空容器中以10-50% 的 v/v 比与具有以下组合物(单位为 mM):NaCl，120 ;KC1，3 ；NaHC03, 25 ;CaCl2，2.5 ；MgCl2,0.5 ;葡萄糖，12的近似脑脊液(pH7.4)的缓冲盐溶液混合。将该组合的溶液机械搅动3-5分钟，并随后保持在热-中性超声波仪中直到使用。
[0174]实施例3:`
[0175]包括萃取溶剂的麻醉剂组合物的制备
[0176]制备以下溶液。获得异氟烧。NMP从Sigma-Aldrich化学公司获得。添加40ml的异氟烷至60ml的NMP制造40%(v/v)异氟烷-NMP溶液。添加40ml的异氟烷至60ml的乙醇制造40%(v/v)异氟烷-乙醇溶液。
[0177]具有不同浓度的异氟烷和NMP的盐水组合物如下通过将以上NMP-异氟烷溶液与盐水混合制造:
【权利要求】
1.用于治疗皮肤病症或疾病的药学可接受的组合物，其中所述组合物包括药学可接受的赋形剂和至少一种选自以下的组分: (a)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗所述皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中所述溶液进一步包括有效减小所述挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中所述溶液是乳剂的组分； (b)计量量的脂质体悬浮液，其包括有效治疗所述皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂； (C)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗所述皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中所述溶液进一步包括有效减小所述挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中所述组合物进一步包括增溶剂； (d)计量量的微滴悬浮液，其中所述微滴悬浮液包括有效治疗所述皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂球体，其中所述球体由磷脂的稳定层包围； 和其任意组合。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚、异丙醇和其任意组合。
3.权利要求1所述的 组合物，其中所述组合物配制为用于选自局部、经皮、粘膜、直肠、阴道和其任意组合的给药途径。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷、甲氧氟烷、氙和其任意混合物。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述皮肤病症或疾病选自湿疹、皮炎、银屑病、搔痒、风疹、异常性疼痛、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染、局部真菌感染、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病、头皮屑和其任意组合。
6.治疗有其需要的对象的皮肤病症或疾病的方法，其中所述方法包括施用给所述对象药学可接受的组合物，其中所述组合物包括药学可接受的赋形剂和至少一种选自以下的组分: (a)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗所述皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中所述溶液进一步包括有效减小所述挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中所述溶液是乳剂的组分； (b)计量量的脂质体悬浮液，其包括有效治疗所述皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂； (C)计量量的挥发性麻醉剂，其以有效治疗所述皮肤病症或疾病的量溶解在溶液中，其中所述溶液进一步包括有效减小所述挥发性麻醉剂挥发度的量的至少一种萃取溶剂，其中所述组合物进一步包括增溶剂； (d)计量量的微滴悬浮液，其中所述微滴悬浮液包括有效治疗所述皮肤病症或疾病的量的挥发性麻醉剂球体，其中所述球体由磷脂的稳定层包围； 和其任意组合，借此治疗所述对象的所述皮肤病症或疾病。
7.权利要求6所述的方法，其中所述至少一种萃取溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、乙醇、丙醇、PEG-400、PEG-300、二甘醇单乙醚、异丙醇和其任意组合。
8.权利要求6所述的方法，其中所述施用通过选自局部、经皮、粘膜、直肠、阴道和其任意组合的途径进行。
9.权利要求6所述的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷、甲氧氟烷、氙和其任意混合物。
10.权利要求6所述的方法，其中所述皮肤病症或疾病选自湿疹、皮炎、银屑病、搔痒、风疹、异常性疼痛、干性皮肤、晒斑、局部细菌感染、局部真菌感染、化脓性汗腺炎、痂愈合、疤痕生长、痣的发展 或出现、丘疹、向内生毛、点状掌跖角皮病、头皮屑和其任意组合。
【文档编号】A61K9/66GK103764128SQ201280040820
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2011年6月24日
【发明者】D·斯帕克威卡斯 申请人:维普詹尼克斯公司