基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药的制作方法

基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药的制作方法
【专利摘要】本发明提供了基于缀合物的抗真菌或抗细菌前药，其通过用至少一个接头和/或载体偶联至少一个抗真菌剂或抗细菌剂而形成。所述前药具有或：(i)(AFA)m-X-(L)n；(ii)[(AFA)m’-X]p-L；(iii)AFA-[X-(L)n’]q；或(iv)(AFA)m”-X，其中：AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；L是载体；X是接头；m的范围为1-10；n的范围为2-10；m’是1-10；p是1-10；n’是1-10；且q是1-10，前提条件是，q’和n不都是1；且m”是1-10。本发明也提供了包含基于缀合物的前药的纳米颗粒。另外，本发明也提供了纳米颗粒形式的未缀合的抗真菌剂和抗细菌剂。
【专利说明】基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年6月22日提交的印度专利申请号IN1770/DEL/201在美国法典第35篇第119(a)-119(d)条中的一条或多条下和2011年8月2日提交的美国临时申请号61/514，305在美国法典第35篇第119(e)条下的权益，两篇申请的内容通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及个人护理产品领域。更具体地，本发明涉及通过用接头或载体偶联抗真菌剂或抗细菌剂而形成的基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药以及包含所述基于缀合物的前药的纳米颗粒。本发明也涉及纳米颗粒形式的缀合的前药。本发明也涉及与一种或多种脂质在一起的纳米颗粒形式的未缀合的抗真菌剂和抗细菌剂。
【背景技术】
[0004]头皮屑是一种造成皮肤的脱皮和片落的慢性头皮病症。没有完全明白头皮屑的原因。目前，认为马拉色霉菌属(Malassezia)的真菌是可能的致病菌(Dawson, Thomas L., J.1nvestig.Dermatol.Symp.Proc.(2007), 12:1519)。这些真菌高度依赖于外部脂质进行体外生长(Chen TA, Hill PV2005, Vet Dermatol 16:4)。马拉色霉菌属的脂质依赖性可以通过脂肪酸合酶基因的明显缺失来解释(Jun Xu,等人PNAS，2007，104:18730)。此外，合成脂肪酸的无能可以通过多种分泌型脂肪酶的存在来补足，以辅助收获宿主脂质。结果，这些真菌通过这些脂肪酶而代谢存在于皮脂中的甘油三酯，从而产生脂质副产物。这些脂质副产物中的一些对表皮顶层(即角质层)的穿透会在易感者中引起炎症应答，这会破坏体内稳态，从而造成角质层细胞的不稳定裂解。头皮屑的主要治疗是抗真菌剂的表面施用，其会降低头皮上的马拉色霉菌属水平。通常，将抗真菌剂作为洗发剂或其它护发组合物的组分施用于头皮。但是，抗头皮屑剂与头皮接触短时间段，从而需要长期重复使用护发组合物。持久的、耐久的头皮屑治疗将代表本领域中的进步。
[0005]考虑到上述内容，存在对这样的抗头皮屑剂的需求:其为持久效应提供提高的耐久性，且容易地和廉价地制备。

【发明内容】

[0006]本文描述了新颖的基于缀合物的抗真菌或抗`细菌前药，其通过用至少一个接头和/或载体偶联至少一个抗真菌剂或抗细菌剂而形成。在某些实施方案中，所述基于缀合物的前药具有通式结构:
[0007](AFA)m-X-(L)n，其中:
[0008]AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；
[0009]L是载体；
[0010]X是接头；[0011]m的范围为2-10;且
[0012]η的范围为2-10。
[0013]通常，m是 2、3、4 或 5。且 η 是 2、3、4 或 5。
[0014]在某些实施方案中，所述基于缀合物的前药具有通式:
[0015][ (AFA)m，-X]p_L，其中:
[0016]AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；
[0017]L是载体；
[0018]X是接头；
[0019]m’ 是 1-10 ;且
[0020]P 是 1-10。
[0021]通常，m是1、2、3、4或5。并且，p是1、2、3、4或5。在某些实施方案中，m’和p都是I。
[0022]在某些实施方案中，所述基于缀合物的前药具有通式:
[0023]AFA-[X-(L) n，]q，其中:
[0024]AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；
[0025]L是载体；
[0026]X是接头；
[0027]η，是 1-10 ;且
[0028]q是1-10, ill提条件是，q，和η不都是I。
[0029]通常，η’是1、2、3、4或5。通常，q是1、2、3、4或5。在某些实施方案中，q是I,且η’是2。
[0030]在某些实施方案中，所述基于缀合物的抗真菌前药具有通式:
[0031](AFA) -X，其中:
[0032]AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；
[0033]X是接头；且
[0034]m” 是 1-10。
[0035]通常，m”是1、2、3、4或5。在某些实施方案中，m”是2。
[0036]当缀合物包含2个或更多个抗真菌剂和/或抗细菌剂时，这样的试剂可以是相同的或不同的。类似地，当缀合物包含2个或更多个载体时，这样的试剂可以是相同的或不同的。
[0037]本文也描述了个人护理组合物，其包含有效量的本文描述的基于缀合物的抗真菌或抗细菌前药。
[0038]在另一个方面，本发明提供了一种用于`治疗或预防头皮屑的方法，所述方法包括:将本文描述的个人护理组合物施用于有此需要的受试者的头皮。
[0039]在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防痤疮的方法，所述方法包括:将本文描述的个人护理组合物施用于有此需要的受试者的皮肤。
【专利附图】

【附图说明】
[0040]图1A-21显示了示例性的缀合的前药、载体和接头。在图13和14中，RC2OH可以选自、但不限于:羧酸，其选自包含C8至C26碳链的饱和或不饱和脂肪酸；具有末端-CO2H官能团的聚合物(例如，？11^、？1^、!102(^^6-0)2!1等)；具有-CO2H官能团的抗细菌剂，α-羟酸；
β-羟酸；壬二酸；阿达帕林；羟乙酸或其式
【权利要求】
1.下式的基于缀合物的抗真菌或抗细菌前药: (i)(AFA)m-X-(L)n，其中:AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；L是载体；X是接头；m的范围为1-10 ;且11的范围为2-10 ； (ii)[(AFA)m，-X]p-L，其中:AFA是抗真菌剂或抗细菌剂山是载体；X是接头；m’是1-1O ;且 P 是 1-10 ； (iii)AFA-K-(L)1Jq，其中:AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；L是载体；X是接头；n’是1-10 ;且q是1-10, ill提条件是，q，和η不都是I ;或者 (iv)(AFA)m，,-X，其中:AFA是抗真菌剂或抗细菌剂；X是接头；且111”是1_10。
2.根据权利要求1所述的基于缀合物的前药，其中m’和P是I。
3.根据权利要求1所述的基于缀合物的前药，其中q是I且η’是2。
4.根据权利要求1所述的基于缀合物的前药，其中m”是2。
5.根据权利要求1所述的基于缀合物的前药，其中所述基于缀合物的前药是纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的基于缀合物的前药，其中所述纳米颗粒的尺寸为Inm至lOOOnm。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述前药配制成选自以下的纳米颗粒:脂质体、聚合纳米颗粒、纳米乳剂、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、固体-脂质纳米颗粒、纳米结构化的液晶和它们的任意组合。
8.根据权利要求7所述的基于缀合物的前药，其中所述纳米颗粒的尺寸为20nm_500nm。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述接头连接至所述抗真菌剂或所述抗细菌剂的氮杂茂部分的环-氮，或者所述接头连接至所述抗真菌剂或所述抗细菌剂的羟基。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述接头是可裂解的接头。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述接头被酯酶裂解。
12.根据权利要求11所述的基于缀合物的前药，其中所述酯酶是脂肪酶。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述接头被得自真菌马拉色霉菌属的脂肪酶裂解。
14.根据权利要求13所述的基于缀合物的前药，其中所述真菌属于马拉色霉菌属。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述接头选自: ⑴-CH (R1)-，其中R1H或C1-C6烷基，其可以任选地被杂原子、芳基、杂芳基、环基和杂环基中的一个或多个取代和/或散布；
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述抗真菌剂包含氮杂茂部分或羟基。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述抗真菌剂选自:氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、克霉唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、那他霉素、鲁斯霉素、制霉菌素、两性霉素B、棘球白素、科赛斯、普拉米星、贝那米星、华光霉素、粪壳菌素、烯丙胺、三氯生、吡罗克酮、丁苯吗啉、特比萘芬、抗真菌肽和它们的衍生物和类似物。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述抗细菌剂对痤疮丙酸杆菌是有效的。
19.根据权利要求1-15或18中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述抗细菌剂选自:大环内酯类或酮内酯类诸如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素；内酰胺类，包括青霉素、头孢菌素，和碳青霉烯类诸如碳青霉烯、亚胺培南和美罗培南；单菌胺类诸如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟和氨曲南；喹诺酮类诸如萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、加雷沙星、吉米沙星和帕珠沙星；抗细菌的磺酰胺和抗细菌的氨苯磺胺，包括对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑和酞磺胺噻唑；氨基糖苷类诸如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星和异帕米星；四环素类诸如四环素、金霉素、脱甲氯环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素；利福霉素类诸如利发霉素(也称为利福平)、利福喷汀、利福布汀、苯并噁嗪并利福霉素和利福昔明；林可胺类诸如林可霉素和克林霉素；糖肽类诸如万古霉素和替考拉宁；链霉杀阳菌素类诸如奎奴普丁和达福普汀；噁唑烷酮类诸如利奈唑胺；多粘菌素、粘菌素和粘杆菌素；和甲氧苄啶和杆菌肽。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述载体包含羧基或羟基。
21.根据权利要求1-20中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述载体是聚合物；羧基化的聚合物、羟基化的聚合物、聚乙二醇；羧基化的P EG，包含C6-C26烷基的脂肪酸，其可以任选地被杂原子、芳基、杂芳基、环基或杂环基取代和/或散布；氨基酸；肽；核酸；甘油、被取代的甘油、抗细菌剂、抗真菌剂；α -羟酸、β -羟酸、二羧酸、含氧二元酸和它们的任意组合。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述载体是选自以下的脂肪酸:辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蘧酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、肉豆蘧烯酸、棕榈油酸、十六烯-6-酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、Y-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-11- 二十碳烯酸、十一烯酸，顺式-13- 二十二碳烯酸、新庚酸、新壬酸、新癸酸、异硬脂酸、10-十一烯酸、阿达帕林。
23.根据权利要求1-21中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述载体是选自以下的聚合物:PLGA、PLA、PEG、壳聚糖、普鲁兰多糖、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚酸酐、聚ε己内酯、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚二氢吡喃、聚膦腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多羟基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲壳质、壳聚糖、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)和共聚物、三元共聚物、明胶、胶原、蚕丝、壳聚糖、海藻酸盐、纤维素、聚核酸、醋酸纤维素(包括二乙酸纤维素)、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、尼龙、聚碳酸酯、聚硫化物、聚砜、水凝胶(例如，丙烯酸)、聚丙烯腈、聚乙酸乙烯酯、醋酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、氨基甲酸酯/碳酸酯的共聚物、苯乙烯/马来酸的共聚物、聚(乙烯亚胺)、Pluronic (泊洛沙姆407、188)、透明质酸酶、肝素、琼脂糖、普鲁兰多糖、乙烯/乙烯醇共聚物(EVOH)和包括前述一种或多种的共聚物。
24.根据权利要求1-21中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述载体选自:1--烯酸；棕榈酸；油酸、亚油酸、月桂酸、lys-his-lys-his-lys-his六肽；L_或D-酪氨酸；L-或D-丝氨酸；L-或D-苏氨酸；2-10个氨基酸的肽；壳聚糖和普鲁兰多糖。
25.根据权利要求1-24中的任一项所述的基于缀合物的前药，其中所述缀合物是酮康唑棕榈酸甲酯、酮康唑棕榈酸1-乙酯、酮康唑月桂酸甲酯、酮康唑月桂酸1-乙酯、酮康唑十一烯酸甲酯、酮康唑十一烯酸1-乙酯、酮康唑油酸甲酯、酮康唑油酸1-乙酯、酮康唑亚油酸甲酯、酮康唑亚油酸1-乙酯、酮康唑-亚甲基-PLGA、酮康唑-吡B多素-^ 烯酸、酮康唑-泛醇二聚体、酮康唑-丙二醇-六肽、酮康唑-乳酸-壳聚糖、酮康唑-亚甲基-含氧酸-壳聚糖、酮康唑-亚甲基-含氧二元酸二聚体、酮康唑-亚甲基-谷氨酸二聚体、克林霉素月桂酸缀合物、克林霉素-羟乙酸-PLGA缀合物、克林霉素-琥珀酸-PLGA缀合物、克林霉素-阿达帕林缀合物、红霉素-月桂酸缀合物、红霉素-乳酸-月桂酸缀合物、月桂酸-PLGA-红霉素缀合物、阿达帕林-三亚乙基糖基-红霉素缀合物、克林霉素二聚体、克林霉素与壬二酸的二聚体、克林霉素与羧基化的PEG的二聚体、克林霉素与谷氨酸的二聚体、克林霉素与氧基二乙酸的二聚体、克林霉素三氯生缀合物、克林霉素-谷氨酸-三氯生缀合物或克林霉素-氧基二乙酸-三氯生缀合物。
26.—种纳米颗粒,其包含:(i)第一组分，所述第一组分选自抗真菌剂、抗细菌剂或它们的组合；和(?)第二组分，所述第二组分选自脂质、聚合物或它们的组合。
27.根据权利要求26所述的纳米颗粒，其中基于所述纳米颗粒的总重量，所述第一组分是约0.01重量％至约99重量％。
28.根据权利要求26或27所述的纳米颗粒，其中基于所述纳米颗粒的总重量，所述脂质是约0.01重量％至约99重量％。
29.根据权利要求2`6-28中的任一项所述的缀合物，其中所述第一组分和所述第二组分没有共价地彼此连接。
30.根据权利要求26-29中的任一项所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒选自:月旨质体、聚合纳米颗粒、纳米乳剂、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、固体-脂质纳米颗粒(SLN)、纳米结构化的液晶、基于白蛋白的纳米颗粒、树枝状聚合物、碳纳米管、纳米结构化的脂质载体(NLC)、聚合物囊泡、纳米晶体、纳米乳剂等。
31.根据权利要求26-30中的任一项所述的纳米颗粒，其中纳米颗粒的尺寸为约Inm至约 1000nm0
32.根据权利要求26-31中的任一项所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的尺寸为约20nm 至约 500nm。
33.根据权利要求26-32中的任一项所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒进一步包含表面活性剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中基于所述纳米颗粒的总重量，所述表面活性剂是约0.01重量％至约30重量％。
35.根据权利要求26-34中的任一项所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒进一步包含载体或赋形剂。
36.根据权利要求35所述的纳米颗粒，其中基于所述纳米颗粒的总重量，所述赋形剂是约0.01重量％至约30重量％。
37.根据权利要求26-36中的任一项所述的纳米颗粒，其中所述脂质选自:脂肪酸、月旨肪醇、甘油脂(例如，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、磷脂、甘油磷脂、鞘脂、留醇脂质、戊二烯醇脂质、糖脂质、聚酮化合物和它们的任意组合。
38.根据权利要求26-37中的任一项所述的纳米颗粒，其中所述脂质选自:三棕榈酸甘油酯(Tripalm)、鲸腊醇聚醚-10,蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、单辛酸甘油酯(Capmul MCM C8EP)、Capmul MCM C10，三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(CAPTEX?: 355EP/NF)、二硬脂酸甘油酯(I型)EP(Precirol AT05)、月桂酸、十三烧酸、肉豆蘧酸、十五烧酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、紫胶蜡酸、三十三烷酸、格地酸、三十六烧酸(Ceroplastic acid)、三十六烧酸(Hexatriacontylic acid)、α _ 亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、Y-亚麻酸、二高-Y-亚麻酸、花生四烯酸、油酸、反油酸、二十碳烯酸、芥酸、神经酸、Mead、肉豆蘧烯酸、棕榈油酸、十六烯-6-酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α -亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蘧酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、肉豆蘧烯酸、棕榈油酸、十六烯-6-酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、Y-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-11- 二十碳烯酸、十一烯酸、顺式-13- 二十二碳烯酸、新庚酸、新壬酸、新癸酸、异硬脂酸、10-1^一碳烯酸、磷脂酸(磷脂酸盐，PA)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)、磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰肌醇磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇双磷酸酯(PIP2)、磷脂酰肌醇三磷酸酯(PIP3)、神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂，SPH)、神经酰胺磷酰基乙醇胺(鞘磷脂，Cer-ΡΕ)、神经酰胺磷酰基甘油、胆留烷、胆烷、孕烷、雄烷、雌烷、胆固醇、辛醇、2-乙基己醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、月桂醇、十三烷醇、肉豆蘧醇、十五烷醇、鲸蜡醇、棕榈油醇、十七烷醇、硬脂醇、异硬脂醇、反油醇、油醇、亚油醇、反油酸亚油醇、亚麻醇、反油酸亚麻醇、蓖麻油醇、十九烷醇、花生醇、二十一烷醇、山嵛醇、芥醇、木蜡醇、蜡醇、1-二十七烷醇、褐煤醇、二十八烷醇、1-二十九烷醇、蜂蜡醇、蜂花醇、1-三十二烷醇、三十四烷醇、鲸蜡硬脂醇、丙二醇二癸酸酯、1，3-丙二醇二辛酸酯、饱和的C12-C18脂肪醇的辛酸/癸酸酯、丙二醇二癸酰基癸酸酯、丙二醇二癸酰基癸酸酯、1，3-丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、甘油基三辛酸酯/三癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/三癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三油精和它们的任意组合。
39.根据权利要求26-38中的任一项所述的缀合物，其中所述抗真菌剂选自:巯氧吡啶锌、吡罗克酮乙醇胺盐、阿巴芬净、阿巴康唑、大蒜素、阿莫罗芬、阿尼芬净、苯甲酸与角质层分离剂、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮(环吡酮胺)、香茅油、克霉唑、椰子油、结晶紫、益康唑、芬替康唑、氟康唑、氟胞嘧啶或5-氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、碘、艾沙康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、柠檬香桃木、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、楝树种子油、橄榄叶提取物、奥莫康唑、橙油、奥昔康唑、玫瑰草油、广藿香、水寥二醛、泊沙康唑、雷夫康唑、硒、舍他康唑、硫康唑、茶树油-1S04730 ( “Oil of Melaleuca, Terpinen-4-ol type (白千层属的油，松油烯-4-醇型)”)、特比萘芬、特康唑、噻康唑、托萘酯、十一烯酸、伏立康唑、锌二硫化硒、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、克霉唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、那他霉素、鲁斯霉素、制霉菌素、两性霉素B、棘球白素、科赛斯、普拉米星、贝那米星、华光霉素、粪壳菌素、烯丙胺、三氯生、吡罗克酮、丁苯吗啉、特比萘芬、抗真菌肽和它们的衍生物和类似物。
40.根据权利要求26-39中的任一项所述的缀合物，其中所述抗细菌剂选自:大环内酯类或酮内酯类诸如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素；β_内酰胺类，包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类诸如碳青霉烯、亚胺培南和美罗培南；单菌胺类诸如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头`孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻厢、头孢唑厢、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克厢、头孢泊厢、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟和氨曲南；喹诺酮类诸如萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、加雷沙星、吉米沙星和帕珠沙星；抗细菌的磺酰胺和抗细菌的氨苯磺胺，包括对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑和酞磺胺噻唑；氨基糖苷类诸如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星和异帕米星；四环素类诸如四环素、金霉素、脱甲氯环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素；利福霉素类诸如利发霉素(也称为利福平)、利福喷汀、利福布汀、苯并噁嗪并利福霉素和利福昔明；林可胺类诸如林可霉素和克林霉素；糖肽类诸如万古霉素和替考拉宁；链霉杀阳菌素类诸如奎奴普丁和达福普汀；噁唑烷酮类诸如利奈唑胺；多粘菌素、粘菌素和粘杆菌素；和甲氧苄啶和杆菌肽。
41.一种个人护理组合物，其包含有效量的根据权利要求1-25中的任一项所述的基于缀合物的前药或根据权利要求26-40中的任一项所述的纳米颗粒。
42.根据权利要求41所述的个人护理组合物，其中所述组合物进一步包含药物或表面试剂。
43.根据权利要求42所述的个人护理组合物，其中所述药物或所述表面试剂选自:改善或根除老年斑、角化病和皱纹的那些；局部镇痛药和麻醉药；抗痤疮剂；抗细菌剂；抗酵母剂；抗真菌剂；抗病毒剂；抗头皮屑剂；抗皮炎剂；抗组胺剂；止痒剂；止吐剂；抗晕动病剂；抗炎剂；抗过度角质层分离剂；止汗剂；抗银屑病剂；抗皮脂溢剂；护发素和头发处理剂；抗老化剂和抗皱纹剂；遮阳剂和防晒剂；皮肤光亮剂；脱色剂；维生素；皮质类固醇；鞣剂；保湿剂；激素；维八酸类；龈疾病或口腔护理剂；局部心血管试剂；颗粒、硬结和疣除去剂；脱毛剂；和它们的任意组合。
44.根据权利要求42或43所述的个人护理组合物，其中所述药物或所述表面试剂选自:壬二酸、三氯生、α-羟酸、羟乙酸、扁桃酸、羟酸、水杨酸、多羟酸、乳糖酸、半乳糖、葡糖酸、阿达帕林、阿巴卡韦、醋丁洛尔、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰唑胺、乙酰氧肟酸、乙酰基水杨酸、阿维Α、阿氯米松、阿伐斯汀、芬太尼、阿昔洛韦、阿达帕林、阿德福韦二匹伏酯、腺苷、沙丁胺醇、阿夫唑嗪、别嘌醇、别黄嘌呤、阿莫曲坦、阿普唑仑、阿普洛尔、醋酸铝、氯化铝、水合氯化铝、氢氧化铝、金刚烷胺、阿米洛利、氨吖啶、氨基苯甲酸(PABA)、氨基己酸、氨基水杨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫卡嗪、阿莫地喹、阿莫罗芬、阿莫沙平、苯丙胺、氨苄西林、阿那格雷、阿那曲唑、地蒽酚、阿扑吗啡、阿瑞匹坦、熊果苷、阿立哌唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、阿扎那韦、阿替洛尔、阿托西汀、阿托品、硫唑嘌呤、壬二酸、氮卓斯汀、阿奇霉素、杆菌肽、二丙酸倍氯米松、贝美格、贝那普利、苄氟噻嗪、苯佐卡因、苯佐那酯、二苯甲酮、苯扎托品、苄普地尔、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、溴莫尼定、溴苯那敏、布比卡因、丁丙诺啡、安非他酮、布立马胺、布替萘芬、布康唑、卡麦角林、咖啡酸、咖啡因、卡泊三烯、樟脑、坎地沙坦酯、辣椒素、卡马西平、头孢妥仑匹酯、头孢吡肟、头孢泊肟酯、塞来考昔、西替利嗪、西维美林、壳聚糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯二甲酚、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、环吡酮、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、环丙沙星、西酞普兰、柠檬酸、克拉屈滨、克拉霉素、氯马斯汀、克林霉素、氯碘羟喹、丙酸氯倍他索、氯米芬、可乐定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、可卡因、可待因、色甘 酸、克罗米通、赛克力嗪、环苯扎林、环丝氨酸、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、柔红霉素、去铁胺、脱氢表雄酮、地拉韦啶、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加压素、去羟米松、地塞米松、右美托咪定、右哌甲酯、右丙亚胺、右苯丙胺、地西泮、双环维林、去羟肌苷、双氢可待因、双氢吗啡、地尔硫卓、6，8- 二巯基辛酸(二氢硫辛酸)、苯海拉明、地芬诺酯、双嘧达莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多奈哌齐、多巴酯、多巴酰胺、多巴胺、多佐胺、多塞平、多柔比星、多西环素、多西拉敏、多西平、度洛西汀、达克罗宁、益康唑、依氟鸟氨酸、依来曲坦、恩曲他滨、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、麻黄宁、表柔比星、依替巴肽、麦角胺、红霉素、艾司西酞普兰、艾司洛尔、埃索美拉唑、艾司唑仑、雌二醇、依他尼酸、炔雌醇、依替卡因、依托咪酯、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、阿魏酸、非索非那定、氟卡尼、氟康唑、氟胞嘧啶、醋酸肤轻松、醋酸氟轻松、5-氟尿嘧啶、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、福莫特罗、呋塞米、半乳糖二酸内酯、半乳糖酸、半乳糖酸内酯、加兰他敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、吉米沙星、羟乙酸、灰黄霉素、愈创甘油醚、胍乙啶、N-脒基组胺、氟哌啶醇、卤普罗近、己雷琐辛、后马托品、胡莫柳酯、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松、氢化可的松21-乙酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松17-戊酸酯、氢吗啡酮、氢醌、氢醌单醚、羟嗪、莨菪碱、次黄嘌呤、布洛芬、鱼石脂、伊达比星、伊马替尼、丙米嗪、咪喹莫特、茚地那韦、吲哚美辛、厄贝沙坦、伊立替康、异他林、异丙肾上腺素、伊曲康唑、卡那霉素、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、曲酸、拉贝洛尔、乳酸、乳糖酸、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、来曲唑、亮丙瑞林、左旋沙丁胺醇、左氧氟沙星、利多卡因、利奈唑胺、洛贝林、洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麦角二乙基酰胺、磺胺米隆、苹果酸、麦芽糖酸、扁桃酸、马普替林、甲苯达唑、美卡拉明、美克洛嗪、甲氯环素、美金刚、薄荷醇、哌替啶、甲哌卡因、巯嘌呤、麦司卡林、甲基福林、奥西那林、间羟胺、二甲双胍、美沙酮、甲基苯丙胺、甲氨蝶呤、甲氧明、甲基多巴酯、甲基多巴酰胺、3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺、甲基乳酸、烟酸甲酯、哌甲酯、水杨酸甲酯、甲硫米特、美托拉宗、美托洛尔、甲硝唑、美西律、咪康唑、咪达唑仑、米多君、麦格司他、米诺环素、米诺地尔、米氮平、米托蒽醌、莫昔普利拉、吗茚酮、莫诺苯宗、吗啡、莫西沙星、莫索尼定、莫匹罗星、纳多洛尔、萘替芬、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、萘普生、奈法唑酮、奈非那韦、新霉素、奈韦拉平、尼卡地平、烟碱、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼扎替丁、去甲肾上腺素、制霉菌素、奥克巴胺、奥曲肽、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧氟沙星、奥氮平、奥美沙坦酯、奥洛他定、奥美拉唑、昂丹司琼、奥昔康唑、氧代震颤素、羟苯甲酮、奥昔布宁、羟考酮、羟甲唑啉、帕地马酯O、帕洛诺司琼、泛酸、泛酰基内酯、帕罗西汀、匹莫林、喷昔洛韦、青霉胺、青霉素、喷他佐辛、戊巴比妥、喷司他丁、己酮可可碱、培高利特、培哚普利、扑灭司林、苯环利定、苯乙肼、非尼拉敏、芬美曲秦、苯巴比妥、苯酚、酚苄明、酚妥拉明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、毒扁豆碱、毛果芸香碱、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、匹哌马嗪、胡椒基丁醚、哌仑西平、鬼白毒素、鬼白树脂、普拉克索、普莫卡因、哌唑嗪、泼尼松、普瑞特罗、丙胺卡因、普鲁卡因胺、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙嗪、异丙嗪、丙酸异丙嗪、普罗帕酮、右丙氧芬、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、普罗替林、伪麻黄碱、除虫菊酯、美吡拉敏、乙胺嘧啶、喹硫平、喹那普利、喹乙宗、奎尼丁、奎奴普丁、雷贝拉唑、利舍平、间苯二酚、视黄醛、13-顺式视黄酸、视黄酸、视黄醇、乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、利巴韦林、核糖酸、核糖酸内酯、利福平、利福喷汀、利福昔明、利鲁唑、金刚乙胺、利塞膦酸、利培酮、利托君、卡巴拉汀、利扎曲普坦、罗匹尼罗、罗哌卡因、水杨酰胺、水杨酸、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、二硫化硒、5-羟色胺、舍吲哚、舍曲林、西布曲明、西地那非、索他洛尔、链霉素、士的宁、硫康唑、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、柳氮磺吡`啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺异n惡唑、他达拉非、坦洛新、酒石酸、他扎罗汀、替加色罗、泰利霉素、替米沙坦、替莫唑胺、替诺福韦酯、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、丁卡因、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、噻苯唑、硫利达嗪、替沃噻吨、麝香草酚、噻加宾、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、替罗非班、替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托萘酯、托特罗定、曲马多、反苯环丙胺、曲唑酮、曲安奈德、二乙酸曲安西龙、己曲安奈德、氨苯蝶唆、三唑仑、三氯生、三氟丙嗪、甲氧苄唆、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利唆、氨丁三醇、托品酸、酪胺、^^一烯酸、脲、尿刊酸、熊去氧胆酸、伐地那非、文拉法辛、维拉帕米、乙酸维生素E、伏立康唑、华法林、黄嘌呤、扎鲁司特、扎来普隆、巯氧吡啶锌、齐拉西酮、佐米曲普坦、唑吡坦和它们的任意组合。
45.根据权利要求41-44中的任一项所述的个人护理组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种选自以下的化妆品原料或佐剂:抗氧化剂、防腐剂、填充剂、表面活性剂、UVA和/或UVB防晒剂、香料、稠化剂、润湿剂、阴离子聚合物、非离子聚合物、两性聚合物、粘度/泡沫稳定剂、遮光剂/珠光剂、掩蔽剂、稳定剂、头发调理剂、保湿剂、抗静电剂、防冻剂、缓冲齐?、染料、颜料、烃、酯、脂肪醇、脂肪酸、乳化齐?、粘度改进齐?、基于有机硅的材料、表面活性剂、软化剂、湿润剂、稳定剂、成膜物质、香料、着色剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、PH调节剂、防水剂、干燥感觉调节剂、维生素、植物提取物、羟酸、有机防晒剂、无机防晒剂、基于肽的无机防晒剂和阴暗鞣剂。
46.根据权利要求41-45中的任一项所述的个人护理组合物，其中所述个人护理组合物是选自以下的护发组合物:洗发剂、调理剂、染发液、洗剂、气雾剂、凝胶、摩丝和染发剂。
47.一种用于治疗或预防头皮屑的方法，所述方法包括下述步骤:将根据权利要求41-46中的任一项所述的组合物施用给有此需要的受试者的头皮。
48.根据权利要求41-45中的任一项所述的个人护理组合物，其中所述个人护理组合物是选自以下的皮肤养护组合物:洗剂、乳膏剂、凝胶、棒、喷雾剂、软膏剂、清洁液体洗剂、清洁固体条、糊剂、泡沫、粉剂、剃毛霜和拭子。
49.一种用于治疗或预防受试者的痤疮的方法，所述方法包括下述步骤:将根据权利要求41-46或48中的任一项所述的组合物施用给有此需要的受试者的皮肤。
50.一种治疗或预防受试者中的真菌或细菌感染的方法，所述方法包括:施用根据权利要求1-25或26-40中的任一项所述的组合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述施用是表面的或全身性的。
52.根据权利要求50或51的方法，其中所述真菌或细菌感染选自:口腔/阴道念珠菌病、环形肠虫(例如，身体、头皮、胡须的癣感染，边缘性湿疹，足癣)、甲感染、耳感染和它们的任意组合。
53.根据权利要求50-52中的 任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
54.根据权利要求50-53中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
55.根据权利要求50-53中的任一项所述的方法，其中所述受试者是非人哺乳动物。
56.根据权利要求1-25或26-40中的任一项所述的组合物用于治疗或预防受试者中的真菌或细菌感染的用途。
57.根据权利要求56所述的用途，其中表面地施加或全身性地施用所述组合物。
58.根据权利要求56或57的用途，其中所述真菌或细菌感染选自:口腔/阴道念珠菌病、环形肠虫(例如，身体、头皮、胡须的癣感染，边缘性湿疹，足癣)、甲感染、耳感染和它们的任意组合。
59.根据权利要求56-58中的任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
60.根据权利要求56-59中的任一项所述的用途，其中所述受试者是人。
61.根据权利要求56-59中的任一项所述的用途，其中所述受试者是非人哺乳动物。
【文档编号】A61P17/10GK103857440SQ201280040827
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年6月22日 优先权日:2011年6月22日
【发明者】阿希杰特·S·巴帕特, 戈塔米·马赫什, 拉杰什·S·戈卡莱, 赛阿里·S·沙阿, 希莱蒂塔亚·森古普塔, 苏当安德·普拉萨德, 苏马纳·高希, 祖雷斯·R·沙赖, 尼迪·阿罗拉, D·斯里达·雷迪, 马利克·米什拉, 基尔提·巴贾杰 申请人:维奥姆生物科学有限公司